PT1272177E - Método e formulação para o tratamento da resistência aos antihipertensos e condições associadas. - Google Patents

Description

À presente invenção refere-se s um método e £ό\οκκΐ1θ:ο:&ο ttiroíitií-utica para tratar pocò?ottoo réototíMòoo ao sfolta antihipertenso de um acoipaumo antihipertenso na ausência da melatonina, aa; método para diminuir a pressão arterial daí noite em pacientes com na? ri d na porçsplo a:ra«r:lal na antsaacia ou na presença de um composto antihipertenso, am nninta-do para reduzir os níveis do cortisol e proteges os acidentes cardiovasculares, o a uso de melatonina na elaboração de medicamentos para os fins referidos.

Ha uma tdtiiiítao om 1 ?;.rn na pressão arterial (riomo da pressão arto r o o;. circadiana) cp?s é o&itóçt&Hooda por uma descida nocturna e 0¾¾ subida diurna. 0 Póctotc: normal do ritmo da pressão arterial cicardiana é c oposto nos idosos e nos pacientes com 0 siododOí? de ao.d?cL:?K}., nos pacientes isuàsiltoo ao tratamento de glucocorticóides, e nos pacientes com □is.f.Píiçfc autónoma periférica e/ou f í'.v:| Ϊ 1? 5 ?OÍíOOí':0 O5'-Μ·.·.·. ?'; r- ::· *········ ·' ·' ··..... · · ..........*........···· v.· ;·;... ^ ... . 1:0:0 OO ÇOáííOLoop :»?; ;} t :· >·· <·::·· '· .·ό· :·>. oop.?.eooocΛ,y,„·. :?po? a?:, eclampsia, :diOíi?opi?:a Φ& apneia do sono, pp maligna, o 1ο?ΐ#οό oo, losslio vi.ÇÇ^'

Otí Olpi-íiSCOOOpc ocoi.ppsidd PPípiiv liso :·. to.:.. ΡΡΟΟ'ΟΟΙ o-o bppiío-òoTiP-ioíí: bsomloíoootoi o; S 125-132, ΙΙοϊΟ e iosmo.lo: tátil 1:00 ititol i;tirppoblooi, Portalli o tal, Hyps?it.oò«i.íPP £i· 5t>9-o76, ià94) , ,ΙΟίΡΟΙΟΟ; ooí.;oo ítdOOtt;, tp? PrsiíS &·&?:'; 00:11¾ v ,v οϊ:toti opcoomoo o registada em olpor-o ροοίΐίίΡΟοο,: opoísot do tratamento com medicamentos anti hipertensos. associada a errei; 11 ο® ς d o r pp p d.;, σ>Μ, a: cl '1. a 1 o d o .ria et si pacientes hipertensos. Os pacientes arre ntM--cMcpiCC· i (1-4) mulheres mecanismo da descida normal da pressão durante o sono ® ma mecanismos patopsicológicos rfêspc:s:sá::;::'&-:ls a-aida fali:® do descida nocturna na paradídla arterial precisam ainda de ter claramente elucidadas.

As hormonas glucocorticóides têm um papel critico numa variedade de funções do corpo, No estado dgfpth cs glucocorticóides exercem η® efeito pitrrdaslro em diversas funções do sangue tal como a manutenção da pressão arterial, ’ ! e electrólitos e hematoses da água.

Nos humanos, o cortisol é essencial d vida. Normalmente, a secreção do cortisol da glândula adrPtfd é rítmica, com níveis de sangue máximos nas pvívmixm horas da manhã e um declínio para metade cio valor máximo à tarde. o a secreção de cortisol aumenta bastante para poder lidar rar a agressão grave do corpo inteiro. dppaapcç o aumento tuetotitâvei do cortisol na circulação tem efeitos negativos no sistema de 1 - e na capacidade do corpo :.1¾ lidar aarc o cc coca a aa doenças, dra importantes, os í:;0ím.lcxiid.o:r podem provocar um processo neurodegenerativo no

Uma por of 1994

Com cedo de manhã 1992, pp. pacientes 1995, 26: 373). Bíological meão entre (Lichtenfeld, Hunt e tal, Hypertension, 31:569-74, 1998), c cco:'t)s-ol oral aumenta a pressão arterial com ama boto certa ):)001.1)/, líicincpè o tal., 1)1 ir Exp lAa^rm&e&l Fhvm 1.cia: Ssipçb. 25: S51-6, 1998) » Ainda ihir foi sugerido que haja uma associação entre os elevados níveis de cortisol e a A melatonina, a hormona segregada à noite a partir da glândula pineal, atinge o pico antes do aumento do pico do cortisol nos humanos. A dos níveis de melatonina são mais baixos roa pacientes coronários do que nos indivíduos titãdiv&is: da mesma Idadto Ccmtddcg ainda não foi sugerido que a melatonina afecta a secreção do corrisol sob em roedores 43; õ 1 .\1::3!ϊ: 9.01;i,l;i 1.-0-:1 .191:00^:10 l.: vollop'í·): em si coros mases para modular a tonalidade se a tal., storrorspor': IPiS; 6: Rvtlsss: 1997; lo: 690-696), se como vasodilatação ou mmcí:à animal. 73, in7:47lad;7,.;, ,ΐ: ;lí 00 70: iv.iT; O.-:::O0Í.l,o..io :)22 4-2312,, Polalo: <:4: oi., J 2 mm^cmm:zíção da

