TWI260983B - Compositions for treating resistance to antihypertensives and related conditions - Google Patents
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Description
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本發明係關於一種方法及藥學配 左及头子配万,其係可治療一在 不使用褪黑激素的情況 a n 抗巧血壓化合物之抗高 血壓效應具抗性之患者;一在有或無抗高血壓化合物存 在下,降低具不正常血壓節率之患者之夜晚血壓的方法; 一種可降低氫氧基皮質酮(⑽tisol)含量,並保護患者不 出現心血管疾病,及以褪黑激素來製備可達上述目的之 藥劑的方法。 發明背景: 一血壓(心臟血壓節律)每天有一定的變化模式,特徵是 夜晚會下降,到了白天則會上升。但老人、庫興氏症候 群(Cushing syndrome)患者、接受類皮質糖治療的患者、 甲狀腺缺乏症患者、中樞和/或周邊自主失調(aut〇n〇mi( dysfunction)(薛-崔格症候群(shy_Drager syndr〇me)、四 肢癱瘓、糖尿病、或神經尿毒血症等等)患者、慢性腎衰 竭患者、腎臟或心臟移植患者、充血性心臟衰竭患者、 急癲患者、睡眠呼吸暫停症候群患者、惡性高血壓患者、 系統性動脈硬化患者、加速性高血壓性器官傷害患者 (Imai,Abe et al.,Journal of Hypertension (supplement 8:S 1 25-1 3 2,1990)、及致命性家族性失眠患者(Portaluppi, Cortelli et al·,Hypertension 23:569-576,1 994)的心臟血 壓節律正常模式卻呈現相反的情形。某些高血壓患者即 使經過抗高血壓藥物治療,其夜晚的血壓仍呈現低於正 第2頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 1T----------每 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260983 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明( 常值的下降情況。對高血壓患者而言,這類低於正常值 的夜晚血壓下降情況一般被認為與過多的心血管併發症 有關。因此,出現這類供Μ V低於正吊值之夜晚血壓下降情況 的患者(non-dippers),JL φ 相 一一 /、出現私的咨官傷害(1-4)的風險 也較高,而已有研究報導顯示這類女性患者較這類男性 患者更容易發展出心血管病變(5)。睡眠時正常血壓下降 機制,以及因缺乏此睡眠時血壓下降所致之生理病變之 機制,目前仍有待進一步研究才能完全明白。 類皮質糖荷爾蒙在數種身體生理功能上均扮演了非常 重要的角色。在基礎狀態時,類皮質糖荷爾蒙容許諸如 維持血壓、正常血糖、*電解質與水的平衡等數種身體 生理功能可正常進行。對人類而言,氫氧基皮質酮對維 持生命而言是不可或缺的。正常狀況下,&腎上腺釋出 之氫氧基皮質酮量是有節律性的,在清晨時其釋出量達 最大值,並於下午下降到其高峰值時的一半。在壓力狀 態下,氫氧基皮質酮量的釋出量會增加,以應付全身的 需求。但是,循環系統内持續性升高之氫氧基皮質酮量 卻會傷害免疫系統,並損害身體應付壓力及疾病的能力。 更重要的,皮質類固醇可謗發海馬迴中神經退化程序導 致記憶及認知功能受損。腦部長期曝露在皮質類固醇下, 會使其更易文到因缺血或癲癇所引發的神經退化的影響 (McEwen, Annals of the New York Academy of Science, 1994,746:1 45- 1 54)。此外,已知冠狀病患者其氫氧基皮 質酮在夜晚時的含量較同齡的健康人來得高(Brugger and 第3頁 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) —1-----.j— ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明()
Herold,Biological Rhythm Research, 1 995,26.373)。亦 有人認為高血壓和尿中高量的氫氧基皮質酮有關 (Lichtenfeld,Hunt et al·, Hypertension, 3 \ . 559-74 1 99 8),口服氫氧基皮質酮會使血壓升高,且其升高情況 呈現劑量相關模式(Kelly,Mangos et al.,ciin Exp.
