CN103242240B - 一种磺酰胺类化合物的中间体、其盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式III所示的化合物。本发明还公开了如式III所示的磺酰胺类化合物的盐的制备方法，包括：溶剂中，将式IV化合物与化合物2进行偶联反应，温度为35℃～200℃；n2＝1～4；所述的X为能靠减压蒸馏除去的质子酸。本发明还公开了如式I的磺酰胺类化合物的制备方法：①按上述制备方法制得式III化合物；②溶剂中，0℃～溶剂回流温度，将步骤①制得的式III化合物与碱进行反应；所述的X为质子酸；所述的n2＝1～4。本发明还公开了如式IV所示的化合物。本发明的制备方法反应条件温和、收率高、纯化简单并且适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种磺酰胺类化合物的中间体、其盐及其制备方法。
背景技术
TG101209，化学名称为(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-氨基嘧啶)-苯磺酰胺，具有结构式：
TG101209，是由美国TargeGen公司，与哈佛医学院，和明尼苏打的Mayo医务所等单位联合开发的JAK2蛋白激酶的选择性抑制剂；临床前的细胞内和细胞外的实验显示，它可以选择性的抑制导致骨髓增生性疾病的重要原因的JAK2基因的V617F突变和MPLW515L突变；具有治疗真性红细胞增多症(PolycythemiaVera，PV)，原发性血小板增多症(EssentialThrombocythemia，ET)，原发性骨髓纤维化(PrimaryMyelofibrosis，PMF)等疾病的活性。其生物活性由A.Pardanani等人报道，发表在2007年杂志Leukemia上(A.Pardanni，etal，Leukemia，2007，21，1658-1668)。美国TargeGen公司申请的专利WO2007/053452A1报道了该化合物及其类似物的一种制备方法和构效关系；但所报道的方法存在着收率低，纯化困难，不利于大规模制备等问题。
具体说来，TargeGen公司合成TG101209的方法是利用化合物4和2进行反应生成化合物5，然后化合物5与化合物6在金属钯的催化下进行偶联得到目标产物TG101209。两步反应的产率分别为63％和59％，总产率只有37％。特别是其偶联反应需要价格昂贵的金属钯试剂和磷配体进行催化；而采用微波加热不利于该反应的工业化生产。该方法的方程式描述如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：为了克服现有制备TG101209(式I)的方法中反应条件苛刻、产品收率低、纯化困难和不利于工业化生产等缺陷，而提供了一种如式I所示的TG101209磺酰胺类化合物的中间体、其盐和及其制备方法。本发明的制备方法反应条件温和、收率高、纯化简单并且适用于大量制备和工业化生产。
本发明提供了一种如式III所示的磺酰胺类化合物的盐，
其中，所述的X为能够靠减压蒸馏除去的质子酸，所述的减压蒸馏的负压为15～30毫米汞柱，所述的减压蒸馏的温度为30℃～60℃；所述的能够靠减压蒸馏除去的质子酸较佳地为氯化氢、三氟醋酸、醋酸、溴化氢、乙二酸、酒石酸和柠檬酸中的一种或多种，更佳地为氯化氢、三氟醋酸和醋酸中的一种或多种；所述的n2＝1～4，较佳地为1～4的整数，最佳地为1或2。
本发明还提供了如式III所示的磺酰胺类化合物的盐的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，将式IV化合物与化合物2进行偶联反应，反应温度为35℃～200℃，即可；
其中，所述的n2＝1～4；所述的X为能够靠减压蒸馏除去的质子酸，所述的减压蒸馏的负压为15～30毫米汞柱，所述的减压蒸馏的温度为30℃～60℃。
所述的n2较佳地为1～4的整数，更佳地为1或2。
所述的能够靠减压蒸馏除去的质子酸较佳地为氯化氢、三氟醋酸、醋酸、溴化氢、乙二酸、酒石酸和柠檬酸中的一种或多种，更佳地为氯化氢、三氟醋酸和醋酸中的一种或多种；其中，所述的减压蒸馏的方法可为本领域常规的减压蒸馏的方法。所述的氯化氢和溴化氢优选以水溶液的形式参与反应。
所述的式IV化合物的摩尔用量大于或等于化合物2的摩尔用量的一半。所述的式IV化合物与化合物2的摩尔比较佳地为1.5∶1～0.5∶1，更佳地为1∶1。
反应体系可在加热条件下进行反应。所述的加热的方式较佳地为油浴加热、水浴加热、电热套加热或微波加热等，更佳地为微波加热，利用微波加热可以大大缩短反应时间。当反应温度为80℃～200℃时，反应体系较佳地利用微波加热。当反应温度为35℃～150℃时，反应体系较佳地利用除微波加热以外的方式进行加热。所述的加热的方式的操作步骤和使用方法均可按本领域常规的操作步骤和使用方法进行选择。
当使用微波加热时，所述的反应温度较佳地为80℃～150℃，更佳地为80℃～120℃。当使用微波加热以外的加热方式时，所述的反应温度较佳地为80℃～150℃，更佳地为80℃～90℃。