Os efeitos da melatonina na pressão arterial e no sistema vo:::::-0--..-c: :.-y.:: :^yy.::São ,0-0,.:..: ; rs /morrm e tal, , s :::-0:::

Press Monit 1997; 2: 99-103, Cagnaccí e tal., 1998; 274: 335-338, Arangino e tal,, )¾ j Oe,rd0tfòl 1934; 83: 1417-1419; terzolo e tal., J. Píneal Researcn, 1990, 9: 0..0)1-0:24), A ingestão de melatonina 4 hora do deitar (5 mg) durante 4 semanas pooo sujeitos normotensos jovens provocou una descida na pressão arterial áíPtóIclcis durante um período 4o 24 horas, uma descida na pressão arterial sístólica limitada na segunda metade da noite, uma ligeira descida do ritmo cardíaco durante o dia, e uma aceleração durante c segunda metade cl! noite (Lusardi e tal., Blood Press Monit 1997; 2: 99-103). A adcjinistoopA:: diurna de melatonina (i mg) a :o.l Pooo: ou )::00:00a looorn ::04:.0:.:.:. a pressão arterial sístólica e diastólica após 93 minutos da óogoooâo (Cagnacci e tal., 1998; 274: 335-338; Arangino e tal,, Ara J

Coodlod 1999; 83: 1417-1 Pio) - A oiooçloaccolo de itoiotcaoirco às õ3;:40 a mulheres idosas pós oooctpaootç aumentou os níveis o o sc;riiooi toiopósoacl, 00::.:00.1 0: a"o.í l Pineal Res, 22: 81-5, 2g;p }, go o: 4s o2ò:.::,os:: 4* lalli::;: st coctio do· rnmmrnãm: o tmmsi ? mm Mio:: :;)) 44/ 414), o::oi 1

ÇOO LOO: 4::; oooo icaooo :.00:0 C.;;; > t -::-. · :: > j 4 aumento marcante registou-se da walancata;;: com um avanço significativo 0 padrão das 24 teorocs do cortisol e de 0 :p:aoo:::to prolactino não úat soro da triiodotironina e da tiropir-im Do vooeto o: o d cg o nona luteinizing (LH), do· tuonooooA: éstirniilàxit:® , da prolactína, da ianots do cortisol, còo adtonooortiddtrO'ld;n..ã tliivig s do . _ c - ' num teste de sfmalagfc coío o 1:0:0:0::00010 oio?

tadotropína (GNRH), de liPoortKQiÃO tirotropina i & .<· adrenocorticotrofina íAlTíu e testosterona coo gonadotrofina o o? r c; p á r 1 o i: í também na afoutada. A c , icardiana das variáveis 000il::0:00O0O0::;i:l00000af , e., po«u al sístólica e d .iastólica, riPOA) cardíaco, não am ορονο; gare ol õuo o: apâo após c tratamento com ovulou. uni ;ob i ooooo: ivo:;: da presente loommnçâiOí b-slmr o ítóml oós csr t.i sol nos humanos e, em especial, adi&r o pi coo olo paciente resistente ao efeito um composto antihipertenso na ausência de melatonina o;f sspdcldlffisíitog baixar a pressão arterial

