WO2021057882A1 - Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 - Google Patents

Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 Download PDF

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WO2021057882A1
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phenyl
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pyrimidin
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刘湘永
仇长勇
盛海同
刘孟强
申其超
杜国龙
宋晓东
丁列明
王家炳
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贝达药业股份有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutically active compounds, deuterated compounds (hydrogen replaced by deuterium) and pharmaceutically acceptable salts thereof, which can be used to treat or prevent diseases or medical conditions mediated by certain mutant forms of epidermal growth factor receptor ( For example, L858R activating mutant, Exon19 deletion activating mutant, T790M resistance mutant and C797S resistance mutant).
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the compound and a method of using the compound, deuterated compound and salt thereof to treat various forms of EGFR mutant-mediated diseases.
  • Epidermal growth factor receptor is a transmembrane glycoprotein that belongs to the ErbB family of tyrosine kinase receptors. Activation of EGFR results in autophosphorylation of receptor tyrosine kinases, which initiates a cascade of downstream signaling pathways involved in regulating cell proliferation, differentiation, and survival. EGFR is abnormally activated by various mechanisms, such as receptor overexpression, mutation, ligand-dependent receptor dimerization, ligand-independent activation, and is related to the development of a variety of human cancers.
  • Inhibition of EGFR is one of the key goals of cancer treatment. Although the previous generations of EGFR-TKIs have developed rapidly, the problem of drug resistance has also emerged with the development of drugs. Most drug resistance is the T790M mutation of the ATP receptor. Recently developed third-generation irreversible inhibitors against T790M, such as osimertinib, have very good inhibitory activity, but resistance will inevitably appear.
  • EGFR-C797S mutation is the most common secondary mutation leading to third-generation TKI resistance. C797S is a missense mutation in which cysteine is replaced by serine at position 797 of exon 20 of EGFR. It is located in the tyrosine kinase region of EGFR. The mutation of C797S prevents osimertinib from continuing to form a covalent bond in the ATP binding domain, thus losing Inhibit the effect of EGFR activation, leading to the occurrence of resistance.
  • the present invention relates to compounds capable of inhibiting EGFR. These compounds can be used to treat cancer and infectious diseases.
  • the first object of the present invention is to provide a compound represented by formula I, or its stereoisomers, tautomers, deuterated compounds, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, chelates, non-co- Valence complex or solvate:
  • X is halogen
  • Ring A is a 5-10 membered aromatic ring; the 5-10 membered aromatic ring is a 5-10 membered aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group;
  • R 1 is selected from halogen, CN, OH, -NRR 8 , oxo, aryl, heteroaryl, -C 1-6 alkyl, haloalkyl, -C 1-6 alkoxy, -(CH 2 ) p (O(CH 2 ) q ) r CH 3 , -C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, -C 1-6 alkyl substituted with 3-7 membered heterocyclic group and
  • R 2 is selected from H, halogen, CN, NO 2 , OH, -NRR 8 , -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -(CH 2 ) p (O(CH 2 ) q ) r CH 3 , -C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group; the -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, 3-6 membered heterocyclic group optionally It is substituted or unsubstituted by halogen, OH, NH 2 , aryl, heteroaryl, -C 1-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl;
  • R, R 8 and R 9 are each independently selected from H, CN, -C 1-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group; the -C 1-6 alkyl , -C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group are optionally substituted by halogen, OH, NH 2 , aryl, heteroaryl, -C 1-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkane Group, 3-6 membered heterocyclic group substituted or unsubstituted;
  • R 3 , R 4 and R 7 are each independently selected from H, halogen, CN, -NR 10 R 11 , OH, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -(CH 2 ) p (O(CH 2 ) q ) r CH 3 , -C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group; the -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl are optionally substituted or unsubstituted by halogen, OH, NH 2 , -C 1-6 alkyl; and R 3 , R 4 and R 7 are not simultaneously H;
  • R 10 and R 11 are each independently selected from H, -C 1-6 alkyl and -C 3-6 cycloalkyl;
  • R 12 , R 13 and R 14 are each independently selected from H, -C 1-6 alkyl and -C 3-6 cycloalkyl;
  • n is selected from any integer from 0 to 4.
  • p is selected from any integer of 1 to 3;
  • q is selected from any integer of 0 to 3;
  • r is selected from any integer of 1 to 3;
  • s is selected from any integer of 0-3.
  • X is fluorine, chlorine, bromine.
  • ring A is a 5-10 membered aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group; the 5-10 membered heteroaryl group contains 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N or S.
  • ring A is
  • R 1 is selected from halogen, CN, OH, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 , -C 1-6 alkyl, haloalkyl, -C 1-6 alkoxy,- (CH 2 ) p (O(CH 2 ) q ) r CH 3 , -C 3-6 cycloalkyl, -C 1-6 alkyl substituted with 3-7 membered heterocyclic group and
  • the definitions of p, q, r, s, and R 9 are as described in any embodiment of the present invention.
  • R 1 is selected from halogen, CN, OH, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 , methyl, methoxy, -CF 3 , methoxymethyl, H, oxo , -F, -Cl, -CHF 2 , Ethoxy, cyclopropyl, ethyl, isopropyl, alkynyl.
  • R 2 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkoxy.
  • R 2 is selected from H, -F, methyl, or methoxy.
  • R 3, R 4 and R 7 are each independently selected from H, halo, CN, OH, -C 1- 6 alkyl, -C 1-6 alkoxy and -C 3-6 Cycloalkyl; the -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy and -C 3-6 cycloalkyl are optionally substituted by halogen, OH, NH 2 , -C 1-6 alkyl Or not substituted; and R 3 , R 4 and R 7 are not H at the same time.
  • R 3 , R 4 and R 7 are each independently selected from H, halogen, CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy,- OCH 2 CF 3 and cyclopropyl; and R 3 , R 4 and R 7 are not H at the same time.
  • R 3 is selected from H or methoxy.
  • R 4 is selected from H, methoxy, ethoxy, or -OCH 2 CF 3 .
  • R 7 is selected from H, methyl, or cyclopropyl.
  • R 5 is a 3-6 membered heterocyclic group; the 3-6 membered heterocyclic group is optionally substituted by halogen, OH, NH 2 , -C 1-6 alkoxy, -C 3 -6 cycloalkyl, substituted C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group and substituted 3-6 membered heterocyclic group, aryl group, and heteroaryl group are substituted or unsubstituted.
  • R 5 is
  • the -C 1-6 alkyl, aryl, heteroaryl, and 3-6 membered heterocyclic group are optionally halogen, OH, NH 2 , -C 1-6 alkoxy , -C 3-6 cycloalkyl, substituted C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl and substituted 3-6 membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl substituted or unsubstituted .
  • R 6 is selected from H, methyl, ethyl, CN, allyl,
  • the compound of Formula I or its stereoisomers, tautomers, deuterated compounds, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, chelates, non-covalent complexes or
  • the solvate is selected from formula II:
  • X is halogen
  • Ring A is a 5-10 membered aromatic ring; the 5-10 membered aromatic ring is a 5-10 membered aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group;
  • R 1 is selected from halogen, CN, OH, -NRR 8 , oxo, -C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -(CH 2 ) p (O(CH 2 ) q ) r CH 3 , -C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, -C 1-6 alkyl substituted with 3-7 membered heterocyclic group and
  • R, R 8 and R 9 are each independently selected from H, CN, -C 1-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group; the -C 1-6 alkyl , -C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group are optionally substituted by halogen, OH, NH 2 , aryl, heteroaryl, -C 1-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkane Group, 3-6 membered heterocyclic group substituted or unsubstituted;
  • n is selected from any integer from 0 to 4.
  • p is selected from any integer of 1 to 3;
  • q is selected from any integer of 0 to 3;
  • r is selected from any integer of 1 to 3.
  • X is halogen
  • R 1 is selected from halogen, cyano, oxo, -N (CH 3) 2, -C 1-6 alkyl, 3-7 membered heterocyclyl -C 1-6 alkyl substituted, -C 1 -6 alkoxy or -C 3-6 cycloalkyl;
  • Ring A is a 5-10 membered aromatic ring
  • n is selected from 0, 1, or 2.
  • X is fluorine, chlorine, bromine.
  • ring A is a 5-10 membered aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group; the 5-10 membered heteroaryl group contains 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N or S.
  • ring A is
  • R 1 is selected from halogen, CN, OH, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 , -C 1-6 alkyl, haloalkyl, -C 1-6 alkoxy,- (CH 2 ) p (O(CH 2 ) q ) r CH 3 , -C 3-6 cycloalkyl, -C 1-6 alkyl substituted with 3-7 membered heterocyclic group and
  • R 1 is selected from halogen, CN, OH, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 , methyl, methoxy, -CF 3 , methoxymethyl, H, oxo , -F, -Cl, -CHF 2 , Ethoxy, cyclopropyl, ethyl, isopropyl, alkynyl.
  • the compound of formula I is selected from:
  • the second object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising: the compound represented by formula I, or its stereoisomers, tautomers, deuterated compounds, pharmaceutically acceptable compounds
  • the accepted salt, prodrug, chelate, non-covalent complex or solvate is used as the active ingredient and at least one pharmaceutically acceptable excipient, such as a carrier or excipient.
  • the third object of the present invention is to provide a method for inhibiting various forms of EGFR, including one or more of L858R, ⁇ 19del, T790M, and C797S mutations, and the method includes administering to a patient any of the formula I A compound, or a stereoisomer, tautomer, deuterated compound, pharmaceutically acceptable salt, prodrug, chelate, non-covalent complex or solvate thereof.
  • the fourth object of the present invention is to provide a method for treating EGFR-driven cancer, which comprises administering to a patient in need a therapeutically effective amount of any compound represented by formula I, or its stereoisomers, tautomers Isomers, deuterated compounds, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, chelates, non-covalent complexes or solvates.
  • the EGFR-driven cancer is characterized by the presence of one or more mutations selected from: (i) C797S, (ii) L858R and C797S, (iii) C797S and T790M, (iv) L858R, T790M, and C797S, or (v) ⁇ 19del, T790M and C797S.
  • the EGFR-driven cancer is colon cancer, stomach cancer, thyroid cancer, lung cancer, leukemia, pancreatic cancer, melanoma, brain cancer, kidney cancer, prostate cancer, ovarian cancer, or breast cancer.
  • the lung cancer is EGFR L858R/T790M/C797S or EGFR ⁇ 19del/T790M/C797S mutant non-small cell lung cancer.
  • the fifth object of the present invention is to provide a method for inhibiting mutant EGFR in a patient, the method comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of any compound represented by formula I, or its stereoisomers, mutual Mutants, deuterated compounds, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, chelates, non-covalent complexes or solvates.
  • the sixth object of the present invention is to provide any compound represented by formula I of the present invention, or its stereoisomer, tautomer, deuterated compound, pharmaceutically acceptable salt, prodrug, chelate
  • the medicament is used to treat or prevent cancer.
  • cancer is colon cancer, stomach cancer, thyroid cancer, lung cancer, leukemia, pancreatic cancer, melanoma, brain cancer, kidney cancer, prostate cancer, ovarian cancer, or breast cancer.
  • the lung cancer is EGFR L858R/T790M/C797S or EGFR ⁇ 19del/T790M/C797S mutant non-small cell lung cancer.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • Preferred halogen groups include F, Cl and Br.
  • alkyl group used herein includes a saturated monovalent hydrocarbon group having a straight or branched chain.
  • alkyl includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-(2-methyl)butyl, 2 -Pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl.
  • C 1-8 alkyl C 1-8 is defined as the group identified as having a straight-chain or branched 1,2,3,4,5,6,7 or 8 carbon atoms, Chain arrangement.
  • C 3-6 alkyl is defined to identify the group as a substituted or unsubstituted ring having 5, 6 or 7 or 8 carbon atoms, arrangement.
  • the alkoxy group is an oxyether formed from the aforementioned linear, branched or cyclic alkyl group.
  • aromatic ring refers to a monocyclic or polycyclic aromatic system, at least one ring is aromatic, and the “aromatic ring” may or may not contain heteroatoms.
  • the atoms are nitrogen, oxygen, or sulfur, and the sulfur atom may be further oxo. It can be understood that when the "aromatic ring" substituent is a bicyclic substituent, and one of the rings is a non-aromatic ring, the connection to the benzene ring in the general formula is carried out through an aromatic system.
  • aryl refers to an unsubstituted or substituted monocyclic or polycyclic ring system containing carbon ring atoms, and at least one ring is aromatic. Preferred aryl groups are monocyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryl groups. The most preferred aryl group is phenyl.
  • heteroaryl as used herein means an unsubstituted or substituted stable five- or six-membered monocyclic aromatic ring system or an unsubstituted or substituted nine- or ten-membered benzo-fused heteroaromatic ring System or bicyclic heteroaromatic ring system, at least one ring has aromaticity.
  • Heteroaryl groups can be attached to any heteroatom or carbon atom to produce a stable structure.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, furyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridyl Azinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl , Benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl adeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
  • cycloalkyl refers to a cyclic saturated alkyl chain having carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutyl, cyclopentyl.
  • heterocyclic group refers to a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing heteroatom groups. They may be saturated or partially unsaturated, and they contain carbon atoms and 1-4 options. Heteroatoms from N, O or S, and wherein nitrogen or sulfur heteroatoms may be optionally oxidized, and nitrogen heteroatoms may be optionally quaternized.
  • the heterocyclic group can be attached to any heteroatom or carbon atom to produce a stable structure. Examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, oxiranyl, piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, and the like.
  • haloalkyl refers to a linear or branched alkyl group containing halogen, the number of which is 1-6, and "halogen” refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • haloalkyl includes monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, and the like.
  • substituted refers to a group in which one or more hydrogen atoms are each independently substituted with the same or different substituents.
  • the substituents are independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, -OH, trifluoromethoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy , Isobutoxy, t-butoxy, -SCH 3 , -SC 2 H 5 , formaldehyde, -C(OCH 3 ), cyano, nitro, CF 3 , -OCF 3 , amino, dimethyl Amino, methylthio, sulfonyl and acetyl.
  • substituted alkyl groups include, but are not limited to, 2-aminoethyl, 2-hydroxyethyl, pentachloroethyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, pentafluoroethyl, and piperazinylmethyl.
  • substituted alkoxy groups include, but are not limited to, aminomethoxy, tetrafluoromethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-ethoxycarbonylethoxy, 3-hydroxypropoxy.
  • the ring A is , Can become when When the N in the amide bond in the structure is further substituted, it also falls into the protection scope of the present invention; similarly, Can become Other similar structures can be deduced by analogy.
  • composition is intended to encompass products that contain specific ingredients in specific amounts, as well as any product that is directly or indirectly produced by a combination of specific ingredients in specific amounts. Therefore, a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient and a method for preparing the compound of the present invention are also part of the present invention.
  • some crystalline forms of the compound may exist as polymorphs, and are therefore intended to be included in the present invention.
  • some compounds may form solvates (ie hydrates) or common organic solvents with water, and these solvates are also included in the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention may also exist in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • the salt of the compound of the present invention refers to a non-toxic "pharmaceutically acceptable salt".
  • Pharmaceutically acceptable salt forms include pharmaceutically acceptable acidic/anionic or basic/cationic salts.
  • the pharmaceutically acceptable acid/anionic salt usually takes a form in which the basic nitrogen is protonated with an inorganic acid or an organic acid.
  • organic or inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, perchloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, apple Acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, oxalic acid, pamoic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexanesulfamic acid , Salicylic acid, saccharin or trifluoroacetic acid.
  • Pharmaceutically acceptable basic/cationic salts include, but are not limited to, aluminum, calcium, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, lithium, magnesium, potassium, sodium, and zinc.
  • the prodrug of the compound of the present invention is included in the protection scope of the present invention.
  • the prodrug refers to a functional derivative that is easily converted into a desired compound in the body. Therefore, in the treatment method of the present invention, the term "administration" shall include the treatment of various conditions described by the specific disclosed compound or the use of a compound that may not be specifically disclosed, but is converted into a specific compound in vivo after administration to the subject. Compound.
  • the conventional methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives have been described in books such as "Design of Prodrugs” (Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
  • the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers, and may produce diastereomers and optical isomers.
  • the present invention includes all possible diastereomers and their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the above formula I does not exactly define the three-dimensional structure of a certain position of the compound.
  • the present invention includes all stereoisomers of the compound represented by formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers and specific isolated stereoisomers are also included in the present invention. In the synthetic process of preparing such compounds, or in the process of racemization or epimerization known to those of ordinary skill in the art, the product obtained may be a mixture of stereoisomers.
  • the present invention includes any possible tautomers, pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof.
  • the present invention includes any possible solvates and polymorphs.
  • the type of solvent that forms the solvate is not particularly limited, as long as the solvent is pharmacologically acceptable.
  • water, ethanol, propanol, acetone and similar solvents can be used.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from a pharmaceutically acceptable non-toxic base or acid.
  • the corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases.
  • Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper (high and low prices), ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganese (high and low prices), potassium, sodium, zinc and the like. Particularly preferred are the salts of ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium.
  • Non-toxic organic bases that can be derivatized into salts include primary, secondary and tertiary amines, as well as cyclic amines and amines containing substituents, such as naturally occurring and synthetic amines containing substituents.
  • non-toxic organic bases capable of forming salts, including ion exchange resins and arginine, betaine, caffeine, choline, N',N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2 -Diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, reduced glucosamine, glucosamine, histidine, haamine, isopropylamine , Lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resin, procaine, purine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, etc.
  • the corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic acids and organic acids.
  • acids include, for example, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid , Lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, nitric acid, pyruvic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid.
  • citric acid Preferably, citric acid, hydrobromic acid, formic acid, hydrochloric acid, maleic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and tartaric acid. More preferably, formic acid and hydrochloric acid. Since the compound represented by formula I will be used as a pharmaceutical application, it is preferable to use a certain purity, for example, at least 60% purity, a more suitable purity of at least 75%, and a particularly suitable purity of at least 98% (% is a weight ratio) .
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention includes the compound represented by formula I (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active component, a pharmaceutically acceptable excipient, and other optional therapeutic components or adjuvants.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes oral, rectal, topical and Pharmaceutical compositions for parenteral administration (including subcutaneous administration, intramuscular injection, and intravenous administration).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be conveniently prepared in a unit dosage form known in the art and prepared by any preparation method known in the pharmaceutical field.
  • the compound represented by formula I of the present invention can be used as an active component and mixed with a drug carrier to form a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical carrier can take a variety of forms, depending on the desired mode of administration, for example, oral or injection (including intravenous injection). Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention may adopt a separate unit suitable for oral administration, such as a capsule, cachet or tablet containing a predetermined dose of the active ingredient. Further, the pharmaceutical composition of the present invention may take the form of powder, granule, solution, aqueous suspension, non-aqueous liquid, oil-in-water emulsion, or water-in-oil emulsion.
  • the compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be administered by a controlled release method and/or a delivery device.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by any pharmaceutical method. Generally, this method includes the step of associating the active ingredient with the carrier which constitutes one or more necessary ingredients.
  • the pharmaceutical composition is prepared by uniformly and intimately mixing the active ingredient with a liquid carrier or a finely divided solid carrier or a mixture of the two.
  • the product can be easily prepared into the desired appearance.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier and a compound represented by formula I or its stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, and pharmaceutically acceptable salts thereof, Its prodrug.
  • a pharmaceutically acceptable carrier and a compound represented by formula I or its stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, and pharmaceutically acceptable salts thereof, Its prodrug.
  • the combination of the compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more other compounds with therapeutic activity are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the drug carrier used in the present invention can be, for example, a solid carrier, a liquid carrier or a gas carrier.
  • Solid carriers include lactose, gypsum powder, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid.
  • Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil and water.
  • the gas carrier includes carbon dioxide and nitrogen.
  • any pharmacologically convenient medium can be used. For example, water, ethylene glycol, oils, alcohols, flavor enhancers, preservatives, coloring agents, etc.
  • oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions
  • carriers such as starches, sugars, Microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, etc.
  • oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • tablets and capsules are preferred for oral preparations, and solid pharmaceutical carriers are used here.
  • standard aqueous or non-aqueous formulation techniques can be used for tablet coating.
  • the tablet containing the compound or pharmaceutical composition of the present invention can be compressed or molded, and optionally, can be made into a tablet together with one or more auxiliary components or adjuvants.
  • the active ingredient is in a free-flowing form such as powder or granules, mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surfactant or dispersant, and compressed in a suitable machine to make compressed tablets.
  • the powdered compound or pharmaceutical composition is soaked with an inert liquid diluent, and then molded in a suitable machine to make a molded tablet.
  • each tablet contains about 0.05 mg to 5 g of active ingredient
  • each cachet or capsule contains about 0.05 mg to 5 g of active ingredient.
  • a formulation intended for oral administration to humans contains about 0.5 mg to about 5 g of the active ingredient, compounded with a suitable and convenient metering auxiliary material, which accounts for about 5% to 95% of the total pharmaceutical composition.
  • the unit dosage form generally contains about 1 mg to about 2 g of active ingredient, typically 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg or 1000 mg.
  • the present invention provides pharmaceutical compositions suitable for injection, including sterile aqueous solutions or dispersion systems.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition can be prepared into a sterile powder form for immediate preparation of sterile injections or dispersions.
  • the final injection form must be sterile, and for easy injection, it must be easy to flow.
  • the pharmaceutical composition must be stable during preparation and storage. Therefore, it is preferred that the pharmaceutical composition be stored under conditions of anti-microbial contamination such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium, for example, water, ethanol, polyol (such as glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol), vegetable oil, and suitable mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may be in a form suitable for topical administration, for example, aerosol, emulsion, ointment, lotion, dusting or other similar dosage forms. Further, the pharmaceutical composition provided by the present invention can be in a form suitable for use in a transdermal drug delivery device.
  • These preparations can be prepared by using the compound represented by formula I of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, through conventional processing methods.
  • a cream or ointment is prepared by adding about 5 wt% to 10 wt% of a hydrophilic material and water to produce a cream or ointment with the desired consistency.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may use a solid as a carrier and is suitable for rectal administration.
  • the unit dose suppository is the most typical dosage form.
  • Suitable auxiliary materials include cocoa butter and other materials commonly used in the art. Suppositories can be conveniently prepared by first mixing the pharmaceutical composition with softened or melted excipients, then cooling and moulding.
  • the above formulations may also include, as appropriate, one or more additional adjuvant components, such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, and enhancers. Thickeners, lubricants and preservatives (including antioxidants), etc. Further, other adjuvants may also include penetration enhancers that regulate the isotonic pressure between the drug and the blood.
  • additional adjuvant components such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, and enhancers. Thickeners, lubricants and preservatives (including antioxidants), etc.
  • other adjuvants may also include penetration enhancers that regulate the isotonic pressure between the drug and the blood.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared in the form of a powder or a concentrated solution.
  • the dosage level of the drug is about 0.01 mg/kg body weight to 150 mg/kg body weight per day, or 0.5 mg to 7 g per patient per day.
  • the effective treatment drug dosage level is 0.01 mg/kg body weight to 50 mg/kg body weight per day, or 0.5mg to 3.5g per patient per day.
  • the specific dosage level and treatment plan for any particular patient will depend on many factors, including the activity of the specific compound used, age, weight, overall health, gender, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, drug combination The condition and the severity of the specific disease being treated.
  • the present invention will be described in more detail through specific examples.
  • the following examples are provided for illustrative purposes, and are not intended to limit the present invention in any way. Those skilled in the art will readily recognize that various non-critical parameters can be changed or modified to produce substantially the same results.
  • the compounds of the examples have been found to inhibit any one or more mutations of L858R, ⁇ 19del, T790M, and C797S.
  • DIEA N,N-diisopropylethylamine
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • HEPES 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid
  • Pd/C Palladium on carbon
  • Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium dichloride;
  • n-BuOH n-butanol
  • TsOH p-toluenesulfonic acid
  • Xantphos 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene
  • PCy 3 tricyclohexylphosphine
  • Pd 2 (dba) 3 Dipalladium tridibenzylideneacetone
  • KF Potassium fluoride
  • K-019-3 (92.8mg, 210.54umol), K-018-9 (60.7mg, 190.0umol), p-toluenesulfonic acid (65.26mg, 378.97umol) and n-BuOH (1mL) were added to the reaction flask, Stir at 120°C overnight.
  • LCMS monitored the reaction to be complete, cooled to room temperature, spin-dried, added saturated aqueous Na 2 CO 3 (10 mL), extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and spin-dried.
  • the pure product K-019 (15.0 mg, 11%) was obtained as a white solid.
  • the synthesis method of compound K-013-5 is the same as that of compound K-018, except that the raw material compound K-018-9 is replaced by compound K-009-9, and the raw material compound K-018-5 is replaced by compound K- 013-4.
  • compound K-015-2 The synthesis method of compound K-015-2 is the same as that of compound K-047-2, except that compound K-047-1 is replaced by compound K-015-1, and phenylboronic acid is replaced by compound K-019-1.
  • the compound K-015-2 (330 mg) was obtained as a brown powder, and the MS of the compound K-015-2 was 251.10 [M+H] + .
  • the synthesis method of compound K-015-3 is the same as that of compound K-004-5, except that the raw material compound K-004-4 is replaced with compound K-015-3.
  • the compound K-015-3 (343 mg) was obtained as an off-white powder, and the MS of the compound K-015-3 was 440.99 [M+H] + .
  • Step 1 Synthesis of compound K-041-1.
  • the synthesis method of compound K-036-1 is the same as the synthesis method of compound K-035-3, except that the raw material compound iodoethane is replaced with the compound trifluoroiodoethane.