Pharmacol Physiol Suppl 25 : S5 1 -6, 1998)。但從未有人提 出局氫氧基皮質嗣含量與缺乏夜晚血壓下降相關這樣的 建議。 褪黑激素係夜晚由松果腺所分泌的一種荷爾蒙,對人 類而言,其分泌量會在氫氧基皮質酮含量開始要達高學 前達到高辛。褪黑激素的製造量會隨著年齡而逐漸下降。 同時,冠狀病患者其夜晚褪黑激素的含量較同齡的健康 人來得低。但是,從未有人提出正常狀況下,褪黑激素 會影響氫氧基皮質酮分泌量這樣的建議。 非傳統性釋放褪黑激素對心血管的影響 褪黑激素,松果腺所釋出之荷爾蒙,正常狀態下是在 夜間釋放並在調節生物之日夜時差上(包含睡眠)扮演了 一些角色(Brzezinski,N Engl J Med 1 997,336:1 86-195; Penev and Zee, Ann Neurol 1 997,42:545-553) 0 褪黑激素 放鬆血管的效果也已在體外兔子冠狀動脈試驗中被觀察 i'J (Satake et al., Gen. Pharmacol., 1 99 1, 22: 21 9-22 1, and 22:1127-1133)。 老氣試驗顯示在某些動脈血管中存在有褪黑激素受 第4頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--- 1T----------. 1260983 A7 B7 五、發明說明() (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 體,且其可調控老鼠血管平滑肌肉的肌肉張力(Capsoni et al., Neuroreport 1 995 6:1 346-1 348; Mahle et al.? J Bi〇 Rhythms 1 997 12:690-696)。此調控可由其放鬆血管或收 縮血管(視實驗動物種類而定)的效果獲得證實。 褪黑激素對血壓及人類心血管系統的影響非常複雜 (Lusardi et al·,Blood Press Monit 1 997, 2:99-1 03·
Cagnacci et al.5 1 998 274:335-33 8; Arangino et al.5 Am j Cardiol 1999 83:1417-1419; Terzolo et al.? J Pineal 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Research 1990 9:113-124)。對年輕、血壓正常的受測者, 連續四週,於睡眠時注射褪黑激素(5 mg),可於24小時 内造成收縮壓下降,至於舒張壓下降的情形則只限於下 半夜,白天心跳速率有些微下降,在下半夜則有些微加 快(Lusardi et al.? Blood Press Monit 1 997,2:99-1 03) 〇 在 白天對年輕女性或男性施用褪黑激素(1 mg),則可於施 用後90分鐘即造成收縮壓及舒張壓下降(Cagnacci et al 1 998 274:335-338; Arangino et al., Am J Cardiol 1999 83:1417-1419)。在早晨8點對已過更年期之高齡女性施 用褪黑激素則意外地發現可提高其氫氧基皮質酮含量 (Cagnacci,Soldani and Yen, J Pineal Res 22:81-85 1997) °
Terzolo等人已研究長期(2月)、低劑量(2 mg/〇s daily)、固定時間(18:00 h)施用褪黑激素,對成年男性内 分泌及心血管變化的影響(J Pineal Res,1 990 9:1 13-1 24)。治療後,發現其血清中褪黑激素平均量明顯增加, 第5頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔衣 Λ7 B7 五、發明說明() 且心臟節律也明顯有進步。氫氧基皮質酮及睪固酮之24 小時變化模式,對氫氧基皮質酮而言,可預期其約於1 · 5 小時(不明顯)會呈現早晨高峰(acrophases),對睪固酮而 言,可預期其約於3小時(明顯)會呈現早晨高峰。泌乳 激素模式及血清中三碘甲狀腺素及甲狀腺素的含量則沒 有變化。同樣的,黃體激素(LH),促濾泡激素(FSH),泌 乳激素,促甲狀腺素分泌激素(TSH),氫氧基皮質酮,親 腎上腺皮質激素(ACTH)及醛類脂醇對以親生殖腺素釋出 激素(GNRH)、親腎上腺釋出激素(TRH)進行之刺激試驗, 親腎上腺皮質激素(A C T Η)及睪固酮對人類脈絡膜親生殖 腺素(H C G)也/又有衫響。