TW202241440A

TW202241440A - 預防或治療抗腫瘤劑相關疾病或病症的方法

Info

Publication number: TW202241440A
Application number: TW110149137A
Authority: TW
Inventors: 李文晰; 張詩宜; 尤青; 楊立楠; 吳兆宇
Original assignee: 大陸商上海岸闊醫藥科技有限公司
Priority date: 2020-12-29
Filing date: 2021-12-28
Publication date: 2022-11-01
Also published as: WO2022143628A1; US20240108633A1; CN116710141A

Abstract

本申請涉及一種JAK抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防和/或治療受試者中抗腫瘤劑相關的疾病或病症。本申請還提供了包含該JAK抑制劑的醫藥組成物和試劑盒。

Description

預防或治療抗腫瘤劑相關疾病或病症的方法

本申請關於生物醫藥領域，具體的關於一種JAK抑制劑在製備用於預防或者治療受試者中與抗腫瘤劑相關的疾病或病症的藥物中的用途。

臨床上治療腫瘤最常用的手段有化療、放療和手術等，化療選擇性不高，在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常細胞會造成損害，副作用較大。相較於傳統的抗腫瘤方案，靶向治療針對的是腫瘤細胞上特定的靶點(例如某個特有的基因突變)，免疫治療利用機體的免疫系統攻擊的腫瘤細胞，但由於也並不能完全區分腫瘤細胞和正常細胞，或導致免疫系統的異常激活，仍會產生副作用，例如，骨髓抑制、消化系統毒性、腎毒性或肝毒性，從而對治療效果產生不利影響，嚴重的不良事件可能危及生命，患者生存期縮短。

表皮生長因子受體(EGFR)的突變或過表達已被發現與多種癌症相關，並且可以藉由抑制EGFR療法(例如，施用EGFR抑制劑)來治療患有此類腫瘤的患者。然而，這類治療會引起嚴重的副作用(特別是在皮膚、五官和胃腸道)。據報導，超過50%的接受EGFR抑制劑治療的患者會產生皮膚副作用(例如，參見Heidary等人，Journal of the American Academy of Dermatology， 58(4)：545，2008)，例如，皮疹。抑制EGFR療法的皮疹會導致停藥或劑量減少，並且會損害患者的生活質量。

現有技術中尚沒有成功的治療方案來控制與抗腫瘤劑相關的副作用。因此，目前迫切需要能夠成功控制該等副作用的治療方案。

一方面，本申請提供了一種JAK抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或者治療受試者中與抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

另一方面，本申請提供了一種醫藥組成物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或者治療受試者中與抗腫瘤劑相關的疾病或病症，其中該醫藥組成物包含JAK抑制劑，及緩衝液。

另一方面，本申請提供了一種醫藥組成物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或者治療受試者中與抗腫瘤劑相關的疾病或病症，其中該醫藥組成物包含JAK抑制劑，及賦形劑。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包括選自下組的一種或多種：JAK1抑制劑、JAK2抑制劑、JAK3抑制劑和TYK-2抑制劑。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包括減少JAK表達的抑制劑，和/或降低JAK活性的抑制劑。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑直接作用於JAK蛋白和/或編碼JAK蛋白的核酸。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包括小分子JAK抑制劑、特異性結合JAK的蛋白大分子、抑制JAK蛋白表達的RNAi和/或抑制JAK蛋白表達的反義寡核苷酸。

在某些實施方式中，該小分子JAK抑制劑包括與JAK可逆結合的小分子JAK抑制劑、與JAK不可逆結合的小分子JAK抑制劑和/或特異性結合突變型JAK的小分子JAK抑制劑。

在某些實施方式中，該小分子JAK抑制劑具備小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓和/或小於或等於100道爾頓的分子量。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包括蘆可替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、奧拉替尼(Oclacitinib)、非卓替尼(fedratinib)、培非替尼(peficitinib)、烏帕替尼(upadacitinib)、巴瑞替尼(barictinib)、非戈替尼(filgotinib)、得克替尼(decernotinib)、賽度替尼(cerdulatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、甘多替尼(Gandotinib)、阿布替尼(Abrocitinib)、索昔替尼(Solcitinib)、SHR-0203、依他替尼(itacitinib)、PF-06651600、BMS-986165、阿布替尼、蘆可替尼、葫蘆素(Cucurbitacin)I、CHZ868、TD-1473、佐替拉昔利(zotiraciclib)、阿克替尼(alkotinib)、雅克替尼(jaktinib)、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、 CEP-33779、R348、依他替尼、利特昔替尼(ritlecitinib)和/或布雷波替尼(brepocitinib)。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包括塔索替尼(Tasocitinib)、杜可拉維替尼(Deucravacitinib)、INCB-039110、依增替尼(Izencitinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、依法瑪替尼(Ivarmacitinib)、杜蘆可替尼(Deuruxolitinib)、阿德替尼(Adelatinib)、NDI-034858、奈珠替尼(Nezulcitinib)、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、羅撒替尼(Ropsacitinib)、AGA-201、ATI50001、古沙替尼(Gusacitinib)、賽度替尼、洛尼昔布(Roniciclib)、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、瑞波替尼(Repotrectinib)、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、依格替尼(Ilginatinib)、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、司培布替尼(Spebrutinib)、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、托扎西替布(Tozasertib)、CS-12192和/或AC-1101。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包括鹽酸培非替尼(Peficitinib hydrobromide)、鹽酸非卓替尼(Fedratinib hydrochloride)、檸檬酸塔索替尼(Tasocitinib citrate)、磷酸蘆可替尼(Ruxolitinib phosphate)、己二酸INCB-039110(adipate)、二鹽酸莫羅替尼(Momelotinib dihydrochloride)、酒石酸烏帕替尼(Upadacitinib tartrate)、二鹽酸雅克替尼一水合物(Jaktinib dihydrochloride monohydrate)、硫酸依法碼替尼(Ivarmacitinib sulfate)、檸檬酸佐替拉昔利(Zotiraciclib citrate)。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包括至少含有一個芳香環或芳香雜環的化合物。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包含式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

，式I，其中，X為N或C，Y為N或C，Z為N或C，Q為N或C，R1、R2和R3各自獨立地選自下組：五員至六員芳香環、五員至六員芳香雜環、五員至六員環烷基環、五員至六員雜環烷基、胺基和醯胺基，其中，該芳香環、芳香雜環、環烷基和/或雜環烷基視需要地被取代基取代。

在某些實施方式中，式I的該X為N，該Y為C，該Z為C，且該Q為C。

在某些實施方式中，式I的該X、Y、Z和Q均為N。

在某些實施方式中，式I的該X為N，該Y為N，該Z為C，且該Q為C。

在某些實施方式中，式I的該X為C，該Y為N，該Z為C，且該Q為N。

在某些實施方式中，式I的該X為C，該Y為C，該Z為N，且該Q為C。

在某些實施方式中，該R₁和R₂各自獨立地選自氫原子

、苯環、C₁-C₃烷基和

，其中，R₄選自環戊烷基、環丁烷基和吖丁啶基，該取代基為哌啶、氰基、羰基、磺醯基，該哌啶進一步被取代基取代，該磺醯基進一步被烷基取代；該R₅為C₁-C₆烷基，該烷基進一步被氰基取代；

該苯環視需要地被醯基、鹵素、羥基、C₁-C₃烷基取代，該醯基和烷基進一步視需要地被C₃-C₅環烷基、C₃-C₅雜環烷基或C₁-C₃烷基取代，該環烷基、雜環烷基進一步視需要地被C₁-C₃烷基取代；

該R₁₀和R₁₁各自獨立地選自氫原子、C₁-C₃烷基、或四員至十員環，且該環是單環或雙環，該環進一步被胺基、磺醯基、羥基、炔基、醯基或C₁-C₃烷基取代，或，該R₁₀和R₁₁形成環。

在某些實施方式中，該R₄為

，其中該R₆選自-CF₃、-CHF₂、-CH₂F和-CH₃，其中該R₇選自氫原子或氟原子。

在某些實施方式中，該R₄選自環烷基、

、

和

在某些實施方式中，該R₁和R₂各自獨立地選自氫原子或苯環，該苯環視需要地被醯基、鹵素、羥基、C₁-C₃烷基取代，該醯基進一步視需要地被吖丁啶基取代，該吖丁啶基進一步視需要地被甲基取代。

在某些實施方式中，該R₁和R₂各自獨立地選自下組：氫原子、

在某些實施方式中，該R₃選自醯胺基和五員至十員的芳香環，該芳香環可以是二環，且可以被環基或鏈基基團取代。

在某些實施方式中，該R₃為醯胺基，該醯胺基視需要地被環丁基或環丙基取代。

在某些實施方式中，該R₃選自下組中的任意一種：

、

根在某些實施方式中，JAK抑制劑包含化合物I-1至I-15中的任意一種或多種：

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包含式II所示的化合物：

，式II，其中，該X和Y各自獨立地選自C或N，且該R₁₂、R₁₃、R₁₄各自獨立地包含選自下組：氫、氕、氘、氚、C₁-C₅的烷基、鹵素、烷氧基、胺基、醯胺基、磺醯胺基、鏈烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、芳香基和雜芳香基。

在某些實施方式中，在式II所示化合物中，該X為C，且該Y為N。

在某些實施方式中，在式II所示化合物中，該X為N，且該Y為C。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包含式II-a所示的結構：

，式II-a，其中，該Ra₁和Ra₂包含任意價鍵允許地取代基，環A為視需要地被Ra₃和/或Ra₅取代的芳香環或芳香雜環，該Ra₃和Ra₅各自獨立地選自：氫原子、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基，或者，該環A與-NH-之間包含甲基。

在某些實施方式中，該Ra₁選自：氫原子、視需要地被取代基取代的芳基、視需要地被取代基取代的雜芳基，視需要地被取代基取代的環烷基、視需要地被取代基取代的雜環烷基，該取代基包括氫、鹵素、烷基、氰基、磺醯基、醯胺基。

在某些實施方式中，該Ra₁選自四員至十員芳香環基、四員至十員芳香雜環基、四員至十員環烷基、四員至十員雜環烷基，該環基進一步被醯胺基取代，該醯胺基進一步被氰基、C₁-C₆烷基或五員至六員雜環基取代。

在某些實施方式中，該Ra₁選自下組中的任意一個：

在某些實施方式中，該Ra₂選自：氫、C₁-C₃烷基和鹵素。

在某些實施方式中，該Ra₂選自：氫、甲基和氯。

在某些實施方式中，該環A環選自苯環或咪唑環，該苯環或咪唑環視需要地被C₁-C₃烷基、五員至六員雜環烷基、五員至六員雜芳香基或鹵素取代，該烷基或環進一步被羥基取代。