  • K-050-2 (6.38g) was dissolved in absolute ethanol (100mL) and water (20mL), and then iron powder (10.42g) and anhydrous ammonium chloride (9.98g) were added. The reaction solution was heated to 90°C and stirred for 2 hours. After the reaction is over, cool to room temperature, filter with suction, rinse the filter cake with absolute ethanol, collect the filtrate, and concentrate. Dichloromethane (100 mL) was added, washed with water (2 ⁇ 20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain compound K-050-3 (5.42 g). MS: 311.88[M+H] +
  • Step 4 Synthesis of compound K-050-5.

Abstract

一种式I化合物，使用这些化合物作为EGFR抑制剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。该化合物可用于治疗、预防或改善诸如癌症或感染的疾病或病症。

Description

EGFR抑制剂、组合物及其制备方法 技术领域
本发明涉及药学活性化合物、氘代化合物(氢被氘取代)及其药学上可接受的盐，其可用于治疗或预防通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的疾病或医学病症(例如，L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、T790M抗性突变体和C797S抗性突变体)。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物、氘代化合物及其盐治疗各种不同形式的EGFR突变体介导的疾病的方法。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族。EGFR的激活导致受体酪氨酸激酶的自磷酸化，其启动参与调节细胞增殖、分化和存活的下游信号传导途径的级联。EGFR被各种机制异常激活，如受体过表达、突变，配体依赖性受体二聚化、配体非依赖性激活，并且与多种人类癌症的发展有关。
抑制EGFR是癌症治疗的关键目标之一。尽管前几代EGFR-TKIs发展迅速，但耐药性问题也伴随着药物的发展而出现。大多数耐药性是ATP受体的T790M突变。最近开发针对T790M的第三代不可逆抑制剂，如osimertinib具有非常好的抑制活性，但不可避免地会出现耐药。EGFR-C797S突变是导致第三代TKI耐药最常见的继发突变。C797S是EGFR 20号外显子797位点上丝氨酸取代了半胱氨酸的错义突变，位于EGFR的酪氨酸激酶区，C797S的突变使得osimertinib无法在ATP结合域内继续形成共价键，从而失去抑制EGFR激活的效果，导致耐药的发生。
早期专利申请WO2018108064、WO2018115218、WO2018181777公开了一系列***EGFR抑制剂，但是仍然需要具有更高活性的EGFR C797S抑制剂。在本发明中，申请人发现了可以作为***EGFR抑制剂的小分子，其活性可以用于治疗癌症和/或感染性疾病。预期这些小分子可用作具有稳定性、溶解度、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物，这些对于成为促进人类健康的有效药物的发展至关重要。
发明内容
本发明涉及能够抑制EGFR的化合物，这些化合物可用于治疗癌症和传染病。
本发明的第一个目的是提供一种式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物：
Figure PCTCN2020117630-appb-000001
其中，
X为卤素；
环A为5-10元芳香环；所述5-10元芳香环为5-10元芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自卤素、CN、OH、-NRR 8、氧代基、芳基、杂芳基、-C 1-6烷基、卤代烷基、-C 1-6烷氧基、-(CH 2) p(O(CH 2) q) rCH 3、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基、经3-7元杂环基取代的-C 1-6烷基和
Figure PCTCN2020117630-appb-000002
R 2选自H、卤素、CN、NO 2、OH、-NRR 8、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-(CH 2) p(O(CH 2) q) rCH 3、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、芳基、杂芳基、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基取代或不被取代；
R、R 8和R 9分别独立地选自H、CN、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、芳基、杂芳基、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基取代或不被取代；
R 3、R 4和R 7分别独立地选自H、卤素、CN、-NR 10R 11、OH、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-(CH 2) p(O(CH 2) q) rCH 3、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、-C 1-6烷基取代或不被取代；且R 3、R 4和R 7不同时为H；
R 10和R 11分别独立地选自H、-C 1-6烷基和-C 3-6环烷基；
R 5和R 6分别独立地选自H、卤素、CN、NO 2、OH、-NR 12R 13、-C 1-6烷基、芳基、杂芳基、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-(CH 2) sCH＝CHR 14；所述-C 1-6烷基、芳基、杂芳基、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基、取代的C 3-6环烷基、3-6元杂环基和取代的3-6元杂环基、芳基、-C 1-6烷基酰基和杂芳基取代或不被取代；且R 5和R 6不同时为H；
R 12、R 13和R 14分别独立地选自H、-C 1-6烷基和-C 3-6环烷基；
n选自0～4任一整数；
p选自1～3任一整数；
q选自0～3任一整数；
r选自1～3任一整数；
s选自0～3任一整数。
在某些实施方案中，X为氟、氯、溴。
在某些实施方案中，环A为5-10元芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1、2或3个选自N或S的杂原子。
在某些实施方案中，环A为
Figure PCTCN2020117630-appb-000003
Figure PCTCN2020117630-appb-000004
在某些实施方案中，R 1选自卤素、CN、OH、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C 1-6烷基、卤代烷基、-C 1-6烷氧基、-(CH 2) p(O(CH 2) q) rCH 3、-C 3-6环烷基、经3-7元杂环基取代的-C 1-6烷基和
Figure PCTCN2020117630-appb-000005
所述p、q、r、s和R 9的定义如本发明任意实施方案所述。
在某些实施方案中，R 1选自卤素、CN、OH、-NH 2、-N(CH 3) 2、甲基、甲氧基、-CF 3、甲氧基甲基、H、氧代、-F、-Cl、-CHF 2、
Figure PCTCN2020117630-appb-000006
乙氧基、环丙基、乙基、异丙基、炔基。
在某些实施方案中，R 2选自H、卤素、-C 1-6烷基或-C 1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R 2选自H、-F、甲基或甲氧基。
在某些实施方案中，R 3、R 4和R 7分别独立地选自H、卤素、CN、OH、-C 1- 6烷基、-C 1-6烷氧基和-C 3-6环烷基；所述-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基和-C 3-6环烷基任选地被卤素、OH、NH 2、-C 1-6烷基取代或不被取代；且R 3、R 4和R 7不同时为H。
在某些实施方案中，R 3、R 4和R 7分别独立地选自H、卤素、CN、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-OCH 2CF 3和环丙基；且R 3、R 4和R 7不同时为H。
在某些实施方案中，R 3选自H或甲氧基。
在某些实施方案中，R 4选自H、甲氧基、乙氧基或-OCH 2CF 3。
在某些实施方案中，R 7选自H、甲基或环丙基。
在某些实施方案中，R 5选自-NR 12R 13、-C 1-6烷基、芳基、杂芳基、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-(CH 2) sCH＝CHR 14；所述-C 1-6烷基、芳基、杂芳基、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基、取代的C 3-6环烷基、3-6元杂环基和取代的3-6元杂环基、芳基、和杂芳基取代或不被取代。
在某些实施方案中，R 5为3-6元杂环基；所述3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基、取代的C 3-6环烷基、3-6元杂环基和取代的3-6元杂环基、芳基、和杂芳基取代或不被取代。
在某些实施方案中，R 5为
Figure PCTCN2020117630-appb-000007
Figure PCTCN2020117630-appb-000008
Figure PCTCN2020117630-appb-000009
在某些实施方案中，R 6选自H、卤素、CN、NO 2、OH、-C 1-6烷基、芳基、杂芳基、3-6元杂环基、-(CH 2) sCH＝CHR 14；所述-C 1-6烷基、芳基、杂芳基、和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基、取代的C 3-6环烷基、3-6元杂环基和取代的3-6元杂环基、芳基、和杂芳基取代或不被取代。
在某些实施方案中，R 6选自H、甲基、乙基、CN、烯丙基、
Figure PCTCN2020117630-appb-000010
Figure PCTCN2020117630-appb-000011
在某些实施方案中，式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物选自式II：
Figure PCTCN2020117630-appb-000012
X为卤素；
环A为5-10元芳香环；所述5-10元芳香环为5-10元芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自卤素、CN、OH、-NRR 8、氧代基、-C 1-6烷基、卤代的C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-(CH 2) p(O(CH 2) q) rCH 3、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基、经3-7元杂环基取代的-C 1-6烷基和
Figure PCTCN2020117630-appb-000013
R、R 8和R 9分别独立地选自H、CN、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、芳基、杂芳基、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基取代或不被取代；
n选自0～4任一整数；
p选自1～3任一整数；
q选自0～3任一整数；
r选自1～3任一整数。
在某些实施方案中，在所述式II中：X为卤素；
R 1选自卤素、氰基、氧代基、-N(CH 3) 2、-C 1-6烷基、经3-7元杂环基取代的-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基或-C 3-6环烷基；
环A为5-10元芳香环；
n选自0、1或2。
在某些实施方案中，X为氟、氯、溴。
在某些实施方案中，环A为5-10元芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1、2或3个选自N或S的杂原子。
在某些实施方案中，环A为
Figure PCTCN2020117630-appb-000014
Figure PCTCN2020117630-appb-000015
在某些实施方案中，R 1选自卤素、CN、OH、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C 1-6烷基、卤代烷基、-C 1-6烷氧基、-(CH 2) p(O(CH 2) q) rCH 3、-C 3-6环烷基、经3-7元杂环基取代的-C 1-6烷基和
Figure PCTCN2020117630-appb-000016
在某些实施方案中，R 1选自卤素、CN、OH、-NH 2、-N(CH 3) 2、甲基、甲氧基、-CF 3、甲氧基甲基、H、氧代、-F、-Cl、-CHF 2、
Figure PCTCN2020117630-appb-000017
乙氧基、环丙基、乙基、异丙基、炔基。
在某些实施方案中，式I所述化合物选自：
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二氟甲基)-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙炔基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙炔基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-乙炔基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙炔基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙炔基噻吩-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((2-((4-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((2-环丙基-5-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
5-((5-溴-4-((2-(二甲基氧化膦)-4-(噻唑-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉苯甲腈；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((3-甲氧基-5-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-环丙基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-乙氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲基-4-吗啉-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-(2,6-二甲基吗啉)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((4-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-丙基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((2-((5-烯丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；和
(4-((2-((4-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
(5-(苯并[d]噁唑-4-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
(5-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(5-(3-氨基吡啶-2-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-异丙基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
3-(4-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基氧化膦)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈；
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-乙氧基-5-甲基异噁唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-乙基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-环丙基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-异丙基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基噻吩-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-氯噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1氢-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶)-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
1-(4-(4-((5-溴-4-((2-(二甲基磷酸基)-4-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶)-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1氢-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基-乙酰酮；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基]氨基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((2-((4-([[1,4'-双哌啶]-1-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1H-吲哚-7-基)苯基)二甲基氧化膦；
3-(4-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(5-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-羟基哒嗪-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(5-(3-氨基吡啶-2-基)-2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-羟基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
(4-((2-((4-(4-([1,4’-联哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(5-(3-氨基吡啶-2-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二氟甲基)-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1H-吡唑-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1-咪唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,5-二甲基-5,6-二氢-四氢-吡咯[1,2-b]吡唑-3-)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
2-(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基膦基)苯基)-1H-吲哚-5-碳腈；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶4-基氨基)-5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧磷；
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-***啉乙基)-1氢-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1氢-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1氢-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
4'-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3'-(二甲基磷酰基)-[1,1'-联苯]-2-腈；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(1H-吲哚-7-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
3-(4-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈；
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-乙氧基-5-甲基异恶唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基噻唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(5-(苯并[d]噁唑-4-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
4-(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-腈；
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-环丙基-1H-咪唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-异丙基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-环丙基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-异丙基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；和
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：所述式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物作为活性成分及至少一种药学上可接受的辅料，例如载体或赋形剂。
本发明的第三个目的是提供一种抑制各种不同形式EGFR的方法，包括L858R、△19del、T790M和C797S突变中的一种或多种，所述方法包括给患者施用式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
本发明的第四个目的是提供一种治疗EGFR驱动的癌症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
在某些实施方案中，EGFR驱动的癌症的特征在于存在选自以下的一种或多种突变：(i)C797S，(ii)L858R和C797S，(iii)C797S和T790M，(iv)L858R，T790M，和C797S，或(v)△19del，T790M和C797S。
在某些实施方案中，EGFR驱动的癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、***癌、卵巢癌或乳腺癌。
在某些实施方案中，所述肺癌为EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
本发明的第五个目的是提供一种抑制患者体内突变型EGFR的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
本发明的第六个目的是提供一种本发明式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物、溶剂化物或其药物组合物在制备药物中的用途。
在某些实施方案中，其中所述药物用于治疗或预防癌症。
在某些实施方案中，其中癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、***癌、卵巢癌或乳腺癌。
在某些实施方案中，所述肺癌为EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
定义和说明
上述通式中使用的一般化学术语具有其通常的含义。例如，除非另有说明，本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括F、Cl和Br。
除非另有说明，本文所用的烷基包括具有直链或支链饱和一价烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基。类似地，如在C 1-8烷基中的C 1-8被定义为将该基团鉴定为具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链排列。
类似地，如在C 3-6环烷基中的C 3-6被定义为将该基团鉴定为具有3、4、5、6或7或8个碳原子的取代或非取代的环状排列。
烷氧基是由前述直链，支链或环状烷基形成的氧醚。
除非另有说明，本文所用的术语“芳香环”指的是单环或多环芳香体系，至少一个环具有芳香性，且“芳香环”可以包含杂原子也可以不包含杂原子，所述杂原子为氮、氧、硫，所述硫原子可以被进一步氧代。可以理解，在“芳香环”取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，与通式中苯环的连接是通过芳香体系进行的。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环环系，至少一个环具有芳香性。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环***。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”表示未取代或取代的稳定的五元或六元单环芳环***或未取代或取代的九元或十元苯并稠合杂芳环系或双环杂芳环***，至少一个环具有芳香性。优选碳原子和1-4个选自N，O或S的杂原子，并且其中氮或硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上，产生稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻 唑基、噻二唑基、***基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并***基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“环烷基”指具有碳原子的环状饱和烷基链，例如环丙基，环丁基，环丁基，环戊基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环基”表示稳定的含杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的，它们包含碳原子和1-4个选自N，O或S的杂原子，并且其中氮或硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂环基可以连接在任何杂原子或碳原子上，产生稳定的结构。杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基等。
除非另有说明，本文所用的术语“卤代烷基”表示含有卤素的直链或支链烷基，所述卤素的数量为1-6个，“卤素”是指氟、氯、溴或碘。例如，卤代烷基包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
术语“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C 1-8烷基、C 3- 12环烷基、-OR 1、SR 1、＝O、＝S、-C(O)R 1、-C(S)R 1、＝NR 1、-C(O)OR 1、-C(S)OR 1、-NR 1R 2、-C(O)NR 1R 2、氰基、硝基、-S(O) 2R 1、-OS(O 2)OR 1、-OS(O) 2R 1、-OP(O)(OR 1)(OR 2)；其中R 1和R 2独立地选自-H、低级烷基、低级卤代烷基。在一些实施方案中，取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、t-丁氧基、-SCH 3、-SC 2H 5，甲醛基，-C(OCH 3)、氰基、硝基、CF 3、-OCF 3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基。
取代的烷基的实施例包括但不限于2-氨基乙基，2-羟基乙基，五氯乙基，三氟甲基，甲氧基甲基，五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代的烷氧基的实施例包括但不限于氨基甲氧基，四氟甲氧基，2-二乙基氨基乙氧基，2-乙氧基羰基乙氧基，3-羟基丙氧基。
在某些实施方案中，所述环A为
Figure PCTCN2020117630-appb-000018
时，可以互变为
Figure PCTCN2020117630-appb-000019
当
Figure PCTCN2020117630-appb-000020
结构中的酰胺键中的N进一步被取代时，也落入本发明的保护范围；类似地，
Figure PCTCN2020117630-appb-000021
可以互变为
Figure PCTCN2020117630-appb-000022
其他类似结构以此类推。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化 合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以作为多晶型存在，并且因此旨在包括在本发明中。另外，一些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或常见的有机溶剂，这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本发明化合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医药中使用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采用其中碱性氮用无机酸或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精或三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物描述的各种病症的治疗或用可能未具体公开的化合物，但给予受试者后体内转化为特定化合物的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域普通技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式I没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式I所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域普通技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式I所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式I所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药理学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。药学上可接受的能够衍生成盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。由于式I所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式I所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式I所示化合物，或药物前体，或代谢物，或药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，这取决于期望采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单元，如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常见的剂型，式I所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式I所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式I所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体，包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁、硬脂酸。液体载体，包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何制药学上方便的介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片剂和胶囊，在此应用固体药学载体。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过压缩或模塑成型，可选地，可以与一种或多种辅助组分或辅药一起制成片剂。活性组分以自由流动的形式如粉末或颗粒，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器中，通过压缩可以制得压缩片。用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过模塑可以制得模塑片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，拟用于人类口服给药的配方包含约0.5mg到约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约 占药物组合物总量的5％至95％。单位剂型一般包含约1mg到约2g的活性组分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本发明提供适用于注射的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。进一步地，上述药物组合物可以制备成无菌粉末形式以用于即时配制无菌注射液或分散液。无论如何，最终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选地，所述药物组合物要在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
本发明提供的药物组合物可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮给药设备使用的形式。利用本发明式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏通过加入约5wt％到10wt％的亲水性材料和水，制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体，适用于直肠给药的形式。单位剂量的栓剂是最典型的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。包含式I所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫***的疾病和不适、中枢神经***(CNS)的疾病和不适，有效治疗的药物剂量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、***率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
从以下对本发明的书面描述中，这些和其他方面将变得显而易见。
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，否则所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。
本发明将通过具体实施例更详细地描述。提供以下实施例是为了说明的目的，而不是以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本相同的结果。根据本文所述的至少一种测定方法，已发现实施例的化合物可以抑制L858R、△19del、T790M和C797S任一种或多种突变。
具体实施方式
应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述仅是示例性和说明性的，并不是对要求保护的任何主题的限制。除非另有明确说明，否则所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。本文所述的化合物可以从商业来源获得或通过如下所示的常规方法使用市售原料和试剂合成。
以下缩写已在实施例中使用：
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；
LCMS：液相色谱-质谱；
h或hrs：小时；
Pd/C：钯碳；
Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；
MeOH：甲醇；
TLC：制备型薄层色谱；
Pd(OAc) 2：醋酸钯
n-BuOH：正丁醇；
TsOH：对甲苯磺酸；
PTLC：制备薄层层析；
Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；
PCy 3：三环己基膦；
Pd 2(dba) 3：三二亚苄基丙酮二钯；
t-BuXPhos：2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯；
KF：氟化钾。
实施例1：化合物K-018的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000023
步骤一：化合物K-018-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000024
将K-018-1(300mg)，4-甲氧基-1H-吡唑(302mg)溶于DMSO(8mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(250mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃下搅拌16hr。LCMS监测反应完全。反应液降温至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯＝0％-80％)。除去溶剂，得到目标产物K-018-2(50mg)。MS：345.96[M+H] +
步骤二：化合物K-018-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000025
将K-018-2(150mg)溶于MeOH(8mL)和H 2O(8mL)中，在室温条件下加入Fe粉(205mg)和NH 4Cl(205mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至80℃，在80℃下搅拌3hr。LCMS监测反应完全。反应液降温至室温，将反应液倒入水中，DCM/MeOH＝10：1(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(DCM/MeOH＝0％-10％)分离纯化。除去溶剂，得到目标产物K-018-3(180mg)。MS：315.99[M+H] +
步骤三：化合物K-018-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000026
向反应瓶中加入化合物K-018-3(3.0g)、二甲基氧化膦(865mg)、K 3PO 4(6.41g)、Pd(OAc) 2(226mg)、Xantphos(1.75g)、1，4-二氧六环(60mL)，在N 2 保护条件下，升温至120℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-018-4(2.0g)，为黄色固体。MS：266.10[M+H] +
步骤四：化合物K-018-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000027
向反应瓶中加入化合物K-018-4(1.0g)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.39g)、K 2CO 3(1.69g)和DMF(20mL)，升温至90℃，加热搅拌4h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝13：1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-018-5(700mg)，为黄色固体。MS：455.99[M+H] +
步骤五：化合物K-018-8的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000028
向反应瓶中加入K-018-6(3.00g)、K-018-7(4.14g)、K 2CO 3(6.24g)和DMSO(30mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物K-018-8(4.20g)，为黄色固体。MS：349.22[M+H] +
步骤六：化合物K-018-9的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000029
向反应瓶中加入化合物K-018-8(4.20g)、Pd/C(1.00g，10％)和MeOH(60mL)，通入H 2，室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-018-9(3.5g)红棕色液体。MS：319.24[M+H] +
步骤七：化合物K-018的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000030
向反应瓶中加入化合物K-018-5(100mg)、K-018-9(76mg)、对甲苯磺酸(60mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝12：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-018(60mg)，为类白色固体。MS：738.26[M+H] +
实施例2：化合物K-023的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000031
步骤一：化合物K-023-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000032
将K-023-1(300mg)、K-023-2(302mg)溶于DMF(8mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(250mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测显示，已经反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水(20mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝0％-80％)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-023-3(250mg)。MS：253.11[M+H] +
步骤二：化合物K-023-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000033
向反应瓶中加入化合物K-023-3(4.20g)、Pd/C(1.00g，10％)和MeOH(60mL)，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤， 甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-023-4(3.5g)，为红棕色液体。MS：223.14[M+H] +
步骤三：化合物K-023的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000034
向反应瓶中加入化合物K-018-5(100mg)、K-023-4(76mg)、对甲苯磺酸(60mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝12：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-023(60mg)，为类白色固体。MS：642.15[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),9.91(s,1H),8.36-8.42(m,2H),7.80-7.83(d,1H),7.59(s,2H),7.11(s,1H),3.84(s,4H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),3.19(s,4H),2.14(s,3H),1.88(s,3H),1.86(s,3H).
实施例3：化合物K-028的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000035
步骤一：化合物K-028-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000036
将K-028-1(300mg)、K-028-2(302mg)溶于DMF(8mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(250mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测显示，已经反应完全。将反应液降温至室温，将反应液降温至室温，将反应液倒入水(20mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝0％-80％)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-028-3(250mg)。MS：266.14[M+H] +
步骤二：化合物K-028-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000037
向反应瓶中加入化合物K-028-3(4.20g)、Pd/C(1.00g，10％)和MeOH(60mL)，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-028-4(3.5g)红棕色液体。MS：236.17[M+H] +
步骤三：化合物K-028的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000038
向反应瓶中加入化合物K-018-5(100mg)、K-028-4(76mg)、对甲苯磺酸(60mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝12：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-028(60mg)，为类白色固体。MS：655.18[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),11.04(s,1H),10.20(s,1H),8.45(s,2H),7.83-7.85(d,1H),7.67(s,1H),7.55(s,1H),7.07(s,1H),6.89(s,1H),3.80(s,3H),3.68(s,3H),3.48-3.56(dd,4H),3.19-3.25(q,2H),3.06-3.11(t,2H),2.83-2.84(d,3H),2.14(s,3H),1.91(s,3H),1.88(s,3H).
实施例4：化合物K-039的合成
(2-((5-溴-2-((4-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000039
步骤一：化合物K-039-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000040
将K-039-1(300mg)、K-039-2(302mg)溶于DMF(8mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(250mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃， 在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水(20mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝0％-80％)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-039-3(250mg)。MS：267.13[M+H] +
步骤二：化合物K-039-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000041
向反应瓶中加入化合物K-039-3(4.20g)、Pd/C(1.00g，10％)和MeOH(60mL)，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-039-4(3.5g)，为红棕色液体。MS：237.16[M+H] +
步骤三：化合物K-039的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000042
向反应瓶中加入化合物K-018-5(100mg)、K-039-4(76mg)、对甲苯磺酸(60mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝12：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-039(60mg)，为类白色固体。MS：656.17[M+H] +
实施例5：化合物K-026的合成
(2-((5-溴-2-((2-环丙基-5-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000043
步骤一：化合物K-026-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000044
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将K-026-1(300mg)、环丙基硼酸(302mg)溶于1，4-二氧六环(8mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(250mg)和Pd(dppf)Cl 2(200mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃下搅拌16hr。TLC监测显示反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水(20mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝0％-80％)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-026-2(250mg)。
步骤二：化合物K-026-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000045
将K-026-2(300mg)、K-026-3(302mg)溶于DMSO(8mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(250mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测显示反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水(20mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝0％-80％)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-026-4(250mg)。MS：279.13[M+H] +
步骤三：化合物K-026-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000046
向反应瓶中加入化合物K-026-4(4.20g)、Pd/C(1.00g，10％)和MeOH(60mL)，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-026-5(3.5g)，为红棕色液体。MS：249.15[M+H] +
步骤四：化合物K-026的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000047
向反应瓶中加入化合物K-018-5(100mg)、K-026-5(76mg)、对甲苯磺酸(60mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。 将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝12：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-026(60mg)，为类白色固体。MS：668.17[M+H] +
实施例6：化合物K-020的合成
(2-((2-((4-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000048
步骤一：化合物K-020-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000049
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将K-020-1(300mg)、K-020-2(302mg)溶于DMF(8mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(250mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃下搅拌16hr。LCMS监测显示，已经反应完全。反应液降温至室温，将反应液倒入水(20mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝0％-80％)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-020-3(250mg)。MS：348.22[M+H] +
步骤二：化合物K-020-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000050
向反应瓶中加入化合物K-020-3(4.20g)、Pd/C(1.00g，10％)和MeOH(60mL)，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-020-4(3.5g)，为红棕色液体。MS：318.25[M+H] +
步骤三：化合物K-020的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000051
向反应瓶中加入化合物K-018-5(100mg)、K-020-4(76mg)、对甲苯磺酸(60mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝12：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-020(60mg)，为类白色固体。MS：737.26[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.73(s,1H),8.31(s,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),7.75-7.78(dd,1H),7.70-7.72(d,1H),7.62(s,1H),7.36(s,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.47(br,2H),3.34(s,6H),3.24(br,1H),3.10(br,2H),2.98(br,2H),2.76(m,2H),2.14(m,2H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.42(br,2H),0.99-1.02(t,3H).
