JPH06192105A

JPH06192105A - ホモシステインのレベルを下げるための医薬製剤

Info

Publication number: JPH06192105A
Application number: JP5227026A
Authority: JP
Inventors: Willem J Serfontein; ウィレム・ジェイコブ・サーフォンテイン
Original assignee: BESUTA MEDEISHINZU Pty Ltd; Vesta Medicines Pty Ltd
Current assignee: BESUTA MEDEISHINZU Pty Ltd; Vesta Medicines Pty Ltd
Priority date: 1992-09-14
Filing date: 1993-09-13
Publication date: 1994-07-12
Also published as: EP0595005A1; CN1087517A; CA2105177A1; ZA936723B

Abstract

(57)【要約】【目的】ホモシステインによる有害な影響を予防また
は治療するための医薬製剤を開発する。【構成】ａ）ビタミンＢ₆、ｂ）葉酸塩また葉酸塩の
適当な活性代謝物または体内で葉酸塩を放出する物質、
ｃ）ビタミンＢ₁₂（内因子と共にまたは内因子なし
に）、および任意に抗酸化剤、コリンおよび／またはベ
タインを含む、血液および組織のホモシステインを下げ
るための医薬製剤を開示した。ａ）とｂ）は徐放形（２
〜８時間）で、そしてｃ）は直ちに（２０分以内に）放
出されるようにして提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はホモシステインのレベル
を下げるためのまたは患者の高ホモシステインレベルを
予防または治療するためのおよびホモシステインによる
有害な影響を打ち消すための医薬製剤に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】高ホモシステインレベルは、心筋病およ
び脳梗塞のような症状を含む西洋世界の病的状態および
大規模に発生する死亡、いわゆる西洋病の主たる原因の
いくつかと関係付けることができる。早期の血管病は、
これらの死亡の大部分を説明する唯一の主原因である
（ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシ
ン（ＮｅｗＥｎｇ.Ｊ.Ｍｅｄ.）１９８６年、第３１４
号、第４８８頁）。栄養因子がこの病気や他の西洋病の
原因の重要な役割を演じていると、一般的に一致した見
方がある。これらの病気に相当する栄養因子の正確な特
性を確定することは困難であるが、これらは確かに多因
子性であると言うことができよう。簡単に言えば、第３
世界の国々では通常少ししか消費されないタンパク質、
脂肪および精製炭水化物のような巨視的栄養素を、豊か
な西洋社会では、一方的に過剰に消費している。西洋で
の都市化が進んだことにより必要となった食物の精製と
食品製造の他の面により、微視的栄養素（ビタミン、ミ
ネラル）が失われている。これにより、一方の巨視的栄
養素（特にタンパク質と脂肪）とこれを正常に新陳代謝
するもう一方の不可欠の微視的栄養素の間で新陳代謝の
不均衡が生じている。これらの状況下では、不正常な新
陳代謝経路が活性化されて、多くの場合に病気の原因と
なったり正常な場合には決して生成されないかまたはほ
んのごくわずかしか生成されない毒性および有害な中間
生成物を生じるかもしれない。アミノ酸メチオニンの新
陳代謝がその良い例で、その場合には過剰の毒性または
非天然のアミノ酸ホモシステインが生成される。高ホモ
システインレベルはまた遺伝性原因によりある種の患者
で発生し、またビタミンＢ₆拮抗薬を含むある種の医薬
によっても生じるかもしれない。

【０００３】通常メチオニンは新陳代謝によりメチル基
転移および硫黄転移経路でシステインを生成する。その
手段によって血液中および組織中のホモシステインレベ
ルが制御されてホモシステインの恒常性が確保される３
つの経路がある：１．ビタミンＢ₆依存性の酵素シスタチオニン β-シン
ターゼ（ＣＢＳ）によるシステインへの転移２．葉酸塩（基質として）および補助因子としてのビタ
ミンＢ₁₂を必要とするメチオニンへの再メチル化３．ベタインのような他のメチル供与体が参与するメチ
オニンへの再メチル化。したがって健康体ではホモシステインレベルを管理され
た状態に保つため精巧な対応がなされる。これはホモシ
ステインは非常に毒性の化合物であり、慢性状態では体
内の種々の系や組織に影響を与えるかも知れないからで
ある。

【０００４】いくつかの遺伝性の酵素欠陥のひとつある
いはそれ以上による、ホモシステインレベルが異常に高
い病的症状はホモシステイン尿として知られている。こ
の症状はしばしば高システインレベル（しばしば２００
μモル／ｌまたはそれより高い）血液と関連しており、
また関連する臨床欠陥には次のものが含まれる：− １．トロポエラスティンのアリシン残基へのホモシステ
インの結合による血管内部膜弾性の劣化２．エラスティンおよびコラーゲンの形成における重合
および架橋プロセスの妨害３．動脈平滑筋細胞および細胞内結合組織の過剰形成４．血管の多糖外被の崩壊および細胞内結合組織の合成５．プロトロンビン効果（ハーゲマン因子の活性化およ
び血小板によるトロンボキサン２の生成を刺激）６．進行性の早熟アテローム性動脈硬化７．加速された骨多孔症（メタボシズム（Ｍｅｔａｂｏ
ｌｉｓｍ）１９８５年、第３４号、第１０７３頁）８．早期の血管閉塞疾患は心筋梗塞、卒中、肺塞栓症
（アメリカン・ジャーナル・オブ・メディカル・サイエ
ンス（Ａｍ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｓｃ.）１９７７年、第２７３
号、第１２０頁）および末期の血管閉塞としてしばしば
臨床的に明らかにされている９．目、骨格系、中枢神経および血管系の異常性１０．脳、けい動脈および大動脈回腸動脈血管の閉塞性
疾患１１．しばしば腎血管高血圧をもたらす腎臓動脈の閉塞
または狭窄（メタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）１
９８５年、第３４号、第１０７３頁：アメリカン・ジャ
ーナル・オブ・メディカル・サイエンス（Ａｍ.Ｊ.Ｍｅ
ｄ.Ｓｃ.）第１９７７年、第２７３号、第１２０頁：ス
トローク（Ｓｔｒｏｋｅ）１９８４年、第１５号、第１
０１４頁：アテロスケロシス（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ
ｏｓｉｓ）１９８８年、第７１号、第２２７頁を参照）１２．アテローム性動脈硬化症における充分に解明して
いる年令および性に関係する危険因子に平行して生ずる
類似した、性および年令に関係した血漿ホモシステイン
の変動

【０００５】また多くの研究において、脂質レベルは冠
疾患患者とコントロールにおいて著しくは差がないの
に、ホモシステインレベルはかなり異なることが示され
ている（例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・カレ
ッジ・オブ・カーディオロジー（Ｊ.Ａｍ.Ｃｏｌｌ.Ｃ
ａｒｄｉｏｌ.）１９８９年、第１６号、第１１１４頁
を参照）したがって、血漿中の高ホモシステインは、喫煙、高血
圧および一般化したアテローム性動脈硬化症である糖尿
病のような解明された危険因子とは別の危険因子である
ことが今や広く認められている（サーキュレーション
（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）１９８９年、第７９号、第
１１８０頁）。

【０００６】他方、これらの疾患を予防するために細胞
内に適度にＢ₆が存在していることが最も重要であるこ
とを強調して、ホモシステインに無関係にＢ₆欠陥が血
管疾患と関係しているかもしれないことを示す証拠が存
在する。

【０００７】したがって、今や業界では、血液の高ホモ
システインレベルが極めて不都合であることが認められ
ている。したがって、このような高ホモシステインレベ
ルが原因として関係している何らかの特定の病気の本質
には関係なく、高ホモシステインレベルを正常化するこ
とが治療の目標そのものの本質をなす。

【０００８】高いコレステロールレベルだけでは以前信
じられていたようにアテローム性動脈硬化症の危険因子
とはならないという証拠は多数にのぼる。コレステロー
ルが血管閉塞の原因となる前に、高ホモシステインレベ
ルと関係しているもうひとつの障害形が発生する。一旦
障害が発生すれば、コレステロール低下薬の有効な効
果、特にいわゆるスタチンは、特にこのような医薬の副
作用（ＬＰａを上昇、Ｑ１０低下、、免疫系の弱体化、
白内障、ＧＩ障害、筋炎、心筋炎）の面で見た場合には
大いに疑問になる。にもかかわらず、コレステロール低
下剤を支持する偏見が強いので、これらの逆の発見は、
今日まで、レビュー文献で不適当な位置づけを与えられ
てきた。

【０００９】本発明は、コレステロールが問題となる前
に血管に損傷を与えるアテローム性動脈硬化症の根本的
原因を取り除くことを目的としている。ホモシステイン
尿の臨床的症状は硫黄移転反応経路における酵素欠陥に
よって引き起こされるか、５-メチルテトラヒドロ葉酸
エステル依存性のホモシステインのメチオニンへの再メ
チル化における同様の欠陥によって引き起こされる生ま
れつきの新陳代謝不良である。この病気をもった患者は
通常、ホモシステインが非常に高いレベルにあり（ホモ
接合子中で２００ミリモルを越える）、初期の血管併発
症により平均余命が制限される。他の原因-内的および
外的のどちらも-から生じるかも知れないが、その非常
に高い流行性のために臨床的にずっと重要である他の穏
やかな（しかし慢性の）ホモシステイン血とは、このま
れな症状ははっきり区別されねばならない。したがっ
て、ホモシステイン尿の場合の非常に高い高ホモシステ
インレベルだけでなく、ホモシステイン尿に関係するず
っと中庸の高ホモシステインレベルをも減少しあるいは
予防するためのニーズがある。

