NO322567B1 - Anvendelse av melatonin ved fremstilling av medikament for behandling av resistens mot anti-hypertensiva og relaterte tilstander - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår bruk av melatonin ved fremstilling av et medikament for kontrollert frigivning for forbedring i stemning og dagtidlivlighet, modifisering av 24-timers kortisolprofilen, beskyttelse mot kardial iskemi og prevensjon eller behandling av hypertensjon hos en pasient som er resistent mot andre hypertensive medisiner.

Det er en daglig variasjon i blodtrykket (cirkadian blodtrykk rytmen) som karakteriseres ved et nokturnalt fall og en diur-nal stigning. Det normale mønster for cirkadian blodtrykks-rytmen reverseres hos eldre mennesker og hos de med Cushings syndrom, idet disse undergår glukokortikoid behandling, og de med hypertyroidisme, sentral og/eller perifer autonomisk dys-funksjon (Shy-Drage syndromet, tetraplegia, diabetisk eller uremisk neuropati og så videre), kronisk renalsvikt, renal eller kardial transplantasjon, kongestiv hjertesvikt, eklamp-sia, søvnapneasyndrom, malignant hypertensjon, systemisk ate-rosklerose, akselerert hypertensiv organskade (Imai, Abe et al. "Journal of nypertension" (supplement) 8:S125-132, 1990) og fatal familiær insomnia (Portaluppi, Cortelli et al. "Hy-pertension" 23:569-576, 1994). En mindre-enn-normal reduksjon i nokturnalt blodtrykk sees hos noen hypertensive pasienter på tross av behandling med anti-hypertensive medikamenter. En mindre-enn-normal reduksjon av nokturnalt blodtrykk har vært assosiert med eksessive kardiovaskulære komplikasjoner hos hypertensive pasienter. Pasienter med forringet nokturnal blodtrykksreduksjon (nondippers) løper en øket risiko for å utvikle målorganskade (1-4) og nondipper kvinner har vært påvist å utvikle flere kardiovaskulære hendelser (5) enn deres dipper motstykker. Mekanismen for det normale fall av blodtrykk under søvn og den patofysiologiske mekanisme som er an-svarlig for mangelen på nokturnalt fall i blodtrykket, er fremdeles ikke helt oppklart.

Glukokortikoidhormoner spiller en kritisk rolle i en varietet av kroppsfunksjoner. I den basale tilstand utøver glukokorti-koider en permiss.iv effekt på diverse kropps funksjoner som opprettholdelsen av blodtrykket, euglykemi, og elektrolytt-og vannhemostase. Hos mennesker er kortisol vesentlig for liv. Vanligvis er kortisolsekresjonen fra adrenalkjertelen rytmisk med maksimale blodnivåer i de tidlige morgentimer og en reduksjon til halvparten av toppverdien om ettermiddagen. Under stress blir ekskresjon av kortisol øket vesentlig for å hanskes med alvorlige kroppspåkjenninger. Imidlertid har opp-rettholdt forhøyelse av kortisol i sirkulasjonssysternet skadelige virkninger- på immunsystemet og på kroppens evne til å takle stress og sykdom. Av størst betydning er at kortikosteroider kan provosere en neurodegenerativ prosess i hippokam-pus som fører til forringet hukommelse og kognitive funksjoner. Lang tids eksponering av hjernen til kortikosteroider gjør den mer tilbøyelig til degenerering indusert av iskemi og epilepsi (McEwen, "Annuals of the New York Academy of Science", 1994, 746: 145-154). Med alderen økes basalsekre-sjonen av kortisol ved til nå ukjente mekanismer og toppen opptrer tidligere om morgenen enn hos yngre voksne (Moreley and Korenman, eds., "Blackwell Scientific Publications", 1992, s. 70-91). I tillegg er nokturnale kortisolnivåer funnet å være høyere hos koronarpasienter enn alderstilpassede friske individer (Brugger and Herold, "Biological Rhytm Research", 1995, 26: 373). Det er en forbindelse mellom nyper-tensjon og høye urinkortisolverdier (Lichtenfeld, Hunt et al, "Hypertension", 31:569-74, 1998), oralkortisol øker blodtrykket på en doseavhengig måte (Kelly, Mangos et al, "Clin Exp Pharmacol Physiol" Suppl 25:S51-6, 1998). Det er ikke tidligere antydet at det er noen sammenheng mellom de høye kortisolnivåer og fraværet av den nokturnale dypp i blodtrykket.