实施例7：化合物K-009的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000052
步骤一：化合物K-009-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000053
向反应瓶中加入化合物K-009-1(3.0g)、二甲基氧化膦(865mg)、K 3PO 4(6.41g)、Pd(OAc) 2(226mg)、Xantphos(1.75g)、二氧六环(60mL)，在N 2保护条件下，升温至120℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-009-2(2.0g)，为黄色固体。MS：218.03[M+H] +
步骤二：化合物K-009-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000054
将K-009-2(300mg)、K-009-2A(302mg)溶于DMF(8mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(250mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测显示，已经反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-80％的PE：EtOAc柱分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到250mg化合物K-009-3，MS：290.06[M+H] +
步骤三：化合物K-009-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000055
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将K-009-3(150mg)溶于MeOH(8mL)和H 2O(8mL)中，在室温条件下加入Fe粉(205mg)和NH 4Cl(205mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至80℃，在80℃下搅拌3hr。LCMS监测显示，反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水(20mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝0％-80％)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-009-4(180mg)。MS：260.09[M+H] +
步骤四：化合物K-009-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000056
向反应瓶中加入化合物K-009-4(1.0g)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.39g)、K 2CO 3(1.69g)和DMF(20mL)，升温至90℃，加热搅拌4h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝13：1) 分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-009-5(700mg)，为黄色固体。MS：449.98[M+H] +
步骤五：化合物K-009-8的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000057
向反应瓶中加入K-009-6(3.00g)、K-009-7(4.14g)、K 2CO 3(6.24g)和DMSO(30mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物K-009-8(4.20g)，为黄色固体。MS：363.23[M+H] +
步骤六：化合物K-009-9的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000058
向反应瓶中加入化合物K-009-8(4.20g)、Pd/C(1.00g，10％)和MeOH(60mL)，通入H 2，室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-009-9(3.5g)，为红棕色液体。MS：333.26[M+H] +
步骤七：化合物K-009的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000059
向反应瓶中加入化合物K-009-5(100mg)、7-1(76mg)、对甲苯磺酸(60mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝12：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-009(60mg)，为类白色固体。MS：746.26[M+H] +
实施例8：化合物K-004的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000060
步骤一：化合物K-004-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000061
将K-004-1(300mg)、K-004-1A(302mg)溶于DMSO(8mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(250mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测显示反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水中(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-004-2(250mg)，为黄色固体。MS：359.98[M+H] +
步骤二：化合物K-004-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000062
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将K-004-2(150mg)溶于MeOH(8mL)和H 2O(8mL)中，在室温条件下加入Fe粉(205mg)和NH 4Cl(205mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至80℃，在80℃温度下搅拌3hr。LCMS监测显示，反应完全。反应液降温至室温，将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-004-3(180mg)，为黄色固体。MS：330.00[M+H] +
步骤三：化合物K-004-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000063
向反应瓶中加入化合物K-004-3(3.0g)、二甲基氧化膦(865mg)、K 3PO 4(6.41g)、Pd(OAc) 2(226mg)、Xantphos(1.75g)、1，4-二氧六环(60mL)，在N 2 保护条件下，升温至120℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-004-4(2.0g)，为黄色固体。MS：280.11[M+H] +
步骤四：化合物K-004-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000064
向反应瓶中加入化合物K-004-4(1.0g)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.39g)、DIEA(1.69g)和n-BuOH(20mL)，升温至130℃，加热搅拌36h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝13：1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-004-5(700mg)，为黄色固体。MS：471.01[M+H] +
步骤五：化合物K-004的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000065
向反应瓶中加入化合物K-004-5(100mg)、K-009-9(76mg)、对甲苯磺酸(60mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝12：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-004(60mg)，为类白色固体。MS：766.29[M+H] +
实施例9：化合物K-031的合成
(2-((5-溴-2-((3-甲氧基-5-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000066
步骤一：化合物K-031-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000067
化合物K-031-1的合成方法与化合物K-018-8的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-6替换为化合物2-氟-1-甲氧基-3-甲基-5-硝基苯，将原料化合物K-018-7替换为化合物***啉。化合物K-031-1的MS：253.11[M+H] +
步骤二：化合物K-031-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000068
化合物K-031-2的合成方法与化合物K-018-9的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-8替换为化合物K-031-1。化合物K-031-2的MS：223.14[M+H] +
步骤三：化合物K-031的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000069
化合物K-031的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-031-2。化合物K-031的MS：642.15[M+H] +
实施例10：化合物K-038的合成
(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000070
步骤一：化合物K-038-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000071
将K-038-1(490mg)、K-038-2(407mg)溶于DMSO(10mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(1.10g)，加热至90℃搅拌16hr。LCMS监测显示反应完全。将反 应液降温至室温，倒入水中，过滤得到固体，用***打浆纯化。干燥得化合物K-038-3(750mg)。MS：294.17[M+H] +
步骤二：化合物K-038-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000072
化合物K-038-4的合成方法和K-018-9的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-8替换为化合物K-038-3。化合物K-038-4的MS：264.20[M+H] +
步骤三：化合物K-038的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000073
化合物K-038的合成方法和K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-038-4。化合物K-038的MS：683.21[M+H] +
实施例11：化合物K-019的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000074
步骤一：化合物K-019-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000075
向反应瓶中加入化合物K-019-0(5.0g)、双联频哪醇硼酸酯(7.68g)、Pd(dppf)Cl 2(1.65g)、乙酸钾(4.95g)、1，4-二氧六环(50mL)在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液冷却到室温，过滤，除去溶剂得到粗产品。粗产品通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物K-019-1(2.0g)，为棕色固体。MS：296.15[M+H] +
步骤二：化合物K-019-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000076
向反应瓶中加入化合物K-019-1(1.0g)、2-溴噻唑(590mg)、K 2CO 3(1.67g)、Pd(dppf)Cl 2(295mg)、1，4-二氧六环(20mL)、水(4mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(5mL)，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物K-019-2(900mg)，为棕色固体。MS：253.05[M+H]+
步骤三：化合K-019-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000077
于反应瓶中加入K-019-2(2.13g，8.45mmol)，5-溴-2，4-二氯嘧啶(3.85g，16.91mmol)，DIEA(3.28g，25.36mmol，4.42mL)，n-BuOH(40mL)，加热120℃搅拌10h。LCMS监控完。将反应冷却到室温，过滤，干燥滤饼得到K-019-3(2.35g，5.31mmol)，为淡黄色固体。MS：442.94[M+H] +
步骤四：化合物K-019的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000078
于反应瓶中加入K-019-3(92.8mg，210.54umol)，K-018-9(60.7mg，190.0umol)，对甲苯磺酸(65.26mg，378.97umol)和n-BuOH(1mL)，120℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na 2CO 3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3x10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品通过PTLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。得到纯品K-019(15.0mg，11％)，为白色固体。MS：725.21[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.79(s,1H),8.45(s,1H),8.19(s,1H),7.96-7.94(m,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(s,1H),6.87(s,1H),6.78(s,1H),3.68(s,3H),3.48-3.42(m,2H),3.32–3.25(m,1H), 2.78-2.52(m,7H),2.39-2.14(m,6H),2.08(s,3H),1.92-1.75(m,8H),1.68-1.52(m,2H).
实施例12：化合物K-006的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二氟甲基)-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000079
步骤一：化合物K-006-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000080
向反应瓶中加入4，5-二溴-2H-1，2，3-***(2.00g)、二氟氯乙酸钠(2.69g)、Cs 2CO 3(8.62g)和DMSO(20mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)，二氯甲烷萃取(3x40mL)，有机相饱和食盐水洗涤(3x30mL)，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷：EA＝10：1)，得到目标产物K-006-1(4.20g)，为白色固体。MS：275.85[M+H] +
步骤二：化合物K-006-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000081
将K-006-1(1.0g，3.61mmol)溶于THF(10mL)中，冷却至-10℃，缓慢滴加异丙基溴化镁(1.3M，3.06mL)。温度保持在-5-5℃反应，继续搅拌30min，缓慢滴加水(2mL)，搅拌1h，盐酸调节pH＝1-2。乙酸乙酯萃取(3x30mL)，有机相饱和食盐水洗涤(3x30mL)，无水硫酸钠干燥。得到目标产物化合物K-006-2(500mg)，为棕色液体。MS：197.94[M+H] +
步骤三：化合物K-006-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000082
化合物K-006-3的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，只是将原料化合物2-溴噻唑替换为化合物K-006-2。化合物K-006-3的MS：287.08[M+H] +
步骤四：化合物K-006-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000083
化合物K-006-4的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-4替换为化合物K-006-3。化合物K-006-4的MS：476.97[M+H] +
步骤五：化合物K-006的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000084
化合物K-006的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-009-9，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-006-4。化合物K-006的MS：773.25[M+H] +
实施例13：化合物K-024的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000085
步骤一、化合物K-024-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000086
向反应瓶中加入K-024-0(1.00g)、吗啉(611mg)、K 2CO 3(2.22g)和DMSO(10mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(30mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物K-024-1(1.1g)，为黄色固体。MS：253.11[M+H] +
步骤二、化合物K-024-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000087
向反应瓶中加入化合物K-024-1(1.1g)、Pd/C(300mg，10％)和甲醇(20mL)，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-024-2，为白色固体。MS：223.14[M+H] +
步骤三：化合物K-024的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000088
化合物K-024的合成方法和K-019的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-024-2。化合物K-024的MS：629.10[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.49(s,1H),8.42(s,1H),8.27(s,1H),8.07-8.02(m,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,2H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),6.80(s,1H),3.89(s,3H),3.83-3.76(m,4H),3.23–3.13(m,4H),1.87(s,3H),1.84(s,3H).
实施例14：化合物K-027的合成
5-((5-溴-4-((2-(二甲基氧化膦)-4-(噻唑-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉苯甲腈
Figure PCTCN2020117630-appb-000089
步骤一：化合物K-027-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000090
向反应瓶中加入K-027-0(3.00g)、***啉(4.14g)、K 2CO 3(6.24g)和DMF(30mL)，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(25mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物K-027-1(4.20g)，为黄色固体。MS：317.01[M+H] +
步骤二：化合物K-027-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000091
将化合物K-027-1(1.1g，3.47mmol)，Zn(CN) 2(611mg，5.20mmol)，Pd(PPh 3) 4(400mg，0.34mmol)，溶于DMF(10mL)中，氮气保护下，120℃微波反应2h。LCMS监控反应完全。冷却至室温，加入水(20mL)，过滤，少量水淋洗，再用二氯甲烷(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15：1)，旋干溶剂得到K-027-2(700mg，2.66，77％)，为白色固体。MS：264.09[M+H] +
步骤三：化合物K-027-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000092
将化合物K-027-2(700mg)溶于乙醇(5mL)和水(2mL)中，加入还原铁粉(1.5g)和NH 4Cl(1.5g)，80℃反应2h。LCMS监控反应完全。冷却至室温，加入10mL饱和Na 2CO 3水溶液，二氯甲烷(3x10mL)萃取，干燥，过滤，旋干得到K-027-3(500mg)，为淡黄色固体。MS：234.12[M+H] +
步骤四：化合物K-027的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000093
化合物K-027的合成方法和K-019的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-027-3。化合物K-027的MS：640.08[M+H] +
实施例15：化合物K-003的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000094
步骤一：化合物K-003-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000095
化合物K-003-1的合成和化合物K-019-2的合成方法相同。只是将2-溴噻唑替换为4-溴噻唑。化合物K-003-1的MS：253.05[M+H] +
步骤二：化合K-003-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000096
化合物K-003-2的合成方法和化合物K-019-3的合成方法相同，只是将化合物K-019-2替换为化合物K-003-1。化合物K-003-2的MS：442.94[M+H] +
步骤三：化合物K-003-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000097
化合物K-003-3的合成方法与化合物K-024-1的合成方法相同，只是将原料化合K-024-0替换为K-027-0，***啉替换为1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪。化合物K-003-3的MS：413.11[M+H] +
步骤四：化合物K-003-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000098
化合物K-003-4的合成和化合物K-019-2的合成方法相同。只是将2-溴噻唑替换为3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，将化合物K-019-1替换为化合物K-003-3。化合物K-003-4的MS：417.24[M+H] +
步骤五：化合物K-003-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000099
化合物K-003-5的合成方法与化合物K-024-2的合成方法相同，只是将原料化合物K-024-1替换为化合物K-003-4。化合物K-003-5的MS：389.28[M+H] +
步骤六：化合物K-003的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000100
于反应瓶中加入K-003-2(92.8mg，210.54umol)，K-003-5(73.0mg，190.0umol)，对甲苯磺酸(65.0mg，378.0umol)和n-BuOH(1mL),120℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na 2CO 3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3x10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品通过PTLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到目标化合物K-003。MS：795.25[M+H] +
实施例16：化合物K-029的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000101
步骤一：化合物K-029-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000102
化合物K-029-1的合成方法与化合物K-024-1的合成方法相同，只是将原料化合物K-024-0替换为化合物K-029-0，***啉替换为氮甲基哌嗪。化合物K-029-1的MS：266.14[M+H] +
步骤二：化合物K-029-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000103
化合物K-029-2的合成方法与化合物K-024-2的合成方法相同，只是将原料化合物K-024-1替换为化合物K-029-1。化合物K-029-2的MS：236.17[M+H] +
步骤三：化合物K-029的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000104
化合物K-029的合成方法和化合物K-019的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-029-2。化合物K-029的MS：642.13[M+H] +
实施例17：化合物K-030的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000105
步骤一：化合物K-030-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000106
化合物K-030-1的合成方法和化合物K-019-1的合成方法相同，只是将双联频哪醇硼酸酯替换为1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯。化合物K-030-1的MS：250.10[M+H] +
步骤二：化合K-030-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000107
化合物K-030-2的合成方法和化合物K-019-3的合成方法相同，只是将化合物K-019-2替换为K-030-1。化合物K-030-2的MS：440.00[M+H] +
步骤三：化合物K-030的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000108
化合物K-030的合成方法和化合物K-019的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-024-2，化合物K-019-3替换为化合物K-030-2。化合物K-030的MS：626.16[M+H] +
实施例18：化合物K-048的合成
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000109
步骤一：化合物K-048-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000110
化合物K-048-1的合成方法和化合物K-019-1的合成方法相同，只是将双联频哪醇硼酸酯替换为2-氟苯硼酸。化合物K-048-1的MS：264.09[M+H] +
步骤二：化合K-048-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000111
化合物K-048-2的合成方法和化合物K-019-3的合成方法相同，只是将化合物K-019-2替换为化合物K-048-1。化合物K-048-2的MS：453.98[M+H] +
步骤三：化合物K-048-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000112
化合物K-048-3的合成方法与化合物K-024-1的合成方法相同，只是将两个原料化合物替换为4-吗啉代哌啶和1-乙基-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯。化合物K-048-3的MS：350.20[M+H] +
步骤四：化合物K-048-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000113
化合物K-048-4的合成方法与化合物K-024-2的合成方法相同，只是将原料化合物K-024-1替换为化合物K-048-3。化合物K-048-4的MS：320.23[M+H] +
步骤五、化合物K-048的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000114
化合物K-048的合成方法和K-019的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-048-4，化合物K-019-3替换为K-048-2。化合物K-048的MS：737.23[M+H] +
实施例19：化合物K-044的合成
(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000115
步骤一：化合物K-044-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000116
化合物K-044-1的合成方法与化合物K-018-8的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-6替换为化合物1-乙基-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯，将原料化合物K-018-7替换为化合物4-二甲氨基哌啶。化合物K-044-1的MS：308.19[M+H] +
步骤二：化合物K-044-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000117
化合物K-044-2的合成方法与化合物K-018-9的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-8替换为化合物K-044-1。化合物K-044-2的MS：278.22[M+H] +
步骤三：化合物K-044的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000118
化合物K-044的合成方法和化合物K-019的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-044-2，化合物K-019-3替换为化合物K-030-2。化合物K-044的MS：681.24[M+H] +
实施例20：化合物K-042的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000119
步骤一：化合物K-042的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000120
化合物K-042的合成方法和化合物K-019的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-048-4，化合物K-019-3替换为化合物K-030-2。化合物K-042的MS：723.25[M+H] +
实施例21：化合物K-047的合成
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000121
步骤一、化合物K-047-1的合成：
Figure PCTCN2020117630-appb-000122
向反应瓶中加入4-溴-2-碘苯胺(3.0g)、二甲基氧化膦(865mg)、K 3PO 4(6.41g)、Pd(OAc) 2(226mg)、Xantphos(1.75g)、二氧六环(60mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌4h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物K-047-1(2.0g)，为棕色固体。MS：247.98[M+H] +
步骤二、化合物K-047-2的合成：
Figure PCTCN2020117630-appb-000123
向反应瓶中加入化合物K-047-1(1.0g)、苯硼酸(590mg)、K 2CO 3(1.67g)、Pd(dppf)Cl 2(295mg)、二氧六环(20mL)、水(4mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物K-047-2(900mg)，为棕色固体。MS：246.10[M+H] +
步骤三、化合物K-047-3的合成：
Figure PCTCN2020117630-appb-000124
向反应瓶中加入化合物K-047-2(1.0g)、5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.39g)、K 2CO 3(1.69g)和DMF(20mL)，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝13：1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-047-3(700mg)，为黄色固体。MS：435.99[M+H] +
步骤四、化合物K-047的合成：
Figure PCTCN2020117630-appb-000125
向反应瓶中加入化合物K-047-3(100mg)、K-048-4(76mg)、对甲苯磺酸(60mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝12：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-047(60mg)，为类白色固体。MS：719.24[M+H] +
实施例22：化合物K-010的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙炔基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000126
步骤一：化合物K-010-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000127
化合物K-010-2的合成方法与化合物K-047-2的合成方法相同，只是将化合物K-047-1替换为化合物K-010-1，将苯硼酸替换为化合物K-019-1。化合物K-010-2的MS：282.05[M+H] +
步骤二：化合物K-010-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000128
向反应瓶中加入化合物K-010-2(290mg)、K-010-3(1.0g)、Pd(PPh 3)Cl 2(72mg)、XantPhos(119mg)、CuI(59mg)、Et 3N(313mg)和甲苯(5mL)，置换N 2三次，升温至110℃搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。旋蒸除去多余溶剂，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离纯化得到目标产物K-010-4(142mg)，为淡黄色固体。化合物K-010-4的MS：344.13[M+H] +
步骤三：化合物K-010-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000129
化合物K-010-5的合成方法与化合物K-004-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-004-4替换为化合物K-010-4。化合物K-010-5的MS：534.02[M+H] +
步骤四：化合物K-010-6的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000130
化合物K-010-6的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-009-9，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-010-5。化合物K-010-6的MS：830.30[M+H] +
步骤五：化合物K-010的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000131
向反应瓶中加入化合物K-010-6(54mg)、K 2CO 3(18mg)和MeOH(3mL)，室温搅拌0.5h。LCMS监控反应结束，停止反应。旋蒸除去多余溶剂，制备薄层色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝8：1)分离纯化得到化合物K-010(44mg)，为淡黄色固体。化合物K-010的MS：758.26[M+H] +
实施例23：化合物K-011的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙炔基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000132
步骤一：化合物K-011-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000133
向反应瓶中加入K-011-1(3.00g)、K-011-2(4.13g)、K 2CO 3(6.24g)和DMSO(30mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物K-011-3(4.10g)，为黄色固体。MS：349.22[M+H] +
步骤二：化合物K-011-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000134
向反应瓶中加入化合物K-011-3(4.10g)、Pd/C(1.00g，10％)和MeOH(60mL)，通入H 2，室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-011-4(3.30g)，为红棕色液体。MS：319.24[M+H] +
步骤三：化合物K-011-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000135
化合物K-011-5的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-011-4，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-010-5。化合物K-011-5的MS：816.29[M+H] +
步骤二：化合物K-011的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000136
化合物K-011的合成方法与化合物K-010的合成方法相同，只是将原料化合物K-010-6替换为化合物K-011-5。化合物K-011的MS：744.25[M+H] +
实施例24：化合物K-014的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙炔基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000137
步骤一：化合物K-014-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000138
化合物K-014-1的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-5替换为化合物K-010-5。化合物K-014-1的MS：816.29[M+H] +
步骤二：化合物K-014的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000139
化合物K-014的合成方法与化合物K-010的合成方法相同，只是将原料化合物K-010-6替换为化合物K-014-1。化合物K-014的MS：744.25[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.39(s,1H),9.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.79(s,2H),8.44(s,1H),8.21–8.14(m,2H),7.85(s,1H),6.84(s,1H),6.77(s,1H),4.75(s,1H),3.65(s,3H),3.42(d,J＝10.9Hz,2H),3.34(s,6H),2.69–2.51(m,4H),2.30(s,4H),2.07(s,3H),1.86(d,J＝13.6Hz,6H),1.79(s,2H),1.57(s,2H).
实施例25：化合物K-013的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-乙炔基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000140
步骤一：化合物K-013-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000141
化合物K-013-2的合成方法与化合物K-047-2的合成方法相同，只是将化合物K-047-1替换为化合物K-013-1，将苯硼酸替换为化合物K-019-1。化合物K-013-2的MS：282.05[M+H] +。
步骤二：化合物K-013-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000142
向反应瓶中加入K-013-2(380mg)、三甲基硅基乙炔(1.9mL)、Xantphos(156mg)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(95mg)、CuI(77mg)、Et 3N(410mg)和甲苯(10mL)，N 2保护，升温至100℃，反应12h。反应完成后经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到红色粉末化合物K-013-3(409mg)，MS：344.13[M+H] +。
步骤三：化合物K-013-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000143
化合物K-013-4的合成方法与化合物K-004-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-004-4替换为化合物K-013-3。化合物K-013-4的MS：534.02[M+H] +。
步骤四：化合物K-013-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000144
化合物K-013-5的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-009-9，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-013-4。化合物K-013-5的MS：830.30[M+H] +。
步骤五：化合物K-013的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000145
化合物K-013的合成方法与化合物K-010的合成方法相同，只是将原料化合物K-010-6替换为化合物K-013-5。化合物K-013的MS：758.26[M+H] +
实施例26：化合物K-015的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000146
步骤一：化合物K-015-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000147
化合物K-015-2的合成方法与化合物K-047-2的合成方法相同，只是将化合物K-047-1替换为化合物K-015-1，将苯硼酸替换为化合物K-019-1。得到棕色粉末化合物K-015-2(330mg)，化合物K-015-2的MS：251.10[M+H] +。
步骤二：化合K-015-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000148
化合物K-015-3的合成方法与化合物K-004-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-004-4替换为化合物K-015-3。得到类白色粉末化合物K-015-3(343mg)，化合物K-015-3的MS：440.99[M+H] +。
步骤三：化合物K-015的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000149
化合物K-015的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-023-4，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-015-3。化合物K-015的MS：627.15[M+H] +。
实施例27：化合物K-040的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000150
步骤一、化合物K-040的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000151
化合物K-040的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-048-4，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-015-3。化合物K-040的MS：724.24[M+H] +
实施例28：化合物K-021的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000152
步骤一、化合物K-021-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000153
向反应瓶中加入K-021-1(3.00g)、K-021-2(4.11g)、K 2CO 3(6.24g)和DMSO(30mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物K-021-3(4.00g)，为黄色固体。MS：336.18[M+H] +
步骤二：化合物K-021-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000154
向反应瓶中加入化合物K-021-2(4.20g)、Pd/C(1.00g，10％)和MeOH(60mL)，通入H 2，室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-021-3(3.2g)，为红棕色液体。MS：306.21[M+H] +
步骤三：化合物K-021的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000155
化合物K-021的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-021-3，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-015-3。化合物K-021的MS：710.23[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.74(s,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.83(d,J＝14.3Hz,1H),7.54(s,1H),6.85(s,1H),6.78(s,1H),4.19(s,3H),3.66(s,3H),3.59(s,6H),3.46(s,2H),2.58(t,J＝11.6Hz,4H),2.26(s,1H),2.07(s,3H),1.83(d,J＝13.6Hz,8H),1.59(s,2H).