在某些實施方式中，該Ra₃和Ra₅各自獨立地選自下組：氫原子、甲基、甲氧基、

、

和

。

在某些實施方式中，該R₁₂、R₁₃、R₁₄各自獨立地選自下組：

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包含化合物II-1至II-7中的一種或多種：

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包含式III所示的結化合物：

，式III，其中該R₁₅和R₁₆各自獨立地選自氫原子、視需要地被取代基取代的環烷基、視需要地被取代基取代的雜環烷基、視需要地被取代基取代的芳基和視需要地被取代基取代的雜芳基，該取代基選自：醯胺基、烷基、環烷基、雜環烷基、氰基、胺基、羥基和鹵素。

在某些實施方式中，該R₁₅或該R₁₆為四員至十員雜環烷基，且該雜環烷基視需要地被醯胺基或C₁-C₆烷基取代，該醯胺基進一步被C₁-C₆烷基取代，該烷基進一步被鹵素取代。

在某些實施方式中，該R₁₅或該R₁₆各自獨立地為氫原子或

，其中，該R₁₇和R₁₈各自獨立地為C₁-C₆烷基，且該烷基被鹵素取代。

在某些實施方式中，述R₁₅和R₁₆各自獨立地選自氫原子和

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包含化合物III-1：

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包含式IV所示的結構：

，式IV，其中，該R₁₉和R₂₀各自獨立地選自氫原子、硝基、四員至十員環烷基、四員至十員雜環烷基、四員至十員芳香基和四員至十員雜芳香基，其中該硝基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基進一步視需要地被氰基、烷基、環烷基、雜環烷基或羥基取代。

在某些實施方式中，該R₁₉為硝基，該硝基視需要地被取代的苯環取代。

在某些實施方式中，該被取代的苯環被哌啶取代，該哌啶進一步視需要地被羥基取代。

在某些實施方式中，該R₂₀為哌啶基，該哌啶基視需要地被C₁-C₃烷基取代，該烷基進一步視需要地被氰基或羥基取代。

在某些實施方式中，該R₂₀為

。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑包含化合物IV-1：

在某些實施方式中，該藥物中該JAK抑制劑的濃度為0.01%-10%。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑包括小分子化合物、小分子偶聯物、蛋白質和/或多核苷酸。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑包括靶向治療劑和/或免疫治療劑。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑為靶向治療劑。

在某些實施方式中，該靶向治療劑包括小分子化合物和/或抗體或其抗原結合片段。

在某些實施方式中，該抗體包括單株抗體、多特異性抗體、嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體和/或抗體藥物偶聯物。

在某些實施方式中，該抗原結合片段包括Fab、Fab’、F(ab₎₂、Fv片段、F(ab’)₂、scFv、di-scFv和/或dAb。

在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向腫瘤細胞內部、細胞表面和/或腫瘤微環境中的分子。

在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向腫瘤細胞的蛋白質和/或核酸分子。

在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向腫瘤抗原。

在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、CD20、PD-L1和/或BRCA1/2，或它們的突變體。

在某些實施方式中，該靶向治療劑包括激素療法、信號轉導抑制劑、基因表達調節劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑和/或毒素遞送分子。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、KIT抑制劑、FGFR抑制劑、FAK抑制劑、BCRP抑制劑、EGFR/cMET抑制劑和/或SRC抑制劑，以及它們的組合。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為EGFR抑制劑。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為VEGFR抑制劑。

在某些實施方式中，該VEGFR抑制劑選自下組：索凡替尼(Sulfatinib)、鹽酸安羅替尼(Anlotinib hydrochloride)、替沃札尼(Tivozanib)、倫伐替尼(Lenvatinib)、阿帕替尼(Apatinib)、因特達尼(Intedanib)、波納替尼(Ponatinib)、阿昔替尼(Axitinib)、凡德替尼(Vandetanib)、鹽酸帕唑帕尼(Pazopanib hydrochloride)和/或索拉非尼(Sorafenib)。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為FGFR抑制劑。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為ALK抑制劑。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為mTOR抑制劑。

在某些實施方式中，該mTOR抑制劑選自下組：佐他莫司(zotarolimus)、昔羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)和/或坦昔羅莫司(temsirolimus)。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為BTK抑制劑。

在某些實施方式中，該BTK抑制劑選自下組：歐布替尼(Orelabrutinib)、鹽酸替拉魯替尼(Tirabrutinib hydrochloride)、澤布替尼(Zanubrutinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、依布替尼(Ibrutinib)、達沙替尼(Dasatinib)、匹托布替尼(Pirtobrutinib)、托來布替尼(Tolebrutinib)、利札布替尼(Rilzabrutinib)、非奈布替尼(Fenebrutinib)和/或依沃布替尼(Evobrutinib)。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為MEK抑制劑。

在某些實施方式中，該MEK抑制劑選自下組：硫酸司美替尼(Selumetinib sulfate)、比美替尼(Binimetinib)、考比替尼(Cobimetinib)、曲美替尼(Trametinib)和/或GSK-1120212。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為PI3K抑制劑。

在某些實施方式中，該PI3K抑制劑選自下組：烏帕利司(Umbralisib)、阿培利司(Alpelisib)、杜維利司(Duvelisib)、鹽酸考潘利司(Copanlisib hydrochloride)、艾得拉利司(Idelalisib)、贊得利司(Zandelisib)、不怕利司(Buparlisib)、鹽酸恩札妥林(Enzastaurin hydrochloride)、帕克沙利司(Paxalisib)、來尼利司(Leniolisib)、瑞格色替(Rigosertib)、達克利司(Dactolisib)、去甲替林(Nortriptyline)和/或帕薩利司(Parsaclisib)。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為AKT抑制劑。

在某些實施方式中，該AKT抑制劑包括依帕他色替(Ipatasertib)。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為EGFR/cMET抑制劑。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為BRAF抑制劑。

在某些實施方式中，該BRAF抑制劑選自下組：替泊替尼(Tepotinib)、達拉非尼(Dabrafenib)、威羅非尼(Vemurafenib)和/或恩考非尼(encorafenib)。

在某些實施方式中，該靶向治療劑包括BRAF抑制劑和MEK抑制劑。

在某些實施方式中，該靶向治療劑包括達拉非尼和曲美替尼。

在某些實施方式中，該靶向CD20的靶向治療劑為利妥昔單抗(Rituximab)。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑為免疫治療劑。

在某些實施方式中，該免疫治療劑能夠改變受試者體內的免疫應答。

在某些實施方式中，該免疫治療劑能夠增強受試者體內的免疫應答。

在某些實施方式中，該免疫治療劑為免疫檢查點抑制劑、經修飾的免疫細胞和/或疫苗。

在某些實施方式中，該免疫治療劑為抗體。

在某些實施方式中，該免疫治療劑為PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和/或CTLA-4抑制劑。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑選自下組：阿法替尼(afatinib)、達可替尼(dacomitinib)、奧西替尼(osimertinib)、EAI045、吉非替尼(gefitinib)、阿美替尼(almonertinib)、吡咯替尼(pyrotinib)、布加替尼(brigatinib)、奈拉替尼(neratinib)、奧莫替尼(olmutinib)、博舒替尼(bosutinib)、埃克替尼(icotinib)、凡德替尼、拉帕替尼(lapatinib)、艾氟替尼(alflutinib)、BPI-7711、莫博替尼(mobocertinib)、度維替尼(dovitinib)、佐利非替尼(zorifertinib)、瓦利替尼(varlitinib)、歐布替尼、替拉魯替尼、澤布替尼、阿卡替尼、依布替尼、達沙替尼、匹托布替尼、托來布替尼、利札布替尼、非奈布替尼、依沃布替尼、司美替尼、比美替尼、考比替尼、曲美替尼、瑞格菲尼(regorafenib)、GSK-1120212、阿培利司、杜維利司、考活利司、艾得拉利司、去甲替林、因納伏利司、達克利司、阿托利司、帕薩利司、布帕利司、瑞格色替、恩札妥林、帕克沙利司、來尼利司、依帕他色替、佐他莫司、昔羅莫司、依維莫司、坦昔羅莫司、索拉非尼、阿帕替尼、倫伐替尼、舒尼替尼(sunitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、阿昔替尼、尼達尼布(nintedanib)、布利尼布(brivanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、呋喹替尼(fruquintinib)、達拉非尼、威羅非尼、恩考非尼、帕唑帕尼(pazopanib)、克唑替尼(crizotinib)、帕濱司他(panobinostat)、厄洛替尼(erlotinib)、利妥昔單抗、帕尼單抗(panitumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、替昔木單抗(Ticilimumab)、厄豐單抗(Erfonrilimab)、BA-3071、MEDI-5752、地法替尼(defactinib)、則伏利單抗(Zalifrelimab)、凱得寧單抗(Cadonilimab)、BCD-217、依匹單抗(ipilimumab)、曲美利木單抗(Tremelimumab)、夸凡單抗(Quavonlimab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、匹博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、阿米凡妥單抗(Amivantamab)、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、Roche Glycart抗-EGFR/cMet、Genentech抗-met/EGFR、Samsung抗-EGFR/cMet、Merck serono抗-cmet/egfr和GB263，以及它們的組合。

在某些實施方式中，該疾病或病症包括皮膚疾病或病症和/或皮下組織疾病或病症。

在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症包括脫髮症、體臭、大皰性皮炎、皮膚乾燥、濕疹、多形性紅斑、紅皮病、脂肪萎縮症、發色改變、毛髮質地異常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化過度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改變、指甲變色、指甲丟失、指甲***、皮膚疼痛、手足綜合症、光敏感性、瘙癢症、紫癜、痤瘡樣皮疹、斑丘疹、頭皮疼痛、皮膚萎縮、皮膚色素沉著過多(skin hyperpigmentation)、皮膚色素減退(skin hypopigmentation)、皮膚硬結、皮膚潰瘍、Stevens-Johnson綜合症、皮下氣腫、毛細血管擴張、中毒性表皮壞死、皮疹和/或蕁麻疹。

在某些實施方式中，該疾病或病症包括由兩種或兩種以上該抗腫瘤劑聯用相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，該疾病或病症包括由該抗腫瘤劑與一種或多種其他療法聯用相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，該疾病或病症包括與EGFR異常相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，該疾病或病症包括與EGFR異常相關的皮疹。