心血管變數(即,收縮壓及舒張 壓、心跳速率)在褪黑激素治療後並沒有出現任何變化。 本發明目的之一是要降低人體中氫氧基皮質酮含量, 特別是延緩人體氫氧基皮質酮側寫模式中氫氧基皮質酮 之高峰值。本發明進一步的目的是要在沒有褪黑激素存 在下,降低對一抗高血壓藥物之抗高血壓效果具抗性之 患者的血壓,特別是降低夜晚血壓下降情況低於正常值 之患者(non-dipper)的夜晚血壓。一般相信這些目的對降 低血壓、預防中風、預防心臟因缺血受損有潛在的貢獻。 本發明的其他目的將詳述於下。 美國專利第5,700,828 ?虎描述了 一種藉由施用提黑激 素至因缺氧或缺血之哺乳動物身上來治療或降低其因缺 氧或缺血所致之腦部傷害的方法,這類因缺氧或缺血所 致的傷害被定義為因腦部欠缺血流和/或氧氣所造成的傷 第6頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公$-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----- 1T---------聲 1260983 Λ7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明( 害。此專利並X争、 血所致的傷害。1黑激素可預防或減輕因缺氧或缺 1 997年8月26提申之^ra # 了 -種可治療血管收縮及:國專利第5,849,338號描述 量,簡+ 4 、. "所致之生理狀沉的單一劑 及褪黑激素。該專利將、ρ 素…、葉酸、Se、 因為其提"4 素納入其配方中的原因是 些性質也將於本發明詳述素某些已知的性質之故,這 發明中广-吴國專利之全部内容以參考文獻方式併入本 發明概诚 上述目的可藉由實施本發 即為一藥藥學配方,達成,本發明目的之— 及佐劑外: ,、係包含除至少-種載劑、稀釋劑 一有效量之褪愛溆妾,甘斤 於對^ 、、、、八’、可在幾褪黑激素存在下, t對血壓化合物之抗高血壓效果具抗性之患者身 上,減輕或防止其出現高血壓症狀;及至少一種有效: (柷高血壓化合物,其係能在褪黑激素存在下,於^ 此治療之患者身上達到_抗高血壓的效果。 布 本發明亦提供一種挺黑激素的用途,其係可用來n -種藥物’該藥物係可在無褪黑激素存在下,於對—: 南血壓化合物之抗高血壓效果具抗性之患者身上,預抗 或治療其高血壓症狀;以及一種方法,其係可在無掩卩: 第7頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格^(210 X 297公 I 1 ·裝 * — — “IT4 — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 五、發明說明( 激素存在下,於對一抗高血壓化八 、 ^ I儿口物^抗面血壓效果具 抗性之患者身上,預防或治療其高 、、’、 八N血壓症狀,孩万法包 含施用一有效量之褪黑激素到电去 』心者身上,以減輕或預防 患者出現兩血壓症狀。 依據本發明之另-目的,本發明提供一種掩黑激素的 用途,其係可用來製造一種藥物,該藥物係可確保患者 至少一種選自下列的效果,包含改善情緒及白天警戒心 (daytime vigilance)、延緩患者氫氧基皮質酮之高峰值及 潛在保護心臟不因缺受損,該藥物為一藥學配方,其 至少包含一有效量足以確保至少一種上述效應之褪黑激 素。 依據本發明之另一目的,本發明提供一種方法,其係 可確保患者至少一種選自下列的效果,包含改善情緒及 白天警戒心(daytime vigilance)、延緩患者氫氧基皮質酮 之高峰值及潛在保護心臟不因缺血受損,該方法包含在 患者身上施用一有效重足以確保至少一種上述效應之複 黑激素。 本發明「改善情緒(improvement in mood)」一詞係指 避免壓抑情緒,當褪黑激素係以傳統劑型(即,非-控制 釋放型式)施用時,其可能會出現壓抑情緒的狀況。 意外的,施用褪黑激素至人類身上,可降低外分泌速 率及白晝的變化。同時,在褪黑激素之控制釋放劑型及 常規釋放劑型間,控制釋放劑型能改變並延緩白晝之氣 氧基皮質酮側寫模式,而至於常規釋放劑型則只能抑制、 第8頁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * m n an n m —«I ϋ 一 _口< V n i mmmee i. 1260983