实施例29：化合物K-008的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000156
步骤一、化合物K-008的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000157
化合物K-008的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-011-4，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-015-3。化合物K-008的MS：723.26[M+H] +
实施例30：化合物K-049的合成
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000158
步骤一：化合物K-049-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000159
化合物K-049-1的合成方法与化合物K-047-2的合成方法相同，只是将化合物K-047-1替换为化合物K-019-1，将苯硼酸替换为化合物K-049-0。化合物K-049-1的MS：260.11[M+H] +
步骤二：化合物K-049-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000160
化合物K-049-2的合成方法与化合物K-004-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-004-4替换为化合物K-049-1。化合物K-049-2的MS：450.01[M+H] +
步骤三：化合物K-049的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000161
化合物K-049-5的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-048-4，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-049-2。化合物K-049的MS：733.26[M+H] +
实施例31：化合物K-007的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000162
步骤一：化合物K-007-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000163
向反应瓶中加入化合物K-007-1(500mg)、二甲基氧化膦(216mg)、Pd(OAc) 2(41mg)、XantPhos(107mg)、K 3PO 4(586mg)和1，4-二氧六环(15mL)，置换N 2三次，升温至110℃搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。过滤，除去溶剂，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离纯化得到目标产物K-007-3(390mg)棕色固体。化合物K-007-3的MS：222.02[M+H] +
步骤二：化合物K-007-6的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000164
向反应瓶中加入化合物K-007-4(500mg)、K-007-5(784mg)、Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(252mg)、KOAc(606mg)和1，4-二氧六环(15mL)，置换N 2三次，升温至100℃搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。过滤，除去溶 剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)分离纯化得到目标产物K-007-6(640mg，粗品)，为棕色固体。化合物K-007-3的MS：128.06[M+H] +
步骤三：化合物K-007-7的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000165
向反应瓶中加入化合物K-007-3(159mg)，K-007-6(300mg)，PCy 3(40mg)，Pd 2(dba) 3(66mg)，KF(125mg)和1，4-二氧六环(10mL)，置换N 2三次，升温至160℃微波反应2.5h。LCMS监控反应结束，停止反应。过滤，除去溶剂，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30：1)分离纯化得到目标产物K-007-7(120mg)，为黄色固体。化合物K-007-7的MS：269.09[M+H] +
步骤四：化合物K-007-8的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000166
化合物K-007-8的合成方法与化合物K-004-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-004-4替换为化合物K-007-7。化合物K-007-8的MS：458.98[M+H] +
步骤五：化合物K-007的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000167
化合物K-007的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-009-9，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-007-8。化合物K-007的MS：755.26[M+H] +
实施例32：化合物K-037的合成
(6-((5-溴-2-((4-(2,6-二甲基吗啉)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000168
步骤一：化合物K-037-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000169
化合物K-037-2的合成方法与化合物K-018-8的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-7替换为化合物K-037-1。化合物K-037-2的MS：281.14[M+H] +
步骤二：化合物K-037-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000170
化合物K-037-3的合成方法与化合物K-018-9的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-8替换为化合物K-037-2。化合物K-037-3的MS：251.17[M+H] +
步骤三：化合物K-037的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000171
化合物K-037的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-037-4，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-007-8。化合物K-037的MS：673.17[M+H] +
实施例33：化合物K-025的合成
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000172
步骤一：化合物K-025的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000173
化合物K-025的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-023-4，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-007-8。化合物K-025的MS：645.14[M+H] +
实施例34：化合物K-012的合成
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000174
步骤一：化合物K-012的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000175
向反应瓶中加入化合物K-007-8(95mg)、K-018-9(66mg)、TsOH(71mg)和n-BuOH(3mL)，升温至115℃微波反应1.5h。LCMS监控反应结束，停止反应。过滤，除去溶剂，制备板(二氯甲烷：甲醇＝8：1)分离纯化得到化合物K-012(36mg)，为黄色固体。化合物K-012的MS：741.25[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.93(s,1H),8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.19(s,1H),7.97(d,J＝3.9Hz,1H),7.56(s,1H),6.84(s,1H),6.80(s,1H),4.23(s,3H),3.68(s,3H),3.49(d,J＝11.0Hz,2H),2.70(m,8H),2.60(t,J＝11.6Hz,2H),2.50(d,J＝5.8Hz,4H),2.07(s,3H),1.89(dd,J＝13.9,2.3Hz,8H),1.65(s,2H).
实施例35：化合物K-022的合成
((2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000176
步骤一：化合物K-022-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000177
化合物K-022-2的合成方法与化合物K-018-8的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-6替换为化合物K-022-1，将原料化合物K-018-7替换为化合物***啉。化合物K-022-2的MS：253.11[M+H] +
步骤二：化合物K-022-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000178
化合物K-022-3的合成方法与化合物K-018-9的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-8替换为化合物K-022-2。化合物K-022-3的MS：223.14[M+H] +
步骤三：化合物K-022-6的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000179
将化合物K-019-1(2.13g，10.00mmol)，K-022-5(3.14g，20mmol)，Pd(dppf) 2Cl 2(0.58g，1.0mmol)，K 2CO 3(2.76g，20mmol)，溶于1，4-二氧六环(20mL)和H 2O(4mL)中，氮气保护下加热至100℃，搅拌16h。TLC监控反应完全，冷却至室温。加入水(30mL)，乙酸乙酯(3x30mL)萃取，有机相饱和食盐水洗涤(3x30mL)，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯＝15：1)。得到K-022-6(1.5g)，为淡黄色固体。
步骤四：化合物K-022-7的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000180
化合物K-022-7的合成方法与化合物K-004-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-004-4替换为化合物K-022-6。化合物K-022-7的MS：437.98[M+H] +
步骤五：化合物K-022的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000181
化合物K-022的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-022-3，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-022-7。化合物K-022的MS：624.14[M+H] +
实施例36：化合物K-017的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000182
步骤一：化合物K-017的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000183
化合物K-017的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-5替换为化合物K-022-7。化合物K-017的MS：720.25[M+H] +
实施例37：化合物K-005的合成
(2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000184
步骤一：化合物K-005-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000185
化合物K-005-1的合成方法与化合物K-022-6的合成方法相同，只是将原料化合物K-022-4替换为化合物31-2，将原料化合物K-022-5替换为化合物31-1。化合物K-005-1的MS：266.09[M+H] +
步骤二：化合物K-005-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000186
化合物K-005-2的合成方法与化合物K-018-8的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-6替换为化合物K-005-1，将原料化合物K-018-7替换为1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪。化合物K-005-1的MS：429.25[M+H] +
步骤三：化合物K-005-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000187
化合物K-005-3的合成方法与化合物K-018-9的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-8替换为化合物K-005-2。化合物K-005-3的MS：399.28[M+H] +
步骤四：化合物K-005的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000188
化合物K-005的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-005-3，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-005-4。化合物K-005的MS：816.31[M+H] +
实施例38：化合物K-016的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙炔基噻吩-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000189
步骤一：化合物K-016-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000190
化合物K-016-1的合成方法和化合物K-019-2的合成方法相同，只是将2-溴噻唑替换为2,5-二溴噻吩。化合物K-016-1的MS：329.96[M+H] +
步骤二：化合K-016-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000191
化合物K-016-2的合成方法和化合物K-013-3的合成方法相同，只是将化合物K-013-2替换为化合物K-016-1。化合物K-016-2的MS：348.09[M+H] +
步骤三：化合K-016-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000192
化合物K-016-3的合成方法和化合物K-019-3的合成方法相同，只是将化合物K-019-2替换为K-016-2。化合物K-016-3的MS：537.99[M+H] +
步骤四：化合物K-016-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000193
化合物K-016-4的合成方法和K-019的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-011-4，化合物K-019-3替换为K-016-3。化合物K-016-4的MS：820.25[M+H] +
步骤五：化合物K-016的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000194
化合物K-016的合成方法与化合物K-010的合成方法相同，只是将原料化合物K-010-6替换为化合物K-016-4。通用方法化合物K-016的MS：748.21[M+H] +
实施例39：化合物K-002的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000195
步骤一：化合物K-002-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000196
化合物K-002-1的合成方法与化合物K-018-2的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-1替换为化合物4-氟-1H-吡唑。化合物K-002-1的MS:334[M+H] +
步骤二：化合物K-002-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000197
化合物K-002-2的合成方法与化合物K-018-3的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-2替换为化合物K-002-1。化合物K-002-2的MS:304[M+H] +
步骤三：化合物K-002-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000198
化合物K-002-3的合成方法与化合物K-018-4的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-3替换为化合物K-002-2。化合物K-002-3的MS:254[M+H] +
步骤四：化合物K-002-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000199
化合物K-002-4的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-4替换为化合物K-002-3。化合物K-002-4的MS:443.97[M+H] +
步骤五：化合物K-002的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000200
向反应瓶中加入化合物K-002-4(100mg)、K-009-9(75mg)、对甲苯磺酸(58mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝12：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-002(70mg)，为类白色固体。化合物K-002的MS:740.25[M+H] +
实施例40：化合物K-041的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000201
步骤一：化合物K-041-1的合成。
Figure PCTCN2020117630-appb-000202
化合物K-041-1的合成方法和K-019-1的合成方法相同，只是将双联频哪醇硼酸酯替换为1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯。MS：280.11[M+H] +
步骤二：化合物K-041-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000203
化合物K-041-2的合成方法和化合物K-019-3的合成方法相同，只是将原料化合物K-019-2替换为化合物K-041-1，得到化合物K-041-2，MS：470.01[M+H] +
步骤三、化合物K-041的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000204
化合物K-041的合成方法和K-019的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-009-9，化合物K-019-3替换为K-041-2。化合物K-041的MS：766.29[M+H] +
实施例41：化合物K-001的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000205
步骤一：化合物K-001-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000206
化合物K-001的合成方法与化合物K-018-8的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-6替换为化合物1-乙基-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯，将原料化合物K-018-7替换为化合物4-(1-吡咯烷)哌啶。化合物K-001-1的MS：334.21[M+H] +
步骤二：化合物K-001-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000207
化合物K-001-2的合成方法与化合物K-018-9的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-8替换为化合物K-001-1。化合物K-001-2的MS：304.23[M+H] +
步骤三：化合物K-001的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000208
化合物K-001的合成方法和化合物K-019的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-001-2，化合物K-019-3替换为化合物K-030-2。化合物K-001的MS：707.25[M+H] +
实施例42：化合物K-032的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000209
步骤一：化合物K-032-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000210
化合物K-032-2的合成方法和化合物K-022-6的合成方法相同，只是将原料化合物K-022-5替换为化合物K-032-1。化合物K-032-2的MS：261.11[M+H] +
步骤二：化合物K-032-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000211
化合物K-032-3的合成方法与化合物K-004-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-004-4替换为化合物K-032-2。化合物K-032-3的MS：451.00[M+H] +
步骤三：化合物K-032的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000212
化合物K-032的合成方法和化合物K-018的合成方法相同，只是将原料K-018-5换成K-032-3，将化合物K-018-9换成化合物K-023-4。化合物K-032的MS：637.16[M+H] +
实施例43：化合物K-035的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000213
步骤一：化合物K-035-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000214
向反应瓶中加入K-035-1(10g)、KOH(3.6g)、t-BuXPhos(1.0g)、Pd 2(dba) 3(1.97g)、1，4-二氧六环(100mL)和H 2O(10mL)，N 2保护，升温至100℃，反应3h。降温，加入500mL DCM，4N HCl调PH呈酸性，分液，有机相浓缩后柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)，得到化合物K-035-2(1.3g)。MS：172.03[M+H] -。
步骤二：化合物K-035-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000215
向反应瓶中加入K-035-2(300mg)、碘乙烷(547mg)、碳酸钾(484mg)、和DMF(5mL)，升温至50℃，反应6h。降温，加入20mL DCM水洗，饱和食盐水洗，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝5：1)，得到化合物K-035-3(140mg)。
步骤三：化合物K-035-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000216
化合物K-035-4的合成方法与化合物K-024-1的合成方法相同，只是将两个原料化合物替换为***啉和K-035-3。化合物K-035-4的MS：267.13[M+H] +
步骤二：化合物K-035-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000217
化合物K-035-5的合成方法与化合物K-024-2的合成方法相同，只是将原料化合物K-024-1替换为化合物K-035-4。化合物K-035-5的MS：237.15[M+H] +
步骤三：化合物K-035的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000218
化合物K-035的合成方法和化合物K-018的合成方法相同，只是将原料K-018-5换成K-032-3，将化合物K-018-9换成化合物K-035-5。化合物K-035的MS：651.18[M+H] +
实施例44：化合物K-034的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000219
步骤一：化合物K-034的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000220
化合物K-007的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-035-5，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-007-8。化合物K-034的MS：659.16[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.19(s,1H),7.96(d,J＝3.9Hz,1H),7.60(s,1H),6.84(s,1H),6.79(s,1H),4.21(s,3H),3.90(q,J＝6.9Hz,2H),3.78(t,J＝4.5Hz,4H),3.06(t,J＝4.6Hz,4H),2.07(s,3H),1.89(dd,J＝13.9,2.3Hz,6H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例45：化合物K-036的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲基-4-吗啉-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000221
步骤一：化合物K-036-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000222
化合物K-036-1的合成方法与化合物K-035-3的合成方法相同，只是将原料化合物碘乙烷替换为化合物三氟碘乙烷。
步骤二：化合物K-036-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000223
化合物K-036-2的合成方法与化合物K-035-4的合成方法相同，只是将原料化合物K-035-3替换为化合物K-036-1。化合物K-036-2的MS：321.10[M+H] +
步骤二：化合物K-036-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000224
化合物K-036-3的合成方法与化合物K-035-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-035-4替换为化合物K-036-2。化合物K-036-3的MS：291.12[M+H] +
步骤三：化合物K-036的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000225
化合物K-036的合成方法与化合物K-034的合成方法相同，只是将原料化合物K-035-5替换为化合物K-036-3。化合物K-036的MS：713.13[M+H] +
实施例46：化合物K-046的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000226
步骤一：化合物K-046-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000227
将化合物K-046-1(500mg)，K-046-2(476.33mg)，Pd(dppf)Cl 2(156mg)，无水碳酸钾(791mg)溶于1，4-二氧六环(10mL)和H 2O(2mL)中，在氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。将反应液降至室温，浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH；MeOH由0-5％)。浓缩得到化合物K-046-3。MS：264.12[M+H] +
步骤二：化合物K-046-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000228
将化合物K-046-3(500mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(779mg)和无水碳酸(709mg)。将反应液加热至100℃搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应液降至室温，加水稀释(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠(20mL)洗一次，干燥，过滤，浓缩。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇；甲醇由0-5％)，浓缩得到化合物K-046-4。MS：454.01[M+H] +
步骤三：化合物K-046的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000229
将化合物K-046-4(100mg)，化合物K-009-9(88mg)和对甲苯磺酸(57mg)溶于正丁醇(5mL)中，加热至100℃搅拌过夜。反应液降至室温，浓缩，用饱和碳酸钠水溶液调节PH至9-10，二氯甲烷萃取(20mLx2)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到化合物K-046。MS：750.29[M+H] +
实施例47：化合物K-050的合成
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000230
步骤一：化合物K-050-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000231
将K-050-1(5.00g)溶于浓盐酸(20mL)中，冰盐浴降温至0-5℃，滴加亚硝酸钠(1.79g)的水溶液(20mL)，加完继续0-5℃下搅拌0.5小时，然后0-5℃下滴加KI(5.39g)的水溶液(20mL)，室温搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(60mL)，搅拌分层，收集有机相，水洗一次，硫代硫酸钠水(20mL x 2)溶液洗，饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，干燥，过滤，浓缩得到化合物K-050-2(6.38g)。
步骤二：化合物K-050-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000232
将K-050-2(6.38g)溶于无水乙醇(100mL)和水(20mL)中，然后加入铁粉(10.42g)，无水氯化铵(9.98g)。将反应液加热至90℃搅拌2小时。反应结束，冷却至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗，收集滤液，浓缩。加入二氯甲烷(100mL)，水洗(2x20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物K-050-3(5.42g)。MS：311.88[M+H] +
步骤三：化合物K-050-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000233
将化合物K-050-3(5.42g)溶于1，4-二氧六环(100mL)中，二甲基氧化膦(1.63g)，Xantphos(2.01g)，醋酸钯(391mg)和无水磷酸钾(11.06g)。在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。LCMS监测反应完全。反应液降至室温，过滤，收集滤液浓缩，柱层析分离纯化(DCM/MeOH；B相甲醇由0-5％)，浓缩得到化合物K-050-4(3.56g)。MS：261.99[M+H] +
步骤四：化合物K-050-5的合成。
Figure PCTCN2020117630-appb-000234
将化合物K-050-4(500mg)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，加入苯硼酸(302mg)，Pd(dppf)Cl 2(156mg)，无水碳酸钠(607mg)。氮气保护下将反应液加热至100℃搅拌过夜。反应液降至室温，减压浓缩，柱层析分离纯化(A相：二氯甲烷；B相：甲醇，B％由0-5％)，浓缩得到化合物K-050-5(389mg)。MS：260.11[M+H] +
步骤五：化合物K-050-6的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000235
化合物K-050-6的合成方法与化合物K-046-4的合成方法相同，只是将原料化合物K-046-3替换为化合物K-050-5。化合物K-050-6的MS：450.01[M+H] +
步骤六：化合物K-050的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000236
化合物K-050的合成方法与化合物K-046的合成方法相同，只是将原料化合物K-046-4替换为化合物K-050-6。化合物K-050的MS：746.29[M+H] +
实施例48：化合物K-051的合成
(4-((2-((4-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000237
步骤一：化合物K-051-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000238
将化合物K-051-1(3.00g)，K-051-2(3.74g)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)中，氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。将反应液降至室温，浓缩，柱层析(A相：二氯甲烷；B相：甲醇，B％由0-5％)，得到化合物K-051-3(2.20g)。MS：252.07[M+H] +
步骤二：化合物K-051-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000239
将化合物K-051-3(300mg)溶于DMSO(10mL)中，加入K-051-4(301mg)和无水碳酸钾(495mg)。反应液加热至90℃搅拌过夜。自然降至室温，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，乙酸乙酯萃取两次(20mLx2)，合并有机相，水洗(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得到化合物K-051-5(240mg)。MS：400.23[M+H] +
步骤三：化合物K-051-6的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000240
向反应瓶中加入化合物K-051-5(240mg)，Pd/C(50mg)和无水甲醇(10mL)，通入氢气，反应液室温搅拌3小时。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇淋洗，收集滤液，减压浓缩得到目标产物化合物K-051-6(200mg)。MS：370.25[M+H] +
步骤四：化合物K-051的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000241
化合物K-051的合成方法与化合物K-046的合成方法相同，只是将原料化合物K-046-4替换为化合物K-050-6，将化合物K-046-5换为化合物K-051-6。化合物K-051的MS：783.28[M+H] +
实施例49：化合物K-043的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-丙基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000242
步骤一：化合物K-043-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000243
向反应瓶中加入化合物K-043-1(1.5g)、K-043-2(1.51g)、Pd(dppf)Cl 2(987mg)、K 2CO 3(1.25g)、1,4-二氧六环(30mL)和水(3mL)，在N 2保护条件下，升温至110℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-043-3(1.5g)，为黄色固体。MS：250.10[M+H] +
步骤二：化合物K-043-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000244
将K-043-3(1.5g)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(2.06g)溶于DMF(20mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(1.66g)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃下搅拌16hr。LCMS监测反应完全。待反应液降温至室温，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化，得到目标化合物K-043-5(790mg)。MS：440.00[M+H] +
步骤三：化合物K-043-7的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000245
向反应瓶中加入化合物K-043-6(1.5g)、K-043-6A(2.02g)、Pd(dppf)Cl 2(489mg)、K 2CO 3(1.24g)、二氧六环(30mL)和水(3mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌1.5h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝2：1)分离纯化，得到目标产物K-043-7(1.0g)，为黄色固体。MS：212.06[M+H] +
步骤四：化合物K-043-8的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000246
将K-043-7(1.0g)、K-043-7A(867mg)溶于DMF(20mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(1.31g)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在90℃温度下搅拌16hr。LCMS监测反应完全。待反应液降温至室温，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化，得到目标化合物K-043-8(400mg)。MS：375.23[M+H] +
步骤五：化合物K-043-9的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000247
将K-043-8(400mg)溶于MeOH(20mL)中，在室温条件下加入Pd/C(200mg)，搅拌均匀后，通入氢气，室温搅拌3hr。LCMS监测反应完全。抽滤，滤饼用甲醇(20mL)洗涤，收集有机相，浓缩，得到化合物K-043-9(200mg)。MS：347.27[M+H] +
步骤五：化合物K-043的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000248
向反应瓶中加入化合物K-043-5(100mg)、K-043-9(78mg)、对甲苯磺酸(23mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝12：1)分离纯化，浓缩得到目标化合物K-043(80mg)，为类白色固体。MS：750.29[M+H] +
实施例50：化合物K-045的合成
(2-((2-((5-烯丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000249
步骤一：化合物K-045-7的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000250
向反应瓶中加入化合物K-045-1(1.5g)、K-045-1A(2.02g)、Pd(dppf)Cl 2(489mg)、K 2CO 3(1.24g)、二氧六环(30mL)和水(3mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌1.5h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-045-2(1.0g)，为黄色固体。
步骤四：化合物K-045-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000251
将K-045-2(1.0g)、K-045-2A(867mg)溶于DMF(20mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(1.31g)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-045-3(400mg)。MS：375.23[M+H] +
步骤五：化合物K-045-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000252
将K-045-3(400mg)溶于MeOH(8mL)和H 2O(8mL)中，在室温条件下加入Fe粉(150mg)和NH 4Cl(120mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至80℃，在80℃温度下搅拌3hr。LCMS监测反应完全。抽滤，滤饼甲醇(20mL)洗涤，将反应液倒入水中(20mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(DCM：MeOH＝10：1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-045-4(180mg)。MS：345.26[M+H] +
步骤六：化合物K-045的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000253
向反应瓶中加入化合物K-043-5(100mg)、K-045-4(78mg)、对甲苯磺酸(23mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝12：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-045(45mg)，为类白色固体。MS：748.28[M+H] +
实施例51：化合物K-033的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-环丙基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000254
步骤一：化合K-033-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000255
化合物K-033-2的合成方法与化合物K-022-6的合成方法相同，只是将原料化合物K-022-5替换为化合物K-033-1。得到棕黄色粉末化合物K-033-2，化合物K-033-2的MS：282.05[M+H] +。
步骤二：化合K-033-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000256
向反应瓶中加入K-033-2(160mg)、环丙基硼酸(195mg)、醋酸钯(12.8mg)、三苯基膦(30mg)、磷酸钾(362mg)、甲苯(10mL)、水(2mL)，氮气保护，升温至100℃。反应结束后，旋除溶剂，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到黄色粉末化合物K-033-3(82mg)，MS：288.12[M+H] +。
步骤三：化合K-033-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000257
化合物K-033-4的合成方法与化合物K-004-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-004-4替换为化合物K-033-3。得到目标化合物K-033-4。化合物K-033-4的MS：478.01[M+H] +。
步骤四：化合K-033的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000258
化合物K-033的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-023-4，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-033-4。经制备成盐过程，得到固体粉末化合物K-033的盐酸盐，化合物K-033的MS：664.17[M+H] +。
实施例52：化合物K-052的合成
(5-(苯并[d]噁唑-4-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000259
步骤一：化合物K-052-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000260
向反应瓶中依次加入化合物K-019-0(1.0g)、2,4,5-三氯嘧啶(1.5g)、DIEA(1.3g)和n-BuOH(20mL)，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-052-1(700mg)，为黄色固体。MS:394[M+H] +
步骤二：化合物K-052-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000261
化合物K-052-2的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，化合物K-009-9与化合物K-052-1反应，得到化合物K-052-2，MS:690[M+H] +
步骤一：化合物K-052-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000262
向反应瓶中依次加入化合物K-052-2(1.5g)、双联频哪醇硼酸酯(0.77g)、Pd(dppf)Cl 2(0.18g)、乙酸钾(0.64g)、二氧六环(20mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液冷却到室温，过滤，除去溶剂得到粗产品。粗产品通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物K-052-3(0.8g)，为黄色固体。MS:738[M+H] +
步骤一：化合物K-052的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000263
K-052的合成方法和化合物K-060的合成方法相同，只是将K-060-1替换为4-溴苯并[d]噁唑，得到K-052，MS：729.31[M+H] +
实施例53：化合物K-053的合成
(5-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000264
步骤一：化合K-053的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000265
K-053的合成方法和化合物K-060的合成方法相同，只是将K-060-2替换为K-053-1。K-053的MS：710.28[M+H] +
实施例54：化合物K-054的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000266
步骤七：化合物K-054的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000267
向反应瓶中加入化合物K-018-5(100mg)、K-009-9(76mg)、对甲苯磺酸(60mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，首先用正相分离(MeOH:H 2O，从0％至30％)，得到的产品萃取后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-054(40mg)，为类白色固体。MS：752.27[M+H] +
实施例55：化合物K-055的合成
(5-(3-氨基吡啶-2-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000268
步骤一：化合物K-055的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000269
向反应瓶中依次加入化合物K-052-3(70mg)、K-055-1(30mg)、Pd(dppf)Cl 2(12mg)、K 2CO 3(40mg)、二氧六环(4mL)、水(1mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。除去溶剂，制备TLC分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝6:1)，得到目标产物K-055(22.3mg)，为淡黄色固体。MS:704.33[M+H] +
实施例56：化合物K-056的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-异丙基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000270
