JP4996803B2 - 抗高血圧剤に対する抵抗性及び関連状態を処置する方法及び処方物 - Google Patents
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Description
【０００１】
［発明の分野及び背景］
本発明は、メラトニンの非存在下における抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対して抵抗性の被験者を処置するための方法及び医薬処方物、抗高血圧化合物の非存在下又は存在下における血圧に異常なリズムを有する被験者における夜間血圧を下げる方法、コルチゾールレベルを下げ、心臓血管現象から保護する方法、並びに、前述目的のための医薬の製造におけるメラトニンの使用に関する。
【０００２】
夜間に下降し、日中に上昇することにより特徴付けられる血圧における日常の変化（概日血圧リズム）がある。概日血圧リズムの正常パターンは、老人で並びに、クッシング症候群の者、グルココルチコイド処置を実施している者並びに、甲状腺機能亢進、中枢及び／又は末梢自律性機能不全（シャイ−ドレーガー症候群、四肢麻痺、糖尿病性若しくは***性ニューロパシーなど）、慢性腎不全、腎又は心臓の移植、鬱血性心不全、子癇、睡眠性無呼吸症候群、悪性高血圧、全身性硬化症、加速性の高血圧性器官損傷（Imai, Abeら、Journal of Hypertension（補遺), 8:S125-132, 1990）及び胎児家族性不眠症（Portaluppi, Cartielliら, Hypertension 23:569-576, 1994）を有する者において、逆転する。夜間血圧における正常よりも少ない低下は、抗高血圧薬剤による処置にもかかわらず所定の高血圧患者に見られる。夜間血圧における正常よりも少ない低下は、高血圧患者での過度の心臓血管性合併症に関連している。夜間血圧減少が損なわれている患者（非ディッパー）では、標的器官損傷に発展するリスクが増大し(1-4)、ノンディッパーの女性は、そのディッパー対照者よりも多く心臓血管現象に発展することが示されている。睡眠中での血圧の正常な下降のメカニズムと血圧における夜間下降の欠落を招く病理学的メカニズムとはまだ、充分に説明されていない。
【０００３】
グルココルチコイドホルモンは、種々の身体的機能において重要な役割を果たしている。基底状態では、グルココルチコイドは、血圧、正常血糖並びに、電解質及び水分のホメオスタシスの維持のような種々の身体機能に許容的な効果を及ぼす。ヒトでは、コルチゾールは生命に必須のものである。ふつう、副腎からのコルチゾール分泌は、早朝時間における最大血液レベルと、午後におけるピーク値の半分までへの減退を伴う周期性のものである。ストレス中では、コルチゾールの排出が、深刻な全身の傷害に対処するために劇的に増大する。しかしながら、血行中のコルチゾールの持続した上昇は、免疫系に並びに、ストレス及び疾患に対処する身体の能力に有害な影響を及ぼす。最も重要なことに、コルチコステロイドは、傷ついた記憶及び認識機能に繋がる海馬での神経変性プロセスを引き起こし得る。コルチコステロイドに対する脳の長い露出は、虚血及びてんかんによって誘導される変性に対して一層傷つきやすいものにする（McEwan, Annal of the New York Academy of Science, 1994, 764:145-154）。加齢に伴って、コルチゾールの基本的な分泌は、未知のメカニズムによって増大し、そのピークはヤングアダルトにおいてよりも早朝に起こる（Moreley and Korenman編, Blackwell Scientific Publications, 1992, pp70-91）。更に、夜間コルチゾールレベルは、年相応の健常被験者よりも心疾患の患者において高いことがわかった（Brugger及びHerold, Biological Rhythm research, 1995, 26:373）。高血圧と、高尿中コルチゾールレベルとの間に関連があり（Lichtenfeld, Huntら, Hypertension, 31:569-74, 1998）、経口コルチゾールは、用量依存様式で血圧を上げる（Kelly, Mangosら, clin Exp Pharmacl Physiol suppl 25:S51-6, 1998）。高コルチゾールレベルと血圧における夜間ディップの不存在との間に関連性があることは、以前に示唆されていない。
【０００４】
メラトニンは、松果体から夜に分泌されるホルモンであり、ヒトにおいてコルチゾールピークの開始前に、そのピークレベルに到達する。メラトニンの生成は、加齢に伴って低下する。また、夜間メラトニンレベルは、健常な年相応の人においてよりも心疾患の患者において低下する。しかしながら、メラトニンが正常条件下においてコルチゾール分泌に影響することは示唆されていない。
【０００５】
従来の放出メラトニンの心臓血管効果
メラトニンは、松果体のホルモンであり、ふつう、夜に分泌されて、睡眠を含む概日リズムの生物学的調節における役割を果たす（Brzezinski, N Engl. J Med 1997; 335:186-195、Penev及びZee, Ann Neruol 1997; 42: 545-553）。メラトニンの血管緊張低下作用（高濃度１０−１０００μＭで）が、in vitroでウサギ大動脈において観察されている（Satakaら、Gen. Pharmacol., 1991, 22: 219-221及び22: 1127-1133）。
【０００６】
齧歯類の研究は、ある動脈管におけるメラトニンリセプターの存在と、ラットの血管平滑筋トーンを調整するその能力を示している（Capsoniら、Neuroreport 1995; 6: 1346-1348、Mahleら, J. Biol. Rhythms 1997; 12: 690-696）。この調整は、動物種に依存して血管拡張と血管収縮としてはっきり現れるであろう。
【０００７】