在某些實施方式中，與EGFR異常相關的皮疹包括與EGFR被抑制相關的皮疹。

在某些實施方式中，與EGFR異常相關的皮疹包括免疫性皮疹和/或非免疫性皮疹。

在某些實施方式中，與EGFR異常相關的皮疹包括與EGFR異常相關的尋常痤瘡(acne vulgaris)、與EGFR異常相關的玫瑰痤瘡(acne rosacea)、與EGFR異常相關的瘙癢性皮疹(pruritus rash)、與EGFR異常相關的痤瘡樣皮疹(acneiform rash)與EGFR異常相關的蜂窩性組織炎(cellulitis)、與EGFR異常相關的萊姆病(Lyme disease)、與EGFR異常相關的過敏反應(allergic reaction)、與EGFR異常相關的化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、與EGFR異常相關的麻疹(hives)、與EGFR異常相關的皮炎(dermatitis)、與EGFR異常相關的乳痂(cradle cap)、與EGFR異常相關的紫癜(purpura)、與EGFR異常相關的玫瑰糠疹(pityriasis rosea)、與EGFR異常相關的紅斑(erythema)、與EGFR異常相關的帶狀皰疹(shingles)、與EGFR異常相關的瘀傷(bruise)和/或與EGFR異常相關的黃瘤(xanthelasma)、與EGFR異常相關的黑色素瘤(melanoma)、與EGFR異常相關的基底細胞癌(basal cell carcinoma)、與EGFR異常相關的鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、與EGFR異常相關的卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、與EGFR異常相關的環形紅斑離心(erythema annulare centrifugum)。

在某些實施方式中，該皮疹的嚴重程度為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或其以上、第2級或其以上、第3級或其以上、第4級或其以上、或者第5級。

在某些實施方式中，與EGFR被抑制相關的皮疹包括與施用EGFR抑制劑相關的皮疹。

在某些實施方式中，該EGFR抑制劑包括用於治療癌症的藥物。

在某些實施方式中，該EGFR抑制劑直接作用於EGFR蛋白和/或編碼EGFR蛋白的核酸。

在某些實施方式中，該EGFR抑制劑包括小分子EGFR抑制劑、特異性結合EGFR的蛋白大分子、抑制EGFR蛋白表達的RNAi和/或抑制EGFR蛋白表達的反義寡核苷酸。

在某些實施方式中，該小分子EGFR抑制劑包括與EGFR可逆結合的小分子EGFR抑制劑、與EGFR不可逆結合的小分子EGFR抑制劑和/或特異性結合突變型EGFR的小分子EGFR抑制劑。

在某些實施方式中，該EGFR抑制劑包括西妥昔單抗、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、沙普替尼(Sapitinib)、阿法替尼、拉帕替尼、凡德替尼、來那替尼、布加替尼(brigatinib)、帕尼單抗、耐昔妥珠單抗、尼妥珠單抗、特伐替尼(Tesevatinib)、艾力替尼、席栗替尼、諾司替尼(Rociletinib)、卡奈替尼、AZD3759、YZJ-0318、萘普替尼、那括替尼(Naquotinib)、PF-06747775、SPH1188-11、波其替尼(Poziotinib)、依吡替尼、瓦利替尼(Varlitinib)、艾氟替尼、HM61713、CK-101、吡咯替尼、萊洛替尼、HS-10296、AP32788、西莫替尼、GMA204、偉利替尼(Virlitinib)、英利替尼(Yinlitinib)、那紮替尼、諾司替尼、奧莫替尼、奧希替尼、達克替尼、艾維替尼、EAI045、拉澤替尼(Lazertinib)、艾氟替尼、莫博替尼、塞沃替尼(Savolitinib)、阿美替尼、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、替泊替尼、厄濱替尼(Irbinitinib)、西米普利單抗(Cemiplimab)、吡咯替尼、達可替尼、奈拉替尼、奧莫替尼、莫瑞替尼(Mereletinib)、博舒替尼、埃克替尼、凡德替尼、拉帕替尼、貝伏替尼(Befotertinib)、波其替尼、來羅替尼(Larotinib)、BPI-7711、SKLB-1028、法米替尼(Famitinib)、度維替尼和/或佐利非替尼。

在某些實施方式中，該EGFR抑制劑與一種或多種其他療法聯用。

在某些實施方式中，該受試者包括癌症患者。

在某些實施方式中，該受試者曾經、正在和/或將來被施用該EGFR抑制劑。

在某些實施方式中，該藥物基本上不影響該EGFR抑制劑的治療效果。

在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於局部給藥。

在某些實施方式中，該局部給藥的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。

在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於外用給藥。

在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於透皮給藥。

在某些實施方式中，該藥物的給藥形式包含乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。

在某些實施方式中，該藥物中還包括一種或多種其他活性成分。

另一方面，本申請提供了該JAK抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或者治療抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

另一方面，本申請提供了該JAK抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或者治療皮疹。

另一方面，本申請提供了一種預防或治療與抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法，包括向有需要的受試者施用該JAK抑制劑。

另一方面，本申請提供了一種預防或治療與EGFR異常相關的皮疹的方法，包括向有需要的受試者施用該JAK抑制劑。

在某些實施方式中，該受試者曾經、正在和/或將來被施用EGFR抑制劑。

另一方面，本申請提供了一種預防或治療抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法，包括向有需要的受試者施用該用途中的該JAK抑制劑。

另一方面，本申請提供了一種預防或治療皮疹的方法，包括向有需要的受試者施用該用途中的該JAK抑制劑。

另一方面，本申請提供了藥物組合或試劑盒，其包含：1)抗腫瘤劑；以及2)該JAK抑制劑。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑與該JAK抑制劑彼此不混合。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑與該JAK抑制劑各自獨立地存在於單獨的容器中。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑被製備為適用於局部給藥。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑被製備為適用於外用給藥。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑被製備為適用於透皮給藥。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑被製備為乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。

在某些實施方式中，2)中的該JAK抑制劑能夠預防或治療與施用1)中的該抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，2)中的該JAK抑制劑基本上不影響1)中的該抗腫瘤劑的治療效果。

在某些實施方式中，在施用1)的該抗腫瘤劑之前、同時或者之後施用2)的該JAK抑制劑。

另一方面，本申請提供了藥物組合或試劑盒，其包含：1)EGFR抑制劑；以及2)該JAK抑制劑。

在某些實施方式中，該EGFR抑制劑與該JAK抑制劑彼此不混合。

在某些實施方式中，該EGFR抑制劑與該JAK抑制劑各自獨立地存在於單獨的容器中。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑被製備為適用於局部給藥。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑被製備為適用於外用給藥。

在某些實施方式中，該JAK抑制劑被製備為適用於透皮給藥。

在某些實施方式中，2)中的該JAK抑制劑能夠預防或治療與施用1)中的該EGFR抑制劑相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，2)中的該JAK抑制劑基本上不影響1)中的該EGFR抑制劑的治療效果。

在某些實施方式中，在施用1)的該EGFR抑制劑之前、同時或者之後施用2)的該JAK抑制劑。

另一方面，本申請提供了一種方法，該方法包括下述步驟：監測被施用抗腫瘤劑的受試者的疾病或病症；當該監測顯示該受試者出現與施用該抗腫瘤劑相關的疾病或病症時，向該受試者施用該用途中的該JAK抑制劑。

在某些實施方式中，該方法還包括繼續監控該抗腫瘤劑相關的疾病或病症，以及視需要地減少或停用該抗腫瘤劑。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑相關的疾病或病症的嚴重程度在該施用抗腫瘤劑之後增加。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑不包含該JAK抑制劑。

在某些實施方式中，施用該抗腫瘤劑來治療癌症。

在某些實施方式中，該皮疹的患處與癌症的患處不同。

在某些實施方式中，向該受試者局部施用該JAK抑制劑。

在某些實施方式中，向該受試者中基本不含癌細胞的部位局部施用該JAK抑制劑。

在某些實施方式中，向該受試者中的非癌症部位施用該JAK抑制劑。

另一方面，本申請提供了一種方法，該方法包括下述步驟：監測被施用EGFR抑制劑的受試者的皮疹；當該監測顯示該受試者出現與施用該EGFR抑制劑相關的皮疹時，向該受試者施用該用途中的該JAK抑制劑。

在某些實施方式中，該方法還包括繼續監控該皮疹，以及視需要地減少或停用該EGFR抑制劑。

在某些實施方式中，該皮疹的嚴重程度在該施用EGFR抑制劑之後增加。

在某些實施方式中，在該施用EGFR抑制劑之前，該受試者未患有該皮疹。

在某些實施方式中，該EGFR抑制劑不包含該JAK抑制劑。

在某些實施方式中，施用該EGFR抑制劑來治療癌症。

在某些實施方式中，該皮疹的患處與癌症的患處不同。

在某些實施方式中，向該受試者局部施用該JAK抑制劑。

所屬技術領域具有通常知識者能夠從下文的詳細描述中容易地洞察到本申請的其它方面和優勢。下文的詳細描述中僅顯示和描述了本申請的示例性實施方式。如所屬技術領域具有通常知識者將認識到的，本申請的內容使得所屬技術領域具有通常知識者能夠對所公開的具體實施方式進行改動而不脫離本申請所涉及發明的精神和範圍。相應地，本申請的附圖和說明書中的描述僅僅是示例性的，而非為限制性的。

本申請所關於的發明的具體特徵如所附申請專利範圍所顯示。藉由參考下文中詳細描述的示例性實施方式和圖式能夠更好地理解本申請所涉及發明的特點和優勢。對圖式簡要說明如下：

圖1：顯示的是本申請所述EGFR抑制劑導致皮疹的大鼠模型左側、背部和右側的照片。

圖2：顯示了本申請實施例1中的對照組、JAK抑制劑組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。

圖3：顯示了本申請實施例1中的對照組、JAK抑制劑組的皮疹等級結果。

圖4：顯示了本申請實施例2中的對照組、JAK抑制劑組的皮疹等級結果。

圖5：顯示了本申請實施例3中的對照組、JAK抑制劑組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。

圖6：顯示了本申請實施例3中的對照組、JAK抑制劑組的皮疹等級結果。

圖7：顯示了本申請實施例4中的對照組、JAK抑制劑組的皮疹等級結果。

圖8：顯示了本申請實施例5中的其他皮膚用藥組、JAK抑制劑組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。