所述的溶剂可为本领域的常用溶剂，较佳地为极性溶剂，更佳地为醇类质子性溶剂或非质子性极性溶剂。所述的醇类质子性溶剂较佳地为异丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、丁醇和异戊醇中的一种或多种，更佳地为异丙醇。所述的非质子性极性溶剂较佳地为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的一种或多种，更佳地为N，N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂的用量较佳地为1mL/g～10mL/g式IV化合物，更佳地为5mL/g～6mL/g式IV化合物。
所述的偶联反应的进程可通过TLC或LC-MS进行监测，一般以反应体系中式IV化合物消失时作为反应的终点。
所述的偶联反应结束后，可进行后处理纯化式III化合物。所述的后处理的方法可为本领域常规的后处理方法，其较佳的步骤包括：将反应体系冷却至室温(25℃～30℃)，过滤，滤渣用有机溶剂洗涤，干燥，即可。更佳的步骤包括：将反应结束后的体系冷却至室温(25℃～30℃)、减压浓缩除去溶剂，用少量有机溶剂(1mL/g～5mL/g粗产物)打浆，过滤，滤饼用溶剂洗涤，干燥，即可。所述的有机溶剂较佳地为乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种，更佳地为异丙醇。
所述的式IV化合物可由下述方法制得：溶剂中，将化合物1与质子酸进行反应，生成式IV化合物，即可；
其中，n2＝1～4；所述的质子酸和X均为能够靠减压蒸馏除去的质子酸，所述的减压蒸馏的负压为15～30毫米汞柱，所述的减压蒸馏的温度为30℃～60℃。
其中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，较佳地为水和/或极性有机溶剂。所述的极性有机溶剂一般包括极性质子溶剂和/或极性非质子溶剂。所述的极性质子溶剂较佳地为有机醇溶剂。所述的有机醇溶剂较佳地为甲醇和/或乙醇。所述的极性非质子溶剂较佳地为四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿和乙腈中的一种或多种。所述的溶剂的用量较佳地为5mL/g～20mL/g化合物1，更佳地为8mL/g～15mL/g化合物1。
所述的能够靠减压蒸馏除去的质子酸一般包括有机质子酸和/或无机质子酸。所述的有机质子酸较佳地为三氟醋酸、醋酸、乙二酸、酒石酸和柠檬酸中的一种或多种，更佳地为三氟醋酸和/或醋酸。所述的无机质子酸较佳地为氯化氢和/或溴化氢，更佳地为氯化氢。所述的氯化氢和溴化氢优选以水溶液的形式参与反应。所述的氯化氢水溶液和溴化氢的水溶液的浓度可为本领域常规的氯化氢水溶液和溴化氢的水溶液的浓度。所述的氯化氢水溶液的体积分数较佳地为36.5％。所述的溴化氢水溶液的体积分数较佳地为47％。
所述的质子酸的在反应中的摩尔用量大于或等于化合物1的摩尔用量。所述的化合物1和与其进行反应的质子酸的摩尔比较佳地为1∶1.0～1∶2.5，更佳地为1∶2。
所述的n2较佳地为1～4的整数，更佳的为1或2。
所述的反应的温度为不影响反应的正常进行即可。
所述的反应的进程可通过TLC或LC-MS进行监测，一般以反应体系中化合物1消失时作为反应的终点。
所述的反应结束后还可进行后处理纯化式IV化合物。所述的后处理方法较佳地为蒸馏除去反应体系中过量的质子酸及溶剂。所述的蒸馏较佳地为减压蒸馏，所述的减压蒸馏的负压为15～30毫米汞柱，所述的减压蒸馏的温度为30℃～60℃，较佳地为35℃～45℃。
本发明还提供了一种如式I所示的磺酰胺类化合物的制备方法，其包括如下步骤：①按上述制备方法制得式III化合物；②溶剂中，0℃～溶剂的回流温度下，将步骤①制得的式III化合物与碱进行反应，即可；
其中，所述的X为质子酸；所述的n2＝1～4，较佳地为1～4的整数，更佳地为1或2。
所述的如式I所示的磺酰胺类化合物的制备方法，较佳地包含下列步骤：0℃～溶剂的回流温度下，将式III化合物的溶液与碱混合，进行反应，即可。
其中，所述的碱可为有机碱和/或无机碱。所述的有机碱较佳地为三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、二甲胺和吡啶中的一种或多种，更佳地为三乙胺。所述的无机碱较佳地为氨气、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种，更佳地为氨气和/或氢氧化钠。所述的无机碱较佳地以水溶液的形式参与反应，更佳地为氨水和/或氢氧化钠的水溶液。所述的氨水的浓度可为本领域常规的氨水的浓度，较佳地为体积分数为25％的氨水。所述的氢氧化钠水溶液的浓度可按本领域常规的氢氧化钠水溶液的浓度进行选择，较佳地为3mol/L～6mol/L，更佳地为4mol/L。
所述的碱的用量较佳地为能将式III化合物中的酸完全中和，即体系中pH为7.0～8.0，更佳地为与式III化合物的摩尔比为n2∶1，所述的n2＝1～4。