【００１０】ビタミンＢ₆、葉酸塩およびビタミンＢ₁₂そ
れぞれの不適当な新陳代謝状況は心臓および抹消の閉塞
疾患として認識されている。同時にこれら各ビタミンの
欠陥（個々に）は高ホモシステインレベルと関係してい
ることも知られている。このようにビタミンＢ₆欠陥人
間はシスタチオニン β-シンターゼ（ＣＢＳ）活性が４
３％減少しており、Ｂ₆が血液のホモシステインレベル
に不適当な影響を及ぼす状況を反映して、尿中にホモシ
ステインを多く放出する。食物からのＢ₆の摂取と血液
中のホモシステインと結合した蛋白のレベルとの間には
負の関係が存在する。

【００１１】同様の関係は、一方のＢ₁₂および葉酸エス
テルそれぞれと他方の血液のホモシステインレベルとの
間にも記載されている。これらの関係は何人かの著者に
よって記載されており、次の出版物に要約されている：
− １．「ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）１９８４年、第１５
号、第１０１２頁」２．「メタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）１９８４
年、第３４号、第１０７３頁」３．「メタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）１９８８
年、第３７号、第１７５頁」４．「スカンジナヴィアン・ジャーナル・オブ・クリニ
カル・アンド・ラボラトリー・インベスティゲーション
（Ｓｃａｎ.Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｌａｂ.Ｉｎｖｅｓｔ.）１９
８８年、第４８号、第２１５頁」５．「アテロスクレロシス（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏ
ｓｉｓ）、１９８８年、第７１号、第２２７頁」６．「サーキュレーション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）
１９９０年、第８１号、第２００４頁」ホモシステインおよびその病気とのかかわりに関する技
術知識の現状はよく要約されており、最近のレビュー記
事に表されている（ジャーナル・オブ・ラボラトリー・
アンド・クリニカル・メディシン（Ｊ.Ｌａｂ.Ｃｌｉ
ｎ.Ｍｅｄ.）１９８９年、第１１４号、第４７３頁）。
Ｂ₆、Ｂ₁₂および葉酸塩の新陳代謝状況、ホモシステイ
ンの新陳代謝と血管閉塞疾患との間の関係への我々自身
の研究の過程で、出願人は、これらの関係に関する既知
の公開された情報に加えて、ある他の面-以前は未知で
あるかまたは評価されなかったかまたは正確に説明され
なかったもの-がホモシステインに関係した血管閉塞疾
患の治療と予防にもっとも重要であることを解明した。
加えて、この発見を上手に応用することによって超ホモ
システイン血液の治療が大いに可能になるかも知れな
い。

【００１２】超ホモシステイン血液の治療と予防に関し
ては、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂および葉酸塩が、メ
チオニン-ホモシステイン経路を正常に保ちまたホモシ
ステインのレベルを制御する役割を演ずることが知られ
ている（ダビッド・イー・エル・ウィルケン、ニコラス
・ピー・ピー・ダッドマン、ヘモスタシス（Ｄａｖｉｄ
Ｅ.Ｌ.Ｗｉｌｋｅｎ，ＮｉｋｏｌａｓＰ.Ｐ.Ｄｕｄｍ
ａｎ，Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）１９８９年、第１９号
（補遺-１）、第１４-２３頁：パー・メイグ・ユーラン
ドおよびヘルガ・ルフサム、ジャーナル・オブ・ラボラ
トリー・アンド・クリニカル・メディシン（Ｊ.Ｌａｂ.
Ｃｌｉｎ.Ｍｅｄ.）１９８９年１１月、第４７３-５０
１頁）。しかしながら、以前には、多くの患者では、関
連したビタミンの欠乏が主たる原因ではなく、特にビタ
ミンＢ₁₂の場合には栄養吸収が原因となって超ホモシス
テイン血液が発生しているということが認識されていな
かった。

【００１３】

【本発明が解決しようとする課題】したがって、多くの
高齢患者で発生している高ホモシステインレベル血漿が
栄養問題に第１次的に関係している患者にとって、血漿
中の高ホモシステインレベルを下げ、それに関係する有
害臨床状況を緩和するための医薬組成物の改良を求める
要求がある。このような患者では確かに、血管の病的症
状を伴う超ホモシステイン血液の問題がしばしば重要な
問題である。特に、血漿のホモシステインレベルを適度
に低下し、実質的にすべての年齢層にわたる高ホモシス
テインレベルで苦しんでいる非常に多くの患者に関係す
る有害臨床状況を、好ましくは活性な原料を比較的少量
投与して、打ち消すことのできる医薬組成物および投与
処方の提供に対する要望がある。更には、従来技術と比
較して驚くほど少ない投与量で先のことを達成できる医
薬組成物および投与処方の提供に対する要望がある。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明では、この問題を
克服するために特別の対応がなされている。好ましく
は、これらには次のガレヌス的および生化学的な応用を
含むものである：- ａ）Ｂ₆活性源としてピリドキシンに代わるピリドキサ
ールの使用ｂ）各々のビタミンの放出速度が最大の吸収および利用
に匹敵する形で関与するビタミンのガレヌス的な提供ｃ）少量が長期にわたって皮膚から直接吸収されること
が可能な経皮ビタミン製剤物の使用。これは適当に製剤
化されたビタミンの利用または舌下錠剤の利用により可
能となる。

【００１５】参考文献としては、ＺＡ−ＰＡ９２／６
９８９で優先権を主張している“幼児の新陳代謝異常の
治療および予防のための組成物”と題された出願人の同
時継続中の特許出願がある。引照によるその開示は本開
示の一部を形成する。それは、出願人に代わってなされ
た且つその優先権日後に「アメリカン・ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・ナトリション（Ａｍ.Ｊ.Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ）、第５７号、第４７−５３
頁（１９９３年）」に発行された研究内容に相当する。

【００１６】本発明に従ってａ）ビタミンＢ₆ ｂ）葉酸塩または葉酸塩の適当な活性のある新陳代謝生
成物または生体内で葉酸塩を放出する物質ｃ）ビタミンＢ₁₂、内因子とともにまたは内因子なし
に。を含む組み合わせで、患者のホモシステインのレベルを
低下し、または高ホモシステインレベルを予防しまたは
治療するための医薬の製造の実施を提供する。

【００１７】本発明は、遺伝的原因（例えば、酵素多
形）、食物、薬または活性の低下した葉酸塩、ビタミン
Ｂ₆、ビタミンＢ₁₂もしくはこれらの任意の組み合わせ
等、妊娠、慢性腎臓疾患、乾癬、血管閉塞症、慢性肝臓
疾患、ホモシステイン関連精神病問題の原因となってい
る何らかの既知の原因により高くなった血液の全ホモシ
ステインレベルを低下するのに適用できる。高ホモシス
テインレベルを誘引する医薬は抗痙攣薬、キサンテン気
管支拡張剤（例えば、セオフィリン）、メトトレキサー
ト、亜酸化窒素、および多くのその他のものを含む。

【００１８】好ましくは、その製造においては、原料
ａ）からｃ）は純粋のホスホリル化していないピリドキ
サール（ＰＬ）、純粋のビタミンＢ₁₂および純粋の葉酸
に基づいて計算された次の重量比で存在する：− ａ）：ｂ）１００：１から１：１０およびｂ）：ｃ）１００：１から１：５０このましい比率はａ）：ｂ）５０：１から１：１.５およびｂ）：ｃ）１５：１から１：２であ
る。さらに好ましくは比率はａ）：ｂ）２０：１から２.５：１およびｂ）：ｃ）４：１から１：１であ
る。そして、特にａ）：ｂ）２０：１から５：１およびｂ）：ｃ）２：１から１：２であ
る。

【００１９】本発明の範囲は、前述のようなものとして
製剤そのものを含むことを意図しており、製剤が経口用
でありビタミンＢ₆のどれもががピリドキシン（ＰＮ）
で表されるならば、このようなＰＮは徐放性の形で処方
される。これは、ＰＮをＰＬＰに転換する肝臓の容量が
限られているために、そしてその結果血漿中の過剰のＰ
Ｎは十分利用されず、ＰＮが抹消細胞や赤血球に入り込
む不都合があるために特にＰＮが関係している場合に有
益である。

【００２０】完全に別の目的で、また大部分前述の比率
とは異なる比率で、または少なくとも好ましい比率また
はより好ましい比率とは異なる比率であるにもかかわら
ず、前述の活性原料を含む医薬製剤が、記載されてきて
いる。ＧＢ−ＰＳ１２０１０１４（実施例６および
７）では、ａ）：ｂ）の比率＝３：１そしてｂ）：ｃ）
の比率＝１０００：５である。これらを糖衣錠として適
用することは全然開示されていない。本発明の優先日後
に公開されたＧＢ−ＰＳ２２５４５５６にはそのいく
つかだけが葉酸、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＢ₆の組み合
わせを含んでいる組成物を開示している。ピリドキシ
ン、ピリドキサールおよびピリドキサミンの間には区別
はなされていない。これらの組成物は思春期の少女を対
象にすることを意図している。ＧＢ−ＰＳ１４９３９
９３では肥満を治療する組成物が開示されている。ピリ
ドキサールは開示されていない。ＧＢ−ＰＳ２１４５
３３１ではこれらの原料をすべて開示しているが、本発
明の目的にとっては部分的に高すぎるか部分的に引く過
ぎて、全く異なる比率および投与量である。ＧＢ−ＰＳ
２１９７５８７では競走馬に対する“血液調整強壮
薬”を記載している。ピリドキサールは開示されていな
い。ＧＢ−ＰＳ１４３１８４１では白内障の治療製剤
を開示している。比率は本発明によるものとは異なり、
ピリドキサールは開示されていない。ＧＢ１０１３９
３９では本発明に記載の最も広い範囲の比率と重なる比
率で小児科用の組成物を開示しているが、ビタミンＢ₆
はピリドキサールまたはその適当な前駆体でなければな
らないという重要な特徴が記載されていない。これはま
たＥＰ−０１４４０５１、ＥＰ０１２１０３６または
ＰＣＴＷＯ８３／０００８５にもあてはまる。