Melatonin, hormonet som utskilles om natten fra pinealkjertelen, når sine toppnivåer før påbegynnelsen av kortisoltoppen hos mennesker. Produksjonen av melatonin synker med alderen. Videre er nokturnale melatoninnivåer lavere hos koronærpasienter enn hos friske, alderstilpassede individer. Imidlertid har det ikke vært foreslått at melatonin påvirker kortisol sekresjonen under normale betingelser.

Kardiovaskulære effekter av konvensjonell melatoninfrigivning Melatonin, hormonet fra pinealkjertelen, utskilles vanligvis om natten og spiller en rolle i den biologiske regulering av cirkadialrytmene inkludert søvn (Brzezinski, "N Engl J Med" 1997; 336: 186-195, Penev and Zee, Ann Neurol 1997; 42: 545-553). Vasorelakseringsvirkning av melatonin (ved høye konsentrasjoner på 10-1000 um) har vært observert i kanin aorta in vitro (Satake et al., "Gen. Pharmacol.", 1991, 22: 219-221, og 22:1127-1133).

Gnagerstudier antyder nærværet av melatoninreseptorer i visse arteriekar og dets evne til å modulere den vaskulære glatt-muskeltonus hos rotter (Capsoni et al., "Neuroreport" 1995; 6: 1346-1348, Mahle et al, "J Biol Rhytms" 1997; 12: 690-696). Denne modulering kan manifesters som vasodilatasjon eller vasokonstriksjon, avhengig av dyrearten.

Virkningene av melatonin på blodtrykket og på det humane kardiovaskulære system er kompleks (Lusardi et al, "Blood Press Monit" 1997; 2: 99-103, Cagnacci et al, 1998; 274: 335-338, Arangino et al, "Am J Cardiol" 1999; 83; 1417-1419; Terzolo et al. "J. Pineal Research", 1990, 9: 113-124). Sengetidsme-latonininntak (5 mg) i 4 uker til unge normotensitive individer forårsaket en reduksjon av det systoliske blodtrykk gjen-nom 24 timers perioden, en reduksjon i diastolisk blodtrykk begrenset til den andre halvpart av natten, en lett reduksjon av hjertehastigheten under diurnaltimene og en akselerasjon under den andre halvpart av natten (Lusardi et al, "Blood Press Monit" 1997; 2-99-103). Dagtidsadministrering av melatonin (1 mg) til unge kvinner eller menn reduserte det systoliske og diastoliske blodtrykk innen 90 min. etter administrering (Cagnacci et al, 1998; 274: 335-338; Arangino et al, "Am J Cardiol" 1999; 83: 1417-1419). Administreringen av melatonin kl. 08.00 til eldre postmenopausale kvinner øket overraskende deres kortisolnivåer (Cagnacci, Soldani og Yen, L Pineal Res", 22:81-5, 1997).

Effektene av langtids (2 måneder), lavdose (2 mg/os daglig), tidsspesifisert (kl. 18.00) melatoninadministrering på endok-rine og kardiovaskulære variabler hos voksne menn er også studert av Terzolo et al. ("J. Pineal Research", 1990, 9: 113-124). Etter behandling ble det notert en markert økning av midlere serummelatonnivåer med en signifikant fremskreden av deres cirkadianrytme. 24 timers mønsteret av kortisol og testosteron viste en antisipering av morgenakrofasene til rundt 1,5 time (ikke-signifikant) for kortisol og 3 timer (signifikant) for testosteron. Prolaktinmønsteret var uendret så vel som serumnivåene av trijodotyronin og tyroksin. På samme måte var responsen av luteiniserende hormon (LH), fol-likkelstimulerende hormon (FSH), prolaktin, tyroidstimuleren-de hormon (TSH), kortisol, adrenokortikotrofin (ACTH) og al-dosteron til en stimuleringstest med gonadotropinfrigivende hormon (GNRH), tyrotropinfrigivende hormon (TRH), adrenokortikotrofin (ACTH) og testosteron til humankorionisk gona-

o

dotrofin (HCG) også upåvirket. Den cirkadiane organisering av de kardiovaskulaere variabler, det vil si systolisk og diastolisk blodtrykk, hjertehastighet, viste ingen endringer etter melatoninbehandling.