所述的溶剂较佳地为水和/或有机溶剂。所述的有机溶剂较佳地为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环和乙腈中的一种或多种。所述的溶剂的用量较佳地为1mL/g～20mL/g式III化合物，更佳地为3mL/g～10mL/g式III化合物。
所述的反应的温度较佳地为0℃～100℃，更佳地为0℃～30℃。
所述的反应的进程可通过测量反应体系的pH值进行监测，一般以反应体系的pH接近7.0(较佳地为7.0～8.0)时作为反应的终点。
所述的反应结束后还可进行后处理纯化式I化合物。所述的后处理方法可为本领域常规的后处理方法，较佳的步骤包括：将反应结束后的体系过滤，滤渣用水洗，干燥，即可。更佳的步骤包括：将反应体系减压浓缩后与水混合，过滤，滤渣用水洗，干燥，即可。所述的干燥的温度可为本领域常规的干燥温度，较佳地为40℃～60℃，更佳地为50℃。所述的干燥的时间可为本领域常规的干燥时间，较佳地为6小时～7小时，更佳地为6小时。所述的浓缩后与水混合中的水的用量较佳地为1mL/g～10mL/g式III化合物，更佳地为3mL/g式III化合物。
本发明还提供了一种如式IV所示的磺酰胺类化合物的中间体，
其中，n2＝1～4，较佳地为1～4的整数，更佳的为1或2；所述的X为能够靠减压蒸馏除去的质子酸，较佳地为氯化氢、三氟醋酸、醋酸、氢溴酸、乙二酸、酒石酸或柠檬酸；所述的减压蒸馏的负压为15～30毫米汞柱，所述的减压蒸馏的温度为30℃～60℃。
本发明中，制备式III化合物的较佳的反应路线如下所示：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性劳动可以实现本发明。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法反应条件温和、操作简便、后处理简便、产率高，几乎定量(90％～100％)得到所述的产物并且更适用于工业化生产。此外，本发明的式III化合物的水溶性明显优于式I化合物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下列各实施例中，1H-NMR用VarianMercury400核磁共振仪测试，化学位移以δ(ppm)表示；质谱用Agilent1100LC-MS质谱仪测定；HPLC为岛津***。
实施例1
将化合物1(2.3g，6.5mmol)溶解于40mL甲醇，加入2.0mL36.5％的浓盐酸，搅拌或用超声波震荡，使得固体全部溶解。减压浓缩，除去溶剂和过量的盐酸水溶液，得到黄色固体残留物。利用乙酸乙酯打浆，过滤，得到2.77克黄色粉末状固体，即为盐酸盐IV-a，产率99.6％。该中间体不需分离直接用于下一步。
化合物IV-a的氢谱数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.135(s，1H)，8.126(s，1H)，8.114(s，1H)，7.92～7.90(m，1H)，7.575.54(m，3H)，3.74(brs，2HCl)，2.205(s，3H)，1.14(s，9H)。HPLC(254nm)测得纯度为100％。
实施例2
将化合物1(2.3g，6.5mmol)溶解于20mL醋酸，搅拌30分钟，使得固体全部溶解。减压浓缩，除去过量的醋酸(同时也是溶剂)，得到黄色固体残留物。利用乙酸乙酯打浆，过滤，得到黄色粉末状固体，即为醋酸盐IV-c。2.70克，产率为100％。该中间体不需分离直接用于下一步。
化合物IV-c的氢谱数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.174(s，1H)，8.186(s，1H)，8.162(s，1H)，7.98～7.90(m，1H)，7.62～7.60(m，2H)，7.568(s，1H)，3.72(brs，1H，CH3CO2H)，2.253(s，3H)，1.95(s，3H)，1.056(s，9H)；HPLC(254nm)测得纯度为98.5％。
实施例3
将化合物1(2.3g，6.5mmol)溶解于40mL二氯甲烷，加入10mL三氟醋酸，搅拌或用超声波震荡，使得固体全部溶解。减压浓缩，除去溶剂和过量的三氟醋酸，得到黄色固体残留物。利用乙酸乙酯打浆，过滤，得到黄色粉末状固体，即得3.03克三氟醋酸盐IV-b，产率100％。该中间体不需分离直接用于下一步。
化合物IV-b的氢谱数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.041(s，1H)，8.048(s，1H)，8.025(s，1H)，7.82～7.78(m，1H)，7.50～7.46(m，2H)，7.43(s，1H)，4，187(brs，2H，2CF3CO2H)，2.115(s，3H)，1.056(s，9H)。HPLC(254nm)测得纯度为100％。
实施例4