卻無法明顯移動其達高峰值之時間。 細說明: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明藥物/藥學配方可以任何傳統方式施用,例如 :由口、直腸、注射、或皮膚來施用。其可以採,例如, 單一劑型。在一特定實施例中,初 貝 J τ 褪黑激素係以控制釋放 配方型態來施用,其中褪黑激素較佳係以一預定速率被 釋出。 該至少一種載劑、稀釋劑或佐劑可以,例如,包含至 少一種丙婦酸樹脂。 本發明預期使用來防止或治療兩血壓的提黑激素量, 是被發現對此目的有效之量,對口服而言,為每天〇 5 以上,但不超過1 00 mg,例如0.5-50 mg,較佳是2 5_2〇 mg ;對注射或皮膚施用而言,則是介於〇.1-5〇 mg間。 依據本發明,一有效量之褪黑激素可與,例如,一有效 劑量之抗高血壓藥物,一起被配方成一劑型。 本發明藥物/藥學配方可包含至少一褪黑激素受體修 飾物和/或褪黑激素側寫模式修飾物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一旦知道了本發明以褪黑激素來治療或預防高血壓的 觀念,那麼無需任何發明步驟即可確定所需褪黑激素有 效量之範圍,及各施用途徑所需量。藥學配方包含至少 一抗高血壓藥劑,此可選自迪提亞安(Diltiazem)、甲競 丙脯酸(Captopril)、氨醯心安(Atenolol)、鹽酸苯那利平 (Benzazepril)、 乙氧苯丙脯酸(Enalapril)、 瓦沙丹 第9頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1260983 A7 B7 五、發明說明() (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Valsartan)、酒石酸鹽甲氧乙心安(Metoprolol)、鹽酸特 口坐養(Terazosin)、略 口圭 4 (Prazosin)、敏藥定(Minoxidil)、 氯壓定(clonidine)、拉米皮(Ramipril)、及其藥學上可接 受的鹽類。該例示性高血壓化合物口服時每天劑量速率 示於下表: 表1 :抗高血壓化合物 化合物 每天劑量(mg) 可容許量 每天劑量(mg) 一般用量 鹽酸迪提亞安 (Diltiazem HC1) 180-300 240 甲巯丙脯酸 (Captopril) 12.5-50 12.5 氨醯心安 (Atenolol) 100 100 鹽酸苯那利平 (Benzazepril) 5-20 10 乙氧苯丙脯酸 (Enalapril Maleate) 5-20 10 瓦沙丹 (Valsartan) 80-160 80 酒石酸鹽甲氧乙心安 (Metoprolol tartarate) 95-200 100 鹽酸4 σ坐'秦 (Terazosin HC1) 1-10 1 鹽酸略0坐0秦 (Prazosin HC1) 0.5-5 0.5-1 敏藥定 (Minoxidil) 5 5 鹽酸氯壓定 (clonidine HC1) 0.15 0.15 拉米皮 (Ramipril) 1.25-5 2.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第10頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1260983 Λ7 B7 五、發明說明() 本發明將以下列實施例進行說明。 實施例」_ 將下列成份混合,並將混合物於7 mm的圓柱體形錘, 以2.5噸的力量壓製成控制釋放藥錠:甲鲮丙脯酸 (Captopril) (12.5 mg/藥錠)、褪黑激素(5 mg/藥錠)、及 Eixdragids 1〇〇丙烯酸樹脂載劑(R〇hm phar则)及乳 糖,以大約1 : 1的重量比例調製而成。此配方需經醫師 指示服用,目前認為在睡前兩小時服用兩顆此藥錠是恰 當的。 實施例2 將下列成份混合’並將混合物於7 mm的圓柱體形錘, 以2.5噸的力量壓製成控制釋放藥錠:迪提亞安(Diltiazem) (180 mg/藥錠)、褪黑激素(5 mg/藥錠)、及 EudragitTMRSPO 丙晞酸樹脂載劑(Rohm Pharma)及乳糖,以大約2 ·· 1 ·· 2.5 的重量比例調製而成。此配方需經醫師指示服用,目前 認為在睡前兩小時服用兩顆此藥錠是恰當的。。 實驗1 在52位高血壓患者及13〇位血壓正常之老人患者中 測試褪黑激素對血壓的效果。