圖9：顯示了本申請實施例5中的其他皮膚用藥組、JAK抑制劑組的皮疹等級結果。

以下由特定的具體實施例說明本申請發明的實施方式，熟悉此技術的人士可由本說明書所公開的內容容易地瞭解本申請發明的其他優點及效果。

[發明詳述]

用途

本申請提供了一種JAK抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或者治療受試者中與抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

另一方面，本申請還提供了一種醫藥組成物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或者治療受試者中與抗腫瘤劑相關的疾病或病症，其中該醫藥組成物包含JAK抑制劑，及緩衝液。

另一方面，本申請還提供了一種醫藥組成物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或者治療受試者中與抗腫瘤劑相關的疾病或病症，其中該醫藥組成物包含JAK抑制劑，及賦形劑。

抗腫瘤劑相關的疾病或病症

本申請提供了一種預防或治療抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法。在某些實施方式中，該抗腫瘤劑相關的疾病或病症包括抗腫瘤劑相關的副作用。例如，該抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以指該疾病或病症由施用一種或多種抗腫瘤劑後引起，該疾病或病症在施用該抗腫瘤劑之後產生或加重。

在沒有預防或治療實施的情況下，該疾病或病症會在該抗腫瘤劑施用約1小時後、約2小時後、約3小時後、約4小時後、約5小時後、約6小時後、約7小時後、約8小時後、約9小時後、約10小時後、約11小時後、約12小時後、約1天後、約2天後、約4天後、約7天後、約2週後、約3週後、約1個月後、約2個月後或更久後出現或加重

例如，該抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以包括皮膚疾病或病症。例如，該抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以包括皮下組織疾病或病症。例如，該抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以包括脫髮症、體臭、大皰性皮炎、皮膚乾燥、濕疹、多形性紅斑、紅皮病、脂肪萎縮症、發色改變、毛髮質地異常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化過度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改變、指甲變色、指甲丟失、指甲***、皮膚疼痛、手足綜合症、光敏感性、瘙癢症、紫癜、痤瘡樣皮疹、斑丘疹、頭皮疼痛、皮膚萎縮、皮膚色素沉著過多(skin hyperpigmentation)、皮膚色素減退(skin hypopigmentation)、皮膚硬結、皮膚潰瘍、Stevens-Johnson綜合症、皮下氣腫、毛細血管擴張、中毒性表皮壞死、皮疹和/或蕁麻疹。

例如，該抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以是皮疹。

例如，該抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以包括與抗腫瘤劑相關的脫髮症、與抗腫瘤劑相關的體臭、與抗腫瘤劑相關的大皰性皮炎、與抗腫瘤劑相關的皮膚乾燥、與抗腫瘤劑相關的濕疹、與抗腫瘤劑相關的多形性紅斑、與抗腫瘤劑相關的紅皮病、與抗腫瘤劑相關的脂肪萎縮症、與抗腫瘤劑相關的發色改變、與抗腫瘤劑相關的毛髮質地異常、與抗腫瘤劑相關的多毛症(hirsutism)、與抗腫瘤劑相關的多汗症(hyperhidrosis)、與抗腫瘤劑相關的角化過度症、與抗腫瘤劑相關的肥大症(hypertrichosis)、與抗腫瘤劑相關的少汗症(hypohidrosis)、與抗腫瘤劑相關的脂肥大、與抗腫瘤劑相關的指甲改變、與抗腫瘤劑相關的指甲變色、與抗腫瘤劑相關的指甲丟失、與抗腫瘤劑相關的指甲***、與抗腫瘤劑相關的皮膚疼痛、與抗腫瘤劑相關的手足綜合症、與抗腫瘤劑相關的光敏感性、與抗腫瘤劑相關的瘙癢症、與抗腫瘤劑相關的紫癜、與抗腫瘤劑相關的痤瘡樣皮疹、與抗腫瘤劑相關的斑丘疹、與抗腫瘤劑相關的頭皮疼痛、與抗腫瘤劑相關的皮膚萎縮、與抗腫瘤劑相關的皮膚色素沉著過多(skin hyperpigmentation)、與抗腫瘤劑相關的皮膚色素減退(skin hypopigmentation)、與抗腫瘤劑相關的皮膚硬結、與抗腫瘤劑相關的皮膚潰瘍、與抗腫瘤劑相關的Stevens-Johnson綜合症、與抗腫瘤劑相關的皮下氣腫、與抗腫瘤劑相關的毛細血管擴張、與抗腫瘤劑相關的中毒性表皮壞死、與抗腫瘤劑相關的皮疹和/或蕁麻疹。

例如，該抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以包括EGFR異常相關的疾病或病症。例如，該EGFR異常相關的疾病或病症可以包括EGFR異常相關的皮疹。

在本申請中，該抗腫瘤劑可以包括小分子化合物、小分子偶聯物、蛋白質(例如抗體)和/或多核苷酸(例如DNA或RNA)。

例如，該抗腫瘤劑可以為靶向治療劑。

例如，該靶向治療劑可以包括小分子化合物。例如，該靶向治療劑可以包括抗體或其抗原結合片段。例如，該抗體可以包括單株抗體、多特異性抗體、嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體和/或抗體藥物偶聯物。例如，該抗原結合片段可以包括Fab、Fab’、F(ab)₂、Fv片段、F(ab’)₂、scFv、di-scFv和/或dAb。例如，該靶向治療劑可以靶向腫瘤細胞內部、細胞表面和/或腫瘤微環境中的分子。例如，該靶向治療劑可以靶向腫瘤細胞的蛋白質和/或核酸分子。例如，該靶向治療劑可以靶向腫瘤抗原。例如該靶向治療劑可以靶向EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、CD20、PD-L1和/或BRCA1/2，或它們的突變體。

例如，該靶向治療劑可以包括激素療法、信號轉導抑制劑、基因表達調節劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑和/或毒素遞送分子。

例如，該靶向治療劑可以為酪胺酸激酶抑制劑。例如，該靶向治療劑可以為EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、KIT抑制劑、FGFR抑制劑、FAK抑制劑、BCRP抑制劑、EGFR/cMET抑制劑和/或SRC抑制劑，以及它們的組合。

例如，該靶向治療劑可以為EGFR抑制劑。例如，該EGFR抑制劑包括小分子EGFR抑制劑、特異性結合EGFR的蛋白大分子、抑制EGFR蛋白表達的RNAi和/或抑制EGFR蛋白表達的反義寡核苷酸。例如，該小分子EGFR抑制劑包括與EGFR可逆結合的小分子EGFR抑制劑、與EGFR不可逆結合的小分子EGFR抑制劑和/或特異性結合突變型EGFR的小分子EGFR抑制劑。例如，該EGFR抑制劑包括西妥昔單抗、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、沙普替尼、阿法替尼、拉帕替尼、凡德替尼、來那替尼、布加替尼、帕尼單抗、耐昔妥珠單抗、尼妥珠單抗、特伐替尼、艾力替尼、席栗替尼、諾司替尼、卡奈替尼、AZD3759、YZJ-0318、萘普替尼、那括替尼、PF-06747775、SPH1188-11、波其替尼、依吡替尼、瓦利替尼、艾氟替尼、HM61713、CK-101、吡咯替尼、萊洛替尼、HS-10296、AP32788、西莫替尼、GMA204、偉利替尼、英利替尼、那紮替尼、諾司替尼、奧莫替尼、奧希替尼、達克替尼、艾維替尼、EAI045、拉澤替尼、艾氟替尼、莫博替尼、塞沃替尼、阿美替尼、曲妥珠單抗、替泊替尼、厄濱替尼、西米普利單抗、吡咯替尼、達可替尼、奈拉替尼、奧莫替尼、莫瑞替尼、博舒替尼、埃克替尼、凡德替尼、拉帕替尼、貝伏替尼、波其替尼、來洛替尼、BPI-7711、SKLB-1028、法米替尼、度維替尼和/或佐利非替尼。

例如，該靶向治療劑可以為VEGFR抑制劑。例如，該VEGFR抑制劑選自下組：索凡替尼、鹽酸安羅替尼、替沃札尼、倫伐替尼、阿帕替尼、因特達尼、波納替尼、阿昔替尼、凡德替尼、鹽酸帕唑帕尼和/或索拉非尼。

例如，該靶向治療劑可以為FGFR抑制劑。

例如，該靶向治療劑可以為ALK抑制劑。

例如，該靶向治療劑可以為mTOR抑制劑。例如，該靶向治療劑可以為mTORC抑制劑。例如，該靶向治療劑可以為mTORC1抑制劑。例如，該靶向治療劑可以為mTORC2抑制劑。例如，該mTOR抑制劑選自下組：佐他莫司、昔羅莫司、依維莫司和/或坦昔羅莫司。

例如，該靶向治療劑可以為BTK抑制劑。例如，該BTK抑制劑選自下組：歐布替尼、鹽酸替拉魯替尼(Tirabrutinib hydrochloride)、澤布替尼、阿卡替尼、依布替尼、達沙替尼、匹托布替尼、托來布替尼、利札布替尼、非奈布替尼和/或依沃布替尼。

例如，該靶向治療劑可以為MEK抑制劑。例如，該MEK抑制劑可以選自下組：硫酸司美替尼(Selumetinib sulfate)、比美替尼、考比替尼、曲美替尼和/或GSK-1120212。

例如，該靶向治療劑可以為PI3K抑制劑。例如，該PI3K抑制劑可以選自下組：烏帕利司、阿培利司、杜維利司、鹽酸考潘利司、艾得拉利司、贊得利司、布帕利司、鹽酸恩札妥林(Enzastaurin hydrochloride)、帕克沙利司、來尼利司、瑞格色替、達克利司、去甲替林和/或帕薩利司。

例如，該靶向治療劑可以為AKT抑制劑。例如，該AKT抑制劑可以為依帕他色替。

例如，該靶向治療劑可以為EGFR/cMET抑制劑。

例如，該靶向治療劑可以為BRAF抑制劑。例如，該BRAF抑制劑可以選自下組：替泊替尼、達拉非尼、威羅非尼和/或恩考非尼。

例如，該靶向治療劑可以包括BRAF抑制劑和MEK抑制劑。例如，該靶向治療劑可以包括達拉非尼和曲美替尼。

例如，該靶向CD20的治療劑可以為利妥昔單抗。

例如，該靶向治療劑可以包括EGFR抑制劑。例如，該靶向治療劑可以不包括EGFR抑制劑。

例如，該抗腫瘤劑可以為免疫治療劑。例如，該免疫治療劑能夠改變受試者體內的免疫應答。例如，該免疫治療劑能夠增強受試者體內的免疫應答。例如，該免疫治療劑可以為免疫檢查點抑制劑、經修飾的免疫細胞和/或疫苗。例如，該免疫治療劑可以為抗體。例如，該免疫治療劑可以為PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和/或CTLA-4抑制劑。