将1.36克(2.90mmol，1.0当量)化合物IV-b和555毫克(2.90mmol，1.0当量)4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺依次加入到5毫升N，N-二甲基甲酰胺中。该混合体系利用电热套加热到85℃，反应6小时。反应结束后，有大量白色固体析出；LCMS检测反应转化完全。将反应混合物冷却，减压浓缩至剩余少量粘稠液体，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，即得1.73克灰色固体(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-氨基嘧啶)-苯磺酰胺三氟醋酸盐(III-b)，产率96％。
化合物III-b的氢谱数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.12(brs，1H，CF3CO2H)，9.92(s，2H，包含一个CF3CO2H)，7.98～7.93(m，2H)，7.90(s，1H)，7.74～7.70(m，1H)，7.66(s，1H)，7.62～7.54(m，1H)，7.45(s，1H)，7.35～7.30(m，2H)，7.00～6.90(m，2H)，3.62～3.50(m，4H)，3.25～3.14(m，2H)，2.98～3.89(m，2H)，2.878(s，3H)，2.176(s，3H)，1.105(s，9H)；HPLC(254nm)；测得的纯度为97.5％。
实施例5
将0.97克(2.33mmol，1.0当量)化合物IV-c和894毫克(4.66mmol，2.0当量)4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺依次加入到5毫升异丙醇中。该混合体系利用油浴加热到85℃，反应6小时。反应结束后，有大量白色固体析出；LCMS检测反应转化完全。将反应混合物冷却，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，即得1.23克灰色固体(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-氨基嘧啶)-苯磺酰胺醋酸盐(III-c)，产率93％。
化合物III-c的氢谱数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.731(s，1H)，8.526(s，1H)，8.17～8.12(m，2H)，7.899(s，1H)，7.502(s，1H)，7.49～7.45(m，4H)，6.84～6.81(m，2H)，3.345(brs，5H，包含一个CH3CO2H)，3.08～3.00(m，4H)，2.288(s，3H)，2.122(s，3H)，1.915(s，3H)，1.127(s，9H)；HPLC(254nm)测得的纯度为99.0％。
实施例6
将1.0克(2.33mmol，1.0当量)化合物IV-a和447毫克(2.33mmol，1.0当量)4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺依次加入到5毫升异丙醇中。该混合体系利用微波加热到110℃，反应30分钟。反应结束后，有大量白色固体析出；LCMS检测反应转化完全。将反应混合物冷却至室温(25～30℃)，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，即得1.25克灰色固体(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-氨基嘧啶)-苯磺酰胺盐酸盐(III-a)，产率92％。
化合物III-a的氢谱数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.481(brs，1H，HCl)，11.014(s，1H，HCl)，10.343(s，1H)，9.859(s，1H)，7.972(s，1H)，7.918～7.912(m，2H)，7.702(d，J＝8.0Hz，1H)，7.634(s，1H)，7.59～7.55(m，1H)，7.282(d，8.4Hz，2H)，6.948(d，8.4Hz，2H)，3.760～3.732(m，2H)，3.492～3.465(m，2H)，3.20～3.05(m，4H)，2.805(s，3H)，2.176(s，3H)，1.30(s，9H)；HPLC(254nm)测得纯度为100％。
实施例7
将1.5克(3.5mmol，1.5当量)上面得到的化合物IV-a和447毫克(2.33mmol，1.0当量)4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺依次加入到5毫升异丙醇中。该混合体系利用油浴加热到85℃，反应8小时。反应结束后，有大量白色固体析出；LCMS检测反应转化完全。将反应混合物冷却，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，即得1.30克灰色固体(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-氨基嘧啶)-苯磺酰胺盐酸盐(III-a)，产率95％。