En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er å redusere kortisolnivået hos mennesker og særlig å utsette toppen av kortisol i den humane kortisolprofil. Ytterligere en gjenstand for oppfinnelsen er å redusere blodtrykket hos en pasient som er resistent mot den anti-hypertensive virkning av en antihypertensiv forbindelse i fravær av melatonin og særlig å redusere det nokturnale blodtrykk hos non-dippers. Det antas at disse formål potensielt vil bidra til å redusere blodtrykk, forhindre iskemiske angrep og tilveiebringe profylaktisk beskyttelse mot den skadelige virkning av iskemi på hjertet. Andre formål ved oppfinnelsen vil fremgå av den følgende beskrivelse.

I US 5 700 828 er det beskrevet en metode for å behandle eller minimalisere anoksiske og iskemiske hjerneskader ved å administrere melatonin til et pattedyr som lider av en anok-sisk eller iskemisk insult, idet dette defineres som en trau-ma som forårsaker en mangel på blodstrøm til hjernen, og/eller en mangel på oksygen til hjernen. Patentet antyder ikke at melatonin kan forhindre eller forbedre det anoksiske eller iskemiske angrep per se.

I US 5 849 338 beskrives det en enhetsdoseform for behandling av vasokonstriksjon og fysiologiske tilstander som gir opphav til disse, oppsummert omfattende Mg, vitaminene C og E, fol-syre, Se og melatonin. Melatonin inkluderes kun på grunn av visse av dets egenskaper som var kjent på inngivelsestids-punktet, og som er beskrevet i dette patent.

Innholdet i disse US-patenter anses som en del av foreliggende beskrivelse.

Oppfinnelsen har til formål å avhjelpe eller å redusere i det minste en av ulempene ved kjent teknikk.

Formålet oppnås ved trekk som er angitt i nedenstående beskrivelse og i etterfølgende patentkrav.

Formålene ovenfor kan oppnås ved foreliggende oppfinnelse som i et aspekt tilveiebringer bruk av melatonin ved fremstilling av et medikament for kontrollert frigivning for prevensjon eller terapi av symptomer på hypertensjon hos en pasient som er resistent mot den hypertensive virkning av en antihypertensiv forbindelse administrert i fravær av melatonin.

I henhold til et annet trekk ved oppfinnelsen tilveiebringer den anvendelsen av melatonin ved fremstilling av et medikament for å gi en pasient minst en effekt valgt blant forbedring av stemning og dagtidvigilans, modifisering av 24-timers kortisolprofilen ved både å redusere 24-timers gjennomsnittlig kortisolnivå og å forsinke toppnivået for kortisol hos pasienten og potensiell profylaktisk beskyttelse mot de skadelige virkninger av kardial iskemi, idet medikamentet er en farmasøytisk formulering med kontrollert frigivning tilpasset for oral administrering, omfattende melatonin i en mengde effektiv til å gi minst en av de ovenfor angitte effekter.

Uttrykket "stemningsforbedring" eller lignende er ment å angi en unngåelse av stemningsdepresjon som kan forbindes med administrering av melatonin i-konvensjonell form, det vil si uten kontrollert frigivning.

Overraskende synes administrering av melatonin til mennesker å redusere ekskresjonshastigheter og diurnale variasjoner. Videre er det en forskjell i denne forbindelse mellom melatonin med kontrollert frigivning og melatonin med regulær frigivning dit hen at den kontrollerte frigivningsform er i stand til å endre og forsinke den diurnale profil av kortisol, mens den regulære form bare undertrykker, men ikke skif-ter signifikant tidsrommet for toppen.

Den medikament/farmasøytiske formulering kan administreres på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, for eksempel tilpasset oral, rektal, parenteral eller transdermal administrering. Den kan for eksempel være i enhetsdoseform. I en spesi-ell utførelsesform foreligger melatonin i form av en formulering for kontrollert frigivning der melatonin fortrinnsvis

frigis med en på forhånd bestemt, kontrollert hastighet.