例如，該免疫治療劑可以不包括EGFR抑制劑。

例如，該抗腫瘤劑可以選自下組：阿法替尼、達可替尼、奧西替尼、EAI045、吉非替尼、阿美替尼、吡咯替尼、布加替尼、奈拉替尼、奧莫替尼、博舒替尼、埃克替尼、凡德替尼、拉帕替尼、艾氟替尼、BPI-7711、莫博替尼、度維替尼、佐利非替尼、瓦利替尼、歐布替尼、替拉魯替尼、澤布替尼、阿卡替尼、依布替尼、達沙替尼、匹托布替尼、托來布替尼、利札布替尼、非奈布替尼、依沃布替尼、司美替尼、比美替尼、考比替尼、曲美替尼、瑞格菲尼、GSK-1120212、阿培利司、杜維利司、考潘利司、艾得拉利司、去甲替林、inavolisib、達克利司、阿托利司(apitolisib)、帕薩利司、布帕利司、瑞格色替、恩札妥林、帕克沙利司、來尼利司、依帕他色替、佐他莫司、昔羅莫司、依維莫司、坦昔羅莫司、索拉非尼、阿帕替尼、倫伐替尼、舒尼替尼、卡博替尼、阿昔替尼、尼達尼布、布利尼布、瓦他拉尼、呋喹替尼、達拉非尼、威羅非尼、恩考非尼、帕唑帕尼、克唑替尼、帕濱司他、厄洛替尼、利妥昔單抗、帕尼單抗、西妥昔單抗、替昔木單抗、厄豐單抗、BA-3071、MEDI-5752、地法替尼、則伏利單抗、凱得寧單抗(Cadonilimab)、BCD-217、依匹單抗、曲美利木單抗、夸凡單抗、阿替利珠單抗、度伐魯單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、信迪利單抗、特瑞普利單抗、匹博利珠單抗、納武單抗、阿米凡妥單抗、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、Roche Glycart抗-EGFR/cMet、Genentech抗-met/EGFR、Samsung抗-EGFR/cMet、Merck serono抗-cmet/egfr和GB263，以及它們的組合。

在本申請中，該抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以包括由兩種或兩種以上該抗腫瘤劑聯用相關的疾病或病症。在本申請中，該疾病或病症可以包括由該抗腫瘤劑與一種或多種其他療法聯用相關的疾病或病症。在本申請中，該疾病或病症可以包括與EGFR異常相關的疾病或病症。在本申請中，該疾病或病症可以包括與EGFR異常相關的皮疹。

皮疹

本申請提供了一種預防或治療皮疹的方法。本申請中使用的術語“皮疹”通常是指會影響皮膚顏色、外觀或紋理的皮膚變化。皮疹可以僅局限在在身體的一部分，或影響整個皮膚。皮疹還可以包括蕁麻疹。該皮疹可以是免疫性皮疹和/或非免疫性皮疹。

例如，該皮疹的病理表現可包括皮膚表皮生長和/或分化的明顯改變、角質細胞終末分化的改變在、受影響和未受影響的皮膚中都可以看到緻密的角膜塑形和表皮角化不全、皮脂腺和/或毛囊漏斗的損傷、有或無感染跡象、表皮屏障受損、表皮角膜下裂、細胞因子產生、炎性細胞浸潤(如中性粒細胞、淋巴細胞)、細菌感染、毛細血管擴張、色素沉著和/或緻密的上皮發炎性通透性。

例如，該皮疹的臨床表現可以為紅斑、皮膚乾燥、瘙癢、鱗狀的斑塊、壓痛、灼熱感、裂痕、膿皰、濾泡、潰瘍、膿腫、紅色凸起和/或膿性病變。

例如，該皮疹的發生部位可以為表皮，例如，包括皮膚的脂溢性區域。例如，該皮疹的發生部位可以包括頭皮、面部、頸部、胸部、上背部、四肢、下背部、腹部、臀部、牙周區域、腹部、手掌、腳掌、指甲和/或黏膜。

在本申請中，該皮疹可以包括尋常痤瘡(acne vulgaris)、丘疹性皮疹(papulopustular rash)玫瑰痤瘡(acne rosacea)、瘙癢性皮疹(boil)、痤瘡樣皮疹(acneiform rash)蜂窩織炎(cellulitis)、萊姆病(Lyme disease)、過敏反應(allergic reaction)、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、麻疹(hives)、皮炎(dermatitis)、乳痂(cradle cap)、紫癜(purpura)、玫瑰糠疹(pityriasis rosea)、紅斑(erythema)、帶狀皰疹(shingles)、瘀傷(bruise)和/或黃瘤(xanthelasma)、黑色素瘤(melanoma)、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、環形紅斑離心(erythema annulare centrifugum)、毛囊炎、濾泡性丘疹、乾燥病、乾燥性濕疹和/或乳頭膿皰疹。

皮疹的嚴重程度分級可以根據美國國家癌症研究所發佈的常見不良事件術語標準(CTCAE)進行劃分，該標準是癌症治療臨床試驗和其他腫瘤學設置中的不良事件的標準分類和嚴重度的分級標準(NCI-CTCAE V5.0)。在一些實施方式中，該上皮組織疾病的嚴重程度可以為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或其以上、第2級或其以上、第3級或其以上、第4級或其以上、或者第5級。

EGFR功能異常

一方面，本申請提供了一種預防或治療EGFR功能異常相關的皮疹的方法。在本申請中，術語“EGFR”通常是指表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor)，也稱為ErbB1或HER1，其是由c-erbB1原癌基因編碼的170kDa的跨膜糖蛋白。EGFR是受體酪胺酸激酶(RTK)的人表皮生長因子受體(HER)家族的成員，該家族還包括HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。EGFR信號藉由配體結合引發，隨後藉由誘導受體與其他ErbB家族成員的構象變化、同二聚化或異二聚化、以及受體的反式自磷酸化等(參見，Ferguson等人，Annu Rev Biophys，37：353-73，2008)，來啟動信號轉導級聯，從而最終影響多種細胞功能(例如，細胞增殖和存活)。EGFR的表達或其激酶活性的增加與一系列人類癌症相關(參見，Mendelsohn等人，Oncogene 19：6550-6565，2000；GrUnwald等人，J Natl Cancer Inst 95：851-67，2003；Mendelsohn等人，Semin Oncol 33：369-85，2006)。已知在眾多癌症，如腦膠質瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌等中發現了EGFR的表達升高。

在某些情形中，該EGFR功能異常相關的皮疹包括與EGFR被抑制相關的皮疹。本申請中，術語“EGFR被抑制”包括任何原因導致的(例如，由治療引起的或者由受試者自身身體狀況造成的)EGFR活性、表達或者數量的降低。在一些實施方式中，EGFR被抑制通常是指EGFR的活性或者數量降低至少10%。在一些實施方式中，EGFR被抑制通常是指EGFR的活性或者數量降低至少20%、40%、50%、80%、90%、95%或更多。在一些實施方式中，該降低是與同類受試者(例如，同樣的正常人或者同類型的患者)中的標準值相比較的。在一些實施方式中，該降低是與相同受試者一段時間之前的數值相比較的。

在某些情形中，EGFR被抑制是由於施用了EGFR抑制劑。本申請中，術語“EGFR抑制劑”通常是指本領域中已知的或將來發現的任何EGFR抑制劑，包括任何當其被施用至受試者時，導致了受試者中與EGFR活性相關的生物活性的抑制(包括任何EGFR與其天然配體結合產生的下游生物效應的抑制)的任何物質。在一些實施方式中，EGFR抑制劑包括在治療癌症過程中任何能夠阻斷EGFR活性或其任何下游生物效應的試劑。

可以藉由本領域公知的方法來確定或篩選EGFR抑制劑，例如藉由檢測施用受試化合物之後EGFR表達水平的變化。檢測EGFR的表達水平可以藉由本領域公知的方法，例如，免疫組織化學方法、PCR、RT-PCR、原位雜交、Southern blot，Western blot，Northern blot、分光光度法和ELISA等。

例如，該EGFR抑制劑可以被用於對該受試者進行癌症治療。本申請中，術語“癌症”通常是指任何由腫瘤或惡性細胞生長、增殖或轉移所介導，並引發實體瘤和非實體瘤(例如，白血病)的醫學狀況。

例如，EGFR抑制劑可以藉由與EGFR受體細胞內結構域直接結合阻斷其激酶活性；或者佔據了EGFR受體的配體結合位點或其一部分，從而使得EGFR受體與其天然配體無法接近而導致其生物活性降低或被阻斷；或者藉由調節EGFR多肽的二聚化或調節EGFR多肽與其他蛋白的相互作用，增加EGFR的泛素化和內吞降解，從而降低EGFR活性。

例如，EGFR抑制劑可以是EGFR的非特異性抑制劑，即，該等抑制劑除了抑制EGFR之外，還抑制其它的靶蛋白。

例如，EGFR抑制劑直接作用於EGFR蛋白或者編碼EGFR蛋白的核酸。在一些實施方式中，EGFR抑制劑直接作用於EGFR蛋白。在本申請中當使用術語“直接作用於”來形容抑制劑與靶蛋白時，通常是指抑制劑與靶蛋白之間能夠直接的、不需要藉由其它分子的結合(包括共價結合和非共價結合)。

例如，EGFR抑制劑可以是小分子EGFR抑制劑、特異性結合EGFR的蛋白大分子(例如，抗體或其抗原結合片段)或者抑制EGFR蛋白表達的RNAi或者反義寡核苷酸。例如，EGFR抑制劑可以是小分子EGFR抑制劑或特異性結合EGFR的蛋白大分子(例如，抗體或其抗原結合片段)。

本申請中，術語“核酸”通常是指由單體核苷酸組成的多核苷酸分子。核酸包括核糖核酸(RNA)、脫氧核糖核酸(DNA)、單鏈核酸(ssDNA)、雙鏈核酸(dsDNA)、小干擾核糖核酸(siRNA)和微RNA(miRNA)。多核苷酸的其他非限制性實例包括基因、基因片段、外顯子、內含子、信使RNA (mRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、核酶、cDNA、shRNA、單鏈短或長RNA、重組多核苷酸、支鏈多核苷酸、質粒、載體、任何序列的分離的DNA、對照區、任何序列的分離的RNA、核酸探針和引子。核酸可以是直鏈或環狀的。