化合物III-a的氢谱数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.481(brs，1H，HCl)，11.014(s，1H，HCl)，10.343(s，1H)，9.859(s，1H)，7.972(s，1H)，7.918～7.912(m，2H)，7.702(d，J＝8.0Hz，1H)，7.634(s，1H)，7.59～7.55(m，1H)，7.282(d，8.4Hz，2H)，6.948(d，8.4Hz，2H)，3.760～3.732(m，2H)，3.492～3.465(m，2H)，3.20～3.05(m，4H)，2.805(s，3H)，2.176(s，3H)，1.30(s，9H)；HPLC(254nm)测得纯度为100％。
实施例8(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-氨基嘧啶)-苯磺酰胺(TG101209)的制备：
将1.0克N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-氨基嘧啶)-苯磺酰胺盐酸盐(III-a)溶于3mL水(形成澄清溶液)；搅拌下，慢慢滴加25％的氨水，调节pH＝7.0～8.0。析出黑色固体，过滤，干燥，得到游离化合物产物，800毫克，产率92％。
1H-NMR谱图与美国专利WO2007/053452A1报道的完全一致。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，8.51(s，1H)，8.16～8.10(m，2H)，7.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52～7.46(m，4H)，6.81(d，J＝9.2Hz，2H)，3.02(t，J＝4.8Hz，4H)，2.45(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.11(s，3H)，1.12(s，9H)。
LC-MS(214nm)：m/z510.1(M++1)；保留时间：1.570min；纯度(254nm)：98.8％。
实施例9(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-氨基嘧啶)-苯磺酰胺(TG101209)的制备：
将1.0克(1.60mmol)N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-氨基嘧啶)-苯磺酰胺三氟醋酸盐(III-b)与10mL二氯甲烷混合；搅拌下，滴加1.0mL三乙胺；所生成的悬浮液继续搅拌3小时。减压浓缩蒸出溶剂和过量的三乙胺；向残留物中加入3mL水，继续搅拌5分钟；所悬浮的黑色固体为产物，三乙胺盐酸盐溶于水；将悬浮液过滤，干燥，得到790毫克游离化合物产物(式I)，产率97％。
1H-NMR谱图与美国专利WO2007/053452A1报道的完全一致。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，8.51(s，1H)，8.16～8.10(m，2H)，7.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52～7.46(m，4H)，6.81(d，J＝9.2Hz，2H)，3.02(t，J＝4.8Hz，4H)，2.45(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.11(s，3H)，1.12(s，9H)。
LC-MS(214nm)：m/z510.1(M++1)；保留时间：1.570min；纯度(254nm)：98.8％。
实施例10(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-氨基嘧啶)-苯磺酰胺(TG101209)的制备：
将1.0克(1.76mmol)N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-氨基嘧啶)-苯磺酰胺醋酸盐(III-c)溶于3mL水；搅拌下，滴加1mL4.0N的氢氧化钠水溶液；继续搅拌3分钟后析出黑色固体。过滤，滤饼用1mL去离子水洗涤，真空下加热到50℃干燥6小时，得到808毫克游离化合物产物(式I)，产率90％。
1H-NMR谱图与美国专利WO2007/053452A1报道的完全一致。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，8.51(s，1H)，8.16～8.10(m，2H)，7.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52～7.46(m，4H)，6.81(d，J＝9.2Hz，2H)，3.02(t，J＝4.8Hz，4H)，2.45(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.11(s，3H)，1.12(s，9H)。