【００２１】前述の参考文献はいずれも血漿中の高ホモ
システインレベルの治療あるいは予防用のこのような組
み合わせを開示していないし、それに関連してそれが抹
消細胞や赤血球に入った時にそこで直接活性なピリドキ
サールリン酸（ＰＬＰ）に変えられる唯一の有用な形で
あるピリドキサールのそれに関連した重大な役割につい
ても開示していない。

【００２２】ビタミンＢ₆が血漿中のホモシステインレ
ベルを制御する唯一の形はこのような細胞内のＰＬＰで
あるということがいまや認識されている。本発明による
製剤は一日の大体の投与量を次のように処方している
（μｇ／ｄ／ｋｇ体重）

【００２３】

【表１】

【００２４】この投与量は短い期間、例えば治療の開始
期ではすこし過剰であるかもしれない。また日々の投与
量を一日の異なった時間に投与するために数回の投与に
分割する場合は、組成は最適効果を提供できるようにホ
モシステイン生成のサーカディアンな変動に合わせて変
えてもよい。後の場合には、時刻、食物摂取の量と内容
に依存して変動してもよい。投与の処方は、あらかじめ
決められた一日の食事プログラムに任意に適応するよう
にプログラムしてもよい。

【００２５】好ましくは製剤はビタミンＢ₆をそして好
ましくは葉酸塩をも１時間以上の期間にわたって患者に
効くように、そして投与後１時間経たないうちにＢ₁₂の
効果的な量が効くように処方する。この特徴は著しく発
明の効率に寄与すると考えられ、本質的に新規且つ進歩
性があると考えられる。

【００２６】製剤は非経口投与用に、好ましくは注入ま
たは筋肉注射による非経口投与用にガレヌス的に処方し
てもよい。後者の形はもともと原料を遅延的に効くよう
に提供されるもので、その効果はデポ剤形の処方により
一層強めてもよい。好ましくは製剤は３つの基本的原料
すべてを１投与形として組み合わせて、高ホモシステイ
ンレベルの非常に過激なケースを除けば経口投与として
デザインするのが好ましい。しかしながら、製剤の個々
の原料を別々の特徴ある投与形、例えばカプセル、錠剤
または糖衣錠として提供することも本発明の範囲内であ
り、好ましくは単一の包装、例えば、ブリスターパック
または同じようなオーダードパッケージの中で組み合わ
せて、使用者に特定の投与レジメにしたがって投与単位
を組み合わせて投与することを容易にしあるいは指示す
るようにデザインすることである。このような投与レジ
メは任意に時間割りをしてもよく、治療の過程が異なる
期間は異なった投与速度としてもよい。その目的のため
にデザインした包装はよく知られたものであり、記述を
必要としない。

【００２７】好ましくは少なくともビタミンＢ₆は２時
間以上の期間にわたって化合物がゆっくり放出されるよ
うにガレヌス的に処方すべきである。同じように葉酸塩
またはその前駆体もそのように処方されるのが好まし
い。他方、Ｂ₁₂は（内因子がある場合でもない場合で
も）、製剤が効果的な投与量、好ましくはビタミンＢ₁₂
（内因子がある場合でもない場合でも）の少なくとも９
０％が投与後１時間経たないうちに患者に、より好まし
くは胃に放出されるように、ガレヌス的に処方されるの
が好ましい。

【００２８】ビタミンＢ₆は、そのままで、または医薬
的に許容できる酸付加した塩の形でのビタミンＢ₆は、
ピリドキシン形（ＰＮ）またはそのリン酸エステル形
（ＰＮＰ）であってもよい。しかし、既に上述した理由
により、例えば遺伝的または病理学的または医薬誘因に
よる状況によって起こるかもしれない正常のＰＮ−ＰＬ
新陳代謝経路が不全な状況を避けるために、ビタミンＢ
₆は少なくとも一部がピリドキサール（ＰＬ）または体
内で酸化酵素もしくは酸素の介在なしに容易にＰＬを放
出しうる化合物で置換されている方が好ましい。それに
もかかわらず、大部分の患者、特に幼児を除く患者はＰ
Ｎを使用する合理的能力があるから、ＰＮとＰＬの混合
物を次の比率で採用するのが有益であり得よう：− ＰＬ：ＰＮ比は１：１０から１０：１好ましくは１：６から４：１より好ましくは１：６から１：１例えば１：４。同じようにＰＬまたはその前駆体は、脱リン酸過程が不
全となるかもしれない状況を避けるために、リン酸エス
テル化されていない形で提供するのが好ましい。ＰＬの
みが細胞膜を通って血漿から大部分の細胞へ入って行く
ことができ、そこでＰＬはＰＬＰの細胞内における活性
形であるピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）に変わると指
摘されている。また、この別の所で説明しているよう
に、ＰＬそのものは本発明に関係するある生理学的に重
要な反応において非常に重要な役割を演ずる。この理由
によりＰＬそのものは本発明の状況においてはＢ₆の好
ましい形である。

【００２９】ビタミンＢ₁₂はシアノコバラミンまたはヒ
ドロキシコバラミンまたは両方の形で用いてもよい。ビ
タミンＢ₁₂との関係において本業界で“内因子”とはビ
タミンＢ₁₂が吸収可能となる錯体をビタミンＢ₁₂と形成
する物質（例えば、正常に機能する場合には胃の粘膜か
ら自発的に放出される）を意味する。

【００３０】好ましくはビタミンＢ₆は２から８時間の
間に放出されるようにガレヌス的に処方されるが、一方
ビタミンＢ₁₂は（内因子があったもなくても）３０分経
たない内に放出されるように処方される。特にビタミン
Ｂ₆は２から８時間、好ましくは３から６時間、更に好
ましくは４から６時間の期間にわたって放出され、Ｂ₁₂
は５から３０分の期間にわたって放出されるるようにゲ
ルヌス的に処方される。

【００３１】好ましくは、葉酸塩は同様に、２時間以上
経って、好ましくは２から８時間、より好ましくは３か
ら６時間、例えば４から６時間で放出されるようにゲル
ヌス的に処方される。

【００３２】好ましい配合は、ゆっくりした徐放性組成
物として適用される配合の一部にビタミンＢ₆、そして
好ましくは葉酸塩を含み、速放出用として適用されるも
うひとつの部分にビタミンＢ₁₂（内因子があったもなく
ても）を含むものである。このような配合の例として次
のものが含まれる：ａ）二層錠剤ｂ）迅速溶解性コーティング中にビタミンＢ₁₂を含有す
る被覆錠剤ｃ）緩い粒状またはカプセル状の医薬組成物

【００３３】新規性及び進歩性は葉酸塩とビタミンＢ₁₂
を組み合わせる特徴そのものの中にあることをクレーム
しており、その組み合わせるの中で前者はゆっくりと時
間をかけた放出様式で投与されるようにガレヌス的に処
方されまたは適用され、後者は迅速放出するように処方
されまたは適用される。この特徴は本発明のもうひとつ
の面と考えられ、それだけでまたはここで開示されてい
る本発明のその他の特徴と併せて出願されるべきもので
ある。本発明のその面を効果あらしめる仕方は本発明の
先の面と合わせて本発明で開示されている通りである。

【００３４】更に、ホモシステインの毒性が証明された
こととは別に、それに加えて、血漿中の高ホモシステイ
ンレベルはまたフリーラジカル活性および一般的なビタ
ミン欠乏、とりわけ血漿中のフリーラジカルを制御する
ビタミン類の欠乏の指標となっていることが今や見いだ
されている。血漿中のフリーラジカルそのものは危険因
子であり、それは重大な病気とりわけ血管の疾患に関与
するものである。したがって本発明は好ましくは前述の
物質、ａ）、ｂ）またはｃ）を抗酸化剤と、特にｄ）ビ
タミンＣ（アスコルビン酸またはその塩）および／また
はｅ）ビタミンＥ（特に、酢酸ｄ-α-トコフェノールの
形で）、および／またはｇ）セレニウム、特にセレン化
酵母として、および／または補酵素Ｑ１０と、好ましく
はこれらの２乃至それ以上と共に合同投与することを規
定する。成分ｄ），ｅ），ｇ）およびｈ）は、好ましく
は、ａ）および／またはｂ）と同じ医薬製剤に、好まし
くは同様に徐放性の形で組み込まれる。

【００３５】抗酸化剤を、高ホモシステインレベルに伴
う逆臨床効果とりわけ血管疾患を打ち消すために葉酸塩
と組み合わせて、特に徐放性の形で（そして好ましくは
ビタミンＢ₆およびＢ₁₂と組み合わせて）利用すること
は新規性且つ進歩性そのものであると考えられる。