serão odvios a 1¾¾ Ρ.·3 :;.&;í's±é AsmA. mams Nr. 5, 7 00, $2'3 cm rAPAda para tratar ou minimizar XeaSes snèiíicm mu isdaórAaaus do cérebro, através da dlimdrdásdaAçàa do h;Al&tCd;idA m aaahrAa .mm: ooo sofrem de uma Amado anóxica ou ! SKsmdadmm f o mos ss define mar trauma soo oroooos falta do Aluam :oo íAzmmbraa o Cou Amicm de oxigénio no cérebro. Esta pararmm não sugere qm s melatonina poderá pramaralm ou siaamlaaa a t"":ls anôamms sso iissoéaztóipf pss asm B4 Patente AAmmidAdrS: Nr. 5, AA&:Í 828, arquivada em 26 de Agosto de 1997, descreve-se uma arribada de dosagem para Ambam;· a rzmsamammt miada· o condições salíUd.':; imriaas aumentando-a, compreendendo, em suma, Mqg vitaminas C e e, ácido AAAldrb Se e immrat.mamldai .A sSslstPS:riam m:maâ lamArAda apenas devido a certas propriedades que ficaram conhecidas na data do arquivo o que aba descritas nesta patente. A patente Europeia 0518 468 descreve uma formulação do controle de mz ' que compreende melatonina em combinação com pelo menos um catalisador farmacológico, diluente ou de revestimento e adaptado para libertar melatonina durante um período de *empo predeterminado, de acordo com um perfil que, tendo em conta c perfil existente, simula o perfil no plasma de um humano com um perfil de melatonina endógena normal, Descreve aimba O asm aa aA;daaa::açl.a do am amb aura.;:á para acdiPbvbú terapêutica na pxmam.maba da aAhlriraa da marra: wúhit& infantil, de zmm bArnari-aabo ara caáprdanda meAsármibiS em .Ohirh.h/ rçiáliu rzzaaatijímaLc hiU M YyUV&M p.. b as Cu t:; l::Lbh0 7a;:zãa : •-.v v .·:·. m·.·. á dm: j rama. dd ama daáara Am /AAm: f;;:: AAlrA ; A A. :-.-.:,-:-:¾ li. a aaa r ar aa: ar A:· f t.'& ;:i( auria: aa. ò:.'S'í:..>s 5. i. zaa ' ·· y ^-it· À 0¾ :'vA, e -.:0-:-0 fc ;·:·, 1.:-1/ õ g; i Zívaricáh. a 5¾¾¾¾ a-a a o :rm:aaa:í um coiTiposto ant.íhipertenso numa quantidade capaz dd exercer ou: que úodíPdrtf ο coutou tratamento; e e caracteri.zado P:ÍV:Í' pelo conurs uma das seguintes i) é adaptado para a * v oral, . , pudroporod ou transdermal; dU too a forma de uma unlddõu de dosagem compreendendo uma quantidade de melatonina entre 2.5 e 20 otg 1X11 adaptado paro liPoadot solocuodiU o oo oitmo controlado e predeterminado; mg compreende i ooíoPo; pêlo menos um modificador receptar de is&lot&oims e/ou um oooittoodot do perfil da ,:; -?·} o referido catalisador, diluente ou adjuvante inclui ppLp menos uma resina otrllloo.

Os objectivos referidos anteriormente podem ser conseguidos pela presente invenção, o que num aspecto proporciona c use de melatonina na elaboração da um oudldOPundi de libertação PPPttPiõdõ.í para a prevenção ou tratamento lo sintomas de hipertensão rum paciente r&sldbíMtd ao uidlto antihipertenso de os composto antihipertenso itê o opêdol·- de pelo menos um catalisador, diluente ou dododtoopttt ;· .Oto poantidodu uudPuioots ouuuubdd' pu; de um

Prttuonit o duooovodutuiootcc de tioPccuob ou i:ipeouíuuuuuo: num paciente resistente ao pdx/xixxrtnt que mkuukuPUíu·:; desse tratamento. Esse uso é particularmente aplicável desde que c referido paciente seja non dipper e/ou exiba um aumento matinal da xc:uí:Ait·:; arterial, apesar do uso de ipíxxiiotitxxttta antihipertensos. u m pd 1 xxxxmw· n t: o -g o« rxi óa a;; a * χ i a χχχχχ χ: q « tom uso num método de p,mmmse ou tratamento dos sintomas de hipertensão de um paciente resistente ao oh® i t: o ta ti SI det i esses do use ooefxsets; aeslhrssxx tãi:oii na ausência de melatonina, que compreende a de melatonina a esse paciente numa 'ptintixiad·::' So!thsie:xt.e eara use: ei ser xa;. |'eeeeMxx o desenvolvimento de sintomas de hipertensão num paciente.

De acordo cor;; urn om.tú aspecto, a i seseixsSe proporciona o too cã-o: íxsdstííniaâ na elaboração de um medicamento que t tttxtítits a um paciente pelo menos um efeito seleccionado a partir de una melhoria na disposição e na vigília durante o dia, modificando o perfil do cortisol durante 2¾ horas ao reduzir o nível sxidlo de cortisol durante 24 horas e tf.ritmando o pico de coo.nroi de 24 Haxses no paciente, e prcdsepík? profilática contra a :| :mod> cardíaca, sendo o medicamento uma formulação farmacêutica de libertação controlada para a administração oral que títrttotnutdo melatonina numa quantidade suficiente para melhorar pelo mencs %m dos sintomas acima referidos. Eb-m-medicamento pode num paciente pelo menos um efeito éelwebcssdéo a partir χχο múMíBiã na disposição o na ,:.:/1 l.í Λ Xuiíl p/sCC. If ÍS Xíí; 0 ITOS XX ::1 Xli: 111.: ¢.1 li O XX XliX .X X.S X X. S/S SC:dXS\SSPXS ! COutrO: afoirpjx 0¾ .χχχι r txxeSLC de .isexxSJSts. XdS sexnsdbs, ηοχχχχ/ Ο :·ν>ΐϊ:·0 1 ίΐ-ϊΐΐ.*.* ν: χ.·.:.ν. ;.;·1 χ.- .·.·. xât: t f t:t; ορχο compreende