Den minst ene bærer, diluent eller adjuvant kan for eksempel omfatte minst en akrylharpiks.

Mengden melatonin som i dag anses brukbar for anvendelse ved prevensjon eller terapi av hypertensjon, vil være den mengde som finnes å være effektiv for dette formål, for tiden og når det gjelder oral administrering, antatt å være mer enn 0,5 og ikke mer enn 100 mg daglig, for eksempel 0,5-50 mg og fortrinnsvis 2,5-20 mg daglig, og for parenteral eller transdermal administrering mellom 0,1 og 50 mg. I henhold til oppfinnelsen kan en effektiv mengde av melatonin formuleres for eksempel sammen med en effektiv dose av et antihypertensivt medikament. Den herværende medikament/farmasøytiske formulering kan omfatte også minst en melatoninreseptormodifiserer og/eller melatoninprofilmodifiserer.

Når først konseptet ved foreliggende oppfinnelse for terapi eller prevensjon av hypertensjon ved bruk av melatonin er kjent i henhold til oppfinnelsen, vil ingen oppfinnerisk dyk-tighet være nødvendig for å fastslå området for effektive mengder av melatonin for det her beskrevne formål, for forskjellige administreringsveier. Der den farmasøytiske formulering inkluderer minst et antihypertensivt middel, kan dette for eksempel velges blant Diltiazem, Captopril, Atenolol, Be-nazepril, Enalapril, Valsartan, Metoprolol, Terazosin, Prazo-sin, Minoxidil, Clonidine, Ramipril og farmasøytisk akseptab-le salter derav. De daglige dosemengder for oral

administrering av de eksemplifiserte, hypertensive forbindel-ser er vist i den følgende tabell:

Oppfinnelsen skal beskrives nærmere ved hjelp av de følgende eksempler.

Eksempel 1

De følgende bestanddeler blandes sammen, og blandingen pres-ses i en 7 ml sylindrisk stanse under 2,5 tonn for å frem-stille tabletter med kontrollert frigivning: Captopril (12,5 mg/tablett), melatonin (5 mg/tablett), og Eudragit™ RS 100 akrylharpiksbærer (Rohm Pharma) og laktose i et vektforhold på omtrent 1:1. Mens denne formulering bør administreres i henhold til en leges instruksjoner, er det i dag tatt sikte på at to slike tabletter tatt to timer før sengetid skulle være egnet.

Eksempel 2

De følgende bestanddeler blandes, og blandingen ble kompri-mert i en 7 ml sylindrisk stanse under 2,5 tonn for å frem-stille tabletter med kontrollert frigivning: Diltiazem (180 mg/tablett), melatonin (5 mg/tablett), og Eudragit™ RSPO akrylharpiksbærer (Rohm Pharma), laktose og kalsiumhydrogenfos-fat i et forhold på rundt 2:1:2,5 på vektbasis. Mens denne formulering bør administreres i henhold til en leges instruksjoner, er det i dag tatt sikte på at to slike tabletter tatt to timer før sengetid skulle være egnet.

Forsøk 1

Effekten av melatonin på blodtrykket ble bestemt på en prøve-populasjon på 52 hypertensive og 130 normotensive, eldre pasienter. Alle pasienter som hadde vært søvnløse, ble diagnos-tisert i henhold til DSM IV. De bestod av 86 menn og 96 kvinner med en alder på 72 ± 9 år. I en randomisert dobbelt blindprøve ble individene daglig gitt enten 1, 2 eller 5 mg melatonin i en formulering med kontrollert frigivning (Circa-din™, Neurim Pharmaceuticals, Israel) to timer før sengetid, eller en placebo med identisk utseende, i et tidsrom på 3 uker. Under den siste uke av behandlingsperioden ble blodtrykk bedømt om morgenen og sammenligninger foretatt mellom placebo- eller melatoninbehandlinger og basislinjen. Resultatene er oppsummert i tabellene 2 og 3.