【００３６】ビタミンＣのための本発明に関係した１日
の投与速度は好ましくは１００から１２００、より好ま
しくは２００から７００、特に５００ｍｇ／７０ｋｇで
あり、ビタミンＥのそれは好ましくは８０から１００
０、より好ましくは１５０から６００特に４００ｍｇ／
７０ｋｇである。好ましくはｂ）およびｅ）のどちらか
または両方に加えて用いることのできるひとつの抗酸化
剤は、ｆ）βカロチンであり、１日の投与速度は１から
２０、好ましくは５から１５例えば、約７.０ｍｇ／７
０ｋｇである。セレニウムは２０から４００μｇ、好ま
しくは１００から３００μｇ，例えば約２００μｇ／７
０ｋｇの投与速度で用いられ、補酵素Ｑは１０から１０
０ｍｇ、好ましくは２５から３０ｍｇ、すなわち２０ｍ
ｇ／７０ｋｇの投与速度である。

【００３７】他の原料に対する抗酸化剤の比率は次の通
りであって良い：− ｂ）：ｄ）の割合 1:2000〜1:50、好ましくは1:1000〜
1:100、例えば1:500 ｂ）：ｅ）の割合 1:1800〜1:40、好ましくは1:900〜
1:90、例えば1:400 ｂ）：ｆ）の割合 1:0.5〜1:30、好ましくは1:2〜1:1
5、例えば1:7.5 ｂ）：ｇ）の割合 1:4〜1:0.02、好ましくは1:1〜1:0.
1、例えば1:20 ｂ）：ｈ）の割合 1:100〜1:5、好ましくは1:50〜1:1
5、例えば1:20

【００３８】本発明の範囲はまた前述のように、コリン
またはベタインまたはその両者を任意に含む組成物また
は製剤にも広がっており、これらは好ましくは徐放形で
処方される。コリンはベタインの前駆体である。これら
は物質は一日当たりの投与速度が０.００７から０.１、
好ましくは０.０１から０.０５、さらに好ましくは０.
０１４から０.０３ｇ／ｄ／ｋｇ体重となるように、例
えば大人の場合１０ｍｇのＰＮ・ＨＣｌと組み合わせて
２.０ｇベタイン・ＨＣｌの一日当たり投与速度となる
ように組み込まれる。徐放性の形でベタインおよびコリ
ンを使用することおよび効果はそれ自体進歩性がある。
ベタインおよびコリンを徐放形で用いることにより所期
のホモシステイン減少効果を上げるために実質的に投与
量を減ずることが可能である。このように過剰レベルの
メチオニンも打ち消される。同時にビタミンＢ₆、好ま
しくはＰＬを合同投与することにより血液中のアミノ酸
レベルの過度の変動が抑えられる。放出特性はビタミン
Ｂ₆および葉酸塩に対して上で開示されたもの、好まし
くはその９０％が４〜６時間に放出されるというものと
類似していてもよい。ベタインおよび／あるいはコリン
は、ベタインがビタミンＢ₁₂および葉酸塩同様にホモシ
ステインのメチル化を促進するから、実質的にビタミン
Ｂ₁₂と葉酸塩のどちらかまたは双方に置きかわることさ
え可能である。

【００３９】本発明の他の面によれば、関係する（１ま
たはそれ以上の）活性原料（ビタミン類）応用のための
規定条件は以下のものを使用することによって作られ
る：− １）舌下錠（特に補酵素Ｑの場合）２）皮膚吸収用に設計された軟膏３）直腸ペッサリー４）好適に処方されたゲルまたは軟膏、あるいは５）皮膚および／または他の適当な組織に応用されるビ
タミンの好適に処方され濃縮された溶液（水性、非水
性）一般に、このような製剤はこれらビタミンの一種または
それ以上が皮膚、鼻の粘膜、舌下膜、直腸膜を通して直
接吸収されるように作られる。好ましくは、このような
製剤はまた、業界でその目的のものとして知られている
グリセロールのモノエステルのような浸透増進剤の一種
またはそれ以上を含んでいてもよい。このような非経口
処方（非経口という用語は広い意味で用いる）の主たる
利点は注射という不便で、不快で大程高コストとなる使
い方を避け得る事実である。これはビタミンＢ₁₂および
補酵素Ｑ１０の場合に特に意味がある。

【００４０】また、関係する組織を通して吸収するため
にビタミンの放出を可能にしおよび／または制御するた
めに適用される適当な賦形剤を用いることが必要である
ことも見つけられている。このような製剤はある種のゲ
ルまたは適当に処方された錠剤の使用を含んでいてもよ
い。関係する３種のビタミンは通常関係する種々の組織
で同じ速度では吸収されないから、ビタミン類が平行的
におよび長期にわたる吸収を考慮するこのような製剤で
はビタミン類の相対濃度を変える必要があることがわか
っている。それに代わるものとして、且つ好ましいもの
として、それぞれが関係するビタミンを含んでおりそし
てそれぞれが独自の浸透増進剤を含んでいる３ゾーンを
からなる複合軟膏が製剤されてもよい。葉酸塩およびＢ
₆の場合に吸収問題はＢ₁₂の場合ほど重大でない（特に
高齢者において）から、非経口投与のこの形はしばしば
Ｂ₁₂と補酵素Ｑ１０の場合にのみ利用される。

【００４１】本発明のさらに他の面によれば、吸収問題
（特にＢ₁₂に関して、例えば高齢者において）は、葉酸
塩とＢ₁₂成分がＢ₆（例えばピリドキサール）成分に較
べてより高い濃度で存在するように３種のビタミンを実
質的に異なる濃度比で使用することにより克服できる。
その原理は次表に示されている。したがって、本発明に
合った投与形態が処方されている：−

【００４２】

【表２】

【００４３】ホモシステインが血管および他の器官の病
的症状を引き起こす機構のひとつはリポ蛋白の酸化変成
によるものである。ホモシステインはオキシステロール
を形成してリポ蛋白コレステロールの酸化を可能にする
ことが知られており（バイオヒミカ・エ・バイオフィシ
カ・アクタ（Ｂｉｏｃｈ.Ｂｉｏｐｈ.Ａｃｔａ）１９８
７年、第９１７号、第３３７頁）、そしてまたオキシコ
レステロールはコレステロールそのものよりもずっとア
テロームを起こし易いも知られている。本発明の更に他
の面によれば、リポ蛋白コレステロールのホモシステイ
ン接触酸化を抑制するように規定される。これは、ホモ
システインレベルが非常に高い（恐らく遺伝性異常によ
るか、または他の理由による）患者にとっては益のある
ことであり、治療の間にホモシステインレベルは長期
（例えば数週間）にかけて徐々に正常値へ向かって低下
していくであろう。コレステロールのホモシステインに
起因する酸化は抗酸化剤（例えば、β-カロチン、ビタ
ミンＥ，ビタミンＣ、補酵素Ｑ等）によって抑制されう
る。これに関して、驚くべきことに、ピリドキサール
（ＰＬ）そのものが抗酸化（抗フリーラジカル）活性を
持つことが見いだされた。このように、本発明で規定さ
れたように使用すれば、ＰＬは、抗酸化剤を含めて、上
記で概観したように種々の目的に役立つ。しかしなが
ら、ホモシステイン尿がひどい場合（例えば、遺伝性疾
患）には特に上述化合物の表の１またはそれ以上の強力
な抗酸化剤加えることが有益である。

【００４４】このような場合には、本発明で規定したよ
うにコリンまたはベタインを投与することも必要かもし
れない。このように、本発明のさらにもうひとつの面に
よれば、１またはそれ以上の抗酸化剤と組み合わせてビ
タミンＢ₆（好ましくはすくなくとも一部はピリドキサ
ールの形で）、葉酸およびビタミンＢ₁₂とからなる医薬
処方が次表に示したように提供される：−

【００４５】

【表３】

【００４６】別の処方では、最初の３つの化合物に加え
て、好ましくは１またはそれ以上の抗酸化剤が含有され
る。このような処方はすべて、速放相と徐放相が先に概
観したように両方とも含まれるようにして処方するのが
好ましい。抗酸化剤成分もどちらかの相に存在していて
もよい。

【００４７】本医薬組成物は、食物によって、または遺
伝的にまたは種々の疾患の結果として誘因される高ホモ
システインレベルの治療に使用されるだけでなく、高ホ
モシステインレベルが医薬誘引性である場合、またはホ
モシステインレベルを上げる傾向があるビタミンＢ₆も
しくは葉酸塩の拮抗薬との組み合わせに於いても用いら
れるべきである。血中ホモシステインレベルが高くなっ
ているかもしれない他の状況の例としては次のものがあ
る：更年期後の女性、肝臓疾患、白血病、他の癌、慢性
腎臓疾患。ＰＬの徐放性処方は肝臓での過剰な酸化によ
り生理学的に不活性なピリドキシン酸が生成するのを妨
害する。