血圧における及びヒト心臓血管系おけるメラトニンの作用は、複雑である（Lusaridiら, Blood Press Monit 1997; 2: 99-103、Cagnacciら, 1998; 274: 335-338、Aranginoら, Am J Cardiol 1999; 83: 1417-1419、Terzoloら, J. Pineal Resarch, 1990, 9: 113-124）。若年正常血圧患者に対する４週間の就寝時メラトニン摂取（５ｍｇ）は、２４時間にわたり収縮期血圧における低下、夜間のセカンドハーフに限定された弛緩期血圧における低下、日中時間中における心拍数のわずかな低下並びに、夜間のセカンドハーフにおける加速を引き起こす(Lusardiら、Blood Press Monit 1997; 2: 99-103)。若年女性又は男性に対するメラトニンの日中投与（１ｍｇ）は、投与９０分以内に収縮期及び弛緩期の血圧を下げた(Cagnacciら、1998; 274:335-338; Aranginoら、Am J Cardiol 1999; 83: 1417-1419)。老年閉経後の女性に対する8:00でのメラトニンの投与は、驚くべきことに、彼女らのコルチゾールレベルを上げる（Cagnacci, soldani及びYen, L Pineal Res, 22:81-5, 1997)。
【０００８】
成人男性における内分泌及び心臓血管多様性に対する長期（２ヶ月）、低用量（２ｍｇ／ｏｓ毎日）、特定された時間（１８時間）のメラトニン投与の効果はまた、Terzoloらによって研究されてきた（J. PinealResearch, 1990, 9: 113-124)。処置後の平均血清メラトニンの顕著な上昇は、概日リズムの有意な進展と共に記録された。コルチゾール及びテストステロンの２４時間パターンは、コルチゾールについて約１．５時間（有意でない）で、またテストステロンについて約３時間（有意）で早朝頂点位相の先行部を示した。プロラクチンパターンは、トリイオドサイロニン及びチロキシンの血清レベルと共に、変化しない。同様に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧＮＲＨ）を用いた刺激試験に対する黄体ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）コルチゾール、アドレノコルチコトロフィン（ＡＣＴＨ）及びアルドステロンの応答並びに、ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対するチロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、アドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）及びテストステロンの応答もまた、影響されなかった。心臓血管変化の概日機構、すなわち、収縮期及び弛緩期血圧、心拍は、メラトニン処置後でなにも変化を示さなかった。
【０００９】
本発明の目的は、ヒトにおける低いコルチゾールレベル、特に、ヒトコルチゾール分布におけるコルチゾールピークを延期することである。本発明のさらなる目的は、メラトニン非存在での抗高血圧化合物の抗高血圧効果に抵抗性の被験者の血圧を低くすること、特に、非ディッパーにおける夜間血圧を低くすることである。これらの目的は、血圧の低下、虚血性発作の予防に潜在的に寄与し、心臓における虚血の有害な影響に対する予防的防護を提供すると考えられる。本発明の他の目的は、以下の記述から明らかとなろう。
【００１０】
米国特許第５，７００，８２８号には、脳に対する血流の欠乏及び／又は脳に対する酸素の欠乏を引き起こす外傷として定義されている低酸素又は虚血傷害を患う哺乳類にメラトニンを投与することによって、低酸素又は虚血性脳損傷を処置する又は最小限にする方法が記載されている。この特許は、メラトニンがそれ自体で低酸素又は虚血損害を予防する又は改善しうることを示唆していない。
【００１１】
１９９７年８月２６日出願の米国特許第５，８４９，３３８号には、血管収縮及びそれにより生じる生理学的状態を処置するための単位用量形態であって、簡単に言えば、Ｍｇ、ビタミンＣ及びＥ、葉酸、Ｓｅ並びにメラトニンを含むものが記載されている。メラトニンは、出願日に知られており、この特許に開示されている所定の特性のためにのみ含有されている。
これらの米国特許の全内容を、援用して本明細書の一部とする。
【００１２】
[発明の概要]
上記目的は、本発明によって達成されうるものであり、これは、一態様として、少なくとも１つのキャリア、希釈剤又は補助剤に加えて：
メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対して抵抗性の被験者に生じる高血圧の症状を改善又は予防するために有効な量のメラトニン；及び、このような処置を必要とする被験者において、メラトニンの存在下で、抗高血圧効果を及ぼすために有効な量の少なくとも１つの抗高血圧化合物
を含む医薬処方物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対して抵抗性の被験者において、高血圧の予防又は処置のための医薬の製造におけるメラトニンの使用並びに、メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対して抵抗性の被験者における高血圧の症状の予防又は処置方法であって、被験者に生じる高血圧の症状を回復する又は予防するために効果的な量のメラトニンをこのような被験者に投与することを含む方法とを提供する。
【００１４】
他の態様によれば、本発明は、気分及び日中の覚醒状態の改善、被験者におけるコルチゾールのピークレベルの延期並びに、心臓における虚血の有害な効果に対する潜在的な予防的防護から選択された少なくとも１つの効果を被験者にもたらすための医薬の製造におけるメラトニンの使用であって、この医薬が、上述の効果の少なくとも１つをもたらすために有効な量のメラトニンを含む医薬処方物である当該使用を提供する。
【００１５】
更に他の態様によれば、本発明は、気分及び日中の覚醒状態の改善、被験者におけるコルチゾールのピークレベルの延期並びに、心臓における虚血の有害な効果に対する潜在的な予防的防護から選択された少なくとも１つの効果を被験者にもたらす方法であって、少なくとも１つの前記効果を達成するために有効な量及び方法で被験者にメラトニンを投与することを含む当該方法を提供する。
【００１６】
本文脈における表現「気分の改善」は、従来の形態で、すなわち制御放出でない形態でのメラトニンの投与に関連し得る気分の落ち込みの回避を伴うことを意図している。
【００１７】
驚いたことに、ヒトに対するメラトニンの投与は、排出速度及び日中変化を低くするようである。また、制御放出メラトニンと規則性放出メラトニンとの間のこの反応に違いがあり、制御放出形態は、コルチゾールの日中分布を変化し及び延期することができ、一方、規則性形態は、まさに抑制するがピークの時間を有意にシフトしない。