Tabell 2: Resultater av forsøk 1

Hypertensive pasienter (>140 mm Hg systolisk blodtrykk ved basislinjen)

Normotensive pasienter (<140 mm Hg systolisk blodtrykk ved basislinjen)

Konklusjoner

Eksogen melatoninadministrering om aftenen reduserte dagtids systolisk og diastolisk i hypertensive eldre individer. Overraskende hadde administreringen av formuleringen med kontrollert frigivning (1-5 mg) ingen signifikant effekt i normotensive individer. Det skal påpekes at antihypertensive medikamenter forårsaket en reduksjon i blodtrykket ved administrering til normotensive individer, og at administreringen av en regulær frigivningsformulering av melatonin (5 mg) om aftenen er påvist å redusere blodtrykket hos unge, normotensive individer i hele 24 timers perioden. (Lusardi et al, "Blood Press Monit" 1997; 2: 99-103).

Forsøk 2

Seksten eldre pasienter med vesentlig hypertensjon ble studert. Tjuefire timers ambulatorisk blodtrykk ble målt hos alle pasienter. Pasientene ble definert som dippers (n = 8) og nondippers (n = 8) i henhold til nokturnalt fall i midlere arterietrykk. 24-timers urin ble samlet i to oppsamlinger, en om dagen og en om natten. Urinær ekskresjon av melatonin ho-vedmetabolitten 6-sulfatoksymelatonin (6SMT) ble bestemt ved ELISA analyse i duplikater. Begge- grupper var like når det gjelder alder og kjønn. Det midlere arterietrykket sank med 10,2 % om natten hos dippers og øket med 8 % i ikke-dipperpasientene. Urin 6SMT øket med 240 % under søvn, fra 3,28 ± 0,87 (enheter) om dagen til 8,19 ± 1,68 (enheter) om natten 8p < 0,05) hos dipperpasientene, mens den forble uendret hos non-dippers, (2,31 ± 0,68 (enheter) om dagen og 2,56 ± 0,79 (enheter) om natten). Resultatene er vist i tabell 3.

Konklusjoner

Nondipper hypertensive pasienter viste avstumpet nokturnal melatoninsekresjon. Således kan eksogen melatonin spille en rolle i den cirkadiske rytme av blodtrykket.

Undersøkelse av virkningen av melatonin på kortisolprofil og stemning

De følgende forsøk ble gjennomført i en dobbeltblind, place-bokontrollert crossoverprøve. Hver pasient mottok alle tre typer tabletter (placebo, regulærfrigivning og kontrollert frigivning), men i vilkårlig rekkefølge som ikke var kjent for pasienten eller personalet.

Forsøk 3

Administrering av melatonin (2 mg) i en formulering med kontrollert frigivning (SR-Mf) en gang daglig kl. 22.00 i en uke til åtte friske eldre personer som led av søvnløshet, resul-terte i en signifikant økning av søvneffektiviteten, men ikke søvnlatens (søvneffektivitet er den mengde tid som tilbringes sovende fra den totale tid i sengen; søvnlatens er den tid personen trenger for å falle i søvn fra det øyeblikk lyset slukkes.) På den andre side forbedret behandling av de samme individer med melatonin (2 mg) i en formulering med regulærfrigivning (RM) ikke søvneffektiviteten, men forkortet søvn-latensen sammenlignet med placebobehandling av de samme individer. Disse resultater kan forklares ved den korte halve-ringstid for melatonin i kroppen. Formuleringen med kontrollert frigivning produserer nemlig reduserte blodnivåer av hormonet i utstrakte tidsrom, og således starter dets effekt langsomt, men kan være signifikant senere om natten.

Kortisolnivået hos disse pasienter ble bedømt ved urinær ekskresjon av hormonet i 2 timers intervaller over en 24 timers periode. I.piacebobehandlingsgruppen viste pasientene en kor-tisolrytme som nådde toppen kl. 08.36 og kortisolnivået sank deretter slik det er kjent for individer med en alder over 40 år (se Sherman et al., "Journal of clinical Endocrinology and Metabolism" 1985, 61: 439). Den midlere 24 timers ekskresjonsmengde per time (som approksimerte blodkonsentrasjonene) av kortisol i urinen hos kontrollgruppen var 3,2 mikro-gram/time. Amplituden for rytmen (det vil si det maksimale avviket fra middel 24 timer til maksimum eller minimum ekskresjonsmengde) var 1,8 ug/time.