【００４８】本発明に合致する医薬組成物の背後の進歩
性概念にとって、なかんずくビタミンＢ₆を、出願人
が、驚くべきことにその化合物が胃腸系以外の組織から
容易に吸収されることを見いだしたそのビタマーである
ピリドキサールの形で、適正な速度及び時間で利用でき
るようにする有益な認識は極めて重要である。医薬産業
における正規のビタミンＢ₆源はピリドキシンであり、
通常塩酸塩の形である。しかし、もしピリドキシンが本
発明にしたがって用いられるとしても、ピリドキシンは
徐放性の形で投与され、ピリドキシンが体の過負荷を防
ぐために十分ゆっくりと血漿中へ適用され、そしてＰＮ
が速やかにＰＬにそして細胞内ピリドキサールリン酸
（ＰＬＰ）に速やかに且つ効率良く転換できるように設
計されるのが好ましい。しかしながら、更に、以下に記
載することから明らかなように、ビタミンＢ₆源として
一部ピリドキサールそのものまたはそれに代わるものと
して体内でオキシダーゼまたは酸素の介在なしに速やか
にピリドキサールを放出する化合物を用いるのが好まし
い。適当なピリドキサール源としては、引照によって本
開示の一部と考えられるべきヨーロッパ特許出願第９０
１００８３４.２号及び他の国の相当する特許出願に更
に詳細に記載されている。ピリドキシンに勝るピリドキ
サールの更なる利点はピリドキサールでは、ピリドキシ
ンの場合にこれを活性化するために必要である肝臓酵素
系を必要としないことである。したがって本発明で規定
しているように経口投与形でのＢ₆源としてピリドキサ
ールは明らかに優位性を有する。出願人は驚くべきこと
に、経口処方で少量のピリドキサールでも長時間にわた
って使用されたときは適当な血液レベルを提供するに十
分であることを発見した。更にこのことは、ガレヌス的
製剤処方観点からも相当の利点を持っている。

【００４９】ビタミンＢ₆、これがピリドキサールの形
すなわちその前駆体のひとつとしてであっても、および
もし存在するならば葉酸塩も、ゆっくりと時間をかけて
放出される成分として処方されるべきであり、一方ビタ
ミンＢ₁₂は速放性として、特に非経口処方で適用される
べきであるということが本発明の重要で好ましい特徴で
ある。

【００５０】本発明の概念はなかんずくシスタチオニン
シンターゼ活性の変動がいかにして新陳代謝適応を表
わし、そしていかにしてメチオニン過負荷に応じて血液
中のホモシステインレベルの機構を制御するかというこ
とについて、より進歩した理解をもたらす研究に基づく
ものである。本概念の重要な役割は、ビタミンＢ₆を、
投与すること、および血漿ピリドキサールリン酸（ＰＬ
Ｐ）と違って、血漿ピリドキサール（ＰＬ）レベルが最
適に維持される正しい仕方と速度で投与することの大切
さを認識することである。ビタミンＢ₆の状況をモニタ
ーする通常のパラメーターは血漿ＰＬＰを測定すること
である。しかし、驚くべきことに、その比率が極めて広
い範囲で変わり得る血漿ＰＬＰと血漿ＰＬとの間には、
明確な信頼し得る関係は存在しないことを発見した。驚
くべきことに、血液中のホモシステインレベルを制御す
る関係の中でキーファクターのひとつは血漿ＰＬ（そし
てＰＬＰではない）であることを発見した。血漿ＰＬ依
存性のホモシステインからシスタチオニンへの変化は、
血液中のホモシステインレベルを日々制御するにおいて
特に重要である。ピリドキサール（ＰＬ）は活性補酵素
ピリドキサールリン酸塩（ＰＬＰ）形成のために速やか
に細胞内で利用されるので、この変化の反応はＰＬの投
与によって速やかに活性化される。血液中の低ホモシス
テインレベルを維持するために体内で働くもう一つの制
御機構は硫黄移転経路から出てきたメチオニンのアミノ
基転移の増加である。このアミノ基転移経路は、血液ホ
モシステインレベルが正常な通常の健康体では重要でな
いが、血液中のホモシステインレベルが上がった時には
活性化される。この経路はまた、Ｂ₆依存性であり、ま
たもや血漿ＰＬは本経路の効果的な活性体である。出願
人はアミノ基転移酵素（ＡＬＴ，ＡＳＴ）は細胞内Ｂ₆
活性依存性であるを示した。このように、血漿ＰＬは異
なる反応に異なる位置で関与しており、この効果は、Ｂ
₆をＰＬの形で投与することにより、特に非経口処方の
場合に、臨床的に最もよく用いられるから、血液中のホ
モシステインレベルの全身的な新陳代謝制御においては
血漿ＰＬが重要な役割を演ずる。このことは以前には正
しく評価されていなかったし、ＰＬの役割は特に一般に
認識されているアミノ基転移反応の刺激に対しては評価
されていなかった。ＰＬそのもの（ＰＬＰとちがって）
はアミノ酸のアミノ基転移の補酵素として働く。

【００５１】血漿ＰＬレベルを補充することにより、血
液中のホモシステインレベルが緩やかに上昇しただけで
誘起され、加速されるアテローム発生を著しく強める血
液脂質パターンの上昇やひずみに有益な効果をもたら
す。共同薬効果は血液脂質およびホモシステインレベル
を血漿ＰＬの媒介を通して、同時に制御することによっ
て得られる。ＰＮの代わりにＰＬを投与して、すべての
患者の約２０〜２５％が遺伝性の酵素多形によりＰＮを
利用する能力低下で苦しんでいるという問題を効果的に
処理することもできる。これに関して、脂質新陳代謝を
経由するホモシステインとの相互作用とは別に、酵素が
血管構成蛋白中で架橋を触媒作用する酵素（リシルオ
キシダーゼ）の補酵素としてホモシステインがかかわる
ことによってその血管壁を損傷する作用を打ち消すため
にビタミンＢ₆は有益なものである。この点ではＰＮも
細胞内ＰＬＰもともに直接関与している。このようにＰ
Ｌの形でのビタミンＢ₆の臨床における究極の利点は血
液中のホモシステインの恒常性の制御に留まるものでは
ない。

【００５２】ＰＬが徐放性すなわち時間をかけて放出す
る医薬処方に於いて用いられた時、および／または非経
口処方で用いられたときに脂質新陳代謝により一層優れ
た効果さえも得られる。出願人は驚くべきことに、ＰＬ
を大丸薬経口投与した後、投与量の多くが肝臓で不活性
なピリドキシン酸に酸化されるが、それはＰＬが徐放性
処方で用いられる場合またはＰＬが本発明に記載されて
いるような非経口または経皮処方で用いられる場合には
起こらないことを発見した。このように、医薬としての
および本発明の目的にとってのＰＬの効果は、上で記載
したようにしてそれを投与することによって大いに増加
する。加えて少量のＰＬは、胃腸組織によってもまた他
の組織によってもピリドキシンよりも２倍速く吸収され
る。ＰＬが肝臓で酸化される問題はこの問題を最小限に
する投与ルートを選ぶことによって一層防止される。出
願人は驚くべきことに、ＰＬはそのビタミンが正しい賦
形剤中で処方されれば、経皮的にもまた舌下的にも容易
に吸収されることを発見した。このような処方はまたビ
タミンＢ₁₂の場合にも葉酸塩の場合にもかなり有益なも
のである。ビタミンＢ₁₂の場合には、経口投与の後適度
の吸収をさせるためには内因子が必要となり、特に高齢
者の場合にはしばしば吸収問題が生じる。出願人は驚く
べきことに、少量のビタミンＢ₁₂は経皮的にも舌下的に
も容易に吸収されることを発見した。舌下吸収の場合に
は速やかに溶解する錠剤が舌下で好適な且つ速やかに吸
収されるデポ剤を形成することを発見した。少量のビタ
ミンＢ₁₂はまた種々の賦形剤から経皮的に容易に吸収さ
れる。また葉酸塩の適当な吸収が生ずる舌下および経皮
処方のいずれをも製造することが可能であることも発見
した。これらすべての非経口処方ではビタミン類はゆっ
くりと吸収される。このために、このような非経口処方
の利点は長時間にわたって使用されるときにのみ実現す
る。

【００５３】更に、出願人は驚くべきことに、血液ホモ
システインレベルを制御するためにＰＬ、葉酸塩および
ビタミンＢ₁₂の発見と共にその組み合わせが、これらの
医薬の作用を単に加算した効果として期待される以上に
有効に働く効果を生み出すことを発見した。このように
予期しない共同薬作用はビタミンＢ₁₂、葉酸塩およびＰ
Ｌが一緒に投与されるときに存在し、この効果はビタミ
ン類をコリンまたはベタインのような生理学的メチル供
給体とともに投与するときにはより大きくさえなり得
る。この共同薬作用は次に示すことにより証明される：１．おのおののビタミン類をより少ない投与量で血液ホ
モシステインレベルをよりよく制御する２．ベタインだけの投与の場合に時々みられる異常血液
アミノ酸パターンを正常に回復させる傾向３．葉酸塩およびＰＬの両方の存在下では、メチオニン
レベルは別の新陳代謝経路の活性化によりベタインほど
にはあまり増加しない４．ＰＬの存在が構造蛋白質、特に血管床の中での構造
蛋白質への損傷を制限する５．臨床試験（実施例を参照）この共同薬作用は更に、ビタミンＢ₁₂も葉酸塩もどちら
も体内のメチオニン溜まりの減少へと導かないで単にリ
サイクルするプロセスを刺激するのに対し、ＰＬは最終
的にメチオニン溜りの減少へと導く（ホモシステインの
システインへの転換を通して）プロセスを刺激するとい
う事実からも評価できよう。残ったメチオニンはホモシ
ステインへの再転換のために有用である。ＰＬ（それ自
信の権利において且つＰＬＰとは違って）は酵素シスタ
チオニンシンターゼのための補酵素活性を持ってい
る。シスタチオニンシンターゼ活性は、そのいずれも
がＰＬの投与後に増加する細胞内ＰＬＰおよびＰＬによ
って投与依存の形で刺激され得る。葉酸塩は細胞内ＰＬ
Ｐ、したがって細胞内ＰＬＰの直接の生成源であり前駆
体である細胞内ＰＬの増加を要求する。このことは更に
葉酸塩と同時に、好ましくは葉酸塩の投与に比例する速
度でＰＬを投与する必要性を示している。