【００１８】
［発明の詳細な説明］
医薬／医薬処方物は、如何なる便利な形態、例えば経口、直腸、非経口又は経皮投与に適合されたものであってもよい。例えば単位用量形態でもよい。特定実施形態では、メラトニンは、制御放出処方物の形態であり、ここではメラトニンは、好ましくは予め決定された制御された割合で放出される。
すくなくとも１つのキャリア、希釈剤又は補助剤は、例えば、少なくとも１つのアクリル樹脂を含み得る。
【００１９】
高血圧を予防する又は処置することに使用するために現在期待されるメラトニンの量は、この目的に有効であることが見出され、現在そうであると信じられている量であり、経口投与の場合では、一日０．５ｍｇよりも多く、１００ｍｇを超えない、例えば０．５〜５０ｍｇであり、好ましくは２．５〜２０ｍｇであり、非経口又は経皮投与には、０．１と５０ｍｇの間の量である。本発明によれば、メラトニンの有効量は、例えば、有効用量の抗高血圧剤と一緒に処方されてもよい。本発明の医薬／医薬処方物はまた、少なくとも１つのメラトニンリセプター変更剤及び／又はメラトニン分布変更剤も含んでもよい。
【００２０】
メラトニンを使用する高血圧の処置又は予防のための本発明の概念が本発明によってひとたび既知となったら、当業者は、本目的のために、投与の種々の経路についてメラトニンの有効量の範囲を確かめる必要はないであろう。医薬処方物が少なくとも１つの抗高血圧剤を含む場合、これは例えば、ジルチアゼン、カプトプリル、アテノロール、ベナゼプリル、エナラプリル、バルサルタン、メトプロロール、テラゾシン、プラゾシン、ミノキシジル、クロニジン、ラミプリル及びこれらの医薬的に許容可能な塩から選択され得る。この例示抗高血圧剤の経口投与についての一日の用量率は、以下の表に示されている。
【００２１】
【表１】
【００２２】
本発明は以下の例示実施例によって説明され得る。
実施例１
以下の配合成分を一緒に混合して、この混合物を、制御放出タブレットを作製するために７ｍｍの円筒状パンチ中２．８トンで圧縮した：カプトプリル（１２．５ｍｇ／タブレット）、メラトニン（５ｍｇ／タブレット）並びに、質量比およそ１：１のユードラジット(EudragitTM)ＲＳ１００アクリル樹脂キャリア（ローヌ・プーラン）及びラクトース。この処方物を医師の指導に従って投与すべきであるが、現在、就寝前２時間にこのようなタブレット２つの摂取が適切であると考えている。
【００２３】
実施例２
以下の配合成分を一緒に混合して、この混合物を、制御放出タブレットを作製するために７ｍｍの円筒状パンチ中２．８トンで圧縮した：ジルチアゼン（１８０ｍｇ／タブレット）、メラトニン（５ｍｇ／タブレット）並びに、質量比およそ２：１：２．５のユードラジット(EudragitTM)ＲＳＰＯアクリル樹脂キャリア（ローヌ・プーラン）、ラクトース及びリン酸水素カルシウム。この処方物を医師の指導に従って投与すべきであるが、現在、就寝前２時間にこのようなタブレット２つの摂取が適切であると考えている。
【００２４】
実験１
血圧に対するメラトニンの効果を、５２人の高血圧年長被験者と１３０の正常血圧年長被験者のトライアル集団について決定した。すべての被験者は、不眠症であったが、ＤＳＭ ＩＶに従って診断された。彼らは８６名の男性及び９６名の女性であり、７２±９歳の年齢で構成されていた。無作為二重盲験で、被験者は、就寝２時間前に制御放出処方物（サーカディン(CircadinTM), Neurim Pharmaceuticals, Israel)中の１、２又は５ｍｇのメラトニンを、又は同一の外観のプラセボを３週間にわたり毎日与えられた。本処置期間の最終週には、ＢＰを朝に評価し、プラセボ又はメラトニン処置と、基準ラインとの間で比較を行った。結果を表２及び３に示す。
【００２５】
【表２】
【００２６】
結論
夕方での外因メラトニン投与は、高血圧の年長者被験者において日中の収縮期及び弛緩期を下げた。驚くべきことに、制御放出処方物（１−５ｍｇ）の投与は、正常血圧被験者において何ら有意な効果がなかった。抗高血圧薬剤が、正常血圧被験者に投与したときに血圧の低下を引き起こし、また夕方でのメラトニンの規則性放出処方物（５ｍｇ）の投与が２４時間にわたり若年正常血圧被験者において血圧を下げることが示されたことは、注意することであろう。（Lusardiら、Blood Press Monit 1997; 2: 99-103)
【００２７】
実験２
本能性高血圧の１６名の年長被験者を調査した。２４時間の移動性血圧をすべての被験者について測定した。被験者は、平均動脈圧における夜間の下降に従ってディッパー（ｎ＝８）又は非ディッパー（ｎ＝８）として定義された。２４時間の尿を、日中に１回及び夜間に１回の２回採取した。主要メラトニン代謝物であるルファトキシメラトニン（６ＳＭＴ）の尿排出を、二連でＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。両群は、年齢及び性別において同様であった。平均動脈圧は、ディッパー被験者において夜間１０．２％低下し、非ディッパー被験者において８％上昇した。尿６ＳＭＴは、ディッパーにおいて日中の３．２８±０．８７（ユニット）から夜間の８．１９±１．６８（ユニット）に睡眠中で２４０％まで上昇した（ｐ＜０．０５）が、非ディッパーにおいて依然として変化がなかった（日中の２．３１±０．６８（ユニット）及び、夜間の２．５６±０．７９（ユニット））。結果を表３に示す。
【００２８】
【表３】
【００２９】
結論
非ディッパー高血圧被験者は、鈍い夜間メラトニン分泌を示している。従って、外因性メラトニンは、血圧の概日リズムにおける役割を果たし得る。
【００３０】
コルチゾール分布及び気分におけるメラトニンの影響の研究
以下の実験を、二重盲験、プラセボ制御相互様式で実施した。各被験者は、３種類すべてのタブレット（プラセボ、規則性放出及び制御放出）であるが、彼ら又はスタッフが知らない無作為の順序で、受け取った。
【００３１】
実験３
虚血を患う８名の健常年長者に対する一日１回午後１０時で１週間にわたる制御放出処方物（ＳＲ−Ｍｆ）中のメラトニン（２ｍｇ）の投与は、睡眠潜伏ではなく睡眠効率において有意な上昇をもたらす。（睡眠効率は、ベットにいる合計時間から眠りに落ちるまでに要した時間の量であり、睡眠潜伏は、最初の消灯から眠りに落ちるまでにかかった時間である） 一方、規則性放出処方物（ＲＭ）のメラトニン（２ｍｇ）を用いた同一人の処置は、睡眠効率を改善しなかったが、同一被験者のプラセボ処置と比較して睡眠潜伏を短縮した。これらの結果は、血液中のメラトニンの短い半減期によって説明できる。すなわち、制御放出処方手順は、期間を延長してこのホルモンの血液レベルを下げ、従ってその効果は、夜間において著しく遅くないがゆっくり開始され得る。