Etter behandling i 1 uke med melatonin med regulær frigivning, var den totale mengde kortisol som var utskilt, redu-sert. Den midlere 24 timers ekskresjonsmengde sank til 2,5 Vig/time, og amplituden sank til 1,0 ug/time. I tillegg var det et lett skift tilbake når det gjaldt topptidspunktet som opptrådte kl. 08.27. Antisipering av kortisolrytmen etter administrering av melatonin ved regulær frigivning er kompati-bel med observasjoner gjennomført av Terzolo et al. i "J. Pineal Researach", 1990, 9: 113-124. Imidlertid ble reduksjonen i middel 24 timers nivåene og amplituden for kortisolrytmen ikke observert av Terzolo.

Etter en ukes behandling med melatonin med kontrollert frigivning ble det funnet at på samme måte som regulær melatonin, ble sekresjon av kortisol svekket (middel 24 timers mengde var 2,5 ug/time og amplituden 1,2 ug/time som ved regulær frigivning), men toppen ble forsinket signifikant til senere på dagen, kl. 12.06. Således ble toppen forsinket ved administrering av melatonin med kontrollert frigivning i ste-det for å være den samme eller lett fremskutt. Den samme kortisolprofil ble også funnet i disse pasienter etter 1 måneds behandling med formulering med kontrollert frigivning (middel 24 timers ekskresjon 2,5 ug/time, amplitude 1,0 ug/time og topptid kl. 12.08).

Konklusjoner

Disse forsøk viser at kroppens respons på melatonin ikke er åpenbar: Kroppen avleser melatoninprofilen og ikke bare det faktum at forbindelsen er til stede på et visst tidspunkt. Det er interessant at hos mennesker under 40 år blir kortisolrytmen også forsinket sammenlignet med eldre individer, (se Sherman et al. "loe eit"). Således er kortisolprofilen som genereres hos eldre etter melatoninbehandling med kontrollert frigivning, lik den hos de yngre individer.

Diskusjon

Det er nylig funnet at hos koronærpasienter er melatonin om natten på et lavt nivå, mens kortisolnivået er høyt (se Brugger and Herold, "Biological Rhytm Research", 1995, 26: 373). Det skal påpekes at kortisol er et stresshormon, og dets høye nivåer om morgenen kan være forbundet med den økede prevalens av hjerteanfall i morgentimene. Det foreliggende forsøk viser at administrering av melatonin med regulær frigivning kan redusere kortisolproduksjonen, men at administrering av melatonin med kontrollert frigivning både reduserer kortisolnivået og forsinker dets topp og således potensielt kan redusere ri-sikoen for et iskemisk angrep i morgentimene.

Forsøk 4

Dette forsøk ble gjennomført på 10 unge friske menn i alderen 26-30 år. De mottok en tablett med kontrollert frigivning (SR-Mf) eller med regulær frigivning (RM) inneholdende 2 mg melatonin eller placebo per dag med en dags utvasking mellom behandlingene. Tablettene ble inntatt kl. 11.00, og individene ble bedt om å sove fra 12.00 til kl. 15.00. Stemningen ble bedømt ved visuelle analogskalaspørreskjemaer i henhold til Lader-Bond før og etter søvnen. Resultatene antydet at regulær melatonin {2 mg) signifikant forkortet kortsøvnlatensen og øket søvneffektiviteten. Formuleringen med kontrollert frigivning hadde også tilsvarende effekter. Imidlertid gav formen med regulær frigivning følelser av aggressivitet og søvnighet, mens formen med kontrollert frigivning ikke hadde noen slik negativ innvirkning på stemningen. Disse data antyder også at effektene av melatonin på stemningen avhenger av den genererte profil. Det skal påpekes at mangelen av effekt på stemningen ikke kan forklares ved de lavere konsentrasjoner av melatonin som genereres i blodet med formuleringen med kontrollert frigivning, fordi tilsvarende konsentrasjoner av melatonin (regulær) i flere studier har vært påvist å påvirke stemning og søvnighet. Således er både tidsoppsettet og møns-teret for melatoninadministreringen viktig når det gjelder å påvirke de fysiologiske parametre. Den samme dose gitt på forskjellige tidspunkter i forskjellige mønstre kan ha forskjellige virkninger.