【００５４】本発明のひとつの面によれば、舌下錠（適
度に緩衝されているのが好ましい）はＰＬ、ビタミンＢ
₁₂および葉酸塩成分が舌下で放出され、吸収されるよう
に製造される。このような錠剤はまた患者がこれらのビ
タミン類の１種だけに関係した問題にある場合にも使用
するために３種のビタミンのすべてまたはいずれかひと
つを含むように処方することができる。典型的な例は血
液高システインレベルおよび／または高齢者で慢性的Ｂ
₁₂欠乏により発生する貧血症を伴う場合または伴わない
場合の精神医学問題の治療であろう（ニュー・イングラ
ンド・ジャーナル・オブ・メディシン（ＮｅｗＥｎｇ
ｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.）１９８８年、第３１８号、第１７２０
頁）。このような舌下Ｂ₁₂錠の使用は、ビタミンＢ₁₂の
注射を繰り返し行わなくてよくなるから内因子欠損のあ
る高齢者に特に効果的で有益である。Ｑ１０の舌下錠も
本発明の目的にとって補酵素Ｑ１０を投与するための効
果的賦形剤である。

【００５５】本発明のもうひとつの面によれば、経皮吸
収用に適当なキャリアに組み込まれたＰＬ、ビタミンＢ
₁₂および葉酸塩を含む軟膏も製造される。このようなデ
ポ剤からの経皮吸収の速度は適当な浸透促進剤およびビ
タミンの拡散速度を制御する適当な膜を応用することに
よって一層よく制御できる。更に、このような軟膏は３
種のビタミンのすべてまたはそのいずれか１種を含んで
いてもよく、ビタミンＢ₁₂欠陥高齢患者の治療に上記例
と同様の適用性がある。しかしながら、吸収条件は３種
のビタミンで異なるから、この適用法は一時に１種類の
ビタミンだけ、例えばビタミンＢ₁₂欠損高齢患者にはビ
タミンＢ₁₂だけが投与されるのが好ましい。発明者は、
ＰＬは非経口デポ剤からは他のふたつのビタミンよりも
容易に吸収されることを見付けた。この適用法にはもう
ひとつの明瞭な利点がある。ＰＮと比較して、ＰＬは肝
臓の活性化作用を要しないで非経口デポ剤から循環系に
入ってきたＰＬは細胞内で直接新陳代謝に用いられる。
肝臓でのＰＬの不活性ピリドキシン酸への酸化はこのよ
うにして大いに妨げられるから、コスト的に有利なＰＬ
少量添加が可能である。

【００５６】本発明のもうひとつの面によれば、ビタミ
ンＢ₆(好ましくはピリドキサールの形で)、葉酸塩およ
びビタミンＢ₁₂を含む処方は経口用に錠剤形で、好まし
くは、ビタミンＢ₁₂成分が胃で直ちに（好ましくは２０
分以内に）放出され、一方他の２成分は錠剤中に、ＰＬ
と葉酸塩の全投与量が２〜８時間、好ましくは３〜６時
間、例えば３〜４時間で放出されるように徐放性マトリ
ックスに含まれている形で製造される。本発明のもうひ
とつの面によれば、２層錠剤はＢ₁₂成分含む錠剤の１層
が胃で速やかに溶解し、錠剤の他の層は、ＰＬおよび葉
酸塩成分が上記のように３〜４時間にわたって放出され
るように徐放性マトリックス成分からなるように製造さ
れる。それに代えて、外側の速やかに溶解するＢ₁₂含有
層で被覆された錠剤が処方されても良く、この外層は、
上記のようにＰＬと葉酸塩を含む徐放性マトリックスか
らなる内層を被覆している。

【００５７】本発明の更にもうひとつの変態として、沸
騰錠はベタイン、ＰＬ、葉酸塩およびＢ₁₂から構成され
る。この種の錠剤はまた、２層にして、一方はビタミン
Ｂ₁₂成分を含む速溶解性の層、他の３成分は第二の層で
ある徐放性粒状物中に含まれるようにつくられてもよ
い。これに代わるものとして、後者は、外側の速溶解性
被覆中にビタミンＢ₁₂を含む錠剤の芯の部分に存在して
いてもよい。

【００５８】本発明の更に他の変態として、その原料の
１またはそれ以上またはそのすべてを含んでいる粉末混
合物（好ましくは粒状で）が提供される：１）速溶解性の粒状形にしたビタミンＢ₁₂ ２）遅延溶解性の粒状形にしたコリンまたはベタイン３）全投与量が４〜６時間で放出されるようにゆっくり
崩壊していく粒状形にしたＰＬ４）これもゆっくり崩壊していく粒状形にした葉酸塩５）１またはそれ以上の抗酸化剤

【００５９】本発明を最適に実施するために、ひと血漿
中のホモシステインレベル（全体）をモニターとするの
が得策である。その目的に適するもので出願人の研究チ
ームで開発した方法は、「ジェー・ビー・アビンク・エ
トアル、ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー（Ｌ.
Ｂ.Ｕｂｂｉｎｋ，ｅｔａｌ，Ｊ.ｏｆＣｈｒｏｍａｔ
ｏｇｒａｐｈｙ）、第５６５号、第４４１−４４６号
（１９９１年）」に記載されている。

【００６０】本発明に関係する製剤の個々の原料の一般
的薬理学および毒物学は業界で十分記録されており、そ
れ以上の記載を必要としない。本発明に関係する投与速
度は許容毒性限界以下である。葉酸塩の投与は、ビタミ
ンＢ₁₂が同時に充分に投与される場合を除けばビタミン
Ｂ₁₂が減少した状態では禁止されているのもまた一般的
なことである。

【００６１】この後に記載されている臨床試験は幅広い
臨床試験の結果を要約して反映している。これらの実験
試験では次のような方法が採られた：− ａ）大人の白人男子３４９人の全血液ホモシステイン濃
度を解析し統計的評価を行って、“正常”ホモシステイ
ン範囲と高ホモシステインレベルの間の境界値を１６.
３μｍｏｌ／ｌと設定した。その境界値はここで記載し
た他のすべての評価に採用した。ｂ）全ホモシステインの決定は、「ジェー・ビー・アビ
ンク・エトアル、ジャーナル・オブ・クロマトグラフィ
ー（Ｌ.Ｂ.Ｕｂｂｉｎｋ，ｅｔａｌ，Ｊ.ｏｆＣｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、第５６５号、第４４１−４
４６号（１９９１年）」の方法にしたがって行った。ｃ）比較試験では、すべての患者は試験開始日に既にホ
モシステインレベルが上記境界値レベルよりも低い人は
除かれた。

【００６２】実施例１：比較試験の結果比較試験は本発明にしたがって調製した製剤の効能をた
だ１種だけの活性原料を含む比較製剤および偽薬と比較
して行った。葉酸塩（０.６５ｍｇ）のみ、ビタミンＢ₆
（２.５ｍｇのＰＬ＋７.５ｍｇのＰＮ）のみをそれぞれ
別々に含む錠剤を実施例３に記載のように徐放性錠剤と
して処方した。ビタミンＢ₁₂（２０μｇのシアノコバラ
ミン）のみを含む錠剤を同じ実施例に記載した通りに即
放性錠剤として処方した。ここで試験した本発明にした
がう組成物は次の組成を有する：− 発明“Ａ”：正確に実施例２に記載の通り発明“Ｂ”：実施例３に記載の通りに製剤したが、組成
上次の点が異なる：−シアノコバラミン４００μｇ、
葉酸１ｍｇ投与レジメは１日当たり１錠剤／カプセルで、４２日間
夕食後に摂取、発明“Ｂ”では５６日間続けた。結果は
表４に要約してある：

【００６３】

【表４】

【００６４】表４から明らかな結果に加えて、次の重要
な観察とコメントがあてはまる：− Ａ）“成功治療”では、ホモシステインレベルが現実に
境界値レベルの１６.３μｍｏｌ／ｌ以下に低下した患
者だけがカウントされている。レベルが実際に低下した
が境界値以下ではない患者のケースは無視した。しかし
これらのケースは最終的（４２日）には表に反映された
平均値は正の効果を有している。Ｂ）成功した“単一物質”治療のケースでは、４２日を
超えて治療を続ければ実質的に更に改善するであろうと
期待できるようなぎりぎりのケースは観察されなかっ
た。Ｃ）発明“Ａ”（活性なＢ₁₂を比較的低濃度で含み、ピ
リドキサールは含まない）のケースでは、何人かの患者
で、発明“Ｂ”のケースよりも改善速度が少し遅かっ
た。少なくとも３人の患者にはもう２〜３週間治療を続
ければ治療成功の数が外挿すれば間違いなく１５人に登
ったであろうと考えられるような顕著な改善（そしてな
お進行中）が見られた。このように外挿すると、発明
“Ａ”の治療成功率は８３.３％に増加する。Ｄ）発明“Ｂ”のケースでは、４２日後のホモシステイ
ンレベルが境界値のすぐ上までに低下したただひとり残
っていた患者も、実際に更に１４日間試験を継続した結
果、１２.７４μｍｏｌ／ｌという非常に満足なレベル
に達し、完全な治療成功の資格を得た。５６日後の発明
“Ｂ”の成功率はこうして実に１００％に達した。最終
的平均ホモシステインレベルは１０.８９であり、標準
偏差はわずか２.８９であった。Ｅ）６週間後に投与速度を倍にしても平均血漿ホモシス
テインレベルにはほとんど効果がなかったので、平均値
に関しては、最初に選んだ投与速度は十分満足なもので
あったと結論できる。Ｆ）本発明による製剤に基づいてほんの２週間後に、平
均血漿ホモシステインレベルはすでに３７.７％低下し
た。