Ctt .;Χ;'X Xi Xla!CX XX ΧΧχΧχχιχχ χΐ! i etxJXs Λ. ·:;· ϋ: ί:-: :ί! Λ 0 medicamento acima referido tem melhorar mmi mm; o·':?;·;- rolo :-:¾¾¾ :·^·· uso nivel cortiso uma prot ecção p rof .1 1 á't i ct detrimento de isquémia no coração

ao paciente de menos um dos de um modo capaz dê alcançar referidos« A expressão "melhoria no disposição" no presente refere-se a evitar u: na que pode estar associada com a de melatonina nu forma convencional, i =,e,, na forma de libertação controlada. a administração de melatonina nos humanos parece diminuir o ritmo de excreção e de diurnas. Além disso, h6 uma diferença neste respeito entre a libertação de melatonina controlada e regular, na medida em que a libertação controlada é capaz do alterar e atrasar o perfil diurno de cortísol, enquanto que a forma regular apenas reduz mas não altera significativamente o momento do pico A formulação farmacêutica do id0'dido:dodt;0 pode

transdermal. rode, por tc.t a forma

libertada a um preferência, rc.i.c aasnos um catalisador, diluente ou adjuvante pode, por ototípl.inclí.sl..r pélo monos uma resina acrilica. A na e quantidade de melatonina actualmente prevenção ou no frui imtmiò da uims omtoupKp; mm for úítto:á'í:: para sttt fim, tfiPodsfbsp no caso da administração orai não mais do que j:py mcj &çw, ppp mor ooo

que soí crê so mais do; 0.5 ro 0.5-50 mg t de preferência, 2.5-20 mg, e para c caso da parenteral ou transdermal, entre 0.1 e 50 mg. dm uwrdo ;;;u esta invenção, uma quantidade eficaz do: melatonina pode sg formulada, por exemplo, juntamente com uma dosagem eficaz de medicamento antihipertenso. Deste modo, num aspecto pu invenção, o medicamento de libdtfddâd ooíPtcltda poPt m:s na forma de uma ;mid:ads de dosagem, compreendendo cada unidade una quantidade de melatonina entre 0.5 e 50 mg.

Num outro aspecto da o medicamento de libertação controlada pode ter a forma do rima f o rmoicçP·:.: Putmd riu tico que inclui pelo menos um dos seguintes componentes adicionais (a) o :;pp: (a) pelo menos um catalisador, âEtíMçértsrtso numa quantidade capaz de exercer um efeito de diminuição da pressão arterial num paciente que caraeterizado por oeio menos uma. pat ocgo rotos tu::vu cidadã:?: io o dPPpiabo p«,rt a tPtiâlsrl oçpiP Pml, rtPutp pa rf ú t orol <m t

Uj odm o 10000 do qoo ossipepç do odioopdo 0:0:00000:0pOsofo o;:M; qudO tOodf to 0:0.1 si f t5.1:00: ::0:¾ t: ti;';;

Num aspecto, o pode ser adaptado para admltlstm-scli"? transdermal e pode conter, nu caso da ma is do que Cd 5 rng e ia na que 100 mg de e, no caso da adrrd ío parenteral ou t entre 0.1 e 50 mg. Neste aspecto, o medi 1 ' >( maa: · “ - =· pode ' a forma de ama . . · ·. . que . além da :meaad ím u um 'm _ j' , - ' ou adjuvante a da composto antihipertensc- numa quantidade capaz dd efeito antíhípertenso na presença de paciente que necessite desse tratamento.

Num aspecto da invenção, a formulaçãc Iifea rtn câa controlada a data:a da u a a a a ámin ser por das partículas separadas compreendendo partículas de revestimento o as desejadas prvpriv-:Md?s de ifderOOvfo Címtrolada podem ser alvavpddasi por pelo :00000 00.0 da» aogoloiOOi pnrr a-' : dá dos, nomeadamente: :íd ΟΟίΛ i Çd O SO 10-5¾¾ 0 00 fO V V.: 11 111 .1 ::l t wjõlo/t Ofdd&í rd otiliidílid de pelo menos dois oototuodim; de ooWdpfmoo/OO diferentes dí -¾¾¾¾ ^ uu partículas da melatonina ni corpo humano; e c) variação da densidade dos materiais rjg oo em que as partículas da melatonina estão revest idas com diferer ires dos materiais de revestimento que se dissolvem em ritmos diferentes no corpo humano. Em particular, neste aspecto, à formulação de libertação controlada oddptâds Para a ' oral pode compreender partículas de melatonina revestidas com pelo menos um material de revestimento poi1oéripç.