Mens spesielle utførelsesformer av oppfinnelsen er beskrevet spesielt ovenfor, vil fagmannen erkjenne at oppfinnelsen ikke er begrenset til disse, fordi, slik fagmannen lett vil se, mange variasjoner og modifikasjoner kan foretas. Slike variasjoner og modifikasjoner som ikke er beskrevet i detalj, er imidlertid ansett som åpenbare ekvivalenter til oppfinnelsen. For eksempel anses strukturelle analoger av melatonin som i det vesentlige imiterer melatoninets funksjon i det menneske-lige legemet, å være åpenbare kjemiske ekvivalenter av melatonin. Det essensielle konsept og oppfinnelsens ånd og ramme vil bedre forstås i lys av de vedlagte krav.

Claims (9)

1. Anvendelse av melatonin ved fremstilling av et medikament for kontrollert frigivning for prevensjon eller behandling av symptomer på hypertensjon hos en pasient som er resistent mot den hypertensive virkning av en antihypertensiv forbindelse administrert i fravær av melatonin.

2. Anvendelse ifølge krav 1 av medikamentet i en enhetsdoseform, idet hver enhetsdoseform omfatter en mengde melatonin som ligger innen området 0,5-50 mg.

3. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2, hvor nevnte medikament i tillegg omfatter minst ett av de følgende trekk: (i) den er tilpasset oral, rektal, parenteral eller transdermal administrering; (ii) den er i enhetsdoseform, idet hver enhetsdose omfatter en mengde av melatonin som ligger innen området 2,5-20 mg; (iii) den er tilpasset til å frigi melatonin med en på forhånd bestemt kontrollert hastighet; (iv) den omfatter også minst en melatoninreseptormodifiserer og/eller melatoninprofilmodifiserer; og (v) en bærer, diluent eller adjuvant inkluderer minst en akrylisk harpiks.

4. Anvendelse av melatonin ved fremstilling av et medikament for, hos en pasient, å oppnå minst en effekt valgt blant forbedring i stemning og dagtidlivlighet, modifisering av 24-timers kortisolprofilen ved både å redusere 24-timers gjennomsnittlig kortisolnivå og å forsinke toppnivå av kortisol hos pasienten og potensiell profylaktisk beskyttelse mot de ugunstige virkninger av iskemi på hjertet, idet medikamentet er en farmasøytisk formulering for kontrollert frigivning tilpasset for oral administrering og omfattende melatonin i en mengde effektiv til å gi minst en av de ovenfor angitte effekter.

5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor formuleringen ytterligere omfatter minst ett av de følgende trekk: (i) den er tilpasset for kontrollert frigivning av melatonin over et på forhånd bestemt tidsrom; (ii) den er tilpasset frigivning av melatonin i henhold til en profil som simulerer nattprofilen i plasma hos et menneske med en normal, endogen melatonin natt-profil.

6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor formuleringen er i par-tikkelform omfattende belagte partikler, og de ønskede egenskaper for kontrollert frigivning oppnås ved minst ett av de følgende trekk, nemlig: (a) ved variasjon av partikkelstørrelsen av melatonin; (b) ved anvendelse av minst to forskjellige beleggs-materialer som oppløser seg i forskjellig hastighet i kroppen; og (c) ved å variere tykkelsen av belegningsmaterialet eller -materialene, hvorved den partikkelformige melatonin er belagt med forskjellige tykkelser av belegningsmaterialet eller -materialene, som oppløser seg i forskjellige hastigheter i kroppen.

7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor formuleringen omfatter partikkelformig melatonin belagt med minst ett poly-mert belegningsmateriale.

8. Anvendelse ifølge krav 4, hvor formuleringen omfatter minst én ytterligere bestanddel valgt blant melatonin-reseptormodifiserere og melatoninprofilmodifiserere.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor formuleringen omfatter minst ett ytterligere medikament valgt blant benzodia-zepinmelatoninreseptormodifiserere, benzodiazepinmela-toninprofilmodifiserere, betablokkere, kalsiumka-nalblokkere og serotoninopptaksinhibitorer.

10'. Anvendelse av melatonin ifølge krav 1, hvor pasienten er en ikke-dypper og/eller oppviser en morgenstigning i blodtrykk på tross av bruk av anti-hypertensive medikamenter .