所有的患者,均依DSM IV 診斷為失眠患者。其中有86位男性及96位女性,平均 年齡為7 2上9歲。在隨機、雙盲試驗中,每天在睡前2小 第11頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂ί 華 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260983 A7 B7 五、發明說明() 時給予受測者1、2、或5 m g的以控制釋放劑型(C i r c a d i η τ M, Neurim Pharmaceuticals,Israel)存在之褪黑激素,或是給 予外表相同的安慰劑,連續給3週。在治療期間的最後 一週,每天早晨測量受測者的血壓,並針對安慰劑組或 褪黑激素組之血壓進行比較。結果示於表2、3中。 表2 :實驗1之結果 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 正常血壓患者(基礎收縮血壓<140 mmHg) 收縮壓 基礎值 收縮壓 治療 舒張壓 基礎值 舒張壓r 治療 劑量 平均 SD 平均 SD P值 平均 SD 平均 SD P值 0 120 11 123 13 0.14 74 7 75 6 0.42 1 121 10 126 16 0.11 75 7 75 9 0.71 2 122 13 124 15 0.69 75 7 74 8 0.59 5 121 12 124 14 0.16 75 8 76 9 0.55 第12頁 高血壓患者(基礎收縮血壓>140 mmHg) 收縮壓 基礎值 收縮壓 治療 舒張壓 基礎值 舒張壓 治療 劑量 平均 SD 平均 SD P值 平均 SD 平均 SD P值 0 149 5 146 11 0.24 83 6 85 6 0.62 1 145 7 137 9 0.05 82 4 79 3 0.09 2 147 8 132 9 0.000009 81 6 76 6 0.0064 5 144 5 137 11 0.04 82 7 81 6 0.97 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明() 結論 於夜晚對高血壓之老人受測者施用外來之褪黑激素可 降低其白天的收縮壓及舒張壓。意外的,施用控制釋放 劑型(1 -5 mg)之褪黑激素卻對正常血壓患者沒有明顯的效 應。抗血壓藥物可降低正常血壓患者之血壓,且已知在 夜晚施用褪黑激素之常規釋放型劑型可於24小時内降低 年輕、血壓正常之受測者的血壓(Lusar(H et al·,blood Press Moni 1 997 2:99-1 03) 〇 實驗2 以1 6位高血壓之老人患者進行試驗。測量所有患者2 4 小時内的行動血壓。依據其夜晚時平均動脈血壓下降的 情況將患者分成夜晚血壓下降情況正常之患者 (dippers)(n = 8)及夜晚血壓下降情況低於正常值之患者 (n = 8)(non-dippers)。於24小時内分別收集兩次尿液樣 品,一次在白天,一次則在晚上。以ELISA測定尿液中 褪黑激素之主要代謝物6 -硫氧基褪黑激素(6 s μ T ),作二 重複。無論年齡或性別,兩組的結果均類似。夜晚血壓 下降情況正常之患者(dippers),在晚間其平均動脈血壓 下降10.2% ;至於夜晚血壓下降情況低於正常值之患者 (non-dippers)其血壓則升高了 8%。對夜晚血壓下降情況 正系之患者(dippers)而吕’其睡眠時尿液中6smT的量 增加了 240〇/〇,從白天3·28 ±_〇·87(單位)增加至晚間的819 第13頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明() + 1.68(單位)(p<〇.〇5);至於夜晚血壓下降情況低於正常 值之患者(n〇n-diPpers)則沒有太大的變化(白天231 ± 0.68(單位),夜晚2·56±〇·79(單位))。結果示於表3。 驗2之結杲 -------- 夜晚血壓下降情況正常 之患者(dippers) 夜晚血壓下降情況低於正常值 之患者(non-dippers) 白天 3.28 + 0.87 2.31 + 0.68 夜晚 8.19 +. 1.68 2.56 + 0.79 結論 夜晚血壓下降情況低於正常值之高血壓患者(η〇η_ dippers)其夜晚時褪黑激素的分泌較遲緩。因此,外加之 褪黑激素在血壓節律上扮演了一些角色。 鱼素對虱乳基皮質酮側寫模式及情緒之影響 下列貫驗係於雙頁、安慰劑與控制組交互使用情況下 進行。母一位患者都於其本身及工作人員不知情的情況 下隨機接受了三種藥錠(安慰劑、常規釋放、控制釋放)。 實驗3 對8位失眠的健康老人施用控制釋放劑型(SR_Mf)之 掩黑激素(2 mg),每天一次在晚上1 〇點,連續施用一週, 第14頁