本申請中，術語“RNAi”通常是指RNA干擾技術，是外源或內源雙鏈RNA分子或小分子RNA藉由靶向mRNA並將其特異性降解而抑制基因的表達或轉譯的過程。

本申請中，術語“寡核苷酸”通常是指核糖核酸(RNA)或脫氧核糖核酸(DNA)或其任何模擬物或結構修飾的核酸的低聚物或聚合物。該術語包括由天然存在的核鹼基、糖和共價核苷(主鏈)間鍵組成的寡核苷酸，以及具有類似功能的非天然存在的寡核苷酸。

本申請中，術語“反義寡核苷酸”通常是指具有允許與靶核酸的對應區域或片段至少一部分地雜交的核鹼基序列的單鏈寡核苷酸。

本申請中，術語“小分子EGFR抑制劑”可以包括與EGFR可逆結合的小分子EGFR抑制劑(例如，吉非替尼、厄洛替尼、沙普替尼和埃克替尼)，與EGFR不可逆結合的小分子EGFR抑制劑(例如，阿法替尼、達可替尼、拉帕替尼(拉帕替尼，例如Tykerb®、GW572016 GlaxoSmithKline)、凡德替尼(凡德替尼，例如ZACTIMATM，ZD6474)、樂伐替尼、卡奈替尼、伐利替尼和來那替尼)和/或特異性結合突變型EGFR的小分子EGFR抑制劑(例如，奧希替尼、那紮替尼、諾司替尼、奧莫替尼、艾維替尼和EAI045)。

特異性結合EGFR的蛋白大分子可以是針對EGFR的抗體、抗體變體、融合蛋白、衍生物或其片段。在一些實施方式中，特異性結合EGFR的蛋白大分子是特異性結合EGFR的抗體或其抗原結合片段。

本申請中使用的術語“特異性結合”當用於形容EGFR抑制劑時通常是指：在複雜混合物中該EGFR抑制劑可識別EGFR，該抑制劑與EGFR的結合常數為其與其他非特異性結合蛋白的結合常數的至少2倍。

在某些情形中，該EGFR抑制劑可以與一種或多種其他癌症治療法聯用。該其他癌症治療法可以是本領域中常規用於治療癌症的方法，例如細胞毒抗癌劑、免疫治療抗癌劑或激素治療抗癌劑。根據本申請，用於癌症治療的藥物也可以與放射治療或手術組合使用。在一些實施方式中，在將EGFR抑制劑和其他抗癌劑組合使用的情況下，它們可以同時施用於受試者，或者以一定間隔分開施用。

EGFR功能異常相關的皮疹

本申請所述的皮疹可以是與EGFR功能異常相關的皮疹。在某些實施方式中，本申請所述的皮疹可以是與EGFR被抑制相關的皮疹。在某些實施方式中，本申請所述的皮疹可以是與EGFR抑制劑相關的皮疹。在某些實施方式中，本申請所述的皮疹可以是在施用EGFR抑制劑之後發生的皮疹。

在本申請中，該與EGFR功能異常相關的皮疹可以包括與EGFR功能異常相關的尋常痤瘡(acne vulgaris)、與EGFR功能異常相關的丘疹性皮疹(papulopustular rash)與EGFR功能異常相關的玫瑰痤瘡(acne rosacea)、與EGFR功能異常相關的瘙癢性皮疹(pruritus rash)、與EGFR功能異常相關的痤瘡樣皮疹(acneiform rash)與EGFR功能異常相關的蜂窩性組織炎(cellulitis)、與EGFR功能異常相關的萊姆病(Lyme disease)、與EGFR功能異常相關的過敏反應(allergic reaction)、與EGFR功能異常相關的化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、與EGFR功能異常相關的麻疹(hives)、與EGFR功能異常相關的皮炎(dermatitis)、與EGFR功能異常相關的乳痂(cradle cap)、與EGFR功能異常相關的紫癜(purpura)、與EGFR功能異常相關的玫瑰糠疹(pityriasis rosea)、與EGFR功能異常相關的紅斑(erythema)、與EGFR功能異常相關的帶狀皰疹(shingles)、與EGFR功能異常相關的瘀傷(bruise)和/或與EGFR功能異常相關的黃瘤(xanthelasma)、與EGFR功能異常相關的黑色素瘤(melanoma)、與EGFR功能異常相關的基底細胞癌(basal cell carcinoma)、與EGFR功能異常相關的鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、與EGFR功能異常相關的卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、與EGFR功能異常相關的環形紅斑離心(erythema annulare centrifugum)、與EGFR功能異常相關的毛囊炎、與EGFR功能異常相關的濾泡性丘疹、與EGFR功能異常相關的乾燥病、與EGFR功能異常相關的乾燥性濕疹和/或與EGFR功能異常相關的乳頭膿皰疹。

JAK抑制劑

本申請提供了一種預防或治療皮疹的方法，該方法包括施用JAK抑制劑。

在本申請中，術語“JAK抑制劑”通常是指減少詹納斯激酶1(JAK1)、詹納斯激酶2(JAK2)、詹納斯激酶3(JAK3)或非受體蛋白酪胺酸激酶2(TYK-2)的表達和/或JAK1、JAK2、JAK3和TYK-2中的至少一種的激酶活性的試劑。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少JAK1的表達。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少JAK2的表達。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少JAK3的表達。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少TYK-2的表達。

在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少JAK1的激酶活性。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少JAK2的激酶活性。在某些情形中，該JAK 抑制劑可以減少JAK3的激酶活性。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少TYK-2的激酶活性。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶活性。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中的2種或2種以上(例如，3或4種)的激酶活性。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少單個JAK亞型(例如，JAK1、JAK2、JAK3或TYK2)的激酶活性。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少JAK1和JAK2的激酶活性。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少JAK1和JAK3的激酶活性。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少JAK2和JAK3的激酶活性。在某些情形中，該JAK抑制劑可以減少JAK1、JAK2和JAK3的激酶活性。

在本申請中，該JAK抑制劑可以包括抑制性核酸。在某些情形中，該JAK抑制劑可以包括反義核苷酸、核糖酶、小干擾RNA、小髮夾RNA或微小RNA。在本申請中，可以減少哺乳動物細胞中的JAK1、JAK2、JAK3或TYK2mRNA的表達的抑制性核酸可以在體外合成。這些核苷酸可以使用本領域已知的程序藉由化學合成和酶結合反應來構建，並且可以是帶有修飾的。

在本申請中，該JAK抑制劑可以包括特異性結合JAK的蛋白大分子。特異性結合JAK的蛋白大分子可以是針對JAK的抗體、抗體變體、融合蛋白、衍生物或其片段。在一些實施方式中，特異性結合JAK的蛋白大分子是特異性結合JAK的抗體或其抗原結合片段。

本申請中使用的術語“特異性結合”當用於形容JAK抑制劑時通常是指：在複雜混合物中該JAK抑制劑可識別JAK，該抑制劑與JAK的結合常數為其與其他非特異性結合蛋白的結合常數的至少2倍。

在本申請中，該JAK抑制劑可以包括小分子JAK抑制劑。該小分子JAK抑制劑包括與JAK可逆結合的小分子JAK抑制劑、與JAK不可逆結合的小分子JAK抑制劑和/或特異性結合突變型JAK的小分子JAK抑制劑。

在某些實施方式中，JAK抑制劑可以包括JAK1和JAK2抑制劑。例如，JAK1和JAK2抑制劑可以包括，例如，魯索替尼(INCB018424)、巴瑞替尼(baricitinib)(INCB028050或LY3009104)、AZD1480、非戈替尼(filgotinib)(GLPG0634或G146034)和/或莫羅替尼(momelotinib)(GS-0387或CYT387)。

在某些實施方式中，JAK抑制劑可以包括JAK1抑制劑。例如，JAK1抑制劑可包括例如，GSK2586184、奧拉替尼(oclacitinib)(PF03394197)、烏帕替尼(upadacitinib)、GLG0778、INCB039110、PF04965842和/或SAR-20347。

在某些實施方式中，JAK抑制劑可以包括JAK2抑制劑。例如，該JAK2抑制劑可以包括，例如，CEP-33779、非卓替尼(TG101348,SAR302503)、來他替尼(lestaurtinib)(CEP-701)、帕瑞替尼(pacritinib)(SB1518、BMS-911543、XL019、(LY-2784544)、R723和/或Z3。

在某些實施方式中，JAK抑制劑可以包括JAK3抑制劑。例如該JAK3抑制劑可以包括，例如，得克替尼(decernotinib)(VX-509)、R348、R256、INCB047986、INCB16562、NVP-BSK805、培非替尼(ASP015K或JNJ-54781532)、托法替尼(tofacitinib)(CP-690,500)、葫蘆素I(JSI-124)和/或CHZ868。

在某些實施方式中，JAK抑制劑可以包括TYK2抑制劑。例如，該TYK2抑制劑可包括，例如，Ndi-031301、BMS-986165、SAR-20347、(4-甲氧基苄烯)丙二腈(tyrphostin A1)和/或***吡啶(US 2013/0143915)。

在某些實施方式中，JAK抑制劑可以包括泛JAK抑制劑。在本申請中，術語“泛JAK抑制劑”通常是指當使用相似的試驗條件(例如相同的試驗條件)對野生型人類JAK1、野生型人類JAK2、和野生型人類JAK3測定IC₅₀時，對於人類JAK1、人類JAK2、人類JAK3亞型中的每一個具有約500nM至4μM(例如，約500nM至約2μM)的IC₅₀的試劑。例如，泛JAK抑制劑可以是當每個IC50值在相似的試驗條件下試驗(例如，相同的試驗，例如Kim等，J.Med.Chem.58(18)：7596-5602,2015中描述的野生型人類JAK1、野生型人類JAK2、和野生型人類JAK3試驗)時，對於野生型人類JAK1、野生型人類JAK2、和野生型人類JAK3具有在彼此的±10%內的IC₅₀的試劑。

在某些實施方式中，泛JAK抑制劑可以包括，例如，托法替尼(tofacitinib或CP-690550)、賽度替尼(cerdulatinib)、吡啶酮6(P6)、PF-06263276、JAK抑制劑1(CAS 457081-03-07)和/或巴瑞替尼。