【００３２】
これらの被験者のコルチゾールレベルを、２４時間にわたり２時間の間隔でこのホルモンの尿排出によって査定した。プラセボ処置群では、被験者は、４０歳を超える被験者において知られているように、午前８：３６にピークに到達し、それからコルチゾールが下落するコルチゾールリズムを示した（Shermanら, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1985, 61: 439を参照のこと）。対照群における尿中のコルチゾールの平均２４時間の排出率／時間（血液濃度に近い）は、３．２ｍｇ／時間であった。このリズム（すなわち、最大又は最小排出率に対する平均２４時間の最大の振幅は、１．８μｇ／時間であった。
【００３３】
規則性放出メラトニンによる１週間の処置後に、排出されたコルチゾールの全体量は、減少した。平均２４時間排出率は、２．５μｇ／時間まで減少し、振幅は１．０μｇ／時間に減少した。これに加えて、午前８：２７に生じたピークの時間に、わずかな後方へのズレがあった。規則性放出メラトニンの投与後のコルチゾールリズムの先行部は、Terzoloら、J. Pineal Research, 1990, 9: 113-124によって成された観察と一致する。しかしながら、平均２４時間レベルにおける減少及びコルチゾールリズムの振幅は、Terzoloによって観察されていない。
【００３４】
制御放出メラトニンによる１週間の処置後に、規則性メラトニンと同様に、コルチゾールの分泌が弱まった（平均２４時間率は、２．５μｇ／時間であり、規則性放出による場合、振幅は１．２μｇ／時間であった）が、ピークは、一日のうちの後の方に有意に遅くなり、午後１２：０６に生じた。従って、ピークは、同一又はわずかに進行する代わりに、制御放出メラトニンの投与によって遅くなった。同一のコルチゾール分布はまた、制御放出処方物による１ヶ月の処置後にこれらの被験者においてみられた（平均２４時間の排出２．５μｇ／時間、振幅１．０μｇ／時間及びピーク時間１２：０８時間）。
【００３５】
結論
これらの結果は、メラトニンに対する身体の応答は明白ではない：身体はメラトニン分布を読みとり、単に時々存在するということではないことを示している。興味深いことに、４０歳未満のヒトでは、コルチゾールリズムはまた年長者と比較して遅くなる（Shermanら、上記引用文中）。そのため、制御放出メラトニン処置後に年長者において発生するコルチゾール分布は、より若年者においてのものと同様である。
【００３６】
考察
心疾患患者では夜のメラトニンは低く、一方コルチゾールレベルは高いことが最近わかった（Brugger及びHerold, Biological Rhythm Research, 1995, 26:373）。コルチゾールがストレス性ホルモンであり、その朝の高レベルは朝の時間帯における心臓発作の有病率の上昇と関連しているかもしれないことは注意すべきことである。本実験は、規則性放出メラトニンの投与がコルチゾール生成を低下するが、制御放出メラトニンの投与は共にコルチゾールレベルを下げ、そのピークを遅くし、従って、朝の時間帯における虚血発作の危険性を潜在的に下げることができることを示している。
【００３７】
実験４
この実験は２６〜３０歳の１０名の若年健常男性について実施した。彼らは、処置間に１日かけたウォッシュアウトを伴い、メラトニンを含有（２ｍｇ）する制御放出（ＳＲ−Ｍｆ）又は規則性放出（ＲＭ）タブレット或いはプラセボを１日あたり１つ受け取った。タブレットを、午前１１：００に摂取し、被験者は１２〜１５時間の間眠るように言われた。気分を、睡眠前及び睡眠後にレイダー−ボンド(Lader-Bond) ビジュアル・アナログスケール質問事項によって査定した。結果は、規則性メラトニン（２ｍｇ）が昼寝睡眠潜在を有意に短縮し、睡眠効率を高めることを示した。制御放出処方物は、同様の効果を有する。しかしながら、規則性放出形態は、敵意及び眠気の感覚を発生するが、制御放出形態は、気分においてネガティブな効果を有しない。これらのデータはまた、気分におけるメラトニンの影響が、発生した分布に依存していることを示している。同じようなメラトニン（規則性）の濃度が気分及び眠気に影響することのいくつかの研究によって示されるので、気分における影響の欠落は、制御放出処方物によって血液中に発生したメラトニンの低下した濃度によって説明できない。このため、メラトニン投与のタイミング及びパターンの双方とも、生理学的パラメータに影響することにおいて重要である。異なる時間又は異なるパターンで与えられる同一の用量は、異なる効果を有するかもしれない。
【００３８】
本発明の特定実施形態は特に上記に記述されているが、当業者にすぐに明らかとなるように、多くの変更及び改良が成され得るので、本発明がこれに限定されないことは明らかである。このような変更及び改良は、ここで詳述しないが、本発明の自明の均等物であると思われる。例えば、ヒト体内でメラトニンの機能を実質的に模倣するメラトニンの構造アナログは、メラトニンの自明な化学均等物であると考えらえる。本発明の本質的な概念、精神及び範囲は、添付の請求の範囲に照らしてより理解されるであろう。
［発明の分野及び背景］
本発明は、メラトニンの非存在下における抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対して抵抗性の被験者を処置するための方法及び医薬処方物、抗高血圧化合物の非存在下又は存在下における血圧に異常なリズムを有する被験者における夜間血圧を下げる方法、コルチゾールレベルを下げ、心臓血管現象から保護する方法、並びに、前述目的のための医薬の製造におけるメラトニンの使用に関する。
【０００２】