步骤二：化合物K-056-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000271
向反应瓶中依次加入化合物K-019-1(200mg)、2-氯-5-异丙基嘧啶(159mg)、Pd(dppf)Cl 2(100mg)、K 2CO 3(200mg)、二氧六环(4mL)、水(1mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。除去溶剂，制备TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，得到目标产物K-056-1(40mg)，为棕色固体。MS:290[M+H] +
步骤三：化合物K-056-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000272
化合物K-056-2的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-4替换为化合物K-056-1。化合物K-056-2的MS:480[M+H] +
步骤四：化合物K-056的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000273
化合物K-056的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，化合物K-056-2与化合物K-009-9反应，得到化合物K-056，MS:776.31[M+H] +
实施例57：化合物K-057的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000274
步骤一：化合物K-057-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000275
化合物K-057-1的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同。化合物K-019-1与化合物5-溴-N,N-二甲基嘧啶-2-胺反应，得到化合物K-057-1，MS:291[M+H] +
步骤二：化合物K-057-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000276
化合物K-057-2的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，化合物K-057-1与5-溴-2,4-二氯嘧啶反应，得到化合物K-057-2，MS:481[M+H] +
步骤三：化合物K-057的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000277
化合物K-057的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，化合物K-009-9与化合物K-057-2反应，得到化合物K-057，MS:777.30[M+H] +
实施例58：化合物K-058的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000278
步骤一：化合物K-058-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000279
化合物K-058-1的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，化合物K-019-1与化合物2-溴-5-乙氧基嘧啶反应，得到化合物K-058-1，MS:292.11[M+H] +
步骤二：化合物K-057-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000280
化合物K-058-2的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，化合物K-058-1与5-溴-2,4-二氯嘧啶反应，得到化合物K-058-2，MS:482.01[M+H] +
步骤三：化合物K-058的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000281
化合物K-058的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，化合物K-058-2与化合物K-009-9反应，得到化合物K-058，MS:778.29[M+H] +
实施例59：化合物K-059的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000282
步骤一：化合物K-059-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000283
化合物K-059-1的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，化合物K-019-1替换为化合物5-溴-2-乙氧基嘧啶。化合物K-059-1的MS:292.11[M+H] +
步骤二：化合物K-059-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000284
化合物K-059-2的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，5-溴-2,4-二氯嘧啶与化合物K-059-1反应，得到化合物K-057-2，MS:482.01[M+H] +
步骤三：化合物K-059的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000285
化合物K-059的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，化合物K-059-2与化合物K-009-9。化合物K-059的MS:778.29[M+H] +
实施例60：化合物K-060的合成
3-(4-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基氧化膦)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure PCTCN2020117630-appb-000286
步骤一：化合物K-060的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000287
向反应瓶中加入化合物K-052-3(100mg)、K-060-1(76mg)、Pd(dppf)Cl 2(22mg),K 2CO 3(86mg),依次加入到二氧六环(8mL)和水(2mL)中，加热100℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(5mL)，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，萃取后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-060(80mg)，为类白色固体。MS：717.32[M+H] +
实施例61：化合物K-061的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-乙氧基-5-甲基异噁唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000288
步骤一：化合物K-061的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000289
向反应瓶中加入化合物K-052-3(100mg)、K-061-1(78mg)、Pd(dppf)Cl 2(22mg),K 2CO 3(86mg),依次加入到二氧六环(8mL)和水(2mL)中，加热100℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(5mL)，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，萃取后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-061(10mg)，为类白色固体。MS：737.34[M+H] +
实施例62：化合物K-062的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-乙基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000290
步骤一：化合物K-062-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000291
化合物K-062-1的合成方法与化合物K-068-1的合成方法相同，只是将原料化合物2-溴丙烷替换为化合物溴乙烷。化合物K-062-3的MS：253.89[M+H] +
步骤二：化合物K-062-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000292
化合物K-062-2的合成方法与化合物K-068-2的合成方法相同，只是将原料化合物K-068-1替换为化合物K-062-1。化合物K-062-2的MS：175.97[M+H] +
步骤三：化合物K-062-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000293
化合物K-062-3的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，只是将原料化合物2-溴噻唑替换为化合物K-062-2。化合物K-062-3的MS：265.11[M+H] +
步骤四：化合物K-062-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000294
化合物K-062-4的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-4替换为化合物K-062-3。化合物K-062-4的MS：455.01[M+H] +
步骤五：化合物K-062的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000295
化合物K-062的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-009-9，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-062-4。化合物K-062的MS：751.29[M+H] +
实施例63：化合物K-063的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000296
步骤一：化合物K-057-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000297
化合物K-057-1的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，化合物K-019-1与化合物2-溴吡嗪反应，得到化合物K-057-1，MS:248.09[M+H] +
步骤二：化合物K-057-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000298
化合物K-057-2的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，5-溴-2,4-二氯嘧啶与化合物K-057-1反应，得到化合物K-057-2的MS:437.98[M+H] +
步骤三：化合物K-057的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000299
化合物K-057的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，化合物K-057-2与化合物K-009-9反应，得到化合物K-057，MS:734.26[M+H] +
实施例64：化合物K-064的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-环丙基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000300
步骤一：化合物K-064-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000301
向反应瓶中依次加入K-064-1(300mg)、2-溴-5-环丙级吡嗪(202mg)、K 2CO 3(281mg)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(83mg)、二氧六环(5mL)和H 2O(2mL)，氮 气保护，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩，得到目标产物K-064-1(278mg)，为褐色固体。MS:288.12[M+H] +。
步骤二：化合物K-064-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000302
向反应瓶中依次加入化合物K-064-1(278mg)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.1g)、DIEA(375mg)和n-BuOH(8mL)，氮气保护，升温至110℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。反应有固体析出，过滤，正丁醇、***依次洗涤固体，抽干，得到目标产物化合物K-064-2(328mg)，为褐色固体。MS:478.01[M+H] +。
步骤三：化合物K-064的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000303
向反应瓶中依次加入化合物K-064-2(328mg)、K-009-9(228mg)、对甲苯磺酸(236mg)和正丁醇(5mL)，氮气保护，加热至100℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。滴加三乙胺至pH＝8，浓缩，残余物用厚制备板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝7:1)，洗脱产物浓缩得到化合物K-064(111mg)，为类白色固体。MS:774.29[M+H] +。
实施例65：化合物K-065的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000304
步骤一：化合物K-065-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000305
化合物K-065-1的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，化合物K-019-1与化合物2-溴-5-甲基吡嗪(200mg)反应，得到固体粉末化合物K-065-1(134mg)，化合物K-065-1的MS:262.10[M+H] +。
步骤二：化合物K-065-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000306
化合物K-065-2的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，5-溴-2,4-二氯嘧啶与化合物K-065-1(113mg)反应，得到固体粉末化合物K-065-2(220mg)，化合物K-065-2的MS:452.00[M+H] +。
步骤二：化合物K-065的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000307
化合物K-065的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，化合物K-009-9与化合物K-065-2(220mg)反应，得到固体粉末化合物K-065(65mg)，化合物K-065的MS:748.28[M+H] +。
实施例66：化合物K-066的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000308
步骤二：化合物K-066-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000309
向反应瓶中加入化合物K-019-1(500mg)、1,5-二甲基-3-溴-1H-吡唑(297mg)、K 2CO 3(702mg)、Pd(dppf)Cl 2(124mg)、1，4-二氧六环(10mL)、水(2mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(5mL)，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物K-066-1(400mg)，为棕色固体。MS:264.12[M+H] +
步骤三：化合物K-066-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000310
于反应瓶中加入K-066-1(400mg)，5-溴-2，4-二氯嘧啶(519mg)，DIEA(589mg)，n-BuOH(5mL)，加热120℃搅拌10h。LCMS监控完。将反应冷却到室温，过滤，干燥滤饼得到K-066-2(300mg)，为白色固体。MS：454.01[M+H] +
步骤四：化合物K-066的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000311
于反应瓶中加入K-009-9(73mg)，K-066-2(100mg)，对甲苯磺酸(57mg)和n-BuOH(1mL)，120℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na 2CO 3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3x10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品制备薄层色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。得到纯品K-066(90mg)，为白色固体。MS：750.29[M+H] +
实施例67：化合物K-067的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000312
步骤一：化合物K-067-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000313
化合物K-067-1的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，只是化合物K-019-1与化合物5-溴-2,3-二甲基吡嗪反应，得到化合物K-067-1，MS:276.12[M+H] +
步骤二：化合物K-067-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000314
化合物K-067-2的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，5-溴-2,4-二氯嘧啶与化合物K-067-1反应，得到化合物K-067-2，MS:466.01[M+H] +
步骤三：化合物K-067的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000315
化合物K-067的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，化合物K-009-9与化合物K-067-2反应，得到化合物K-067，MS:762.29[M+H] +
实施例68：化合物K-068的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-异丙基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000316
步骤一：化合物K-068-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000317
向反应瓶中加入4，5-二溴-2H-1，2，3-***(3.00g)、2-溴丙烷(1.79g)、K 2CO 3(2.74g)和DMF(50mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)，二氯甲烷萃取(3x40mL)，有机相饱和食盐水洗涤(3x30mL)，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷：EA＝10：1)，得到目标产物K-068-1(1.50g)，为白色固体。MS：267.90[M+H] +
步骤二：化合物K-068-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000318
将K-068-1(300mg)溶于THF(3mL)中，冷却至-10℃，缓慢滴加异丙基溴化镁(1.3M，0.94mL)。温度保持在-5-5℃反应，继续搅拌30min，缓慢滴加水(2mL)，搅拌1h，盐酸调节pH＝1-2。乙酸乙酯萃取(3x30mL)，有机相饱和食盐水洗涤(3x30mL)，无水硫酸钠干燥。得到目标产物化合物K-068-2(500mg)，为棕色液体。MS：189.99[M+H] +
步骤三：化合物K-068-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000319
化合物K-068-3的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，只是将原料化合物2-溴噻唑替换为化合物K-068-2。化合物K-068-3的MS：279.13[M+H] +
步骤四：化合物K-068-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000320
化合物K-068-4的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-4替换为化合物K-068-3。化合物K-068-4的MS：469.70[M+H] +
步骤五：化合物K-068的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000321
化合物K-068的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-009-9，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-068-4。化合物K-068的MS：765.30[M+H] +
实施例69：化合物K-069的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000322
步骤一：化合物K-069-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000323
化合物K-069-1的合成方法与化合物K-009-3的合成方法类似，只是将原料K-009-2A替换为4-甲基吡唑，化合物K-069-1的MS：280.08[M+H] +
步骤二：化合物K-069-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000324
化合物K-069-2的合成方法与化合物K-009-4的合成方法类似，只是将原料K-009-3替换为K-069-1，化合物K-069-2的MS：250.10[M+H] +
步骤四：化合物K-069-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000325
化合物K-069-3的合成方法与化合物K-009-5的合成方法类似，只是将原料K-009-4替换为K-069-2，化合物K-069-3的MS：440.00[M+H] +
步骤五：化合物K-069的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000326
化合物K-069的合成方法与化合物K-009的合成方法类似，只是将原料K-009-5替换为K-069-3，化合物K-069的MS：736.28[M+H] +
实施例70：化合物K-070的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000327
步骤一：化合物K-070-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000328
化合物K-070-1的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，化合物K-019-1与化合物5-溴-2-甲基吡啶(175mg)反应，得到固体粉末化合物K-070-1(227mg)，化合物K-070-1的MS:261.11[M+H] +。
步骤二：化合物K-070-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000329
化合物K-070-2的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，5-溴-2,4-二氯嘧啶与化合物K-070-1(227mg)反应，得到固体粉末化合物K-070-2(300mg)，化合物K-070-2的MS:451.00[M+H] +。
步骤三：化合物K-070的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000330
化合物K-070的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，化合物K-009-9与化合物K-070-2(300mg)反应，得到棕色粉末化合物K-070(38.5mg)，化合物K-070的MS:747.28[M+H] +。
实施例71：化合物K-071的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000331
步骤一：化合物K-071-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000332
化合物K-070-1的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，化合物K-019-1与化合物2-溴-5-甲基吡啶(175mg)反应，得到固体粉末化合物K-071-1(225mg)，化合物K-070-1的MS:261.11[M+H] +。
步骤二:化合物K-071-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000333
化合物K-071-2的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，5-溴-2,4-二氯嘧啶与化合物K-071-1(225mg)反应，得到固体粉末化合物K-071-2(300mg)，化合物K-071-2的MS:451.00[M+H] +。
步骤三:化合物K-071的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000334
化合物K-071的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，化合物K-009-9与化合物K-071-2(300mg)反应，得到棕色粉末化合物K-071(54.5mg)，化合物K-071的MS:747.28[M+H] +。
实施例72：化合物K-072的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基噻吩-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000335
步骤一：化合物K-072-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000336
向反应瓶中加入化合物K-019-1(500mg)、2-溴-5-甲氧基噻吩(327mg)、Pd(dppf)Cl 2(276mg),K 2CO 3(351mg),依次加入到二氧六环(8mL)和水(2mL)中，加热100℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(5mL)，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，萃取后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-072(400mg)，为棕色固体。MS：282.06[M+H] +
步骤二：化合物K-072-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000337
向反应瓶中加入化合物K-072-1(180mg)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(291mg)、K 2CO 3(176mg)和DMF(20mL)，升温至90℃，加热搅拌4h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝13：1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-072-2(180mg)，为黄色固体。MS:471.96[M+H] +
步骤三：化合物K-072的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000338
向反应瓶中加入化合物K-072-2(120mg)、K-009-9(101mg)、对甲苯磺酸(34mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，首先用正相分离(MeOH:H 2O，从0％至30％)，得到的产品萃取后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-072(12mg)，为类白色固体。MS：768.24[M+H] +
实施例73：化合物K-073的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-氯噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000339
步骤二：化合物K-073-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000340
向反应瓶中加入化合物K-019-1(2.00g)、2-溴-4-氯噻唑(1.34g)、K 2CO 3(2.81g)、Pd(dppf)Cl 2(496mg)、1，4-二氧六环(20mL)、水(4mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(5mL)，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物K-073-1(1.5g)，为棕色固体。MS:287[M+H] +
步骤三：化合物K-073-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000341
于反应瓶中加入K-073-1(600mg)，5-溴-2,4-二氯嘧啶(715mg)，DIEA(1.35g)，n-BuOH(10mL)，加热120℃搅拌10h。LCMS监控完。将反应冷却到室温，过滤，干燥滤饼得到K-073-2(300mg)，为淡黄色固体。MS：476.90[M+H] +
步骤四：化合物K-073的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000342
于反应瓶中加入K-009-9(100mg)，K-073-2(70mg)，对甲苯磺酸(54mg)和n-BuOH(1mL)，120℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na 2CO 3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3x10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品制备薄层色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。得到纯品K-073(87mg)，为白色固体。MS：773.18[M+H] +
实施例74：化合物K-074的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000343
步骤一：化合物K-074-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000344
化合物K-074-1的合成方法与化合物K-019-2的合成方法类似，只是将原料2-溴噻唑替换为2-溴-5-甲氧基吡啶，化合物K-074-1的MS：277.10[M+H] +
步骤三：化合K-074-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000345
化合物K-074-2的合成方法与化合物K-019-3的合成方法类似，只是将原料K-019-2替换为K-074-1，化合物K-074-2的MS：467.10[M+H] +
步骤三：化合物K-074的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000346
化合物K-074的合成方法与化合物K-019的合成方法类似，只是将原料K-019-3替换为K-074-2，原料K-019-8替换为K-009-9，化合物K-074的MS：763.28[M+H] +
实施例75：化合物K-075的合成
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000347
步骤一：化合物K-075-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000348
将K-075-1(1.0g)，4-甲氧基-1H-吡唑(563mg)溶于DMF(8mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(1.19mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃下搅拌16hr。LCMS监测反应完全。反应液降温至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯＝0％-80％)。除去溶剂，得到目标产物K-075-2(1.2g)。MS:253.07[M+H] +
步骤二：化合物K-075-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000349
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中，在室温条件下加入tBuONO(245mg)和CuBr 2(425mg)溶于10mL乙腈中，升温至80℃，将K-075-2(0.4 g)溶于ACN(10mL)中逐滴加入到以上体系中，氮气置换三次，搅拌均匀后，在80℃温度下搅拌1hr。TLC监测显示反应完全。将反应液倒入水中，加入50mLEtOAc萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤掉无水硫酸钠，用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-40％的PE:EtOAc柱分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到0.45g K-075-3呈紫色固体。
步骤三：化合物K-075-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000350
将K-075-3(45mg)溶于MeOH(8mL)和H 2O(8mL)中，在室温条件下加入Fe粉(397mg)和NH 4Cl(152mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至80℃，在80℃下搅拌3hr。LCMS监测反应完全。反应液降温至室温，将反应液倒入水中，DCM/MeOH＝10：1(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(DCM/MeOH＝0％-10％)分离纯化。除去溶剂，得到目标产物K-075-4(350mg)。MS：285.99[M+H] +
步骤四：化合物K-075-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000351
向反应瓶中加入化合物K-075-4(0.4g)、二甲基氧化膦(143mg)、K 3PO 4(389mg)、Pd(OAc) 2(27mg)、Xantphos(70g)、1，4-二氧六环(10mL)，在N 2保护条件下，升温至120℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-075-5(150mg)，为黄色固体。MS:284.09[M+H] +
步骤五：化合物K-075-6的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000352
向反应瓶中加入化合物K-075-5(150mg)、NaH(42mg)和DMF(20mL)，然后加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.39g)，升温至60℃，加热搅拌2h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(20mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机 相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝13：1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-075-6(160mg)，为棕色固体。MS:473.98[M+H] +
步骤六：化合物K-075的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000353
向反应瓶中加入化合物K-075-6(100mg,纯度：30％)、K-011-4(20mg)、对甲苯磺酸(10mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，首先用反相分离(MeOH:H 2O，从0％至30％)，得到的产品萃取后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-075(11mg)，为类白色固体。MS：756.25[M+H] +
实施例76：化合物K-076的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000354
步骤一：化合物K-076的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000355
向反应瓶中加入化合物K-018-5(150mg)、K-011-4(104mg)、对甲苯磺酸(44mg)和正丁醇(5mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，首先用正相分离(MeOH:H 2O，从0％至30％)，得到的产品萃取后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-076(54mg)，为类白色固体。MS：738.26[M+H] +
实施例77：化合物K-077的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000356
步骤一：化合物K-077-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000357
将K-077-1(1.0g)，4-氟-1H-吡唑(494mg)溶于DMF(8mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3(1.19mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃下搅拌16hr。LCMS监测反应完全。反应液降温至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯＝0％-80％)。除去溶剂，得到目标产物K-077-2(1.21g)。MS:241.05[M+H] +
步骤二：化合物K-077-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000358
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中，在室温条件下加入tBuONO(368mg)和CuBr 2(637.63mg,2.85mmol)溶于10mL乙腈(ACN)中，升温至80℃，将K-077-2(1g)溶于ACN(10mL)中逐滴加入到以上体系中，氮气置换三次，搅拌均匀后，在80℃温度下搅拌1hr。TLC监测显示反应完全。将反应液倒入水中，加入50mL EtOAc萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤掉无水硫酸钠，用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-40％的PE:EtOAc柱分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到800mgK-077-3呈紫色固体。
步骤三：化合物K-077-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000359
将K-077-3(800mg)溶于MeOH(8mL)和H 2O(8mL)中，在室温条件下加入Fe粉(706mg)和NH 4Cl(270mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴 中加热至80℃，在80℃下搅拌3hr。LCMS监测反应完全。反应液降温至室温，将反应液倒入水中，DCM/MeOH＝10：1(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(DCM/MeOH＝0％-10％)分离纯化。除去溶剂，得到目标产物K-077-4(700mg)。MS：273.97[M+H] +
步骤四：化合物K-077-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000360
向反应瓶中加入化合物K-077-4(0.4g)、二甲基氧化膦(170mg)、K 3PO 4(464mg)、Pd(OAc) 2(32mg)、Xantphos(84g)、1，4-二氧六环(10mL)，在N 2保护条件下，升温至120℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-077-5(150mg)，为黄色固体。MS:272.07[M+H] +
步骤五：化合物K-077-6的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000361
向反应瓶中加入化合物K-077-5(150mg)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.39g)、K 2CO 3(141mg)和DMF(20mL)，升温至90℃，加热搅拌4h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝13：1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-077-6(260mg)，为棕色固体。MS:462.96[M+H] +
步骤六：化合物K-077的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000362
向反应瓶中加入化合物K-077-6(150mg)、K-011-4(51mg)、对甲苯磺酸(22mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，首先用反相分离(MeOH:H 2O，从0％至 30％)，得到的产品萃取后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，浓缩得到化合物K-077(20mg)，为类白色固体。MS：744.23[M+H] +
实施例78：化合物K-078的合成
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000363
步骤一：化合物K-078的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000364
化合物K-078的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-5替换为化合物K-049-2，将原料化合物K-018-8替换为化合物K-093-4。化合物K-078的MS：733.26[M+H] +
实施例79：化合物K-079的合成
(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000365
步骤一：化合物K-079-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000366
化合物K-079-1的合成方法与化合物K-024-1的合成方法相同，只是将两个原料化合物替换为N，N-二甲基哌啶-4-胺和1-乙基-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯。化合物K-079-1的MS：308.19[M+H] +
步骤二：化合物K-079-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000367
化合物K-079-2的合成方法与化合物K-051-6的合成方法相同，只是将原料化合物K-051-5替换为化合物K-079-1，化合物K-079-2的MS：278.22[M+H] +
步骤三：化合物K-079的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000368
化合物K-079的合成方法与化合物K-019的合成方法相同，将原料化合物K-019-3替换为化合物K-079-2。将原料化合物K-018-9替换为化合物K-079-2。化合物K-079的MS：732.25[M+H] +
实施例80：化合物K-080的合成
(2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000369
步骤一：化合物K-080的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000370
化合物K-080的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-5替换为化合物K-066-2，将原料化合物K-018-8替换为化合物K-005-3。化合物K-080的MS：816.31[M+H] +
实施例81：化合物K-081的合成
(2-((5-溴-2-((5-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1氢-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶)-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000371
步骤一：化合物K-081-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000372
化合物K-081-2的合成方法与化合物K-051-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-051-4替换为化合物K-081-1，化合物K-081-2的MS：386.21[M+H] +
步骤二：化合物K-081-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000373
化合物K-081-3的合成方法与化合物K-051-6的合成方法相同，只是将原料化合物K-051-5替换为化合物K-081-2，化合物K-081-3的MS：356.24[M+H] +
步骤三：化合物K-081的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000374
化合物K-081的合成方法与化合物K-019的合成方法相同，将原料化合物K-019-8替换为化合物K-081-3。化合物K-081的MS：775.25[M+H] +
实施例82：化合物K-082的合成
1-(4-(4-((5-溴-4-((2-(二甲基磷酸基)-4-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶)-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1氢-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基-乙酰酮
Figure PCTCN2020117630-appb-000375
步骤一：化合物K-082-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000376
化合物K-082-2的合成方法与化合物K-051-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-051-4替换为化合物K-082-1，化合物K-082-2的MS：360.15[M+H] +
步骤二：化合物K-082-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000377
化合物K-082-3的合成方法与化合物K-051-6的合成方法相同，只是将原料化合物K-051-5替换为化合物K-082-2，化合物K-082-3的MS：330.19[M+H] +
步骤三：化合物K-082的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000378
化合物K-082的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，将原料化合物K-018-8替换为化合物K-082-3。化合物K-082的MS：749.20[M+H] +
实施例83：化合物K-083的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000379
步骤一：化合物K-083-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000380
化合物K-083-2的合成方法与化合物K-051-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-051-4替换为化合物K-083-1，化合物K-083-2的MS：395.18[M+H] +
步骤二：化合物K-083-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000381
化合物K-083-3的合成方法与化合物K-051-6的合成方法相同，只是将原料化合物K-051-5替换为化合物K-083-2，化合物K-083-3的MS：365.20[M+H] +
步骤三：化合物K-083的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000382
化合物K-083的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，将原料化合物K-018-8替换为化合物K-083-3。化合物K-083的MS：784.22[M+H] +