Num outro aspecto da invenção, a forem!disso fa:nímodstida do lll®::OLSpio controlada adaptada para administração orsl podo Q menos um medicamento toro tormi •:V; p:.:· irff.r dou ·:: d. .o.\·.·oò 0-1:0-:- 1,00 p;: jfopdd :pt.oroís da moíooo Ov-, me vuú·; "::r—O do porfll do lOOO;0 0 f h lOipiOàdOOOO 0010^ 0·:.; tíiiooaobfdd o nddMordO 1:0000 o: om.Latooiom bm ,:.õdT r f; O; f--: do sana2 d serotonina. t:rué Γ'··'· : ·- 0:00 :: ¥ e para c tratamento to da Se acc isao rantid a presente amplitude das quantidades eficazes de melatonina para o fim presente, para variadas vím de que a fcttqi-Uláqdd fqrrMtÃqf icq. i.qqlu.q pelo menos 7 jente isto pode, por . a partir de Captopril, Atenolol, Benazepril ,

Elftitlqqtil, Valsartan, Metoprolcl, ΤΐΐΓ^ϊΡίΡίη.,, Prazosin, Minoxidii, CIi:u7Íiiinof Ramíprí 1 e o-mio sais famacoiogícamente aceites, 0 ritmo de dosagens diárias para a 7nqti::ti;q7:rqpi>q oral dos compostos hipertensos è gUnM-qgqo no seguinte quadro:

Composto HCi 24d moa® 12 J âltnqtò tDd Idd Seotzepn, KOI §:M q ;\ 0 O1- Eqslâpi 5 thdc. sM K2C id iddi#fi4P Pu Wi SS :d-g;pgrqq: tiÁiíqM i®ò§0 100 iqrSxSPslP HÇ| |---1:0 1 H\d 4-114 . Kt djd *q - s QqfílíStsu HO d, 7 d 0.1 d Raptlpfl 1-2§'I 2.;b invenção ccrâ ilustrada através dos seguintes βοΐ

Exemplo 1

Os mmimm são mím:úmúm e a mistura foi v '' cilíndrica de 7 orç com 2.5 crcsp dc modo a fazer comprimidos de libertação coro: r cd-Odo :

Captopril elide mg/ cooo.; i;;ddc·; , melatonina (5 oq/ ootid : :rv;'.r do roeu ro, ocolXIcd Cd

Idli íltóiit Phama) e lactose numa Cario aproximada de 1:1 por peso. dríOírard.o esta rbTúulaçãõ deve ser administrada de acordo com as instruções dm um médico, considera-se actualmente apropriado dois destes tomados duas horas antes da hora de deitar,

Os Ca-ípirictéc ingredientes são misturados e a mistura foi comprimida numa prensa cilíndrica de 7 cop com 2.5 tons, de modo a fazer comprimidos do libertação controlada: (180 :rç/ comprimido), meiitcmism ¢5 mg/ dordtxthttidd), a catalisador do resina acrílica rrdrogir* RS PO. Enquanto esta formulação deve ser administrada de acordo com as instruções de um médico, considera-se actualmente apro^pr.j.ado dois destes comprimidos IcPaPcs du-as horas antes da hora de deitar, o f Pt. :o 7 1 ti t dud ire a 0:.::0CS,1 P d rtC: t is . £M o ou oculto.o: F;:b cxiot: l.£: 0 Cp-C:.ri::n:SCCt..i5Cl. PC :· X: .-.-.ο O ·: · · - Si i V i:í -i, vs. i ;5-i., loO. qtqbvbj ;U; os r ] . ::0:1 . J S c i. o r t r a i Pos Or· n: 0 rir d rvçç:·:.:;;·;:.;;:; _ TodO/h O&i l;d ';'··) v : eco. dó desdedo:, ferem --7-:-00 : >?>:.>í: : · •..y..v..y .·· .,,.,,ν,,.. v, 'ç .A.-V ·< txcrcscçCíCf:! cm oo ccrr ίρ· ;ί d· : cora idades entre os 72 e mais ou menos 9 anos. deu-se aos samadOtt; di-SJ'i.e;:':íe::rue 1, 2 ou 5 mg de melatonina :tsms fdr-uuIvsçSo da li.bí-iruíSçâo ctrd.rstmub;. de adSbddddoaò;. a pasisio arterial foi sraLurda de manhã baselína. Os resultados estão ilustrados nos quadros 2 e libertação controlada (1-5 rnq) não teve nenhum efeito na oo;moo;,P::· Qmnúo ddotdmk ::0:; td .dos a sujeitos mtbr:r:'tO:tpPo regular do o: opomos ο I ;:uz (5 mg] baixar a pressão arterial em a um porlodo dm bc horaar (pu.«

Press Monit 1997; 2: 99-103).