夜間に下降し、日中に上昇することにより特徴付けられる血圧における日常の変化（概日血圧リズム）がある。概日血圧リズムの正常パターンは、老人で並びに、クッシング症候群の者、グルココルチコイド処置を実施している者並びに、甲状腺機能亢進、中枢及び／又は末梢自律性機能不全（シャイ−ドレーガー症候群、四肢麻痺、糖尿病性若しくは***性ニューロパシーなど）、慢性腎不全、腎又は心臓の移植、鬱血性心不全、子癇、睡眠性無呼吸症候群、悪性高血圧、全身性硬化症、加速性の高血圧性器官損傷（Imai, Abeら、Journal of Hypertension（補遺), 8:S125-132, 1990）及び胎児家族性不眠症（Portaluppi, Cartielliら, Hypertension 23:569-576, 1994）を有する者において、逆転する。夜間血圧における正常よりも少ない低下は、抗高血圧薬剤による処置にもかかわらず所定の高血圧患者に見られる。夜間血圧における正常よりも少ない低下は、高血圧患者での過度の心臓血管性合併症に関連している。夜間血圧減少が損なわれている患者（非ディッパー）では、標的器官損傷に発展するリスクが増大し(1-4)、ノンディッパーの女性は、そのディッパー対照者よりも多く心臓血管現象に発展することが示されている。睡眠中での血圧の正常な下降のメカニズムと血圧における夜間下降の欠落を招く病理学的メカニズムとはまだ、充分に説明されていない。
【０００３】
グルココルチコイドホルモンは、種々の身体的機能において重要な役割を果たしている。基底状態では、グルココルチコイドは、血圧、正常血糖並びに、電解質及び水分のホメオスタシスの維持のような種々の身体機能に許容的な効果を及ぼす。ヒトでは、コルチゾールは生命に必須のものである。ふつう、副腎からのコルチゾール分泌は、早朝時間における最大血液レベルと、午後におけるピーク値の半分までへの減退を伴う周期性のものである。ストレス中では、コルチゾールの排出が、深刻な全身の傷害に対処するために劇的に増大する。しかしながら、血行中のコルチゾールの持続した上昇は、免疫系に並びに、ストレス及び疾患に対処する身体の能力に有害な影響を及ぼす。最も重要なことに、コルチコステロイドは、傷ついた記憶及び認識機能に繋がる海馬での神経変性プロセスを引き起こし得る。コルチコステロイドに対する脳の長い露出は、虚血及びてんかんによって誘導される変性に対して一層傷つきやすいものにする（McEwan, Annal of the New York Academy of Science, 1994, 764:145-154）。加齢に伴って、コルチゾールの基本的な分泌は、未知のメカニズムによって増大し、そのピークはヤングアダルトにおいてよりも早朝に起こる（Moreley and Korenman編, Blackwell Scientific Publications, 1992, pp70-91）。更に、夜間コルチゾールレベルは、年相応の健常被験者よりも心疾患の患者において高いことがわかった（Brugger及びHerold, Biological Rhythm research, 1995, 26:373）。高血圧と、高尿中コルチゾールレベルとの間に関連があり（Lichtenfeld, Huntら, Hypertension, 31:569-74, 1998）、経口コルチゾールは、用量依存様式で血圧を上げる（Kelly, Mangosら, clin Exp Pharmacl Physiol suppl 25:S51-6, 1998）。高コルチゾールレベルと血圧における夜間ディップの不存在との間に関連性があることは、以前に示唆されていない。
【０００４】
メラトニンは、松果体から夜に分泌されるホルモンであり、ヒトにおいてコルチゾールピークの開始前に、そのピークレベルに到達する。メラトニンの生成は、加齢に伴って低下する。また、夜間メラトニンレベルは、健常な年相応の人においてよりも心疾患の患者において低下する。しかしながら、メラトニンが正常条件下においてコルチゾール分泌に影響することは示唆されていない。
【０００５】
従来の放出メラトニンの心臓血管効果
メラトニンは、松果体のホルモンであり、ふつう、夜に分泌されて、睡眠を含む概日リズムの生物学的調節における役割を果たす（Brzezinski, N Engl. J Med 1997; 335:186-195、Penev及びZee, Ann Neruol 1997; 42: 545-553）。メラトニンの血管緊張低下作用（高濃度１０−１０００μＭで）が、in vitroでウサギ大動脈において観察されている（Satakaら、Gen. Pharmacol., 1991, 22: 219-221及び22: 1127-1133）。
【０００６】
齧歯類の研究は、ある動脈管におけるメラトニンリセプターの存在と、ラットの血管平滑筋トーンを調整するその能力を示している（Capsoniら、Neuroreport 1995; 6: 1346-1348、Mahleら, J. Biol. Rhythms 1997; 12: 690-696）。この調整は、動物種に依存して血管拡張と血管収縮としてはっきり現れるであろう。
【０００７】
血圧における及びヒト心臓血管系おけるメラトニンの作用は、複雑である（Lusaridiら, Blood Press Monit 1997; 2: 99-103、Cagnacciら, 1998; 274: 335-338、Aranginoら, Am J Cardiol 1999; 83: 1417-1419、Terzoloら, J. Pineal Resarch, 1990, 9: 113-124）。若年正常血圧患者に対する４週間の就寝時メラトニン摂取（５ｍｇ）は、２４時間にわたり収縮期血圧における低下、夜間のセカンドハーフに限定された弛緩期血圧における低下、日中時間中における心拍数のわずかな低下並びに、夜間のセカンドハーフにおける加速を引き起こす(Lusardiら、Blood Press Monit 1997; 2: 99-103)。若年女性又は男性に対するメラトニンの日中投与（１ｍｇ）は、投与９０分以内に収縮期及び弛緩期の血圧を下げた(Cagnacciら、1998; 274:335-338; Aranginoら、Am J Cardiol 1999; 83: 1417-1419)。老年閉経後の女性に対する8:00でのメラトニンの投与は、驚くべきことに、彼女らのコルチゾールレベルを上げる（Cagnacci, soldani及びYen, L Pineal Res, 22:81-5, 1997)。
【０００８】