实施例84：化合物K-084的合成
(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基]氨基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000383
步骤一：化合物K-084-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000384
化合物K-084-2的合成方法与化合物K-009-3的合成方法相同，只是将原料化合物K-009-2A替换为化合物K-084-1，化合物K-084-2的MS：334.05[M+H] +
步骤二：化合物K-084-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000385
化合物K-084-3的合成方法与化合物K-009-4的合成方法相同，只是将原料化合物K-009-3替换为化合物K-084-2，化合物K-084-3的MS：304.07[M+H] +
步骤三：化合物K-084-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000386
化合物K-084-4的合成方法与化合物K-009-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-009-4替换为化合物K-084-3，化合物K-084-4的MS：493.97[M+H] +
步骤四：化合物K-084的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000387
化合物K-084的合成方法与化合物K-009的合成方法相同，只是将原料化合物K-009-5替换为化合物K-084-4，将原料化合物K-009-9替换为化合物K-018-9，化合物K-084的MS：776.23[M+H] +
实施例85：化合物K-085的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000388
步骤一：化合物K-085的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000389
化合物K-085的合成方法与化合物K-009的合成方法相同，只是将原料化合物K-009-5替换为化合物K-084-4，将原料化合物K-009-9替换为化合物K-085-1，化合物K-085的MS：842.26[M+H] +
实施例86：化合物K-086的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000390
步骤一：化合物K-086的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000391
化合物K-086的合成方法与化合物K-009的合成方法相同，只是将原料化合物K-009-5替换为化合物K-084-4，将原料化合物K-009-9替换为化合物K-011-4，化合物K-086的MS：776.23[M+H] +
实施例87：化合物K-087的合成
(2-((2-((4-([[1,4'-双哌啶]-1-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000392
步骤一：化合物K-087-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000393
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将K-087-1、4-甲氧基-1H-吡唑溶于DMF中，在室温条件下加入K 2CO 3，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃,在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测显示，已经反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-80％的PE:EtOAc柱分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到2.5g化合物K-087-2，MS:345.96[M+H] +
步骤二：化合物K-087-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000394
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将K-087-2溶于MeOH和H 2O中，在室温条件下加入Fe粉和NH 4Cl，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至80℃，在80℃温度下搅拌3hr。LCMS监测显示，反应完全。将反应液降温至室温，然后将反应液倒入水中，加入30mL DCM/MeOH＝10:1萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤掉无水硫酸钠，用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-10％的DCM/MeOH柱分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到1.8g化合物K-087-3，MS:315.99[M+H] +
步骤三：化合物K-087-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000395
向反应瓶中依次加入化合物K-087-3、二甲基氧化膦、K 3PO 4、Pd(OAc) 2、Xantphos、二氧六环，在N 2保护条件下，升温至120℃，加热搅拌16h。 LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-087-4黄色固体。MS:266.10[M+H] +
步骤四：化合物K-087-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000396
向反应瓶中依次加入化合物K-087-4、5-溴-2,4-二氯嘧啶、DIEA和正丁醇，升温至130℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝13:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-087-5黄色固体。MS:456.99[M+H] +
步骤五：化合物K-087-8的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000397
向反应瓶中依次加入K-087-6、K-087-7、K 2CO 3和DMF，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物K-087-8黄色固体。MS:334.21[M+H] +
步骤六：化合物K-087-9的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000398
向反应瓶中依次加入化合物K-087-8、Pd/C(10％)和MeOH，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-087-9红棕色液体。MS:304.23[M+H] +
步骤七：化合物K-087的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000399
向反应瓶中依次加入化合物K-087-5、K-087-9、对甲苯磺酸和正丁醇，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，浓缩得到化合物K-087类白色固体。MS:724.24[M+H] +
实施例88：化合物K-088的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000400
化合物K-088-2,K-088-3,K-088-4,K-088-5的合成步骤与化合物K-087相同，只是将反应原料进行替换，该实施例所使用的原料为本发明其他实施例所所合成的中间体或市售化合物。
步骤一：化合物K-088-8的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000401
向反应瓶中依次加入K-088-6、K-088-7、K 2CO 3和DMF，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物K-088-8黄色固体。MS:349.22[M+H] +
步骤六：化合物K-088-9的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000402
向反应瓶中依次加入化合物K-088-8、Pd/C(10％)和MeOH，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-088-9红棕色液体。MS:319.25[M+H] +
步骤七：化合物K-088的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000403
向反应瓶中依次加入化合物K-087-5、K-088-9、对甲苯磺酸和正丁醇，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，浓缩得到化合物K-088类白色固体。MS:739.25[M+H] +
实施例89：化合物K-089的合成
(2-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000404
化合物K-089-2,K-089-3,K-089-4,K-089-5的合成步骤与化合物K-087相同，只是将反应原料进行替换，该实施例所使用的原料为本发明其他实施例所所合成的中间体或市售化合物。
步骤一：化合物K-089-8的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000405
向反应瓶中依次加入K-089-6、K-089-7、K 2CO 3和DMF，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物K-089-8黄色固体。MS:320.19[M+H] +
步骤六：化合物K-089-9的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000406
向反应瓶中依次加入化合物K-089-8、Pd/C(10％)和MeOH，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-089-9红棕色液体。MS:320.19[M+H] +
步骤七：化合物K-089的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000407
向反应瓶中依次加入化合物K-087-5、K-089-9、对甲苯磺酸和正丁醇，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，浓缩得到化合物K-089类白色固体。MS:710.23[M+H] +
实施例90：化合物K-090的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000408
步骤一：化合物K-090-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000409
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将K-090-1、4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑溶于DMF中，在室温条件下加入K 2CO 3，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃,在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测显示，已经反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水中，用30mL乙酸乙酯 萃取三次，有机相合并用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-80％的PE:EtOAc柱分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到2.5g化合物K-090-2，MS:359.98[M+H] +
步骤二：化合物K-090-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000410
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将K-090-2溶于MeOH和H 2O中，在室温条件下加入Fe粉和NH 4Cl，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至80℃，在80℃温度下搅拌3hr。LCMS监测显示，反应完全。将反应液降温至室温，然后将反应液倒入水中，加入30mL DCM/MeOH＝10:1萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤掉无水硫酸钠，用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-10％的DCM/MeOH柱分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到化合物K-090-3，MS:330.00[M+H] +
步骤三：化合物K-090-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000411
向反应瓶中依次加入化合物K-090-3、二甲基氧化膦、K 3PO 4、Pd(OAc) 2、Xantphos、二氧六环，在N 2保护条件下，升温至120℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-090-4黄色固体。MS:280.12[M+H] +
步骤四：化合物K-090-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000412
向反应瓶中依次加入化合物K-090-4、5-溴-2,4-二氯嘧啶、DIEA和正丁醇，升温至130℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗 涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝13:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物K-090-5黄色固体。MS:471.00[M+H] +
步骤五：化合物K-090-8的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000413
向反应瓶中依次加入K-090-6、K-090-7、K 2CO 3和DMF，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物K-090-8黄色固体。MS:363.24[M+H] +
步骤六：化合物K-090-9的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000414
向反应瓶中依次加入化合物K-090-8、Pd/C(10％)和MeOH，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物K-090-9红棕色液体。MS:333.26[M+H] +
步骤七：化合物K-090的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000415
向反应瓶中依次加入化合物K-090-5、K-090-9、对甲苯磺酸和正丁醇，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，浓缩得到化合物K-090类白色固体。MS:766.29[M+H] +
实施例91：化合物K-091的合成
(2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1H-吲哚-7-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000416
步骤三：化合物K-091-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000417
向反应瓶中依次加入化合物K-091-1、K-091-2、Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二氧六环(30mL)和水(3mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌1.5h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析0％-50％的PE:EtOAc分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-091-3黄色固体。MS:266.09[M+H] +
步骤四：化合物K-091-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000418
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将K-091-3、K-091-4溶于DMF(20mL)中，在室温条件下加入K 2CO 3，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在90℃温度下搅拌16hr。LCMS监测显示，已经反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-60％的PE:EtOAc柱分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到400mg化合物K-091.5，MS:429.26[M+H] +
步骤五：化合物K-091-6的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000419
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将K-091-5溶于MeOH(20mL)中，在室温条件下加入Pd/C，搅拌均匀后，在28℃温度下搅拌3hr。LCMS监测显示，已经反应完全。将反应液过滤浓缩。粗品没有纯化直接投下一步。干燥得到化合物K-091-6，MS:399.28[M+H] +
步骤五：化合物K-091的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000420
向反应瓶中依次加入化合物52-5、K-091-6、对甲苯磺酸和正丁醇，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，浓缩得到化合物K-091类白色固体。MS:838.30[M+H] +
实施例92：化合物K-092的合成
3-(4-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2020117630-appb-000421
步骤一：化合物K-092的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000422
向反应瓶中依次加入化合物K-092-1、K-092-2、Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二氧六环和水，在N 2保护条件下，升温至110℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-092黄色固体。MS:705.32[M+H] +
实施例93：化合物K-093的合成
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000423
步骤一：化合物K-093-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000424
化合物K-093-1的合成方法和化合物K-019-1的合成方法相同，只是将双联频哪醇硼酸酯替换为2-氟苯硼酸。化合物K-093-1的MS：264.09[M+H] +
步骤二：化合K-093-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000425
化合物K-093-2的合成方法和化合物K-019-3的合成方法相同，只是将化合物K-019-2替换为化合物K-093-1。化合物K-093-2的MS：453.98[M+H] +
步骤三：化合物K-093-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000426
化合物K-093-3的合成方法与化合物K-024-1的合成方法相同，只是将两个原料化合物替换为4-吗啉代哌啶和1-乙基-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯。化合物K-093-3的MS：350.20[M+H] +
步骤四：化合物K-093-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000427
化合物K-093-4的合成方法与化合物K-024-2的合成方法相同，只是将原料化合物K-024-1替换为化合物K-093-3。化合物K-093-4的MS：320.23[M+H] +
步骤五、化合物K-093的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000428
化合物K-093的合成方法和K-019的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-093-4，化合物K-019-3替换为K-093-2。化合物K-093的MS：737.23[M+H] +
实施例94：化合物K-094的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000429
步骤一、化合物K-094的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000430
化合物K-094的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-093-4，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-015-3。化合物K-094的MS：724.24[M+H] +
实施例95：化合物K-095的合成
(5-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000431
步骤一：化合K-095的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000432
K-095的合成方法和化合物K-060的合成方法相同，只是将K-060-2替换为K-095-1。K-095的MS：710.28[M+H] +
实施例96：化合物K-096的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000433
步骤一：化合物K-096-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000434
化合物K-096-1的合成和化合物K-019-2的合成方法相同。只是将2-溴噻唑替换为4-溴噻唑。化合物K-096-1的MS：253.05[M+H] +
步骤二：化合K-096-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000435
化合物K-096-2的合成方法和化合物K-019-3的合成方法相同，只是将化合物K-019-2替换为化合物K-096-1。化合物K-096-2的MS：442.94[M+H] +
步骤三：化合物K-096-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000436
化合物K-096-3的合成方法与化合物K-024-1的合成方法相同，只是将原料化合K-024-0替换为K-027-0，***啉替换为1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪。化合物K-096-3的MS：413.11[M+H] +
步骤四：化合物K-096-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000437
化合物K-096-4的合成和化合物K-019-2的合成方法相同。只是将2-溴噻唑替换为3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，将化合物K-019-1替换为化合物K-096-3。化合物K-096-4的MS：417.24[M+H] +
步骤五：化合物K-096-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000438
化合物K-096-5的合成方法与化合物K-024-2的合成方法相同，只是将原料化合物K-024-1替换为化合物K-096-4。化合物K-096-5的MS：389.28[M+H] +
步骤六：化合物K-096的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000439
于反应瓶中加入K-096-2(92.8mg，210.54umol)，K-096-5(73.0mg，190.0umol)，对甲苯磺酸(65.0mg，378.0umol)和n-BuOH(1mL),120℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na 2CO 3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3x10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品通过PTLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到目标化合物K-096。MS：795.25[M+H] +
实施例97：化合物K-097的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-羟基哒嗪-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000440
步骤一：化合物K-097-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000441
化合物K-097-2的合成和化合物K-019-2的合成方法相同。只是将2-溴噻唑替换为K-097-1。化合物K-097-2的MS：278.10[M+H] +
步骤二：化合K-097-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000442
化合物K-097-3的合成方法和化合物K-019-3的合成方法相同，只是将化合物K-019-2替换为化合物K-097-2。化合物K-097-3的MS：467.99[M+H] +
步骤三：化合物K-097的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000443
化合物K-097的合成方法和化合物K-090的合成方法相同，只是将化合物K-090-5替换为化合物K-097-3。化合物K-097的MS：750.26[M+H] +
实施例98：化合物K-098的合成
(5-(3-氨基吡啶-2-基)-2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1--基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000444
步骤一：化合物K-098的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000445
向反应瓶中依次加入化合物K-052-3(70mg)、2-溴-3-氨基吡啶(30mg)、Pd(dppf)Cl 2(12mg)、K 2CO 3(40mg)、二氧六环(4mL)、水(1mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。除去溶剂，制备TLC分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝6:1)，得到目标产物14(22.3mg)淡黄色固体。MS:704.33[M+H]+
实施例99：化合物K-099的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-羟基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000446
步骤一：化合物K-099-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000447
化合物K-099-2的合成和化合物K-019-2的合成方法相同。只是将2-溴噻唑替换为K-099-1。化合物K-099-2的MS：278.10[M+H] +
步骤二：化合K-099-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000448
化合物K-099-3的合成方法和化合物K-019-3的合成方法相同，只是将化合物K-019-2替换为化合物K-099-2。化合物K-099-3的MS：467.99[M+H] +
步骤三：化合物K-099的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000449
化合物K-099-3的合成方法和化合物K-090的合成方法相同，只是将化合物K-090-5替换为化合物K-099-3。化合物K-099的MS：750.26[M+H] +
实施例100化合物K-100的合成
(4-((2-((4-(4-([1,4’-联哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000450
步骤一、化合物K-100的合成：
Figure PCTCN2020117630-appb-000451
化合物K-100的合成方法与化合物K-047的合成方法相同，只是将原料化合物K-093-4替换为化合物K-051-6。化合物K-100的MS:769.27[M+H] +
实施例101：化合物K-101的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000452
步骤一：化合物K-101的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000453
化合物K-101的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-009-9，将原料化合物K-018-5替换为化合物K-005-4。化合物K-101的MS：750.29[M+H] +
实施例102：化合物K-102的合成
(2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000454
步骤一：化合物K-102的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000455
化合物K-102的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-005-3，将原料化合物K-018-5替换为化合物9-3。化合物K-102的MS：853.31[M+H] +
实施例103：化合物K-103的合成
(5-(3-氨基吡啶-2-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000456
步骤一：化合物K-103的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000457
向反应瓶中依次加入化合物K-103-1、2-溴-3-氨基嘧啶、Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二氧六环和水，在N 2保护条件下，升温至110℃，加热搅拌16h。 LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物K-103黄色固体。MS:704.33[M+H] +
实施例104：化合物K-104的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000458
步骤一、化合物K-104的合成：
Figure PCTCN2020117630-appb-000459
于50ml单口瓶中，将化合物K-052-2(50mg)溶于1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)中，然后依次加入K-104-1(20mg)，Pd(dppf)Cl 2(6mg)，无水碳酸钾(30mg)。将反应体系用氮气置换，然后加热至100℃搅拌过夜。自然降至室温，加水(20ml)稀释，再用二氯甲烷(20ml*2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物溶于少量二氯甲烷，上样至厚制备板上分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物K-104(22.7mg)。MS:732.36[M+H] +
实施例105-106的化合物按照实施例104的合成方法得到，只是将原料进行替换。
Figure PCTCN2020117630-appb-000460
Figure PCTCN2020117630-appb-000461
实施例107化合物1的合成
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000462
步骤一：化合物1-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000463
向反应瓶中依次加入1-1(3.00g)、1-2(4.14g)、K 2CO 3(6.24g)和DMSO(30mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物1-3(4.20g)黄色固体。MS:363.23[M+H] +
步骤二：化合物1-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000464
向反应瓶中依次加入化合物1-3(4.20g)、Pd/C(1.00g)和MeOH(60mL)，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物1-4(3.5g)红棕色液体。MS:333.26[M+H] +
步骤三：化合物1-6的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000465
向反应瓶中依次加入化合物1-5(3.0g)、二甲基氧化膦(865mg)、K 3PO 4(6.41g)、Pd(OAc) 2(226mg)、Xantphos(1.75g)、二氧六环(60mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌4h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物1-6(2.0g)棕色固体。MS:247.98[M+H] +
步骤四：化合物1-8的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000466
向反应瓶中依次加入化合物1-6(1.0g)、1-7(590mg)、K 2CO 3(1.67g)、Pd(dppf)Cl 2(295mg)、二氧六环(20mL)和水(4mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物1-8(900mg)棕色固体。MS:246.10[M+H]+
步骤五：化合物1-10的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000467
向反应瓶中依次加入化合物1-8(1.0g)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.39g)、K 2CO 3(1.69g)和DMF(20mL)，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝13:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物1-10(700mg)黄色固体。MS:435.99[M+H] +
步骤六：化合物1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000468
向反应瓶中依次加入化合物1-10(100mg)、1-4(76mg)、对甲苯磺酸(60mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，浓缩得到化合物1(60mg)类白色固体。MS:732.27[M+H] +
实施例108：化合物2的合成
(4-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000469
步骤一：化合物2-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000470
化合物2-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物5-溴-2,4-二氯嘧啶替换为化合物2-1。化合物2-2的MS:392.04[M+H] +
步骤二：化合物2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000471
化合物2的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物2-2。化合物2的MS:688.32[M+H] +
实施例109：化合物3的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1氢-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000472
步骤一：化合物3-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000473
化合物3-2的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为化合物3-1。化合物3-2的MS:250.10[M+H] +
步骤二：化合物3-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000474
化合物3-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物3-2。化合物3-3的MS:440.00[M+H] +
步骤三：化合物3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000475
化合物3的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物3-3。化合物3的MS:736.28[M+H] +
实施例110：化合物4的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-乙基-1氢-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000476
步骤一：化合物4-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000477
化合物4-2的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为化合物4-1。化合物4-2的MS:264.12[M+H] +
步骤二：化合物4-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000478
化合物4-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物4-2。化合物4-3的MS:454.01[M+H] +
步骤三：化合物4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000479
化合物4的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物4-3。化合物4的MS:750.29[M+H] +
实施例111：化合物5的合成
4‘-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3’-(二甲基氧化膦)-[1,1’-二苯基]-3-甲腈
Figure PCTCN2020117630-appb-000480
步骤一：化合物5-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000481
化合物5-2的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为化合物5-1。化合物5-2的MS:271.09[M+H] +
步骤二：化合物5-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000482
化合物5-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物5-2。化合物5-3的MS:460.99[M+H] +
步骤三：化合物5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000483
化合物5的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合1-10替换为化合物5-3。化合物5的MS:757.27[M+H] +
实施例112：化合物6的合成
(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000484
步骤一：化合物6-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000485
向反应瓶中依次加入化合物1-6(500mg)、6-1(384mg)、K 2CO 3(836mg)、Pd(dppf)Cl 2(147mg)、二氧六环(10mL)、水(2mL),在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸 钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物6-2(500mg)棕色固体。MS:282.08[M+H] +
步骤二：化合物6-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000486
向反应瓶中依次加入化合物6-2(500mg)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(608mg)、K 2CO 3(737mg)和DMF(20mL)，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物6-3(500mg)黄色固体。MS:471.97[M+H] +
步骤三：化合物6的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000487
向反应瓶中依次加入化合物6-3(100mg)、1-4(70mg)、对甲苯磺酸(55mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，浓缩得到化合物6(58mg)类白色固体。
MS:768.25[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.00(s,1H),9.72(s,1H),8.42-8.31(m,2H),7.77-7.75(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.36(s,1H),7.30-7.27(m,1H),6.87(s,1H),3.82-3.80(m,8H),3.76-3.74(m,5H),3.58-3.39(m,4H),2.89-2.80(m,5H),2.58-2.54(m,2H),2.22-2.21(m,2H),1.96-1.94(m,2H),1.87-1.84(m,6H)。
实施例113：化合物7的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]氮氧-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000488
步骤一：化合物7的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000489
向反应瓶中依次加入化合物5-溴-2,4-二氯嘧啶(100mg)、1-10(36mg)、K 2CO 3(60mg)、Pd(dppf)Cl 2(11mg)、二氧六环(5mL)、水(1mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷(3×10mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物7(50mg)棕色固体。MS:734.34[M+H] +
实施例114：化合物8的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000490
步骤一：化合物8-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000491
向反应瓶中依次加入化合物1-6(5.0g)、双联频哪醇硼酸酯(7.68g)、Pd(dppf)Cl 2(1.65g)、乙酸钾(4.95g)、二氧六环(50mL)在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液降至室温，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物8-1(2.0g)棕色固体。化合物8-1的MS:296.15[M+H] +步骤二：化合物8-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000492
向反应瓶中依次加入化合物8-1(4.0g)、8-2(2.20g)、K 2CO 3(5.62g)、Pd(dppf)Cl 2(992mg)、二氧六环(80mL)、水(20mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(3×100mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物8-3(3g)棕色固体。化合物8-3的MS:251.10[M+H] +
步骤二：化合物8-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000493
化合物8-4的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物8-3。化合物8-4的MS:440.99[M+H] +
步骤三：化合物8的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000494
化合物8的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物8-4。化合物8的MS:737.27[M+H] +
实施例115：化合物9的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000495
步骤一：化合物9-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000496
化合物9-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物9-1。化合物9-1的MS:301.11[M+H] +
步骤二：化合物9-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000497
化合物9-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物9-2。化合物9-3的MS:491.01[M+H] +
步骤三：化合物9的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000498
化合物9的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物9-3。
化合物9的MS:787.29[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.53(s,1H),8.68-8.67(m,1H),8.57-8.55(m,1H),8.34-8.33(m,2H),8.09-8.06(m,1H),7.90(s,1H),7.48-7.38(m,2H),7.12-7.11(m,1H),6.84(s,1H),4.14(s,3H),3.79-3.73(m,5H),3.57-3.52(m,4H),3.50-3.49(m,4H),3.16-3.12(m,5H),2.86-2.77(m,5H),2.14(s,1H),2.10-2.05(m,2H),1.91-88(m,8H)。
实施例116：化合物10的合成
4'-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基基)氨基)-3'-(二甲基膦酰基)-[1,1'-联苯基]-4-腈
Figure PCTCN2020117630-appb-000499
步骤一：化合物10-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000500
化合物10-2的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为化合物10-1。化合物10-2的MS:271.09[M+H] +
步骤二：化合10-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000501
化合物10-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合1-8替换为化合物10-2。化合物10-3的MS:460.99[M+H] +
步骤三：化合物10的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000502
化合物10的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合1-10替换为化合物10-3。
化合物10的MS:757.27[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.14(s,1H),8.38(s,1H),8.25(d,2H),8.20(s,1H),8.10-7.92(m,4H),7.87-7.40(m,2H),7.63(s,1H),7.38(s,1H),6.81(s,1H),3.76(s,3H),2.96(d,2H),2.70-2.51(m,10H),2.49-2.38(m,2H),2.37-2.22(m,2H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.77-1.71(m,2H),1.59-1.42(m,2H),1.01(t,3H).