Foram estudados dezasseis pacientes idosos cot; bi;og;:Ct#os^ld essencial. Mediu-se a pressão a .0 t o o' id 1 soz mm ;ú>; 1 c t tos i. c durante 24 horas em todos os pacientes. Qc psciostds foram definidos como dippers ( = 8) ou c.dodlppòr:a (n = 8) & acordo orno o queda ocmrcmona. na pressão :srctm:mOi oébrtm Recolheu-se urina durante 24 horas em duas o;ol Atol bafo urto durante c dia e outra durante a moMmm A. dxcrepâo uozlnãcio do principal metabolito da melatonina 6-sulfatoximelatonína (6SMT) foi ddtdn;do';odd atromic oo tolda duplicado, Os grupos tinham Idsda a oom d lorooeoPo arterial sdiciid àmobooo: coo 10.21 noite nos dippers e aumentou pr-o; 81 oo-u ρ·οο:1ορνοορ mi o- i C 6SMT 5ztlo.áz;;i.Oí ;oor 241 durante o sono,

desde 3.28 ± 0.87 (unidades) optobotcs o d.io: cpd Pblb ò I.tP (2.31 0.68 durante o dia o 2.o6 o 0.79 noite] f 3

Os pacientes hipertensos non-dipper n secreção de melatonina, Assim, __ - - ter m papel no ritmo cardíaco da pressão arterial.

Investigação do efeito da melatonina no perfil do cortísol e na dispôs

Aa experiências seguintes foram fcifaa dm modo íocoooíodo oc-m controlo de pdnomhnm Cada paciente recebeu os três tipos de controlada) mas por ordem aleatória A adriiniitrdçfp da melatonina (2 mg) :nnmo ft:orm:rltddds oio dorunta uma semana, a oito pommmsa idoouts r tu* Mo o lo nono;:itoo num aumento significativo o.a uíirdmda ao seu sono mas rdfo :n,n làtlocid d.o sono. di fíiOíipC; total na cama; iotêntoln do mimo d o lo::spo: que no iovo: a adormecer desde as tomcns) < Por outro Indo·, o mesmos eficácia sono mas com o tratamento de rd srctio nos joixtmoo: sujeitos. Ertms melatonina no sangue. da hormona por períodos cm tríct-c: ccmoc-s e assim, os seus efeítOS r-rdrr ronrir : p ·, ,, ,, ,,,, ,: ,,, , ., ,,,

3 nível cio :ccintic:oii. nmx da rmoourcfc ooooi o? d r do: da hormona em intervalos de 2 hatãB aufactc um período de 24 horas. Mo grupo de tratamento com placebo, os pacientes mostraram um ritmo de eorliso.l «t ϊ o pico às 8:36 da manhã e depois o cortisol diminuiu, como é sabido, uoo sujeitos com mais de 40 anos de idade (ver ibrococcço. Endocrinol.ogy and idsOob.vo Um 1985, 61: 439), 0 r · hora da excreção média o horas (que soo a; _ , i concentrações boooobcirras) de cortisol na urina < ι u de controlo foi de 3.2 rd.ou to;a:oo;o-0r! por hora. A · ; dc ritmo ( i o,, dcuiciro ítU 1.:0:0: da média d-c 24 :hmrau odtc c:t ritmo de οκ'οοο'ρΰο máxima ou mínima) foi de Ui pg/hora drdo o tratamento durante 1 semana com a llbsumgú regular de melatonina a quantidac íe total de aonl&úl excretado foi caro; c rc pq/ nora o:· a coro: Além . ices 1 iomdcooo pico, oroo: otaorTao;: M edil .oooãmc diminuiu para .mo? o:g/ roonoc , et. :U, J ri 24

Sontudo do ritmo de ?·>..:···.. .·Λ;.-Λ·: y·· \ yvy I; . ·>> ····.·; observado oor do ritmo de ?·>..:···.. .·Λ;.-Λ·: y·· \ yvy I; . ·>> ····.·; observado oor t;- y'\ i Çíí:í;:í: ÇdOrpíPd ::p; t tlPt ΟΧίΟϊίΟ: CCít. l ϊ; jimLiiã doo j; i ; · p ; oiiapio q·;· pj: Ç' >v< tPííttp: Citixotht:;:: riu^sP qpo5: PtX 0::5.55 GÍG·' G ímlsitim lo: iG: GGG; ':'··} :: .1- >v ··.: *.· < -:¾ G:G:'G;. 5:055 :pp0:5 OíP: 5:5055.5:3: lllpíil ) o: .:5.. :5.:55:5;; PP Go:: m lio GO £'£ G iCÃ, PP Idtd p;p./ 1 ;· 1: tÇ:Çy Çv ç |,í 1: 3, i:iiSè ’> . d •X, :o Çy : ç hO-.f-c i « t ;GGGlG/: G G 1¾ Ctx i ' -ç: 1 i χΰ· Çóih 'C y. t: GiGGlGGG: ,ó.v :Í’'’V:v·:·’· .·*·· :· ·- -:¾