成人男性における内分泌及び心臓血管多様性に対する長期（２ヶ月）、低用量（２ｍｇ／ｏｓ毎日）、特定された時間（１８時間）のメラトニン投与の効果はまた、Terzoloらによって研究されてきた（J. PinealResearch, 1990, 9: 113-124)。処置後の平均血清メラトニンの顕著な上昇は、概日リズムの有意な進展と共に記録された。コルチゾール及びテストステロンの２４時間パターンは、コルチゾールについて約１．５時間（有意でない）で、またテストステロンについて約３時間（有意）で早朝頂点位相の先行部を示した。プロラクチンパターンは、トリイオドサイロニン及びチロキシンの血清レベルと共に、変化しない。同様に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧＮＲＨ）を用いた刺激試験に対する黄体ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）コルチゾール、アドレノコルチコトロフィン（ＡＣＴＨ）及びアルドステロンの応答並びに、ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対するチロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、アドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）及びテストステロンの応答もまた、影響されなかった。心臓血管変化の概日機構、すなわち、収縮期及び弛緩期血圧、心拍は、メラトニン処置後でなにも変化を示さなかった。
【０００９】
本発明の目的は、ヒトにおける低いコルチゾールレベル、特に、ヒトコルチゾール分布におけるコルチゾールピークを延期することである。本発明のさらなる目的は、メラトニン非存在での抗高血圧化合物の抗高血圧効果に抵抗性の被験者の血圧を低くすること、特に、非ディッパーにおける夜間血圧を低くすることである。これらの目的は、血圧の低下、虚血性発作の予防に潜在的に寄与し、心臓における虚血の有害な影響に対する予防的防護を提供すると考えられる。本発明の他の目的は、以下の記述から明らかとなろう。
【００１０】
米国特許第５，７００，８２８号には、脳に対する血流の欠乏及び／又は脳に対する酸素の欠乏を引き起こす外傷として定義されている低酸素又は虚血傷害を患う哺乳類にメラトニンを投与することによって、低酸素又は虚血性脳損傷を処置する又は最小限にする方法が記載されている。この特許は、メラトニンがそれ自体で低酸素又は虚血損害を予防する又は改善しうることを示唆していない。
【００１１】
１９９７年８月２６日出願の米国特許第５，８４９，３３８号には、血管収縮及びそれにより生じる生理学的状態を処置するための単位用量形態であって、簡単に言えば、Ｍｇ、ビタミンＣ及びＥ、葉酸、Ｓｅ並びにメラトニンを含むものが記載されている。メラトニンは、出願日に知られており、この特許に開示されている所定の特性のためにのみ含有されている。
これらの米国特許の全内容を、援用して本明細書の一部とする。
【００１２】
[発明の概要]
上記目的は、本発明によって達成されうるものであり、これは、一態様として、少なくとも１つのキャリア、希釈剤又は補助剤に加えて：
メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対して抵抗性の被験者に生じる高血圧の症状を改善又は予防するために有効な量のメラトニン；及び、このような処置を必要とする被験者において、メラトニンの存在下で、抗高血圧効果を及ぼすために有効な量の少なくとも１つの抗高血圧化合物
を含む医薬処方物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対して抵抗性の被験者において、高血圧の予防又は処置のための医薬の製造におけるメラトニンの使用並びに、メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対して抵抗性の被験者における高血圧の症状の予防又は処置方法であって、被験者に生じる高血圧の症状を回復する又は予防するために効果的な量のメラトニンをこのような被験者に投与することを含む方法とを提供する。
【００１４】
他の態様によれば、本発明は、気分及び日中の覚醒状態の改善、被験者におけるコルチゾールのピークレベルの延期並びに、心臓における虚血の有害な効果に対する潜在的な予防的防護から選択された少なくとも１つの効果を被験者にもたらすための医薬の製造におけるメラトニンの使用であって、この医薬が、上述の効果の少なくとも１つをもたらすために有効な量のメラトニンを含む医薬処方物である当該使用を提供する。
【００１５】
更に他の態様によれば、本発明は、気分及び日中の覚醒状態の改善、被験者におけるコルチゾールのピークレベルの延期並びに、心臓における虚血の有害な効果に対する潜在的な予防的防護から選択された少なくとも１つの効果を被験者にもたらす方法であって、少なくとも１つの前記効果を達成するために有効な量及び方法で被験者にメラトニンを投与することを含む当該方法を提供する。
【００１６】
本文脈における表現「気分の改善」は、従来の形態で、すなわち制御放出でない形態でのメラトニンの投与に関連し得る気分の落ち込みの回避を伴うことを意図している。
【００１７】
驚いたことに、ヒトに対するメラトニンの投与は、排出速度及び日中変化を低くするようである。また、制御放出メラトニンと規則性放出メラトニンとの間のこの反応に違いがあり、制御放出形態は、コルチゾールの日中分布を変化し及び延期することができ、一方、規則性形態は、まさに抑制するがピークの時間を有意にシフトしない。
【００１８】
［発明の詳細な説明］
医薬／医薬処方物は、如何なる便利な形態、例えば経口、直腸、非経口又は経皮投与に適合されたものであってもよい。例えば単位用量形態でもよい。特定実施形態では、メラトニンは、制御放出処方物の形態であり、ここではメラトニンは、好ましくは予め決定された制御された割合で放出される。
すくなくとも１つのキャリア、希釈剤又は補助剤は、例えば、少なくとも１つのアクリル樹脂を含み得る。
【００１９】
高血圧を予防する又は処置することに使用するために現在期待されるメラトニンの量は、この目的に有効であることが見出され、現在そうであると信じられている量であり、経口投与の場合では、一日０．５ｍｇよりも多く、１００ｍｇを超えない、例えば０．５〜５０ｍｇであり、好ましくは２．５〜２０ｍｇであり、非経口又は経皮投与には、０．１と５０ｍｇの間の量である。本発明によれば、メラトニンの有効量は、例えば、有効用量の抗高血圧剤と一緒に処方されてもよい。本発明の医薬／医薬処方物はまた、少なくとも１つのメラトニンリセプター変更剤及び／又はメラトニン分布変更剤も含んでもよい。
【００２０】