实施例117：化合物11的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000503
步骤一：化合物11-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000504
化合物11-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物18-2替换为化合物11-1。化合物11-2的MS:288.11[M+H] +
步骤三：化合物11-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000505
化合物11-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合1-8替换为化合物11-2。化合物11-3的MS:478.00[M+H] +
步骤四：化合物11的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000506
化合物11的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合1-10替换为化合物11-3。
化合物11的MS:774.28[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),8.37(s,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),7.55(d,1H),7.42(d,1H),7.39-7.30(m,4H),6.78(s,1H),5.14(s,2H),5.08(s,2H),3.74(s,3H),2.99(d,3H),2.89-2.52(m,7H),2.49-2.22(m,6H),1.83(s,3H),1.80(s,3H),1.749-1.74(m,3H),1.65-1.50(m,3H),1.03(t,3H)。
实施例118：化合物12的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000507
步骤一：化合物12-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000508
化合物12-2的合成方法与化合物8-1的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物12-1。化合物12-2的MS:253.05[M+H] +
步骤二：化合物12-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000509
化合物12-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合1-8替换为化合物12-2。化合物12-3的MS:442.94[M+H] +
步骤三：化合物12的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000510
化合物12的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合1-10替换为化合物12-3。化合物12的MS:739.22[M+H] +
实施例119：化合物13的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000511
步骤一：化合物13-2合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000512
化合物13-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物13-1。化合物13-2的MS:278.10[M+H] +
步骤二：化合13-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000513
化合物13-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合1-8替换为化合物13-2。化合物13-3的MS:467.99[M+H] +
步骤三：化合物13的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000514
化合物13的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物13-3。化合物13的MS:764.27[M+H] +
实施例120：化合物14的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000515
步骤一：化合物14-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000516
向反应瓶中依次加入化合物7-2(1.5g)、双联频哪醇硼酸酯(0.77g)、Pd(dppf)Cl 2(0.18g)、乙酸钾(0.64g)、二氧六环(20mL)在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液冷却到室温，过滤，除去溶剂得到粗产品。粗产品通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物14-1(0.8g)黄色固体。MS:738.38[M+H] +
步骤二：化合物14的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000517
向反应瓶中依次加入化合物14-1(100mg)、14-2(22mg)、K 2CO 3(20g)、Pd(dppf)Cl 2(14mg)、二氧六环(2mL)、水(0.5mL),在N 2保护条件下，升温至100度，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(15mL)，二氯甲烷(3×15mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。粗产品用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标化合物14(29mg)黄色固体。
化合物14的MS:695.27[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.20(s,1H),8.44(s,1H),8.21(d,2H),8.11(s,1H),8.03(d,1H),7.93(d,1H),7.38(s,1H),6.80(s,1H),3.75(s,3H),3.04(d,2H),2.69-2.53(m,10H),2.49-2.23(m,6H),1.86(s,3H),1.83(s,3H),1.82-1.79(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.00(t,3H)。
实施例121：化合物15的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000518
步骤一：化合物15的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000519
化合物15的合成方法与化合物14的合成方法相同，只是将原料化合14-2替换为化合物15-1。化合物15的MS:695.27[M+H] +
实施例122：化合物16的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(呋喃-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000520
步骤一：化合物16-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000521
化合物16-2的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为化合物16-1。化合物16-2的MS:236.08[M+H] +
步骤二：化合物16-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000522
化合物16-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物16-2。化合物16-3的MS:425.97[M+H] +
步骤三：化合物16的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000523
化合物16的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物16-3。化合物16的MS:722.25[M+H] +
实施例123：化合物17的合成
(5-(苯并[d]噁唑-5-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000524
步骤二：化合物17的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000525
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将7-2(100mg)、17-1(56mg)溶于H 2O(2mL)和二氧六环(8mL)中，在室温条件下加入Pd(dppf)Cl 2(23mg)和K 2CO 3(30mg)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至110℃，在110℃温度下搅拌4hr。LCMS监测显示，反应完全。将反应液降温至室温，然后将反应液倒入水中，EtOAc(3×30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤掉无水硫酸钠，用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-100％的PE:EtOAc柱分离纯化,然后采取0％-40％的MeOH:H 2O分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到17mg化合物17。化合物17的MS:729.31[M+H] +
实施例124：化合物18的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000526
步骤一:化合物18的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000527
向反应瓶中依次加入18-1(15mg)、14-1(50mg)、K 2CO 3(28mg)、Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(5mg)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，混合均匀后氮气保护，升温至100℃，加热搅拌过夜。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤除去反应液中的固体颗粒，浓缩除去溶剂，制备TLC纯化(EtOAc:MeOH＝1:1.5)，得到目标产物18(19mg)。化合物18的MS:708.30[M+H] +
实施例125：化合物19的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000528
步骤一:化合物19的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000529
化合物19的合成方法与化合物18的合成方法相同，只是将原料化合物18-1替换为化合物19-1。化合物5的MS:720.32[M+H] +
实施例126：化合物20的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000530
步骤一:化合物20的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000531
化合物20的合成方法与化合物18的合成方法相同，只是将原料化合物18-1替换为化合物20-1。化合物20的MS:720.32[M+H] +
实施例127：化合物21的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000532
步骤一：化合物21-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000533
化合物21-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物21-1。化合物21-2的MS:262.10[M+H] +
步骤二：化合物21-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000534
化合物21-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物21-2。化合物21-3的MS:452.00[M+H] +
步骤三：化合物21的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000535
化合物21的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物21-3。化合物21的MS:748.28[M+H] +
实施例128：化合物22的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000536
步骤一：化合物22-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000537
向反应瓶中依次加入化合物1-6(0.6g)、22-1(0.75g)、K 2CO 3(0.67g)、Pd(dppf)Cl 2(0.2g)、二氧六环(20mL)、水(4mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物22-2(1.0g)棕色固体。化合物22-2的MS:248.09[M+H] +
步骤二：化合物22-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000538
向反应瓶中依次加入化合物22-2(1.0g)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.9g)、K 2CO 3(2.0g)和DMF(20mL)，升温至50℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物22-3(700mg)淡黄色固体。化合物22-3的MS:437.98[M+H] +
步骤三：化合物22的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000539
向反应瓶中依次加入化合物22-3(100mg)、1-4(113mg)、对甲苯磺酸(118mg)和正丁醇(10mL)，加热100℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液(5mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，制备TLC分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝8:1)，浓缩得到化合物22(40mg)淡黄色固体。化合物22的MS:734.26[M+H] +
实施例129：化合物23的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000540
步骤一：化合物23的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000541
向反应瓶中依次加入化合物7-2(50mg)、23-1(20mg)、Pd(dppf)Cl 2(6mg)、K 2CO 3(20mg)、二氧六环(4mL)、水(1mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。除去溶剂，制备TLC分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物23(24.7mg)淡黄色固体。化合物23的MS:729.32[M+H] +
实施例130：化合物24的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000542
步骤一：化合物24的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000543
向反应瓶中依次加入化合物14-1(50mg)、24-1(24mg)、Pd(dppf)Cl 2(6mg)、K 2CO 3(20mg)、二氧六环(4mL)、水(1mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。除去溶剂，制备TLC分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标化合物24(9.1mg)淡黄色固体。化合物24的MS:704.33[M+H] +
实施例131：化合物25的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000544
步骤一：化合物25的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000545
向反应瓶中依次加入化合物14-1(50mg)、25-1(27mg)、Pd(dppf)Cl 2(6mg)、K 2CO 3(20mg)、二氧六环(4mL)、水(1mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃， 加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。除去溶剂，制备TLC分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标化合物25(21.5mg)淡黄色固体。化合物25的MS:720.32[M+H]+
实施例132：化合物26的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000546
步骤一：化合物26-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000547
化合物26-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物26-1。化合物26-2的MS:248.09[M+H] +
步骤二：化合物26-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000548
化合物26-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物26-2。化合物26-3的MS:437.98[M+H] +
步骤三：化合物26的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000549
化合物26的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物26-3。化合物26的MS:734.26[M+H] +
实施例133：化合物27的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(恶唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000550
步骤一：化合物27-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000551
化合物27-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物27-1。化合物27-2的MS:237.07[M+H] +
步骤二：化合物27-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000552
化合物27-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物27-2。化合物27-3的MS:426.96[M+H] +
步骤三：化合物27的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000553
化合物27的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物27-3。化合物27的MS:723.25[M+H] +
实施例134：化合物28的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000554
步骤一：化合物28-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000555
化合物28-1的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物28-1。化合物28-1的MS:253.05[M+H] +
步骤二：化合物28-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000556
化合物28-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物28-2。化合物28-3的MS:442.94[M+H] +
步骤三：化合物28的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000557
化合物28的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物28-3。
化合物28的MS:739.22[M+H] +。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.39(s,1H),9.09(s,1H),8.35(s,1H),8.18(d,J＝13.0Hz,2H),7.90(d,J＝14.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),6.81(s,1H),3.78(s,3H),2.94(d,J＝51.1Hz,4H),2.75–2.54(m,4H),2.53(s,3H),2.50(m,6H),2.37(s,1H),1.85(d,J＝13.6Hz,6H),1.76(d,J＝16.3Hz,2H),1.56(s,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例135：化合物29的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000558
步骤一：化合物29-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000559
化合物29-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物29-1。化合物29-2的MS:266.08[M+H] +
步骤二：化合物29-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000560
化合物29-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物29-2。化合物29-3的MS:455.97[M+H] +
步骤三：化合物29的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000561
化合物29的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物29-3。化合物29的MS:752.25[M+H] +
实施例136：化合物30的合成
(2-((5-溴-2(-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000562
步骤一：化合物30-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000563
化合物30-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物30-1。化合物30-2的MS:278.10[M+H] +
步骤二：化合物30-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000564
化合物30-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物30-2。化合物30-3的MS:467.99[M+H] +
步骤三：化合物30的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000565
化合物30的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物30-3。化合物30的MS:764.27[M+H] +
实施例137：化合物31的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000566
步骤一：化合物31-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000567
化合物31-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物31-1。化合物31的MS:251.10[M+H] +
步骤二：化合物31-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000568
化合物31-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物31-3。化合物31-3的MS:440.99[M+H] +
步骤三：化合物31的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000569
化合物31的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物31-3。化合物31的MS:737.27[M+H] +
实施例138：化合物32的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000570
步骤一：化合物32的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000571
化合物32的合成方法与化合物14的合成方法相同，只是将原料化合14-2替换为化合物32-1。化合物32的MS:690.31[M+H] +
实施例139：化合物33的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基哒嗪-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000572
步骤一：化合33-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000573
化合物33-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物33-1。化合物33-2的MS:262.10[M+H] +
步骤二：化合33-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000574
化合物33-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合1-8替换为化合物33-2。化合物33-3的MS:452.00[M+H] +
步骤三：化合物33的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000575
化合物33的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合1-10替换为化合物33-3。化合物33的MS:748.28[M+H] +
实施例140：化合物34的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000576
步骤一：化合物34-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000577
化合物34-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物34-1。化合物34-2的MS:278.10[M+H] +
步骤二：化合物34-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000578
化合物34-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物34-2。化合物34-3的MS:467.99[M+H] +
步骤三：化合物34的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000579
化合物34的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物34-3，反应搅拌时间改为3h。化合物34的MS:764.27[M+H] +
实施例141：化合物35的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000580
步骤一：化合物35-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000581
化合物35-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物35-1。化合物35-2的MS:291.13[M+H] +
步骤二：化合物35-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000582
化合物35-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物35-2。化合物35-3的MS:481.02[M+H] +
步骤三：化合物35的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000583
化合物35的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物35-3。化合物35的MS:777.30[M+H] +
实施例142：化合物36的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-环丙基哒嗪-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000584
步骤一：化合物36-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000585
化合物36-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物36-1。化合物36-2的MS:288.12[M+H] +
步骤二：化合物36-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000586
化合物36-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物36-2。化合物36-3的MS:478.01[M+H] +
步骤三：化合物36的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000587
化合物36的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物36-3。化合物36的MS:774.29[M+H] +
实施例143：化合物37的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000588
步骤一：化合物37-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000589
化合物37-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物37-1。化合物37-2的MS:291.13[M+H] +
步骤二：化合物37-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000590
化合物37-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物37-2。化合物37-3的MS:481.02[M+H] +
步骤三：化合物37的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000591
化合物37的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物37-3。化合物37的MS:777.30[M+H] +
实施例144：化合物38的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(异噻唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000592
步骤一：化合物38-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000593
化合物38-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-1替换为化合物38-1。化合物38-2的MS:253.05[M+H] +
步骤二：化合38-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000594
化合物38-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合1-8替换为化合物38-2。化合物38-3的MS:442.94[M+H] +
步骤三：化合物38的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000595
化合物38的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合1-10替换为化合物38-3。化合物38的MS:739.22[M+H] +
实施例145：化合物39的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1H-吡唑-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000596
步骤一：化合物39-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000597
化合物39-2的合成方法与化合物K-047-2的合成方法相同，只是将原料化合物苯硼酸替换为化合物39-1。化合物39-2的MS:320.14[M+H] +
步骤二:化合物39-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000598
化合物39-3的合成方法与化合物K-047-3的合成方法相同，只是将原料化合物K047-2替换为化合物39-2。化合物39-3的MS:510.04[M+H] +
步骤三:化合物39-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000599
化合物39-4的合成方法与化合物K-047的合成方法相同，只是将原料化合物K-047-3替换为化合物39-3，将原料化合物K-048-4替换为化合物1-4。化合物39-4的MS:806.32[M+H] +
步骤四：化合物39的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000600
于50ml单口瓶中，将化合物39-4(200mg)溶于乙醇(10ml)和水(2ml)中，然后加入浓盐酸(1ml)，反应液室温搅拌3hr。将反应液浓缩，残余物溶于少量甲醇中，滴加2N碳酸钠水溶液调节PH至9左右，用DCM/MeOH＝10/1萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗一次，干燥，浓缩。残余物溶于二氯甲烷中，上样至厚制备板上刮大板纯化(DCM/MeOH＝5/1)，收集有产物的洗脱剂浓缩得到化合物39(85.2mg)。MS:722.26[M+H] +
实施例146：化合物40的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1-咪唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000601
步骤一:化合物40的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000602
于50ml单口瓶中，将化合物K-052-3(91mg)溶于1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)中，然后依次加入40-1(18mg)，Pd(dppf)Cl 2(9mg)，无水碳酸钾(47mg)。将反应体系用氮气置换，然后加热至100℃搅拌过夜。自然降至室温，加水(20ml)稀释，再用二氯甲烷(20ml*2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物溶于少量二氯甲烷，上样至厚制备板上纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物40(13.0mg)。MS:692.33[M+H] +
实施例147：化合物41的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,5-二甲基-5,6-二氢-四氢-吡咯[1,2-b]吡唑-3-)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000603
步骤一:化合物41的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000604
化合物41的合成方法与化合物K-060的合成方法相同，只是将原料化合物K-060-1替换为化合物41-1。化合物41的MS:746.37[M+H] +
实施例148：化合物42的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000605
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物42-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000606
化合物42-1的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，只是将原料化合物2-溴噻唑替换为化合物42-0。化合物42-1的MS:300.12[M+H] +
步骤二：化合物42-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000607
化合物42-2的合成方法与化合物K-019-3的合成方法相同，只是将原料化合物K-019-2替换为化合物42-1。化合物42-2的MS:490.01[M+H] +
步骤三：化合物42的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000608
化合物42的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物K-009-9，将原料化合物K-018-5替换为化合物42-2。化合物42的MS：786.29[M+H] +
实施例149：化合物43的合成
2-(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基膦基)苯基)-1H-吲哚-5-碳腈
Figure PCTCN2020117630-appb-000609
步骤一：化合物43-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000610
化合物43-1的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-12替换为化合物43-0。化合物43-1的MS:410.16[M+H] +
步骤二：化合物43-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000611
化合物43-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物43-1。化合物43-2的MS:600.05[M+H] +
步骤三：化合物43的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000612
化合物43的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物43-2。化合物43的MS:796.28[M+H] +
实施例150：化合物44的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶4-基氨基)-5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧磷
Figure PCTCN2020117630-appb-000613
步骤一：化合物44-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000614
化合物44-1的合成方法与化合物K-018-2的合成方法相同，只是将原料化合物4-甲氧基-1H-吡唑替换为化合物4-氟-1H-吡唑。化合物44-1的MS:333.94[M+H] +
步骤二：化合物44-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000615
化合物44-2的合成方法与化合物K-018-3的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-2替换为化合物44-1。化合物44-2的MS:303.97[M+H] +
步骤三：化合物44-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000616
化合物44-3的合成方法与化合物K-018-4的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-3替换为化合物44-2。化合物44-3的MS:254.08[M+H] +
步骤四：化合物44-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000617
化合物44-4的合成方法与化合物K-018-5的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-4替换为化合物44-3。化合物44-4的MS:443.97[M+H] +
步骤五：化合物44的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000618
化合物44的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物44-4。化合物44的MS:740.25[M+H] +
实施例151：化合物45的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000619
步骤一：化合物45的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000620
向反应瓶中依次加入化合物14-1(100mg)、45-1(40mg)、Pd(dppf)Cl 2(12mg)、K 2CO 3(40mg)、二氧六环(4mL)、水(1mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。除去溶剂，制备TLC分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标化合物45(20mg)类白色固体。化合物45的MS:694.22[M+H] +
实施例152：化合物46的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000621
步骤一：化合物46-1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000622
化合物46-1的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，只是将原料化合物2-溴噻唑替换为化合物46-0。化合物46-1的MS:300.12[M+H] +
步骤二：化合物46-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000623
化合物46-2的合成方法与化合物K-019-3的合成方法相同，只是将原料化合物K-019-2替换为化合物46-1。化合物46-2的MS:491[M+H] +
步骤三：化合物46的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000624
化合物46的合成方法与化合物K-018的合成方法相同，只是将原料化合物K-018-9替换为化合物1-4，将原料化合物K-018-5替换为化合物46-2。化合物46的MS:786.29[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.91(s,1H),9.85(s,1H),8.44-8.32(m,3H),8.19-8.11(m,2H),7.90-7.87(m,1H),7.63(s,1H),7.40-7.31(m,2H),6.89(s,1H),3.94(s,3H),3.81(s,3H),3.74-3.73(m,4H),3.57-3.56(m,4H),3.29(s,1H),3.17-3.11(m,2H),2.51-2.50(m,6H),2.85-2.77(m,5H),2.08-2.07(m,2H),1.96-1.94(m,7H)。
实施例153化合物47的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-***啉乙基)-1氢-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000625
步骤一：化合物47-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000626
化合物47-2的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为化合物47-1。化合物47-2的MS:349.17[M+H] +
步骤二：化合物47-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000627
化合物47-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物47-2。化合物47-3的MS:539.06[M+H] +
步骤三：化合物47的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000628
化合物47的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物47-3。化合物47的MS:835.35[M+H] +
实施例154化合物48的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1氢-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000629
步骤一：化合物48-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000630
化合物48-2的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为化合物48-1。化合物48-2的MS:336.14[M+H] +
步骤二：化合物48-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000631
化合物48-4的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物48-2。将原料化合物5-溴-2,4-二氯嘧啶替换为化合物48-3。化合物48-4的MS:482.08[M+H] +
步骤三：化合物48的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000632
化合物48的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物48-4。化合物48的MS:678.31[M+H] +
实施例155化合物49的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1氢-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000633
步骤一：化合物49的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000634
化合物49的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物49-3。化合物49的MS:722.26[M+H] +
实施例156：化合物50的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000635
化合物50-2,50-3,50-4,50-5的合成步骤与化合物K-089相同，只是将反应原料进行替换，该实施例所使用的原料为本发明其他实施例所所合成的中间体或市售化合物。
步骤一：化合物50-8的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000636
向反应瓶中依次加入50-6、50-7、K 2CO 3和DMF，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物50-8黄色固体。MS:363.24[M+H] +
步骤六：化合物50-9的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000637
向反应瓶中依次加入化合物50-8、Pd/C(10％)和MeOH，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物50-9红棕色液体。MS:333.26[M+H] +
步骤七：化合物50的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000638
向反应瓶中依次加入化合物50-5、50-9、对甲苯磺酸和正丁醇，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，浓缩得到化合物50类白色固体。MS:738.26[M+H] +
实施例157：化合物51的合成
4'-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3'-(二甲基磷酰基)-[1,1'-联苯]-2-腈
Figure PCTCN2020117630-appb-000639
步骤一：化合物51-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000640
向反应瓶中依次加入化合物51-1、51-2、Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二氧六环和水，在N 2保护条件下，升温至110℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物51-3黄色固体。MS:271.09[M+H] +
步骤二：化合物51-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000641
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将51-3、5-溴-2,4-二氯嘧啶溶于DMF中，在室温条件下加入K 2CO 3，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测显示，已经反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-80％的PE:EtOAc柱分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到化合物51-5，MS:460.99[M+H] +
步骤三：化合物51的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000642
向反应瓶中依次加入化合物51-5、55-溴-2,4-二氯嘧啶、对甲苯磺酸和正丁醇，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，浓缩得到化合物51类白色固体。MS:757.27[M+H] +
实施例158：化合物52的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(1H-吲哚-7-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000643
步骤一：化合物52-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000644
向反应瓶中依次加入化合物52-1、52-2、Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二氧六环和水，在N 2保护条件下，升温至110℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物52-3黄色固体。MS:285.11[M+H] +
步骤二：化合物52-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000645
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将52-3、5-溴-2,4-二氯嘧啶溶于DMF中，在室温条件下加入K 2CO 3，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测显示，已经反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-80％的PE:EtOAc柱分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到化合物52-5，MS:475.00[M+H] +
步骤三：化合物52的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000646
向反应瓶中依次加入化合物52-5、1-4、对甲苯磺酸和正丁醇，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干 燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，浓缩得到化合物52类白色固体。MS:771.28[M+H] +
实施例159：化合物53的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000647
步骤一：化合物53的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000648
向反应瓶中依次加入化合物53-1、53-2、Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二氧六环和水，在N 2保护条件下，升温至110℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物53黄色固体。MS:719.33[M+H] +
实施例160：化合物54的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000649
步骤一：化合物54-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000650
向反应瓶中依次加入化合物54-1、54-2、Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二氧六环和水，在N 2保护条件下，升温至110℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束， 停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物54-3黄色固体。MS:264.12[M+H] +
步骤二：化合物54-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000651
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将54-3、5-溴-2,4-二氯嘧啶溶于DMF中，在室温条件下加入K 2CO 3，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测显示，已经反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-80％的PE:EtOAc柱分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到化合物54-5，MS:454.01[M+H] +
步骤三：化合物54的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000652
向反应瓶中依次加入化合物54-5、1-4、对甲苯磺酸和正丁醇，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，浓缩得到化合物54类白色固体。MS:750.29[M+H] +
实施例161：化合物55的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000653
步骤一：化合物55-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000654
向反应瓶中依次加入化合物55-1、55-2、Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二氧六环和水，在N 2保护条件下，升温至110℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物55-3黄色固体。MS:300.12[M+H] +
步骤二：化合物55-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000655
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将55-3、5-溴-2,4-二氯嘧啶溶于DMF中，在室温条件下加入K 2CO 3，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃温度下搅拌16hr。LCMS监测显示，已经反应完全。将反应液降温至室温，将反应液倒入水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-80％的PE:EtOAc柱分离纯化。分离纯化后浓缩干燥得到化合物55-5，MS:490.01[M+H] +
步骤三：化合物55的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000656
向反应瓶中依次加入化合物55-5、1-4、对甲苯磺酸和正丁醇，加热120℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝12:1)分离纯化，浓缩得到化合物55类白色固体。MS:786.29[M+H] +
实施例162：化合物56的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000657
步骤一：化合物56的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000658
向反应瓶中依次加入化合物56-1、56-2、Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二氧六环和水，在N 2保护条件下，升温至110℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物56黄色固体。MS:742.35[M+H] +
实施例163：化合物57的合成
3-(4-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈
Figure PCTCN2020117630-appb-000659
步骤一：化合物57的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000660
向反应瓶中依次加入化合物57-1、57-2、Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二氧六环和水，在N 2保护条件下，升温至110℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物57黄色固体。MS:717.33[M+H] +
实施例164：化合物58的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-乙氧基-5-甲基异恶唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000661
步骤一：化合物58的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000662
向反应瓶中依次加入化合物58-1、58-2、Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二氧六环和水，在N 2保护条件下，升温至110℃，加热搅拌16h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩干燥，得到目标产物58黄色固体。MS:737.34[M+H] +
实施例165：化合物59的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000663
步骤一：化合物59-2合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000664
化合物59-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物59-1。化合物59-2的MS:278.10[M+H] +
Figure PCTCN2020117630-appb-000665
步骤二：化合59-3的合成
化合物59-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合1-8替换为化合物59-2。化合物13-3的MS:467.99[M+H] +
步骤三：化合物59的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000666
化合物59的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物59-3。化合物59的MS:764.27[M+H] +
实施例166：化合物60的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基噻唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000667
步骤一：化合物60-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000668
化合物60-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物60-1。化合物60-2的MS:267.06[M+H] +
步骤二：化合物60-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000669
化合物60-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物60-2。化合物60-3的MS:456.96[M+H] +
步骤三：化合物60的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000670
化合物60的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物60-3。化合物60的MS:753.24[M+H] +
实施例168：化合物62的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000671
步骤一：化合物62-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000672
化合物62-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物62-1。化合物62-2的MS:251.10[M+H] +
步骤二：化合物62-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000673
化合物62-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物62-2。化合物62-3的MS:440.99[M+H] +
步骤三：化合物62的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000674
化合物62的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物62-3。化合物62的MS:737.27[M+H] +
实施例169：化合物63的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000675
步骤一：化合物63-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000676
化合物63-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物63-1。化合物63-2的MS:280.11[M+H] +
步骤二：化合物63-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000677
化合物63-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物63-2。化合物63-3的MS:470.01[M+H] +
步骤三：化合物63的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000678
化合物63的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物63-3。化合物63的MS:766.29[M+H] +
实施例170：化合物64的合成