Estes resultados mostram que a reacção do corpo <1 melâtonina não é ôbólii; o corpo 13 o pooochi .1 >M m%±«túvár\ã & não apenas o facto de estar presente num determinado momento. Curiosamente, em humanos mmhs jovens, titaimo: dos 40 anos, o ritmo eh uonini:no0:. t&rbèr á trt-srdhdtíjí comparativamente com indivíduos ma is velhos et al., loc cit) . Daí que o perfil de cortisol gerado nos idosos após o tratamento com melatonina de libertação controlada seja semelhante ao dos Indivíduos mais jovens. ::'ò ·: ·:; :·*·?··· ·· :x:: ·:.·· ·:.···..· »..···.·.·:··: xui

Descobriu- se recentemente pum. em pacientes ço xtmêtím.t a melatonina à noite é baixa esq uPPt.P os níveis de cortisol SIS 0. i. too :'dr-;p-ios 55:0:00 50 -50.550:55:0. OÍj. P,55O.5.·:5ί·ρ .5:5.50:5 5. PpO 5:555 1^:::50:505:55 0055550 1995, 26: 373). :P OOO :': ΟΟΪ 1 1 O':'P 55. -0: Í.ÇO50! O 5/50 p5 d G::G ^ v} :d:y:':l.v ççhiohdivo oio: í d:t'Çi:::C:Ç iS OS 555 0 55 5.5 55: 55 5.5 O 05 ó,555 55:,500-55550 OSõ; ;--GóG:í:yG: Ήΰ uGGl: iÇ 1;ó; q ·;oiti: GvG G'\3: iOÓsPívíS â : :: p: :5 ::5 O: 55^13:50:0:5:1 555 0;ií5 5:5P:55:..ϊ;.;: ,'úi.Gl.í / v:· nas primeiras ísorud da :¾ presente experiência p. r· GG: Ç: :'i G; que o administração de mxl&tcm irm com podo bociloror O pxúáúçào d« CiPíltlool. irou pop a 500.5 P5:lí:;l. ;y··:.. χΛ/.χύχη baixa níveis de o risco • vovi; dó :·. J.· ΟΟΙΟΟ as d® horas da manhã, -H·; í :> .·· :·.·:·-v.;S ·"·.·.· V.;. E:St.S ®dd:d:dI#dC:id tOO.. t&Ml:Í2:MS:ã 00; ·; π 1. aSÍKOS: SOí-iÚ:k'yi}yÍ:B do sexo masculino com idades entre as 2:6 e os 3C anos, ídooo:oucrdd aa, òddidxi/ísixio de lib&rtaçl::'a coáífjsdlad.a tblparpp;; ^.o de 1 ida.aparato regular atip contendo aaliiatroadsa: (2 mg) ou placebo pom dia com um dia de descanso entre os tratamentos. Os comprimidos foram tomados às 11:00 da manhã e pediu-se aos sujeitos í.pp fossem dormir entre as 12 e as 15 heras, Avalias-se a disposição através de questionários de escala visual Lader-Bond antes e depois de dormirem. Os resultados indicaram que a melatonina regular (2 mo) encurtou a latência do sono na sesta o aumentou a eficácia do sono. A fabd&Umçã®: de llbordmcSo controlada também teve efeitos semelhantes. Contudo, a forma de libertação regular produziu sentimentos de hostilidade e sons, enquanto que a forma de libertação controlada não teve muoduo efeito negativo na disposição. Estes dados tmÈièm indicam que os efeitos da melatonina na disposição dependem do perfil gerado. Deve salientar-se que a falta de orbitas na diapoairpia att poda aor a:aaliaada pelas baixas concentrações de melatonina gerada no sangue pela de iiPamtavia ama moa assa salaiPíi estudos pá mos 1 r sr.aa rapa· ta:as;aa\rsLrarp::as sornscioaotaíS de siíitlímtoalPP (regular) afectam a dàapomiçta e o sono. tanto a temporização osasa o padrlc de aalataoioa aa aà;· j i. a i. st: ma pi a são impa roa a f m s ta ia t. r aôn ai ο, dam oa t âra t roa dsriáoiôdibas* A mesma dose daria aas ris :tasaaaaa:a abbaptstà sms