本紙張尺度適ϋ國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公fT (請先閱4*背面之注意事項再填寫本頁) ,·裝__________訂__________ 1260983 A7 五、發明說明() 可明顯增加其睡眠效率(sleep efficiency),但對進入睡目民 的時間(sleep latency)則沒有影響。(睡眠效率係指相對於 在床上的所有時間而言,真正睡著了的時間;進入睡眠 時間係指一關燈後,到真正睡著時所需花的時間)。另〜 方面’以常規釋放劑型(rM)之褪黑激素(2 mg)對同〜批 患者進行治療’則發現其並無法改善睡眠效率,但相較 於接受安慰劑之患者而言,可縮短進入睡眠所需時間。 這些結果可由褪黑激素在血液中半生期很短來解釋。讀 控制釋放劑型可使血液中長期存在一低劑量的荷爾蒙, 因此其效應開始得較慢,但在夜晚則會較明確。 這些患者體内氫氧基皮質酮含量係以該荷爾蒙於以 小時内每2小時被排除到尿液中的量來進行評估。在安 慰劑組中’患者之氫氧基皮質酮節律在8 : 3 6 AM達到 高峰,之後一如已知40歲以上的人一樣即開始下降(see Sherman et al·, Journal 〇f CHnical End〇crin〇i〇gy ⑽
Metabolism 1 985 6 1:439)。控制組尿液中氫氧基皮質酮平 均24小時的每小時釋出速率(約為血液濃度)约為32微 克/小時。節律(即,平均24小時到最高及最低速率之最 大偏移)的振幅為1 · 8微克/小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經過一週以常規釋放劑型之褪黑激素進行治療後,可 降低其整體分泌之氫氧基皮質酮含量。平均24小時的釋 出速率下降到2·5微克/小時,且振幅下降到ι〇微克/小 時。此外,其達高峰的時間也稍微往後移,成為8: π AM。 施用常規釋放劑型後,氫氧基皮質酮之預期節律與 第15頁 本紙張尺度g t國0家標57Bi)A4規格⑽X 297公釐)----—-- 1260983 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(
Terzolo 等人(Terzol〇 et al·,j pineal Research,19卯 9:11 3-124)的觀察一致。但是,Terz〇1〇等人並未觀察到 氫氧基皮質酮節律之平均24小時的釋出速率及振幅^出 現下降的情況。 經過一週以控制釋放劑型之褪黑激素進行治療後,一 如常規釋放褪黑激素的結果一樣,氫氧基皮質酮的分泌 ϊ會下降(平均24小時的釋出速率為2 · 5微克/小時),且 振幅下降到1.2微克/小時。但其達高峰的時間被大幅往 後移’成為12 : 〇6 PM。因此,施用控制釋放劑型後, 其雨峰時間被明顯往後移,而非保持不變或稍往前移。 這些患者經過1個月以控制釋放劑型治療後,其氫氧基 皮質酮釋放模式也幾乎和目前相同。(平均24小時的釋 出速率為2 · 5微克/小時,振幅為l 〇微克/小時,達高導 的時間為12 ·· 08 PM)。 結論 這些結果顯示身體對褪黑激素的反應並不明顯··身體 雖然可感受到褪黑激素的模式,而非其僅存在於某些時 間。有趣的是,相較於老人,4 0歲以下的年輕人,其氮 氧基皮質酮節律亦被延後(Sherman et al·,/〇c 因此, 在以控制釋放劑型之褪黑激素治療之老人體内,所產生 的氧基皮質酮節律模式與年輕人體内的模式類似。 結論 第16頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) II---------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明() 已知冠狀病患者,其夜晚褪黑激素量很低,但氫氧基 皮質酮含量則很南(brugger and Herold,biological Rhythm Research,1 995,26:373)。需知氫氧基皮質酮為一種壓力 荷爾蒙,且其在早晨很高的分泌量可能與早晨較能預防 心臟病發生相關。