【００６５】表５は、発明“Ｂ”による治療中の８週間
にわたって血漿中のビタミン類およびホモシステインが
どのように変化したかを示している。

【００６６】

【表５】

【００６７】以下は単一ビタミンレベルに関した群全体
としての結果の要約である：平均血漿ホモシステイン
（全体群で、ｎ＝４４）は２６.３ｎｍｏｌ／ｌ３種類のビタミン全欠損（ｎ＝３）：平均血漿ホモシス
テイン５１.５ｎｍｏｌ／ｌ３種類のビタミン全“正常”（ｎ＝３）の濃度：平均血
漿ホモシステイン１８.６ｎｍｏｌ／ｌ葉酸塩のみ欠損（ｎ＝１２）：平均血漿ホモシステイン
２７.７ｎｍｏｌ／ｌビタミンＢ₁₂のみ欠損（ｎ＝４）：平均血漿ホモシステ
イン２６.４ｎｍｏｌ／ｌビタミンＢ₆のみ欠損：なしホモシステイン血液（血漿ホモシステイン＞１６.３μ
ｍｏｌ／ｌとして定義）中のビタミン欠損の罹病率は次
の通り：−

【００６８】

【表６】

【００６９】実施例２次のものは、実施例１の試験で使用した発明“Ａ”の組
成である。顆粒物で満たされたゼラチンカプセルを既知
の通りに徐放的（約８時間にわたって放出）に処方し
た。カプセル当たり、以下のものを含む：− ピリドキシン１０ｍｇチアミン３ｍｇリボフラビン４ｍｇニコチンアミド２０ｍｇシアノコバラミン５０μｇアスコルビン酸２００ｍｇ葉酸１ｍｇペントテン酸カルシウム１０ｍｇ

【００７０】実施例３原料Ａ．速放層錠剤１個中のｍｇシアノコバラミン０.０２ β-カロチン３.０ミクロクリスタリンセルロース１５１.３ステアリン酸マグネシウム０.７Ｂ．徐放層ピリドキサール（塩酸塩として）２.５ピリドキシン（塩酸塩として）７.５葉酸０.６５０酸性リン酸カルシウム１２０.０アクリル樹脂８.０エチルセルロース３.０ポビドン２.５ステアリン酸マグネシウム２.７方法Ａ．速放層１．シアノコバラミンをミクロクリスタリンセルロース
と共に粉砕する。２．β-カロチンおよびミクロクリスタリンセルロース
の残りと混合する。３．粉末をステアリンマグネシウムでまぶし、滑らかに
する。Ｂ．徐放層１．原料を混合し、ポビドン／アルコールを用いて粒状
にする。２．顆粒を炉で乾燥する。３．乾燥した顆粒を取り出し、ステアリンマグネシウム
でまぶして、滑らかにする。Ｃ．錠剤化１．２層プレスで錠剤に圧縮成形する。実施例１の中の発明“Ｂ”の錠剤は、説明されているよ
うに活性原料の比率は異なっているが、上述の方法によ
ってつくった。投与量１日１錠、夕食後ひどいケースでは投与は増やしてもよい

【００７１】実施例４徐放性ベタイン錠剤次の組成をもつ持続放出性の錠剤が好ましい：−錠剤当たりピリドキサール（塩酸塩として）２.５ｍｇピリドキシン（塩酸塩として）２.５ｍｇ葉酸０.５ｍｇベタイン水和物０.５ｇ酸性リン酸カルシウム１４０.０ｍｇアクリル樹脂２０.０ｍｇエチルセルロース１５.０ｍｇポビドン１０.０ｍｇステアリン酸マグネシウム４.０ｍｇ１．原料を混合し、ポビドン／アルコールを用いて粒状
にする。２．顆粒を炉で乾燥する。３．乾燥した顆粒を取り出し、ステアリンマグネシウム
でまぶして、滑らかにする。４．普通の方法で錠剤を圧縮成形する５．最後に各錠剤が砂糖層に０.２５ｍｇのシアノコバ
ラミンを含有するように錠剤を砂糖層で被覆する。投与量：１日２〜６錠本処方は主として、実施例１〜３の処方では不適当に反
応する患者を意図したものである。

【００７２】実施例５注射用溶液注射液の１投与単位は、筋肉注射用の食塩水に溶解した
１０００μｇのヒドロキシコバラミン、１１００μｇの
葉酸および５.０ｍｇのピリドキシンを含む。１日の投
与量は１〜５投与単位で、１日の中で均等にわたって投
与する。同じ組成のものをまた浸液で適当に希釈して投
与することもできる。

【００７３】実施例６１投与当たり次の原料を含有する適当に緩衝し、安定化
した注射液を調製する：− ヒドロキシコバラミン１０００μｇ葉酸１１００μｇピリドキサール５ｍｇ本溶液は、業界で既知の方法により、吸収を遅らせる賦
形剤中で調製することもできる。投与量および投与の仕
方は実施例５の通りである。

【００７４】実施例７２層錠剤を実施例３のように調製する、ここで速放性層
は投与単位当たり４００μｇのシアノコバラミンを、徐
放層は次のものを含む：− ＰＮ・ＨＣｌ１２.４ｍｇ葉酸１ｍｇアスコルビン酸５００ｍｇｄ-α-酢酸トコフェノール４００ｍｇ推薦できる１日投与量は、体重７０ｋｇ当たり１〜２投
与単位である。

【００７５】実施例８本発明の組成物の効果を個々のビタミン（Ｂ₆，Ｂ₁₂お
よび葉酸塩）と比較するために、超ホモシステイン血液
患者をランダムな群に分け、血漿ホモシステインレベル
に関して更に臨床実験をおこなった。血漿高ホモシステ
イン（１６.３μｍｏｌ／ｌより高い）の患者１００人
を５群に分けた：− 群補遺Ａ偽薬ＢＢ₁₂(０.４ｍｇ) Ｃピリドキシン８ｍｇピリドキサール２ｍｇＢ₆全体で１０ｍｇＤ葉酸塩０.６５ｍｇＥ本発明（Ｂ＋Ｃ＋Ｄ全体）本発明による製剤を次のように処方した（経口１投与単
位当たり）：− ａ）（i）ピリドキサール２ｍｇ（ii）ピリドキシン８ｍｇ；(i)＋(ii)＝１０
ｍｇｂ）葉酸塩０.６５ｍｇｃ）シアノコバラミン０.４ｍｇ本発明による製剤を、徐放マトリックス（９０％が４〜
６時間以内に）中にａ）およびｂ）を含み、即放形（３
０分まで）中にｃ）を含む多層放出制御処方として処方
した。同様に、Ｂ、ＣおよびＤ群の処方は個々のビタミ
ンの含有量とＥ群の処方のような放出特性をもって行っ
た。

【００７６】次のものは試験の開始および３週間後時点
の結果のまとめである（結果は試験を完遂した７８人の
患者についてのみ示した）。結果

【００７７】

【表７】

【００７８】本発明による組成に関係して得られた結果
について言えば、すべての患者が治療に対し非常に好ま
しい反応を示してくれたこと、および６週間後まだ“正
常”なホモシステインレベルに至っていなかったただひ
とりの患者はそのレベルのすぐ近くまで達し、もし試験
を少し長く延ばせば恐らく“正常”レベルに達したであ
ろうということに注目することが大切である。

【００７９】また結果は図１にグラフとして示した。結果として次の結論が導かれた：−ビタミンＢ₁₂もビタ
ミンＢ₆も、各の群を取り上げる場合には全体として価
値ある結果に至らなかった。しかし、それぞれの群で約
２０％の人に手応えがあった。本発明のよる組成は葉酸
塩単独のほぼ２倍有効であった。これは３つの成分の加
成性効果よりもかなり高いことを示している（共同
薬）。試験群は平均的な集団年令を表した。個別試験で
は既に、平均年齢がより高ければ、ビタミンＢ₁₂の効果
はおそらくより高くなるであろうこと示してきた。した
がって、本発明のひとつの進歩性は、年令群が異なれば
３種類の個々のビタミンに対し、血漿ホモシステインに
対する効果に関して異なる要求をもつことを明確に認識
したこと、したがってまた３種類のビタミンの組み合わ
せ使用の有益性を示すことにある。また、個々の試験で
は、患者、特に異常に高い血漿ホモシステインレベルの
若い患者ではビタミンＢ₆欠陥の確率が平均よりも高い
ことが示された。このことは、Ｂ₆の補給の意義を更に
支持していることを示している。出願人は、平均的な集
団の約２０％はピリドキシンをピリドキサールにしたが
って細胞内ピリドキサールリン酸（ビタミンＢ₆の唯一
の活性形である）に変換する能力が遺伝的に低下してい
ることを明らかにした。この遺伝的欠陥はビタミンＢ₆
の一部をピリドキサールの形で供給することによって打
ち消すことができる。特にこのような遺伝的ビタミンＢ
₆欠陥のある若い患者では、ピリドキサールの補給は平
均的な結果から伺われるよりももっと重要である。