メラトニンを使用する高血圧の処置又は予防のための本発明の概念が本発明によってひとたび既知となったら、当業者は、本目的のために、投与の種々の経路についてメラトニンの有効量の範囲を確かめる必要はないであろう。医薬処方物が少なくとも１つの抗高血圧剤を含む場合、これは例えば、ジルチアゼン、カプトプリル、アテノロール、ベナゼプリル、エナラプリル、バルサルタン、メトプロロール、テラゾシン、プラゾシン、ミノキシジル、クロニジン、ラミプリル及びこれらの医薬的に許容可能な塩から選択され得る。この例示抗高血圧剤の経口投与についての一日の用量率は、以下の表に示されている。
【００２１】
【表１】
本発明は以下の例示実施例によって説明され得る。
実施例１
以下の配合成分を一緒に混合して、この混合物を、制御放出タブレットを作製するために７ｍｍの円筒状パンチ中２．８トンで圧縮した：カプトプリル（１２．５ｍｇ／タブレット）、メラトニン（５ｍｇ／タブレット）並びに、質量比およそ１：１のユードラジット(EudragitTM)ＲＳ１００アクリル樹脂キャリア（ローヌ・プーラン）及びラクトース。この処方物を医師の指導に従って投与すべきであるが、現在、就寝前２時間にこのようなタブレット２つの摂取が適切であると考えている。
【００２３】
実施例２
以下の配合成分を一緒に混合して、この混合物を、制御放出タブレットを作製するために７ｍｍの円筒状パンチ中２．８トンで圧縮した：ジルチアゼン（１８０ｍｇ／タブレット）、メラトニン（５ｍｇ／タブレット）並びに、質量比およそ２：１：２．５のユードラジット(EudragitTM)ＲＳＰＯアクリル樹脂キャリア（ローヌ・プーラン）、ラクトース及びリン酸水素カルシウム。この処方物を医師の指導に従って投与すべきであるが、現在、就寝前２時間にこのようなタブレット２つの摂取が適切であると考えている。
【００２４】
実験１
血圧に対するメラトニンの効果を、５２人の高血圧年長被験者と１３０の正常血圧年長被験者のトライアル集団について決定した。すべての被験者は、不眠症であったが、ＤＳＭ ＩＶに従って診断された。彼らは８６名の男性及び９６名の女性であり、７２±９歳の年齢で構成されていた。無作為二重盲験で、被験者は、就寝２時間前に制御放出処方物（サーカディン(CircadinTM), Neurim Pharmaceuticals, Israel)中の１、２又は５ｍｇのメラトニンを、又は同一の外観のプラセボを３週間にわたり毎日与えられた。本処置期間の最終週には、ＢＰを朝に評価し、プラセボ又はメラトニン処置と、基準ラインとの間で比較を行った。結果を表２及び３に示す。
【００２５】
【表２】
結論
夕方での外因メラトニン投与は、高血圧の年長者被験者において日中の収縮期及び弛緩期を下げた。驚くべきことに、制御放出処方物（１−５ｍｇ）の投与は、正常血圧被験者において何ら有意な効果がなかった。抗高血圧薬剤が、正常血圧被験者に投与したときに血圧の低下を引き起こし、また夕方でのメラトニンの規則性放出処方物（５ｍｇ）の投与が２４時間にわたり若年正常血圧被験者において血圧を下げることが示されたことは、注意することであろう。（Lusardiら、Blood Press Monit 1997; 2: 99-103)
【００２７】
実験２
本能性高血圧の１６名の年長被験者を調査した。２４時間の移動性血圧をすべての被験者について測定した。被験者は、平均動脈圧における夜間の下降に従ってディッパー（ｎ＝８）又は非ディッパー（ｎ＝８）として定義された。２４時間の尿を、日中に１回及び夜間に１回の２回採取した。主要メラトニン代謝物であるルファトキシメラトニン（６ＳＭＴ）の尿排出を、二連でＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。両群は、年齢及び性別において同様であった。平均動脈圧は、ディッパー被験者において夜間１０．２％低下し、非ディッパー被験者において８％上昇した。尿６ＳＭＴは、ディッパーにおいて日中の３．２８±０．８７（ユニット）から夜間の８．１９±１．６８（ユニット）に睡眠中で２４０％まで上昇した（ｐ＜０．０５）が、非ディッパーにおいて依然として変化がなかった（日中の２．３１±０．６８（ユニット）及び、夜間の２．５６±０．７９（ユニット））。結果を表３に示す。
【００２８】
【表３】
結論
非ディッパー高血圧被験者は、鈍い夜間メラトニン分泌を示している。従って、外因性メラトニンは、血圧の概日リズムにおける役割を果たし得る。
【００３０】
コルチゾール分布及び気分におけるメラトニンの影響の研究
以下の実験を、二重盲験、プラセボ制御相互様式で実施した。各被験者は、３種類すべてのタブレット（プラセボ、規則性放出及び制御放出）であるが、彼ら又はスタッフが知らない無作為の順序で、受け取った。
【００３１】
実験３
虚血を患う８名の健常年長者に対する一日１回午後１０時で１週間にわたる制御放出処方物（ＳＲ−Ｍｆ）中のメラトニン（２ｍｇ）の投与は、睡眠潜伏ではなく睡眠効率において有意な上昇をもたらす。（睡眠効率は、ベットにいる合計時間から眠りに落ちるまでに要した時間の量であり、睡眠潜伏は、最初の消灯から眠りに落ちるまでにかかった時間である） 一方、規則性放出処方物（ＲＭ）のメラトニン（２ｍｇ）を用いた同一人の処置は、睡眠効率を改善しなかったが、同一被験者のプラセボ処置と比較して睡眠潜伏を短縮した。これらの結果は、血液中のメラトニンの短い半減期によって説明できる。すなわち、制御放出処方手順は、期間を延長してこのホルモンの血液レベルを下げ、従ってその効果は、夜間において著しく遅くないがゆっくり開始され得る。
【００３２】
これらの被験者のコルチゾールレベルを、２４時間にわたり２時間の間隔でこのホルモンの尿排出によって査定した。プラセボ処置群では、被験者は、４０歳を超える被験者において知られているように、午前８：３６にピークに到達し、それからコルチゾールが下落するコルチゾールリズムを示した（Shermanら, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1985, 61: 439を参照のこと）。対照群における尿中のコルチゾールの平均２４時間の排出率／時間（血液濃度に近い）は、３．２ｍｇ／時間であった。このリズム（すなわち、最大又は最小排出率に対する平均２４時間の最大の振幅は、１．８μｇ／時間であった。
【００３３】
規則性放出メラトニンによる１週間の処置後に、排出されたコルチゾールの全体量は、減少した。平均２４時間排出率は、２．５μｇ／時間まで減少し、振幅は１．０μｇ／時間に減少した。これに加えて、午前８：２７に生じたピークの時間に、わずかな後方へのズレがあった。規則性放出メラトニンの投与後のコルチゾールリズムの先行部は、Terzoloら、J. Pineal Research, 1990, 9: 113-124によって成された観察と一致する。しかしながら、平均２４時間レベルにおける減少及びコルチゾールリズムの振幅は、Terzoloによって観察されていない。