本實驗顯示施用常規釋放劑型之褪黑 激素,可降低氫氧基皮質酮的生成,但施用控制釋放劑 型之褪黑激素則不僅降低氫氧基皮質酮的生成量,還可 延後其達高峰的時間,因此具有潛在降低早晨先出現中 風的機率。 實驗4 本實驗係於10位年齡介於26-30歲的健康男性身上 進行。每天分別給予他們一控制釋放劑型(SR-Mf)或常規 釋放劑型(RM)之褪黑激素(2 mg)藥錠或安慰劑藥錠,每 次治療並間隔一天,以確定藥效已完全退去。藥錠係於 11:00 AM服用,並要求受測者需睡眠12-15小時。在睡 眠前及睡眠後分別以 Lader-Bond目視表問卷評估其情 緒。結果顯示服用常規釋放劑型(RM)褪黑激素(2 mg)藥 錠的患者其進入睡眠時間(sleep latency)明顯縮短,且睡 眠效率(sleep efficiency)明顯提高。控制釋放劑型也有類 似的效果。但是,常規釋放劑型卻會讓受測者產生敵音 及失眠的感覺,至於控制釋放劑型則不會對情緒造成這 類負面的影響。這些數據也顯示褪黑激素對情緒的影變 視其於體内所產生的釋放模式而定。需知對情緒沒有影 第17頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ·1 n ϋ ϋ a^i 1- ·1· 一一OJ· I ϋ 1 mamw n ϋ ϋ I f 1260983 A7 B7 五、發明說明() 響不能以控制釋放劑型在血液中所造成的低濃度來解 釋,因為和此低濃度相同的濃度,已被數個不同的研究 團體證實會影響情緒並造成失眠。因此,褪黑激素對生 理狀況的影響,其時間與釋放模式同樣重要。同樣劑量 於不同時間施用或以不同模式施用可能會造成不同的影 響。 本發明之特定實施例已詳述於上,但需知本發明並不 僅侷限於所述較佳實施例之範圍,習知技藝人士將可了 解本發明尚有許多變化,這類變化或修改應仍視為屬於 本發明之範疇。例如以褪黑激素之結構類似物來取代本 發明所使用之褪黑激素,應被視為褪黑激素之對等取代 物。本發明之精神及範疇,係由下附之申請專利範圍來 界定。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第18頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 · 一種用以減輕或防止一人類患者出現高血壓症狀的藥 學組合物,孩人類患者是在無論是否使用一或多抗高血 壓藥物的情況下其夜晚血壓下降情形仍然受損和/或表 現出早辰南血壓者,該組合物包含: 至少一種載劑、稀釋物、或佐劑; 一褪黑激素’其用量介於0·5毫克至1〇〇毫克間; 及 選擇性地包含至少一種抗高血壓化合物,其係選自 迪提亞安(Diltiazem)、甲巯丙脯酸(Captopril)、氨醯心 安(Atenolol)、鹽酸苯那利平(Benzazeprii)、乙氧苯丙脯 酸(Enalapril)、瓦沙丹(Valsartan)、酒石酸鹽甲氧乙心 安(Metoprolol)、鹽酸特唑嗪(Terazosin)、哌唑嗪 (Prazosin)、敏藥定(Minoxidil)、氯壓定(clonidine)、拉 米皮(Ram ip rjl)、及其之藥學上可接受的鹽類; 其中該夜晚血壓下降情形受損之人類患者係指_ I 有夜晚高血壓的患者,亦即,無論是否使用一或多種& 高血壓藥物,該患者的平均夜晚收縮壓仍> 1 25亳米& 柱者。 2·如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物,其係可經由 口、直腸、注射、或透過皮膚來施用。 3 ·如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物,其係為單位 劑量型式。 第19頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公复) .---:--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260983 AS B8 C8 D8 k申請專利範圍 4.如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物,其包含至少 一褪黑激素受體修飾物和/或褪黑激素側寫糢式修錦物 (melatonin profile modifier)。 