4-(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-腈
Figure PCTCN2020117630-appb-000679
步骤一：化合物64-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000680
化合物64-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物64-1。化合物64-2的MS:275.10[M+H] +
步骤二：化合物64-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000681
化合物64-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物64-2。化合物64-3的MS:464.99[M+H] +
步骤三：化合物64的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000682
化合物64的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物64-3。化合物64的MS:761.27[M+H] +
实施例171：化合物65的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000683
步骤一：化合物65的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000684
化合物65的合成方法与化合物14的合成方法相同，只是将原料化合14-2替换为化合物65-1。化合物65的MS:720.32[M+H] +
实施例172：化合物66的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000685
步骤一：化合物66的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000686
化合物66的合成方法与化合物14的合成方法相同，只是将原料化合14-2替换为化合物66-1。化合物66的MS:704.33[M+H] +
实施例173：化合物67的合成
(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000687
步骤一：化合物67的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000688
化合物67的合成方法与化合物14的合成方法相同，只是将原料化合14-2替换为化合物67-1。化合物67的MS:704.33[M+H] +
实施例174：化合物68的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000689
步骤一：化合物68-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000690
向反应瓶中依次加入化合物8-1(200mg)、68-2(163mg)、K 2CO 3(187mg)、Pd(dppf)Cl 2(100mg)、二氧六环(10mL)、水(2mL)，在N 2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(20mL)，二氯甲烷(3×20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，制备TLC分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝13:1)，除去溶剂，得到目标产物(100mg)棕色固体。MS:250.10[M+H] +
步骤二：化合物68-4的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000691
化合物68-4的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物68-3。化合物68-4的MS:440.00[M+H] +
步骤三：化合物68的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000692
化合物68的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物68-4。化合物68的MS:736.28[M+H] +
实施例175：化合物69的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-环丙基-1H-咪唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000693
步骤一：化合物69-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000694
化合物69-2的合成方法与化合物5-3的合成方法相同，只是将原料化合物5-2替换为化合物69-1。化合物69-2的MS:276.12[M+H] +
步骤二：化合物69-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000695
化合物69-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物69-2。化合物69-3的MS:466.01[M+H] +
步骤二：化合物69的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000696
化合物69的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物69-3。化合物69的MS:762.29[M+H] +
实施例176：化合物70的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000697
步骤一：化合物70-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000698
化合物70-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物70-1。化合物70-2的MS:276.12[M+H] +
步骤二：化合物70-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000699
化合物70-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物70-2。化合物70-3的MS:466.01[M+H] +
步骤三：化合物70的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000700
化合物70的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物70-3。化合物70的MS:762.29[M+H] +
实施例177：化合物71的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000701
步骤一：化合物71-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000702
化合物71-2的合成方法与化合物5-3的合成方法相同，只是将原料化合物5-2替换为化合物71-1。化合物71-2的MS:290.13[M+H] +
步骤二：化合物71-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000703
化合物71-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物71-2。化合物71-3的MS:480.03[M+H] +
步骤三：化合物71的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000704
化合物71的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物71-3。化合物71的MS:776.31[M+H] +
实施例178：化合物72的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000705
步骤一：化合物72-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000706
化合物72-2的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，只是将原料化合物2-溴噻唑替换为化合物72-1。化合物72-2的MS:278.10[M+H] +
步骤二：化合物72-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000707
化合物72-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物72-2。化合物72-3的MS:467.99[M+H] +
步骤三：化合物72的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000708
化合物72的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物72-3。化合物72的MS:764.27[M+H] +
实施例179：化合物73的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-异丙基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000709
步骤一：化合物73-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000710
化合物73-2的合成方法与化合物K-019-2的合成方法相同，只是将原料化合物2-溴噻唑替换为化合物73-1。化合物73-2的MS:290.13[M+H] +
步骤二：化合物73-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000711
化合物73-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物73-2。化合物73-3的MS:480.03[M+H] +
步骤三：化合物73的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000712
化合物73的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物73-3。化合物73的MS:776.31[M+H] +
实施例180：化合物74的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000713
步骤一：化合物74-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000714
化合物74-2的合成方法与化合物5-3的合成方法相同，只是将原料化合物5-2替换为化合物74-1。化合物74-2的MS:291.13[M+H] +
步骤二：化合物74-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000715
化合物74-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物74-2。化合物74-3的MS:481.02[M+H] +
步骤三：化合物74的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000716
化合物74的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物74-3。化合物74的MS:777.30[M+H] +
实施例181：化合物75的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000717
步骤一：化合物75-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000718
向反应瓶中依次加入75-1(200mg)、K-019-1(400mg)、K 2CO 3(300mg)、Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(10mg)、二氧六环(10mL)和H 2O(2mL)，混合均匀后氮气保护下升温至100℃，加热搅拌过夜。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中并充分搅拌，EtOAc萃取，水洗，浓缩除去溶剂，柱层析纯化，得到目标产物75-2(230mg)，MS:292.11[M+H] +。
步骤二：化合物75-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000719
向反应瓶中依次加入75-2(230mg)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(200mg)、DMF(10mL)和K 2CO 3(150mg)，混合均匀后升温至70℃反应。LCMS监控反应结束，停止反应。反应液倒入水中混匀，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩除去溶剂，制备TLC纯化，得到目标化合物75-3(64mg)，MS:482.01[M+H] +。
步骤三：化合物75的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000720
向反应瓶中依次加入化合物75-3(64mg)、1-4(60mg)、TsOH(40mg)和正丁醇(10mL)，混合均匀后升温至100℃搅拌过夜。LCMS监控反应结束，停止反应。冷却后，DCM稀释，加水淬灭，分出有机相，饱和碳酸氢钠洗涤、水洗、干燥、浓缩，制备TLC纯化，得到化合物75(24mg)，MS:778.29[M+H] +。
实施例182：化合物76的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000721
步骤一：化合物76-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000722
向反应瓶中依次加入76-1(200mg)、K-019-1(400mg)、K 2CO 3(300mg)、Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(10mg)、二氧六环(10mL)和H 2O(2mL)，混合均匀后氮气保护下升温至100℃，加热搅拌过夜。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中并充分搅拌，EtOAc萃取，水洗，浓缩除去溶剂，柱层析纯化，得到目标产物76-2(280mg)，MS:292.11[M+H] +。
步骤二：化合物76-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000723
向反应瓶中依次加入76-2(280mg)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(200mg)、DMF(10mL)和K 2CO 3(150mg)，混合均匀后升温至70℃反应。LCMS监控反应结束，停止反应。反应液倒入水中混匀，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩除去溶剂，制备TLC纯化，得到目标化合物76-3(67mg)，MS:482.01[M+H] +。
步骤三：化合物76的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000724
向反应瓶中依次加入化合物76-3(67mg)、1-4(60mg)、TsOH(40mg)和正丁醇(10mL)，混合均匀后升温至100℃搅拌过夜。LCMS监控反应结束，停止反应。冷却后，DCM稀释，加水淬灭，分出有机相，饱和碳酸氢钠洗涤、水洗、干燥、浓缩，制备TLC纯化，得到化合物76(11mg)，MS:778.29[M+H] +。
实施例183：化合物77的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000725
步骤一：化合物77-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000726
向反应瓶中依次加入77-1(200mg)、K-019-1(400mg)、K 2CO 3(300mg)、Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(10mg)、二氧六环(10mL)和H 2O(2mL)，混合均匀后氮气保护下升温至100℃，加热搅拌过夜。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水中并充分搅拌，EtOAc萃取，水洗，浓缩除去溶剂，柱层析纯化，得到目标产物77-2(65mg)，MS:291.13[M+H] +。
步骤二：化合物77-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000727
向反应瓶中依次加入77-2(65mg)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(50mg)、DMF(6mL)和K 2CO 3(50mg)，混合均匀后升温至70℃反应。LCMS监控反应结束，停止反应。反应液倒入水中混匀，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩除去溶剂，制备TLC纯化，得到目标化合物77-3(54mg)，MS:481.02[M+H] +。
步骤三：化合物77的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000728
向反应瓶中依次加入化合物77-3(54mg)、1-4(50mg)、TsOH(40mg)和正丁醇(10mL)，混合均匀后升温至100℃搅拌过夜。LCMS监控反应结束，停止反应。冷却后，DCM稀释，加水淬灭，分出有机相，饱和碳酸氢钠洗涤、水洗、干燥、浓缩，制备TLC纯化，得到化合物77(40mg)，MS:777.30[M+H] +。
实施例184：化合物78的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000729
步骤一：化合物78-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000730
向反应瓶中依次加入8-1(300mg)、78-2(242mg)、Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(83mg)、K 2CO 3(242mg)和二氧六环(6mL)、H 2O(2mL)，置换N 2三次，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。旋蒸除去多余溶剂，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化得到目标产物78-3(235mg)棕色固体。MS:248.09[M+H] +
步骤二：化合物78-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000731
向反应瓶中依次加入化合物78-3(235mg)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(645mg)、DIEA(614mg)和n-BuOH(4mL)，升温至110℃搅拌2h。LCMS监控反应结束，停止反应。旋蒸除去多余溶剂，用制备板(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到目标产物化合物78-5(93mg)棕黄色固体。MS:437.98[M+H] +
步骤三：化合物78的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000732
向反应瓶中依次加入化合物78-5(93mg)、1-4(71mg)、对甲苯磺酸(73mg)、和n-BuOH(4mL)，升温至100℃，加热搅拌4h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食 盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，用制备板(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，得到目标产物78(117mg)棕色固体。MS:734.26[M+H] +
实施例185：化合物79的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-环丙基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000733
步骤一：化合物79-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000734
向反应瓶中依次加入8-1(300mg)、79-2(202mg)、K 2CO 3(281mg)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(83mg)、二氧六环(5mL)和H 2O(2mL)，氮气保护，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，浓缩，得到目标产物79-3(278mg)褐色固体。MS:288.12[M+H] +。
步骤二：化合物79-5的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000735
向反应瓶中依次加入化合物79-3(278mg)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.1g)、DIEA(375mg)和n-BuOH(8mL)，氮气保护，升温至110℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。反应有固体析出，过滤，正丁醇、***依次洗涤固体，抽干，得到目标产物化合物79-5(328mg)褐色固体。MS:478.01[M+H] +。
步骤三：化合物79的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000736
向反应瓶中依次加入化合物79-5(328mg)、1-4(228mg)、对甲苯磺酸(236mg)和正丁醇(5mL)，氮气保护，加热至100℃，搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。滴加三乙胺至pH8，浓缩，残余物用厚制备板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝7:1)，洗脱产物浓缩得到化合物79(111mg)类白色固体。MS:774.29[M+H] +。
实施例186：化合物80的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000737
步骤一：化合物80-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000738
化合物80-2的合成方法与化合物79-3的合成方法相同，只是将原料化合物79-2替换为化合物80-1(200mg)。得到固体粉末化合物80-2(134mg)，化合物80-2的MS:262.10[M+H] +。
步骤二：化合物80-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000739
化合物80-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物80-2(113mg)。得到固体粉末化合物80-3(220mg)，化合物80-3的MS:452.00[M+H] +。
步骤二：化合物80的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000740
化合物80的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物80-3(220mg)。得到固体粉末化合物80(65mg)，化合物80的MS:748.28[M+H] +。
实施例187：化合物81的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000741
步骤一：化合物81-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000742
化合物81-2的合成方法与化合物79-3的合成方法相同，只是将原料化合物79-2替换为化合物81-1，化合物81-2的MS:276.12[M+H] +
步骤二:化合物81-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000743
化合物81-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物81-2，化合物81-3的MS:466.01[M+H] +
步骤三:化合物81的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000744
化合物81的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物81-3。化合物81的MS:762.29[M+H] +
实施例188：化合物82的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000745
步骤一：化合物82-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000746
化合物82-2的合成方法与化合物79-3的合成方法相同，只是将原料化合物79-2替换为化合物82-1(175mg)。得到固体粉末化合物82-2(227mg)，化合物82-2的MS:261.11[M+H] +。
步骤二：化合物82-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000747
化合物82-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物82-2(227mg)。得到固体粉末化合物82-3(300mg)，化合物82-3的MS:451.00[M+H] +。
步骤三：化合物82的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000748
化合物82的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物82-3(300mg)。得到棕色粉末化合物82(38.5mg)，化合物82的MS:747.28[M+H] +。
实施例189：化合物83的合成
(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000749
步骤一：化合物83-2的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000750
化合物83-2的合成方法与化合物79-3的合成方法相同，只是将原料化合物79-2替换为化合物2-溴-5-甲基吡啶(175mg)。得到固体粉末化合物83-2(225mg)，化合物83-2的MS:261.11[M+H] +。
步骤二:化合物83-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000751
化合物83-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物83-2(225mg)。得到固体粉末化合物83-3(300mg)，化合物83-3的MS:451.00[M+H] +。
步骤三:化合物83的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000752
化合物83的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物83-3(300mg)。得到棕色粉末化合物83(54.5mg)，化合物83的MS:747.28[M+H] +。
实施例190：化合物84的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2020117630-appb-000753
步骤一：化合物84-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000754
向反应瓶中依次加入化合物84-1(500mg)、二甲基氧化膦(216mg)、Pd(OAc) 2(41mg)、XantPhos(107mg)、K 3PO 4(586mg)和二氧六环(15mL)，置换N 2三次，升温至110℃搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。过滤，旋蒸除去多余溶剂，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化得到目标产物84-3(390mg)棕色固体。化合物84-3的MS:222.02[M+H] +
步骤二：化合物84-6的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000755
向反应瓶中依次加入化合物84-4(500mg)、84-5(784mg)、Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(252mg)、KOAc(606mg)和二氧六环(15mL)，置换N 2三次，升温至100℃搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。过滤，旋蒸除去多余溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)分离纯化得到目标产物84-6(640mg)棕色固体。化合物84-6的MS:128.06[M+H] +
步骤三：化合物84-7的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000756
向反应瓶中依次加入化合物84-3(159mg)、84-6(600mg)、Pd 2dba 3(66mg)、PCy 3(40mg)、KF(125mg)和二氧六环(10mL)，置换N 2三次，升温至160℃微波反应2.5h。LCMS监控反应结束，停止反应。过滤，旋蒸除去多余溶剂，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)分离纯化得到目标产物84-7(320mg)黄色固体。化合物84-7的MS:269.09[M+H] +
步骤四：化合物84-8的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000757
化合物84-8的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物84-7。化合物84-8的MS:458.98[M+H] +
步骤五：化合物84的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000758
化合物84-8的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物84-8。化合物84的MS:755.26[M+H] +
实施例191-192的化合物按照实施例84的合成方法得到，只是将原料进行替换。
Figure PCTCN2020117630-appb-000759
药理实验
对照例
Figure PCTCN2020117630-appb-000760
上述化合物按照WO2009143389A1化合物5制备得到。
对比化合物1
Figure PCTCN2020117630-appb-000761
步骤一：化合物1-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000762
向反应瓶中依次加入1-1(1.00g)、1-2(1.29g)、K 2CO 3(1.62g)和DMSO(10mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，DCM(2×30mL)萃取，有机相依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到的粗品用***(20mL)打浆，得到目标产物1-3(1.60g)黄色固体。MS:335.20[M+H] +
步骤二：化合物1-3的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000763
向反应瓶中依次加入化合物1-3(1.60g)、雷尼镍(0.50g)和MeOH(20mL)，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物1-4(1.45g)灰白色固体。MS:305.23[M+H] +
步骤三：化合物1-7的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000764
向反应瓶中依次加入化合物1-5(0.5g)、1-6(0.5g)、DIEA(1.06g)和正丁醇(5mL)，升温至100℃，加热搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物1-7(600mg)白色固体。MS:330.03[M+H] +
步骤四：对比化合物1的合成
Figure PCTCN2020117630-appb-000765
向反应瓶中依次加入化合物1-7(100mg)、1-4(92mg)、对甲苯磺酸(104mg)和正丁醇(6mL)，加热100℃，搅拌5h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水溶液(15mL)中，二氯甲烷(2×15mL)萃取,有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离纯化，浓缩得到对比化合物1(63mg)类白色固体。MS:598.27[M+H] +
实验1 EGFR△19del/T790M/C797S激酶实验
进行迁移率变动分析以确定化合物对EGFR△19del/T790M/C797S、EGFR WT、IGF1R表现出的亲和力。酶反应方案如下：
1.如下制备1*激酶缓冲液。
1*激酶缓冲液 终浓度
HEPES PH7.5(mM) 50
Brij-35 0.0150％
DTT(mM) 2
Mgcl 2,Mncl 2(mM) 10
2.化合物浓度梯度的配制：IGFR、EGFR测试的化合物起始测试浓度为3000nM，部分三突变是300nM，部分是100nM，在384source板(对比化合物1、化合物1-38为96孔板)中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Precision 3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物。
3.用1×Kinase buffer配制2.5倍(对比化合物1、化合物1-38为5倍)终浓度的激酶溶液。对比化合物1、化合物1-38还包括如下步骤：将5包括每种制备的中间稀释化合物分别加入到384孔板的化合物孔中，并测试每个浓度的重复孔；将5板的的5％DMSO分别加入阴性对照孔和阳性对照孔中。使用1*激酶缓冲液制备2.5倍最终浓度的激酶溶液。
4.在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。
5.1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
6.用1×Kinase buffer配制5/3倍(对比化合物1、化合物1-38为2.5倍)终浓度的ATP和Kinase substrate的混合溶液。
7.加入15μL的5/3倍(对比化合物1、化合物1-38为2.5倍)终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
8.将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。
9.加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
10.用Caliper EZ Reader读取转化率。
11.计算公式
％Inhibition＝((Conversion％ -max-Conversion％ -sample)/(Conversion％ -max-Conversion％ -min))*100
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response–Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC 50值。
计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))。
结果用IC 50值表示，如表1所示。
表1
Figure PCTCN2020117630-appb-000766
Figure PCTCN2020117630-appb-000767
Figure PCTCN2020117630-appb-000768
注：“--”代表未检测。
实验2 Ba/F3-△19del/T790M/C797S和Ba/F3-L858R/T790M/C797S细胞增殖
实验
1.细胞培养
细胞系：具有EGFR△19del/T790M/C797S突变基因稳定过表达的Ba/F3细胞，名为Ba/F3-△19del/T790M/C797S，以及A431、Ba/F3-EGFR野生型细胞系.
A.培养基
RPMI 1640和10％FBS和1％PS；DMEM和10％FBS和1％PS。
B.细胞复苏
a)将介质预先在37℃水浴中预热。
b)从液氮罐中取出冻存管，迅速将其放入37℃水浴中，并在1分钟内完全熔化。
c)将细胞悬浮液转移到含有8mL培养基的15mL离心管中，以1000rpm离心5分钟。
d)弃去上清液，将细胞重悬于1mL培养基中，转移至含有15mL培养基的75cm 2培养瓶中，在37℃，5％CO 2的培养箱中培养。
C.细胞传代
a)将介质预先在37℃水浴中预热。
b)将细胞收集到15mL离心管中，以1000rpm离心5分钟。弃上清，计数，使细胞密度为1x10 4细胞/mL，然后置于37℃，5％CO 2培养箱中。
2.化合物制备
a)将测试化合物(20mM储备溶液)用100％DMSO作为起始浓度稀释至10mM(对比化合物1、化合物1-38为200μM)，然后用“9+0”浓度连续稀释3倍。在96孔稀释板中(Cat#P-05525，Labcyte)；
b)将上述化合物溶液用培养基稀释1:100倍(对比化合物1、化合物1-38为1:20倍)，制备10倍工作液；
3.细胞平面培养
a)将对数期生长细胞以1000rpm离心5分钟，然后用培养基重悬细胞，然后计数细胞；
b)将细胞接种到96孔细胞培养板中，密度为2000个细胞/孔；
4.化合物处理
a)将步骤2中制备的化合物加入到每孔15μL的细胞板中，最终浓度为1000、333、111.1、37、12.3、4.1、1.4、0.5、0.2和0nM，DMSO的最终浓度为0.1％。空白对照孔是培养基(0.1％DMSO)(对比化合物1、化合物1-38的空白对照孔是培养基(0.5％DMSO))；
b)将细胞在培养箱中再孵育72小时。
5.检测
a)取出96孔细胞培养板，加入50μl CTG试剂(CellTiter Glo试剂盒，promega，Cat#G7573)。
b)摇盘2分钟，室温冷却10分钟。
c)使用PerkinElmer reader读取发光信号值。
分析实验数据
采用GraphPad Prism 6.0软件对数据进行分析，得到化合物活性的拟合曲线。
从非线性回归方程拟合化合物IC 50：
Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^((LogIC 50-X)*斜率))；
X：化合物浓度的对数；Y：发光值。
细胞增殖测定结果用IC 50表示，如表2所示。
表2
Figure PCTCN2020117630-appb-000769
Figure PCTCN2020117630-appb-000770
Figure PCTCN2020117630-appb-000771
注：“--”代表未检测。

Claims (37)

  1. 一种式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物：
    Figure PCTCN2020117630-appb-100001
    其中，
    X为卤素；
    环A为5-10元芳香环；所述5-10元芳香环为5-10元芳基或5-10元杂芳基；
    R 1选自卤素、CN、OH、-NRR 8、氧代基、芳基、杂芳基、-C 1-6烷基、卤代烷基、-C 1-6烷氧基、-(CH 2) p(O(CH 2) q) rCH 3、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基、经3-7元杂环基取代的-C 1-6烷基和
    Figure PCTCN2020117630-appb-100002
    R 2选自H、卤素、CN、NO 2、OH、-NRR 8、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-(CH 2) p(O(CH 2) q) rCH 3、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、芳基、杂芳基、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基取代或不被取代；
    R、R 8和R 9分别独立地选自H、CN、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、芳基、杂芳基、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基取代或不被取代；
    R 3、R 4和R 7分别独立地选自H、卤素、CN、-NR 10R 11、OH、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-(CH 2) p(O(CH 2) q) rCH 3、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、-C 1-6烷基取代或不被取代；且R 3、R 4和R 7不同时为H；
    R 10和R 11分别独立地选自H、-C 1-6烷基和-C 3-6环烷基；
    R 5和R 6分别独立地选自H、卤素、CN、NO 2、OH、-NR 12R 13、-C 1-6烷基、芳基、杂芳基、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-(CH 2) sCH＝CHR 14；所述-C 1-6烷基、芳基、杂芳基、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基、取代的C 3-6环烷基、3-6元杂环基和取代的3-6元杂环基、芳基、-C 1-6烷基酰基和杂芳基取代或不被取代；且R 5和R 6不同时为H；
    R 12、R 13和R 14分别独立地选自H、-C 1-6烷基和-C 3-6环烷基；
    n为0、1、2、3或4；
    p为1、2或3；
    q为0、1、2或3；
    r为1、2或3；
    s为0、1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，X为氟、氯、溴。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，环A为5-10元芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1、2或3个选自N或S的杂原子。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，环A为
    Figure PCTCN2020117630-appb-100003
    Figure PCTCN2020117630-appb-100004
  5. 根据权利要求1-4任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 1选自卤素、CN、OH、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C 1-6烷基、卤代烷基、- C 1-6烷氧基、-(CH 2) p(O(CH 2) q) rCH 3、-C 3-6环烷基、经3-7元杂环基取代的-C 1-6烷基和
    Figure PCTCN2020117630-appb-100005
    所述p、q、r、s和R 9的定义如权利要求1所述。
  6. 根据权利要求5所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 1选自卤素、CN、OH、-NH 2、-N(CH 3) 2、甲基、甲氧基、-CF 3、甲氧基甲基、H、氧代、-F、-Cl、-CHF 2、
    Figure PCTCN2020117630-appb-100006
    乙氧基、环丙基、乙基、异丙基、炔基。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 2选自H、卤素、-C 1-6烷基或-C 1-6烷氧基。
  8. 根据权利要求7所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 2选自H、-F、甲基或甲氧基。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 3、R 4和R 7分别独立地选自H、卤素、CN、OH、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基和-C 3-6环烷基；所述-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基和-C 3-6环烷基任选地被卤素、OH、NH 2、-C 1-6烷基取代或不被取代；且R 3、R 4和R 7不同时为H。
  10. 根据权利要求5-溴-2,4-二氯嘧啶任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 3、R 4和R 7分别独立地选自H、卤素、CN、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-OCH 2CF 3和环丙基；且R 3、R 4和R 7不同时为H。
  11. 根据权利要求10所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 3选自H或甲氧基。
  12. 根据权利要求10所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 4选自H、甲氧基、乙氧基或-OCH 2CF 3。
  13. 根据权利要求10所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 7选自H、甲基或环丙基。
  14. 根据权利要求1-13任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 5选自-NR 12R 13、-C 1-6烷基、芳基、杂芳基、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-(CH 2) sCH＝CHR 14；所述-C 1-6烷基、芳基、杂芳基、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基、取代的C 3-6环烷基、3-6元杂环基和取代的3-6元杂环基、芳基、和杂芳基取代或不被取代。
  15. 根据权利要求1-14任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 5为3-6元杂环基；所述3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基、取代的C 3-6环烷基、3-6元杂环基和取代的3-6元杂环基、芳基、和杂芳基取代或不被取代。
  16. 根据权利要求1-15任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 5为
    Figure PCTCN2020117630-appb-100007
    Figure PCTCN2020117630-appb-100008
  17. 根据权利要求1-16任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 6选自H、卤素、CN、NO 2、OH、-C 1-6烷基、芳基、杂芳基、3-6元杂环基、-(CH 2) sCH＝CHR 14；所述-C 1-6烷基、芳基、杂芳基、和3-6 元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、-C 1-6烷氧基、-C 3-6环烷基、取代的C 3-6环烷基、3-6元杂环基和取代的3-6元杂环基、芳基、和杂芳基取代或不被取代。
  18. 根据权利要求1-17任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 6选自H、甲基、乙基、CN、烯丙基、
    Figure PCTCN2020117630-appb-100009
    Figure PCTCN2020117630-appb-100010
  19. 根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，所述式I选自式II：
    Figure PCTCN2020117630-appb-100011
    其中，
    X为卤素；
    环A为5-10元芳香环；所述5-10元芳香环为5-10元芳基或5-10元杂芳基；
    R 1选自卤素、CN、OH、-NRR 8、氧代基、-C 1-6烷基、卤代的C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-(CH 2) p(O(CH 2) q) rCH 3、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基、经3-7元杂环基取代的-C 1-6烷基和
    Figure PCTCN2020117630-appb-100012
    R、R 8和R 9分别独立地选自H、CN、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH 2、芳基、杂芳基、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基取代或不被取代；
    n为0、1、2、3或4；
    p为1、2或3；
    q为0、1、2或3；
    r为1、2或3。
  20. 根据根据权利要求19所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，在所述式II中：
    X为卤素；
    R 1选自卤素、氰基、氧代基、-N(CH 3) 2、-C 1-6烷基、经3-7元杂环基取代的-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基或-C 3-6环烷基；
    环A为5-10元芳香环；
    n选自0、1或2。
  21. 根据权利要求19或20所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，X为氟、氯、溴。
  22. 根据权利要求19-21任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，环A为5-10元芳基或5-10元杂芳基；所述55-10元杂芳基含有1、2或3个选自N或S的杂原子。
  23. 根据权利要求22所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，环A为
    Figure PCTCN2020117630-appb-100013
    Figure PCTCN2020117630-appb-100014
  24. 根据权利要求19-23任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂 化物，其特征在于，R 1选自卤素、CN、OH、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C 1-6烷基、卤代烷基、-C 1-6烷氧基、-(CH 2) p(O(CH 2) q) rCH 3、-C 3-6环烷基、经3-7元杂环基取代的-C 1-6烷基和
    Figure PCTCN2020117630-appb-100015
    所述p、q、r、s和R 9的定义如权利要求1所述。
  25. 根据权利要求24所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，R 1选自卤素、CN、OH、-NH 2、-N(CH 3) 2、甲基、甲氧基、-CF 3、甲氧基甲基、H、氧代、-F、-Cl、-CHF 2、
    Figure PCTCN2020117630-appb-100016
    乙氧基、环丙基、乙基、异丙基、炔基。
  26. 根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其特征在于，式I所述化合物选自：
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二氟甲基)-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙炔基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙炔基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-乙炔基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙炔基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙炔基噻吩-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((2-((4-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((2-环丙基-5-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    5-((5-溴-4-((2-(二甲基氧化膦)-4-(噻唑-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉苯甲腈；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((3-甲氧基-5-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-环丙基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (6-((5-溴-2-((5-乙氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (6-((5-溴-2-((2-甲基-4-吗啉-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (6-((5-溴-2-((4-(2,6-二甲基吗啉)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((4-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-丙基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((2-((5-烯丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
    (4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
    (4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
    (4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；和
    (4-((2-((4-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
    (5-(苯并[d]噁唑-4-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
    (5-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (5-(3-氨基吡啶-2-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-异丙基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
    3-(4-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基氧化膦)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈；
    (2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-乙氧基-5-甲基异噁唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-乙基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-环丙基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-异丙基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基噻吩-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-氯噻唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1氢-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶)-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    1-(4-(4-((5-溴-4-((2-(二甲基磷酸基)-4-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶)-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1氢-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基-乙酰酮；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基]氨基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((2-((4-([[1,4'-双哌啶]-1-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1H-吲哚-7-基)苯基)二甲基氧化膦；
    3-(4-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
    (4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (5-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(噻唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-羟基哒嗪-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (5-(3-氨基吡啶-2-基)-2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-羟基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (4-((2-((4-(4-([1,4’-联哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (5-(3-氨基吡啶-2-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
    2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二氟甲基)-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1H-吡唑-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1-咪唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,5-二甲基-5,6-二氢-四氢-吡咯[1,2-b]吡唑-3-)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    2-(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基膦基)苯基)-1H-吲哚-5-碳腈；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶4-基氨基)-5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧磷；
    (2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-(2-***啉乙基)-1氢-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1氢-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1氢-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦；
    4'-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3'-(二甲基磷酰基)-[1,1'-联苯]-2-腈；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(1H-吲哚-7-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    3-(4-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈；
    (2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-乙氧基-5-甲基异恶唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基噻唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (5-(苯并[d]噁唑-4-基)-2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    4-(4-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-腈；
    (2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-环丙基-1H-咪唑-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-异丙基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-环丙基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-3-(2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)苯基)二甲基氧化膦；
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-异丙基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦；和
    (2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦。
  27. 一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1-26任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物作为活性成分及至少一种药学上可接受的辅料。
  28. 一种抑制各种不同形式EGFR的方法，包括L858R、△19del、T790M和C797S突变中的一种或多种，所述方法包括给患者施用权利要求1-26任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
  29. 一种治疗EGFR驱动的癌症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1-26任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
  30. 根据权利要求29所述治疗EGFR驱动的癌症的方法，其特征在于，所述EGFR驱动的癌症的特征在于存在选自以下的一种或多种突变：(i)C797S，(ii)L858R和C797S，(iii)C797S和T790M，(iv)L858R，T790M，和C797S，或(v)△19del，T790M和C797S。
  31. 根据权利要求29或30所述治疗EGFR驱动的癌症的方法，其特征在于，所述EGFR驱动的癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、***癌、卵巢癌或乳腺癌。
  32. 根据权利要求31所述治疗EGFR驱动的癌症的方法，其特征在于，所述肺癌为EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
  33. 一种抑制患者体内突变型EGFR的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1-26任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
  34. 一种权利要求1-26任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物、溶剂化物或其药物组合物在制备药物中的用途。
  35. 根据权利要求34所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗或预防癌症。
  36. 根据权利要求35所述的用途，其特征在于，所述癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、***癌、卵巢癌或乳腺癌。
  37. 根据权利要求36所述的用途，其特征在于，所述肺癌为EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
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