【００３４】
制御放出メラトニンによる１週間の処置後に、規則性メラトニンと同様に、コルチゾールの分泌が弱まった（平均２４時間率は、２．５μｇ／時間であり、規則性放出による場合、振幅は１．２μｇ／時間であった）が、ピークは、一日のうちの後の方に有意に遅くなり、午後１２：０６に生じた。従って、ピークは、同一又はわずかに進行する代わりに、制御放出メラトニンの投与によって遅くなった。同一のコルチゾール分布はまた、制御放出処方物による１ヶ月の処置後にこれらの被験者においてみられた（平均２４時間の排出２．５μｇ／時間、振幅１．０μｇ／時間及びピーク時間１２：０８時間）。
【００３５】
結論
これらの結果は、メラトニンに対する身体の応答は明白ではない：身体はメラトニン分布を読みとり、単に時々存在するということではないことを示している。興味深いことに、４０歳未満のヒトでは、コルチゾールリズムはまた年長者と比較して遅くなる（Shermanら、上記引用文中）。そのため、制御放出メラトニン処置後に年長者において発生するコルチゾール分布は、より若年者においてのものと同様である。
【００３６】
考察
心疾患患者では夜のメラトニンは低く、一方コルチゾールレベルは高いことが最近わかった（Brugger及びHerold, Biological Rhythm Research, 1995, 26:373）。コルチゾールがストレス性ホルモンであり、その朝の高レベルは朝の時間帯における心臓発作の有病率の上昇と関連しているかもしれないことは注意すべきことである。本実験は、規則性放出メラトニンの投与がコルチゾール生成を低下するが、制御放出メラトニンの投与は共にコルチゾールレベルを下げ、そのピークを遅くし、従って、朝の時間帯における虚血発作の危険性を潜在的に下げることができることを示している。
【００３７】
実験４
この実験は２６〜３０歳の１０名の若年健常男性について実施した。彼らは、処置間に１日かけたウォッシュアウトを伴い、メラトニンを含有（２ｍｇ）する制御放出（ＳＲ−Ｍｆ）又は規則性放出（ＲＭ）タブレット或いはプラセボを１日あたり１つ受け取った。タブレットを、午前１１：００に摂取し、被験者は１２〜１５時間の間眠るように言われた。気分を、睡眠前及び睡眠後にレイダー−ボンド(Lader-Bond) ビジュアル・アナログスケール質問事項によって査定した。結果は、規則性メラトニン（２ｍｇ）が昼寝睡眠潜在を有意に短縮し、睡眠効率を高めることを示した。制御放出処方物は、同様の効果を有する。しかしながら、規則性放出形態は、敵意及び眠気の感覚を発生するが、制御放出形態は、気分においてネガティブな効果を有しない。これらのデータはまた、気分におけるメラトニンの影響が、発生した分布に依存していることを示している。同じようなメラトニン（規則性）の濃度が気分及び眠気に影響することのいくつかの研究によって示されるので、気分における影響の欠落は、制御放出処方物によって血液中に発生したメラトニンの低下した濃度によって説明できない。このため、メラトニン投与のタイミング及びパターンの双方とも、生理学的パラメータに影響することにおいて重要である。異なる時間又は異なるパターンで与えられる同一の用量は、異なる効果を有するかもしれない。
【００３８】
本発明の特定実施形態は特に上記に記述されているが、当業者にすぐに明らかとなるように、多くの変更及び改良が成され得るので、本発明がこれに限定されないことは明らかである。このような変更及び改良は、ここで詳述しないが、本発明の自明の均等物であると思われる。例えば、ヒト体内でメラトニンの機能を実質的に模倣するメラトニンの構造アナログは、メラトニンの自明な化学均等物であると考えらえる。本発明の本質的な概念、精神及び範囲は、添付の請求の範囲に照らしてより理解されるであろう。
Claims (8)
- メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対して抵抗性の被験者に生じる高血圧の症状を改善又は予防するための経口用医薬処方物であって、
少なくとも１つのキャリア、希釈剤又は補助剤に加えて、
メラトニン；及び、
少なくとも１つの抗高血圧化合物
を含み、ここで該メラトニンは放出制御されており、前記経口用医薬処方物はアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合体を含む、経口用医薬処方物。 - 請求項１記載の経口用医薬処方物であって、
前記抗高血圧化合物が、ジルチアゼン、カプトプリル、アネノロール、ベナゼプリル、エナラプリル、バルサルタン、メトプロロール、テラゾジン、プラゾシン、ミノキシジル、クロニジン、ラミプリル及びこれらの医薬的に許容可能な塩から選択される、経口用医薬処方物。 - メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対して抵抗性の被験者における高血圧の症状の予防又は処置のための経口用医薬処方物の製造におけるメラトニンの使用であって、該医薬処方物はメラトニンを含み、該メラトニンは放出制御の形態であり、前記経口用医薬処方物はアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合体を含む、該使用。
- 請求項３記載の使用であって、以下の付加的成分（ａ）及び（ｂ）：（ａ）少なくとも１つのキャリア、希釈剤又は補助剤；（ｂ）少なくとも１つの抗高血圧化合物、の少なくとも１つを含む当該使用。
- 請求項４記載の使用であって、前記経口用医薬処方物において、前記抗高血圧化合物が、存在する場合、ジルチアゼン、カプトプリル、アテノロール、ベナゼプリル、エナラプリル、バルサルタン、メトプロロール、テラゾシン、プラゾシン、ミノキシジル、クロニジン、ラミプリル及びこれらの医薬的に許容可能な塩から選択される、当該使用。
- 請求項３記載のメラトニンの使用であって、前記被験者は、非ディッパーである、及び／又は、抗高血圧剤の使用にもかかわらず、血圧の早朝上昇を示す当該使用。
- 前記経口用医薬処方物は就寝２時間前に投与される、請求項１または２に記載の経口用医薬処方物。
- 前記経口用医薬処方物は就寝２時間前に投与される、請求項３〜６のいずれか１項に記載の使用。
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