在某些實施方式中，JAK抑制劑可以包括選擇性JAK1/JAK3抑制劑。在本申請中，術語“選擇性JAK1/JAK3抑制劑”通常是指指當使用相似的試驗條件對野生型人類JAK1、野生型人類JAK2和野生型人類JAK3的每一個測定IC50時(例如，相同的試驗，例如Kim等，J.Med.Chem.58(18)：7596-5602,2015中描述的野生型人類JAK1、野生型人類JAK2、和野生型人類JAK3試驗)，對於野生型人類JAK1和野生型JAK3各自具有比野生型人類JAK2的IC50至少低5倍(例如至少10倍或至少20倍)的IC50的試劑。

在某些實施方式中，JAK抑制劑可以包括選擇性JAK1抑制劑。在本申請中，“選擇性JAK1抑制劑”通常是指當使用相似的試驗條件測量時(例如，相同的試驗，例如Kim等，J.Med.Chem.58(18)：7596-5602,2015中描述的野生型人類JAK1、野生型人類JAK2、和野生型人類JAK3試驗)，對於野生型人類JAK1具有比對於野生型人類JAK2的IC50和對於野生型人類JAK3的IC50的每一個低至少10倍(例如，至少20倍)的IC50的試劑。

在某些實施方式中，JAK抑制劑可以包括選擇性JAK2抑制劑。在本申請中，“選擇性JAK2抑制劑”通常是指當使用相似的試驗條件測量時(例如，相同的試驗，例如Kim等，J.Med.Chem.58(18)：7596-5602,2015中描述的野生型人類JAK1、野生型人類JAK2、和野生型人類JAK3試驗)，對於野生型人類JAK2具有比對於野生型人類JAK1的IC50和對於野生型人類JAK3的IC50的每一個低至少10倍(例如，至少20倍)的IC50的試劑。

在本申請中，該JAK抑制劑可以具備小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓和/或小於或等於100道爾頓的分子量。

在本申請中，該JAK抑制劑可以包括蘆可替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、奧拉替尼、非卓替尼、培非替尼、烏帕替尼、巴瑞替尼、非戈替尼、得克替尼、賽度替尼、來他替尼、帕瑞替尼、莫羅替尼、甘多替尼、阿布替尼、索昔替尼、SHR-0203、依他替尼、PF-06651600、BMS-986165、阿布替尼、葫蘆素I、CHZ868、TD-1473、佐替拉昔利、阿克替尼、雅克替尼、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R348、依他替尼、利替昔替尼、布雷波替尼、塔索替尼、杜可拉維替尼、INCB-039110、依增替尼、恩曲替尼、依法瑪替尼、杜蘆可替尼、阿德替尼、NDI-034858、奈珠替尼、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、羅撒替尼、AGA-201、ATI50001、古沙替尼、賽度替尼、洛尼昔布、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、瑞波替尼(Repotrectinib)、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、依格替尼(Ilginatinib)、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、司培布替尼(Spebrutinib)、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、托札西替布(Tozasertib)、CS-12192和/或AC-1101。

在本申請中，該JAK抑制劑可以包括氫溴酸培非替尼、鹽酸非卓替尼、檸檬酸塔索替尼、磷酸蘆可替尼、己二酸INCB-039110、二鹽酸莫羅替尼、酒石酸烏帕替尼、二鹽酸雅克替尼單水合物、硫酸依法碼替尼和/或檸檬酸佐替拉昔利。

式I、式II和式III所示的化合物

在本申請中，術語“烷基”通常指包含1-20個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基取代基(例如，藉由除去氫而從烴中獲得的取代基)；例如1-12個碳原子；在另一些實施方案中，碳原子數為1-10；在另一些實施方案中，為1-6個碳原子，在另一些實施方案中，為1-4個碳原子(比如1、2、3或更多碳原子)。取代基的實例包括：例如，甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基)、戊基、異戊基、己基等。在某些情況下，烴基取代基(即烷基、烯基、環烷基、芳基等)中的碳原子數用前綴“C_a-C_b”表示，其中a為最小，b為最大的取代基中的碳原子數。因此，例如，“C₁-C₆烷基”是指含有1至6個碳原子的烷基取代基，可包括直鏈或支鏈的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。

在本申請中，術語“環烷基”通常指藉由從飽和碳環分子中除去氫並具有3-14個碳原子的碳原子而獲得的碳環取代基。在一些實施方案中，一個環烷基取代基具有3-10個碳原子。環烷基可以是單環，其通常包含4-7個環原子。環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。環烷基也可以是稠合在一起的2-3個環，也可以稱為“雙環烷基”。在本申請中，術語“環烷基”還包括稠合至C₆-C₁₀芳環或5-10員雜芳族環的取代基，其中具有這種稠合的環烷基作為取代基的基團結合至環烷基的碳原子上。當這種稠合的環烷基被一個或多個取代基取代時，除非另有說明，一個或多個取代基各自鍵合至環烷基的碳原子上。稠合的C₆-C₁₀芳環或5-10員雜芳環可視需要被進一步取代。

在本申請中，術語“烯基”通常是指含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈和支鏈脂肪族烴基。“C₁-C₆烯基”是指含有1至6個碳原子的烯基取代基，可包括直鏈或支鏈的乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。在本申請中，術語“炔基”通常是指含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈和支鏈脂肪族烴基。“C₁-C₆炔基”是指含有1至6個碳原子的炔基取代基，可包括直鏈或支鏈的乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

在本申請中，術語“氘”通常指氫的一種穩定形態同位素，又稱重氫，元素符號一般為D或²H。它的原子核由一個質子和一個中子組成。在本申請中，術語“羥基”通常指化學式為-OH的基團。在本申請中，術語“胺基”通常指化學式為-NH₂的基團。在本申請中，術語“氰基”通常指化學式為-CN的基團。在本申請中，術語“硝基”通常指硝酸分子中去掉一個羥基後剩下的基團。在本申請中，術語“鹵素”通常包括氟、氯、溴和碘。在本申請中，術語“氫”通常指氫取代基，可能被描述為-H。在本申請中，術語“氧”通常指氧取代基，可能被描述為-O-。

在本申請中，術語“取代基”“自由基”和“基團”可以互換使用。

如果取代基被描述為是“視需要地被取代”，則該取代基可以是：(1)未取代的或(2)取代的。如果取代基的碳被描述為視需要地被一個或多個取代基取代，則該碳上的一個或多個氫(就存在的程度而言)可以分別和/或一起被獨立選擇的視需要取代基取代。如果取代基的氮被描述為視需要地被一個或多個取代基取代，則該氮上的一個或多個氫(就存在的程度而言)可以各自被獨立選擇的視需要取代基取代。一個示例性的取代基可以被描述為-NR’R”，其中R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成包含1或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的雜環，其中該雜環烷基部分可以視需要地被取代。由R’和R”與它們所連接的氮原子一起形成的雜環可以是部分或完全飽和的，或者是芳香族的。

在本申請中，術語“式I(或式II、式III)”可以稱為“式I(或式II、式III)化合物”，“式I(或式II、式III)所示的化合物”。這樣的術語也被定義為包括式I(或式II、式III)化合物的所有形式，包括水合物，溶劑合物，異構體，結晶和非結晶形式，同晶型，多晶型和代謝物。例如，式I(或式II、式III)化合物或其藥學上可接受地鹽，可以未溶劑化和溶劑化地形式存在。當溶劑或水的結合力較強時，配合物具有明確地化學計量，其不受濕度影響。但是，當溶劑或水的結合力較弱時，例如在通道溶劑化物和吸濕性化合物中，水/溶劑的含量將取決於濕度和乾燥條件，在這種情況下，非化學計量是常態。

“式I(或式II、式III)化合物”可具有不對稱碳原子。在本申請中，式I(或式II、式III)化合物的碳-碳鍵可用實線，實心楔形或點狀楔形表示。使用實線描繪與不對稱碳原子的鍵表示包括該碳原子上的所有可能的立體異構體(例如特定對映異構體，外消旋混合物等)。本申請的化合物可能包含一個以上的不對稱碳原子。在這些化合物中，使用實線表示與不對稱碳原子的鍵意在表明所有可能的立體異構體均應包括在內。例如，除非另有說明，否則意指式I(或式II、式III)化合物可以對映體和非對映體或作為外消旋體和混合物存在。表示使用實線描繪與式I(或式II、式III)化合物中一個或多個不對稱碳原子的鍵，以及使用實心或虛線楔形描述與同一化合物中其他不對稱碳原子的鍵表明存在非對映異構體的混合物。

本申請的化合物可以以包合物或其他配合物的形式存在。在本發明的範圍內包括複合物，例如包合物，藥物-宿主包合複合物，其中與上述溶劑化物相反，藥物和主體以化學計量或非化學計量的量存在。還包括式I(或式II、式III)的配合物，其含有兩種或更多種可以化學計量或非化學計量的有機和/或無機組分。所得的絡合物可以被電離，部分被電離或未被電離。

式I(或式II、式III)的立體異構體包括順式和反式異構體、光學異構體，例如R和S對映異構體、非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、構象異構體和互變異構體，式I(或式II、式III)化合物，包括表現出一種以上類型異構性的化合物；及其混合物(例如外消旋體和非對映體對)。還包括其中抗衡離子具有旋光性的酸加成鹽或鹼加成鹽，例如D-乳酸酯或L-賴胺酸，或外消旋體，例如DL-酒石酸酯或DL-精胺酸。

當任何外消旋物結晶時，可能有兩種不同類型的晶體。第一類是上述外消旋化合物(真正的外消旋體)，其中產生了一種均質形式的晶體，其中含有等莫耳量的兩種對映異構體。第二類是外消旋混合物或團聚體，其中以等莫耳量產生兩種形式的晶體，每種形式包含單個對映體。

式I(或式II、式III)化合物可以表現出互變異構現象和結構異構現象。例如，式I(或式II、式III)化合物可以幾種互變異構形式存在，包括烯醇和亞胺形式，以及酮和烯胺形式，以及幾何異構體及其混合物。所有這些互變異構形式都包括在式I(或式II、式III)化合物的範圍內。互變異構體以互變異構體的混合物形式存在於溶液中。在固體形式中，通常一個互變異構體占主導。即使可以描述一個互變異構體，本發明也包括式I(或式II、式III)化合物的所有互變異構體。

本發明還包括同位素標記的化合物，其與式I(或式II、式III)中所述相同，但其一個或多個原子被具有不同於自然界已發現的原子質量或質量數的原子取代。可加入式I(或式II、式III)化合物的同位素包括氫，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如但不限於：²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。某些同位素標記的式I(或式II、式III)化合物，例如其中加入放射性同位素(如³H和¹⁴C)，由於其易於製備和可檢測性，可用於藥物和/或底物組織分佈測定。較重的同位素如²H，由於其較大的代謝穩定性，例如在體內半衰期延長或劑量要求降低，可以提供某些治療上的優勢。同位素標記的式I(或式II、式III)化合物通常可藉由用同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑製備。