LC-MS(214nm)：m/z510.1(M++1)；保留时间：1.570min；纯度(254nm)：98.8％。
效果实施例1TG101209与其盐类化合物之间水溶性的实验结果对比
TG101209与其盐类化合物之间的物理化学性质之间最明显的性质之一是在水中的溶解度。标准大气压，25℃下，分别将10毫克TG101209(式I)与10毫克TG101209的盐酸盐完全溶解于水中，二者的用水量分别为160mL和6.5mL；即TG101209在水中的溶解度约为0.0625g/L，其盐酸盐在水中的溶解度约为1.538g/L。后者为前者的24.6倍。
Claims (12)
1.一种如式Ⅲ所示的磺酰胺类化合物的盐，
其中，所述的X为氯化氢；n2为2。
2.一种磺酰胺类化合物的盐的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，将式Ⅳ化合物与化合物2进行偶联反应，反应温度为35℃～200℃，即可；
其中，所述的n2为1或2；所述的X为氯化氢、三氟醋酸和醋酸中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为醇类质子性溶剂或非质子性极性溶剂；所述的醇类质子性溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、丁醇和异戊醇中的一种或多种；所述的非质子性极性溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的一种或多种；反应体系在加热条件下进行反应。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的加热的方式为油浴加热、水浴加热、电热套加热或微波加热。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅳ化合物与化合物2的摩尔比为1.5：1～0.5：1。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：当在加热条件下进行反应时，所述的反应的温度为80℃～150℃。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：当使用微波加热时，所述的反应的温度为80℃～120℃；当使用微波加热以外的加热方式时，所述的反应的温度为80℃～90℃。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅳ化合物由下述方法制得：溶剂中，将化合物1与质子酸进行反应，生成式Ⅳ化合物，即可；
其中，n2为1或2；所述的质子酸和X均为有机质子酸和/或无机质子酸；所述的有机质子酸为三氟醋酸或醋酸；所述的无机质子酸为氯化氢。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为水和/或极性有机溶剂；所述的极性有机溶剂为极性质子溶剂和/或极性非质子溶剂；所述的极性质子溶剂为有机醇溶剂；所述的有机醇溶剂为甲醇和/或乙醇；所述的极性非质子溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿和乙腈中的一种或多种。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物1和与其进行反应的质子酸的摩尔比为1：1.0～1：2.5。
11.一种如式Ⅰ所示的磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：①按权利要求2～10任一项所述的制备方法制得式Ⅲ化合物；②溶剂中，0℃～溶剂的回流温度下，将步骤①制得的式Ⅲ化合物与碱进行反应，即可；
12.一种磺酰胺类化合物的盐的制备方法中的中间体Ⅳ，
其中，n2为1或2；所述的X为有机质子酸和/或无机质子酸；所述的有机质子酸为三氟醋酸或醋酸；所述的无机质子酸为氯化氢。
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|---|---|---|---|---|
| WO2006133411A1 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Targegen, Inc. | Methods and compositions for the treatment of ocular disorders |
| CN101370792A (zh) * | 2005-11-01 | 2009-02-18 | 塔格根公司 | 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂 |
| CN101735201A (zh) * | 2009-12-17 | 2010-06-16 | 宁夏康亚药业有限公司 | 一种吡贝地尔的制备方法 |
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