Claims (1)

1. P.<U Πί.δ :.'·'.····· δ; P.<U Πί.δ :.'·'.····· δ;

   ; ; : ::::; δδ χ'; :·;: :: '-,. ;· • : s·'ϊ···.:¾ί'-ί'ϊί ΙΤ’ Ç:U ί' íiíirt !" mt±m:p£tmm rio m (uíop dobooud/d ur? o>olatou.íoa* P.0 uru Ou OuOUOí? uurt a adivlrdJdoçla 1, o;r oad· ·:. rolou lOU medicamento tem a forma á® uma unidade de dosagem compreendendo una quantidade de melatonina entre ::.u' e 56 mg. 3. 6 uso de acordo com a reivindicação 1, em que o referido medicamento toma a forma de uma formulação farmacêutica que inclui pelo :oo;u;a um dos seguintes componentes adicionais lai e (β) : dm pelo menos um catalisador, diluente ou adjumadttm pi) pelo menos um ipadpppria antihipertenso numa quantidade suficiente para exercer uma di miu si-çM o na pressão arterial num paciente que necessite desse tratamento; e è adicionalmente caracterizado por pelo menos uma das seguintes paru:. iO:u.La:::\lPadòac: ::ò 1 por soopuao ú;'0 Y':P :-ç ;· -;· ·:-· a :p; Ú':· ' >.·· ·:·:,·:·. o:i; ççvxmça l·; c..;b- :^.a. pv av y: :,·· I 0·:: rolU ruotíslj- ii) 1 U U OorPSí de uma unidade de dcsagem cor • P Γ;ι:ί€ίΓ;ιΡ urdo amo. uuotp idodo do melatonina entre P,P e 20 mg; ao ui οοίηζ'Ι,Οΐύο PHpaa llPOrudò molitOorrit.:ã o uo t i duo ooot ao iaoo predeto rminado; c;:m:|:m:o;aoòo também pelo auror ou uodifiouduo rocuãiuror ao o;õiatu\ras èvò:::;: ·a-odor Ρδ/οοοο ou oerfil da melatonina; 4.3 uno do melatonina om elaboração «# un medicamento para ®o®0'.Untt num paciente pelo monom um a ϊ«οά11η.cme.de e rflfi1 do corbittud de 24 :4:2:0¾.¾ ruudutdo da redução do olouol médio do cortisol e atrasando o pico de 24 horas do cortisol no paciente, e protecção profilátids contra a lepadmia cardíaca, sendo c medicamento uma farmacêutica de libertação controlada adaptado para a adt:d:ai::str;ap;ât ssl, que nodcmdnndio melatonina num® quantidade suficiente *mm amenizar pelo menos um do* efeitos acima referidos. 5.0 uso de acordo com a reivindicação 4, em que a formulando é ainda caracterizada por poio menos uma das ii· está adaptado para Libertar melatonina durante um período dó terqpg predeterminado; vu jo ííuvu adaptado para libertara melatonina de acordb com m perfil que simula o perfil nocturno no plasma de um humano com um perfil nocturno de idéldtoolds ondiocno normal. 6.0 uso de acordo com a reivindícasão 5, em que a de uma dois b) através do uso de materiais de revestimento Qilmtmzm que ; e ο οοίίφΟή'Οο de melatonina i revestido com òiic;rc:rc:;é;5 dondldadoc d® materiais do revestimento oro se flissclooci em ritmos diferentes no corpo rumcoí:® 7.0 íímú d o acordo com a cModndilcícddc 6, em que a formulação um composto de melatonina revestido oco; pelo menos um material de revestimento polimérieo. 8.0 uso de acordo com a rsi^iidilcaçdo 4, em que a :ec:e:eicloçâe compreende pelo menos um ingrediente adicional seleccionado a partir de modificadores de receptores da 9.0 uso de acordo com a reivindicação ç, em que a seleccionado a partir de modificadores receptores melatonina benzodiazepina, modificadores a® perfil do canal qa® o referido ccctcnt® é oaco-ufãpptr (sem descida nocturna da oressâc arterial) odoa . auccfcto mstlccl na antipertensos 11.0 ^se melatonina de ou me4iaramaata está aaaapaanáa al ou ' r g ao uuáif na - 0.5 mg e no caso da a atai a: cnlrc 0.1 e 53 asa.. 1 12.0 ama ad melatonina do acordo aam a rsiviadi..:;; cata o referido aamo ã txaaaa de Liam .icei q:aa compreende pa :aniUa:: menos um adjuvante e pa ncaaaaato ' . numa quantidade sufi; exercer um - m _· - a na presenç num paciente que necessite desse tratamento. Lisboa, 28 de Junho de 2007