【００８０】（本試験に於ける使用よりも５〜１０倍も
高いレベルの葉酸塩単独使用を教えている先行技術報告
とちがって）、本試験では患者のほぼ５０％が単独の葉
酸塩に十分応答せず、１０〜２０％は単独の葉酸塩に全
く応答しない（たとえ葉酸塩投与速度を大いに高めて
も）ことを示している。これに対し、本発明による組み
合わせでは非常に低濃度の葉酸塩を用いてほぼ１００％
の成功に達した。本試験の結果を実施例１による試験の
結果と比較して、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂および葉
酸塩を組み合わせることにより効率を損なうことなしに
葉酸塩投与速度を著しく下げ得ることがわかった。

【図面の簡単な説明】

【図１】超ホモシステイン血液患者に、本発明の組成
物および比較として個々のビタミンを投与し、６週間治
療後の効果を、血漿ホモシステインレベルの変化として
表したグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 9/08 Ｍ 7329−4Ｃ 9/20 Ｕ 7329−4Ｃ 9/24 Ｍ 7329−4Ｃ 9/30 7329−4Ｃ 9/48 Ｃ 7329−4Ｃ 31/44 ＡＤＤ 7431−4ＣＡＤＧ 7431−4Ｃ 31/505 ＡＤＥ 7431−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 31/44 31:68 31:505） 7431−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ａ）ビタミンＢ₆ ｂ）葉酸塩また葉酸塩の適当な活性代謝物または体内で
葉酸塩を放出する物質およびｃ）内因子を含んでいてもよいビタミンＢ₁₂ を含む、ホモシステインのレベルを下げるためのまたは
患者の高ホモシステインレベルをもしくはそれによって
生じる臨床症状を予防または治療するための医薬製剤。
【請求項２】製剤が経口用であり、ａ），ｂ）および
ｃ）をａ）：ｂ）が１００：１から１：１０ｂ）：ｃ）が１００：１から１：５０の重量比で含み、各々が血漿中のホモシステインレベル
を低減するために効果的な濃度および形態を有する（但
し、ビタミンＢ₆は徐放性の形で処方される）請求項１
記載の医薬製剤
【請求項３】原料が純粋の非リン酸化ピリドキサー
ル、純粋のビタミンＢ₁₂および純粋の葉酸基準で計算し
たときａ）：ｂ）が１００：１から１：１０ｂ）：ｃ）が１００：１から１：５０の比率で存在している請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】比率がａ）：ｂ）が５０：１から１：１.５ｂ）：ｃ）が１５：１から１：２である請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項５】比率がａ）：ｂ）が２０：１から２.５：１ｂ）：ｃ）が４：１から１：２であり、特にａ）：ｂ）が２０：１から５：１ｂ）：ｃ）が２：１から１：２である請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項６】製剤が、近似的１日投与量（μｇ／ｄ／
ｋｇ体重）としてその成分ａ）ビタミンＢ₆、ｂ）葉酸
およびｃ）ビタミンＢ₁₂を各々ａ）＝１５-７５０、ｂ）＝１.５-１５０、ｃ）＝
１.５-７５好ましくはａ）＝３０-４００、ｂ）＝７.５-５０、ｃ）＝３
-１５より好ましくはａ）＝７５-２５０、ｂ）＝１０-３０、ｃ）＝７
-１０例えばａ）＝１５０、ｂ）＝１５ｃ）＝７.５の量含むように処方されている請求項１から５のいずれ
かひとつに記載の医薬製剤。
【請求項７】製剤が、ビタミンＢ₆またはビタミンＢ₆
と葉酸塩が投与後１時間以上の期間にわたって患者に働
き、および１時間以内にビタミンＢ₁₂が効果的に働くよ
うに処方されている請求項１から６のいずれかひとつに
記載の医薬製剤。
【請求項８】製剤が、好ましくはインフュージョンに
よりまたは筋肉注射によって非経口的に投与するため
に、ガレヌス的に処方されている請求項１から７のいず
れかひとつに記載の医薬製剤。
【請求項９】製剤が、３種のすべての基本原料を１個
の投与形に、好ましくは経口投与用に設計して組み合わ
されている請求項１から８のいずれかひとつに記載の医
薬製剤。
【請求項１０】製剤の個々の原料がそれぞれの特徴あ
る投与形、例えばカプセル、錠剤または糖衣錠の形で、
好ましくは１包装、例えばブリスターパックまたは同じ
ようなオーダードパック中に組み合わされ、特定の投与
レジメにしたがって使用者が投与単位を組み合わせ投与
しやすいようにまたは使用者に指示して設計されている
請求項１から８のいずれかひとつに記載の医薬製剤。
【請求項１１】投与レジメが治療過程の異なる期間は
異なる投与速度を規定して時間プログラムされている請
求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】製剤が、少なくともビタミンＢ₆が２
時間以上の期間にわたってゆっくり放出されるように処
方されている請求項１から１１のいずれかひとつに記載
の医薬製剤。
【請求項１３】葉酸塩またはその前駆体が２時間以上
の期間にわたってゆっくり放出されるように処方されて
いる請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】内因子を含んでいてもよいビタミンＢ
₁₂が投与後１時間経たないうちに患者に、より詳細には
胃に放出されるようにガレヌス的に処方されている請求
項１２または１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】ビタミンＢ₆が少なくとも一部がピリ
ドキサール（ＰＬ）また体内でオキシダーゼまた酸素の
介在なしに容易にＰＬを放出する化合物で代表され、好
ましくはＰＬまたはその前駆体がリン酸化されない形で
提供される請求項１から１４のいずれかひとつに記載の
医薬製剤。
【請求項１６】ビタミンＢ₁₂がシアノコバラミンまた
はヒドロキシコバラミンまたはその両方の形で用いら
れ、ビタミンＢ₆が好ましくは次の比率ＰＬ：ＰＮ＝１：１０から１０：１好ましくは１：６から４：１より好ましくは１：６から１：１例えば１：４にあるＰＮとＰＬとの混合物である請求項１から１５の
いずれかひとつに記載の医薬製剤。
【請求項１７】ビタミンＢ₆が少なくとも９０％が２
から８時間、好ましくは３から６時間、さらに好ましく
は３から４時間の期間にわたって放出されるように、そ
して内因子を含んでいてもよいＢ₁₂は５から３０分の期
間にわたって放出されるようにガレヌス的に処方される
請求項１６または１７のいずれかひとつに記載の医薬製
剤。
【請求項１８】葉酸塩が、２時間以上、好ましくは２
から８時間、より好ましくは３から６時間で、例えば４
から６時間で放出されるようにガレヌス的に処方される
請求項１６または１７のいずれかかひとつに記載の医薬
製剤。
【請求項１９】組成物がビタミンＢ₆および好ましく
はビタミンＢ₆と葉酸塩を徐放性組成物の形態で組成物
の一部として含有し、内因子を含んでいてもよいビタミ
ンＢ₁₂を速放性の形態でもうひとつの部分として含有
し、好ましくはその組成物がａ）２層錠剤ｂ）即溶解性被覆中にビタミンＢ₁₂を含有する被覆錠
剤；またはｃ）緩い粒状またはカプセル状態の医薬製剤として提供される請求項１６から１８のいずれかひとつ
に記載の医薬製剤。
【請求項２０】葉酸塩が徐放性形態で投与されるよう
にガレヌス的に処方されまたは適用され、ビタミンＢ₁₂
が速放性として処方されまたは適用されように、葉酸塩
およびビタミンＢ₁₂を含む請求項１記載の医薬製剤。
【請求項２１】組成物または製剤が付加的にコリンま
たはベタインまたは両者を好ましくは徐放性の形で含
み、好ましくはコリンおよび／またはベタインが０.０
１から０.１ｇ／ｄ／ｋｇ体重の１日投与速度を提供す
るように組み込まれる請求項１から２０のいずれかひと
つに記載の医薬製剤。
【請求項２２】１またはそれ以上のビタミンが皮膚、
鼻粘膜、舌下粘膜、直腸膜を含む種々の組織および膜を
通して直接吸収されるように、例えば１）舌下錠剤２）皮膚吸収用に設計された軟膏３）直腸ペッサリー４）適当に処方されたゲルまたは軟膏または５）皮膚またはその他の組織に適用されるビタミン類
の、適当に処方され濃縮された溶液（水溶液または非水
溶液）としてこれら１またはそれ以上の活性原料が処方される
請求項１から２１のいずれかひとつに記載の医薬製剤。
【請求項２３】製剤または組成物がさらに１またはそ
れ以上の抗酸化剤（例えば、β-カロチン、ビタミン
Ｅ、ビタミンＣ、補酵素Ｑ等）を含む請求項１から２２
のいずれかひとつに記載の医薬製剤。
【請求項２４】経皮吸収用の適当なキャリア中にＰ
Ｌ、ビタミンＢ₁₂および葉酸塩を含有する軟膏である請
求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２５】活性原料としてピリドキサールを含有
する経皮軟膏である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２６】ベタインおよび／またはコリンのすべ
てまたは一部がビタミンＢ₁₂または葉酸塩またはその両
者を置換する請求項１から２４のいずれかひとつに記載
の医薬製剤。
【請求項２７】ビタミンＢ₆が最適原料である請求項
１７から２1のいずれかひとつに記載の医薬製剤。