5 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物,其中該載 劑、稀釋物、或佐劑包含至少一種丙烯酸樹脂。 6. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物,其中係存在 有該至少一種抗高血壓化合物。 7. 如申請專利範圍第丨項所述之藥學組合物,其係以一種 控制釋放型組合物的形式存在,其中該褪黑激素較佳係 以一欲求的預定釋放速率被釋出。 8·如申請專利繼7項所述之藥學組合物,其係以顆粒 形式存在’包含已包覆了塗層外衣的顆粒且該欲求之控 制釋放性質係藉由至少一種下列特點來達成: (a) 改變褪黑激素顆粒之大小; 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 (b) 使用至少兩種不同塗層物質, ^ 孩寺物質係於人 體中具有不同的溶解速率; (c) 改變塗層物質的厚度,Α由 "中孩提黑激素顆粒係 被塗佈了不同厚度之塗展& # 足嘈物質,且該塗層物質 係於人體中具有不同的溶解速率。 第20頁 木紙張尺唐適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260983 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9. 一種包含以單位劑量形式存在之褪黑激素為其唯一具 有治療活性之成分的藥物,每一該單位劑量内含1毫 微克至8 0毫克之褪黑激素,其係可確保患者至少一種 選自下列的效果,包含:改善情緒及白天警戒心 (daytime vigilance)、延緩患者氫氧基皮質酮之高辛值 及潛在保護心臟不因缺血受損,該藥物為一種可經由 口、注射或直腸來施用的控制釋出配方。 1 0.如申請專利範圍第9項所述之藥物,其係為一種適於 在施用至人類患者後於一預定的時間範圍内釋放出褪 黑激素的控制釋放型組合物。 1 1.如申請專利範圍第9項所述之藥物,其係為一種適於 依據一可模擬一正常人類體内夜晚褪黑激素的血漿釋 出模式來釋放褪黑激素的控制釋放型組合物。 1 2.如申請專利範圍第1 〇或11項所述之藥物,其中該組 合物係以顆粒形式存在,包含已包覆了塗層外衣的顆粒 且該欲求之控制釋放性質係藉由至少一種下列特點來 達成: (a) 改變褪黑激素顆粒之大小; (b) 使用至少兩種不同塗層物質,該等物質係於 人體中具有不同的溶解速率; 第21頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ":---ί----------------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260983 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (c) 改變塗層物質的厚度,其中該褪黑激素顆粒 係被塗佈了不同厚度之塗層物質,且該塗層 物質係於人體中具有不同的溶解速率。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項所述之藥物’其中該組合物包 含已包覆了至少一聚合性層物質的褪黑激素顆粒。 n ϋ n n HI n 1 n —i · m m n -II n I— i 一. 口、 n n n n n ·ϋ n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 申請曰期 ___ . y. 1 0 案 號 cj ο ι 1 Scf 〇 0- 類 別 ^——*^ 料丨% 1260983 苐和以"號靜擦fr年r月修正 A4 C4 f d
^ ^專利説明書 中文 可治療對高血壓及其相關症狀具有抗性的組合物 COMPOSITIONS FOR TREATING RESISTANCE TO ANTIHYPERTENSIVES AND RELATED CONDITIONS 貝爾 裝 發明 1·以色列2·以色列 2:S ^ 訂 姓 名 (名稱) 以色列商·紐林製藥公司 經濟部智慧財凌场資工消費合作社印製 申請人 國 籍 以色列 住、居所 (事務所) 以色列特拉維夫69710漢卻席德衔8號 代表人 姓 名 那娃力莎貝爾 線 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐)
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