本申請的化合物可以以衍生自無機或有機酸的鹽的形式使用。某些化合物由於具有一種或多種鹽的物理性質，具有如在不同溫度和濕度下增強的藥物穩定性，或在水/油中的所需溶解度的優勢。在某些情況下，化合物的鹽也可以用作化合物的分離，純化和/或解析的助劑。

在本申請中，對於化學式中的基團，其中的

代表連接位點。

在本申請中，該JAK抑制劑包含式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

，式I，其中，X可以為N或C，Y可以為N或C，Z可以為N或C，且R₁、R₂和R₃可以各自獨立地選自下組：五員至六員芳香環、五員至六員芳香雜環、五員至六員環烷基環、五員至六員雜環烷基、胺基和醯胺基，其中，該芳香環、芳香雜環、環烷基和/或雜環烷基視需要地被取代基取代。

在本申請中，該式I所示的化合物中，該X可以為N，該Y可以為C，該Z可以為C，且該Q可以為C。

在本申請中，該式I所示的化合物中，該X、Y、Z和Q可以均為N。

在本申請中，該式I所示的化合物中，該X可以為N，該Y可以為N，該Z可以為C，且該Q可以為C。

在本申請中，該式I所示的化合物中，該X可以為C，該Y可以為N，該Z可以為C，且該Q可以為N。

在本申請中，該式I所示的化合物中，該X可以為C，該Y可以為C，該Z可以為N，且該Q可以為C。

在本申請中，該式I所示的化合物中的R₁和R₂可以各自獨立地為氫原子或

，其中，R₄可以選自環戊烷基、環丁烷集和吖丁啶基，該取代基為哌啶、氰基、羰基、磺醯基，該哌啶可以進一步被取代基取代，該磺醯基進一步被烷基取代。

例如，該R4可以為

，其中該R6可以選自-CF₃、-CHF₂、-CH₂F和-CH₃。其中該R7可以選自氫原子或氟原子。

例如，該R4可以選自環烷基、被氰基取代的環丁基、被磺醯基取代的吖丁啶基和

。

例如，該R4可以選自環烷基、

、

和

在

中，該R₅可以為-C-CN。

在本申請中，該JAK抑制劑可以包括式I所示的化合物，其中，該R1和R2可以各自獨立地選自氫原子、

、

、

在本申請中，該R1和R2可以各自獨立地選自氫原子或苯環，該苯環可以視需要地被醯基、鹵素、羥基、C1-C3烷基取代，該醯基和烷基可以進一步視需要地被C3-C5環烷基、C3-C5雜環烷基或C1-C3烷基取代，該環烷基、雜環烷基可以進一步視需要地被C1-C3烷基取代。

例如，R1和R2可以各自獨立地選自氫原子或苯環，該苯環可以視需要地被醯基、鹵素、羥基、C1-C3烷基取代，該醯基可以進一步視需要地被吖丁啶基取代，該吖丁啶基可以進一步視需要地被甲基取代。

例如，R1和R2可以各自獨立地選自氫原子、

和

在本申請中，該R1和R2可以各自獨立地選自氫原子、C1-C3烷基和

，其中該R10和R11可以各自獨立地選自氫原子、C1-C3烷基、或四員至十員環，該環可以視需要地被取代基取代，且該環可以是單環或雙環，該環可以進一步被胺基、磺醯基、羥基、炔基、醯基或C1-C3烷基取代。

其中，該R10和R11可以成環。

例如，該R1和R2可以各自獨立地選自氫原子、甲基、

在本申請中，該R1可以是

，且該R2可以是

在本申請中，該R1可以是

，且該R2可以是

。

在本申請中，該R1可以是氫原子，且該R2可以選自

、

在本申請中，該R1和該R2可以均為氫原子。

在本申請中，該JAK抑制劑可以包括式I所示的化合物，其中，該R3可以選自醯胺基和五員至十員的芳香環(例如，六員雜芳香環或九員雜芳香環)，該芳香環可以是二環，且可以被環基或鏈基基團取代。

例如，該R3可以為醯胺基，該醯胺基可以視需要地被環丁基或環丙基取代，例如，該R3可以為

。

例如，該R3可以為

，其中，該R6可以為

，其中，該R7可以選自-CF3、-CH2F、-CH2F和-CH3，且R8可以選自C1-C3烷基。例如，該R7可以為-CF3，且該R8可以為乙基。

又例如，該R3可以為

，其中，該R9可以為六員雜環或六員芳香環，該環可以進一步被C1-C3烷基取代。例如，該R9可以選自

在本申請中，該JAK抑制劑可以包括式I所示的化合物，其中，該式I所示的化合物可以包含化合物I-1至I-15中的任意一種或多種：

在本申請中，該JAK抑制劑可以包含式II所示的化合物：

，式II，其中，

該X和Y可以各自獨立地選自C或N，且該R12、R13、R14可以各自獨立地包含選自下組：氫、氕、氘、氚、C1-C5的烷基、鹵素、烷氧基、胺基、醯胺基、磺醯胺基、鏈烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基。

例如，在式II所示的化合物中，該X可以為C，且該Y可以為N；或者該X可以為N，且該Y可以為C。

在本申請中，該JAK抑制劑可以包含式II-a所示的化合物：

，式II-a，其中，該R_a1和R_a2可以包含任意價鍵允許地取代基，環A可以為視需要地被R_a3和/或R_a5取代的芳香環或芳香雜環，該 R_a3和R_a5可以各自獨立地選自：氫原子、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基，或者，該環A與-NH-之間包含甲基。

例如，該Ra1可以選自四員至十員芳香環基、四員至十員芳香雜環基、四員至十員環烷基、四員至十員雜環烷基，該環基可以進一步被醯胺基或磺醯基取代，該磺醯基醯胺基可以進一步被氰基、C1-C6烷基或五員至六員雜環基取代。該環可以是單環或雙環。

例如，該Ra1可以選自苯環、八員雜二環和九員雜芳香二環，其中該環可以進一步被取代，該環基可以進一步被醯胺基取代，該醯胺基可以進一步被C1-C3烷基、環丙基或五員雜環取代，該C1-C3烷基、環丙基或五員雜環取代可以進一步被氰基、氟、六員雜環基取代。

例如，該Ra1可以為被四員至十員芳香環基取代的胺基。例如，該Ra1可以為被苯環或五員雜芳香環取代的胺基，該苯環可以進一步被磺醯基取代，該五員雜芳香可以進一步被甲基取代。

例如，在該式II-a所示的化合物中，該Ra2可以選自：氫、C1-C3烷基和鹵素。

例如，在該式II-a所示的化合物中，該Ra2可以選自：氫、甲基和氯。

在某些情形中，在該式II-a所示的化合物中，該環A可以選自苯環或咪唑環，該苯環或咪唑環可以視需要地被C1-C3烷基、五員至六員雜環烷基、五員至六員雜芳香基或鹵素取代，該烷基或環可以進一步被羥基取代。

在某些情形中，在該式II-a所示的化合物中，該Ra3可以選自

、

、

、甲基或甲氧基，且該Ra5為氫原子。

在本申請中，在該式II所示的化合物中，該R₁₂、R₁₃、R₁₄各自獨立地選自下組：

、

、

、

、

、

、

在本申請中，該JAK抑制劑可以包含化合物II-1至II-7中的一種或多種：

在本申請中，該JAK抑制劑可以包含式III所示的結化合物：

，其中該R₁₅和R₁₆各自獨立地選自氫原子、視需要地被取代基取代的環烷基、視需要地被取代基取代的雜環烷基、視需要地被取代基取代的芳基和視需要地被取代基取代的雜芳基，該取代基選自：醯胺基、烷基、環烷基、雜環烷基、氰基、胺基、羥基和鹵素。

例如，該R15或該R16可以為四員至十員雜環烷基，且該雜環烷基視需要地被醯胺基或C1-C6烷基取代，該醯胺基可以進一步被C1-C6烷基取代，該烷基可以進一步被鹵素取代。例如，該R15或該R16可以為

，其中，該R17和R18各自獨立地為C1-C6烷基，且該烷基可以被鹵素取代。例如，該R17可以為乙基，且該R18可以為被氟取代的乙基，又例如，該R17可以為乙基，且該R18可以為-CH2-CF3。

例如，該R15或該R16中的一個可以為氫原子。

在本申請中，該JAK抑制劑可以為化合物III-1：

在本申請中，該JAK抑制劑可以包含式IV所示的結化合物：

，式IV，其中，該R₁₉和R₂₀可以各自獨立地選自氫原子、硝基、四員至十員環烷基、四員至十員雜環烷基、四員至十員芳香基和四員至十員雜芳香基，其中該硝基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基可以進一步被氰基、烷基、環烷基、雜環烷基或羥基取代。

例如，該R19可以為硝基，該硝基可以被取代的苯環取代。又例如，該苯環可以被哌啶取代，該哌啶可以進一步被羥基取代。例如，該R₁₉可以為

。

例如，該R₂₀可以為哌啶基，該哌啶基可以被C1-C3烷基取代，該烷基可以進一步被氰基或羥基取代。又例如，該述R20可以為哌啶基，該哌啶基可以被甲基取代，該甲基可以進一步被羥基取代。又例如，該R20可以為

在本申請中，該JAK抑制劑可以為化合物III-1：

方法

本申請提供了一種預防或治療抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法，該方法包括向受試者施用上文所述的JAK抑制劑。

本申請提供了一種預防或治療EGFR功能異常相關的皮疹的方法，該方法包括向受試者施用上文所述的JAK抑制劑。

本申請中使用的術語“預防”通常是指預防疾病或其一種或多種症狀的發作，復發或擴散。在本申請中“預防”可以與“預防性治療”互換使用。在某些實施方案中，“預防”通常是指在症狀發作之前，在有或沒有本申請所述的其他藥物的情況下，向患有本申請所述的疾病或病症的患者提供本申請所述的藥物的治療。

本申請中使用的術語“治療”通常是指消除或改善疾病，或與疾病相關的一種或多種症狀。在一些實施方式中，治療通常是指藉由向患有這種疾病的患者施用一種或多種治療劑而使得疾病消除或緩解。在一些實施方式中，“治療”可以是在特定疾病的症狀發作後，在其他治療劑存在或不存在的情況下施用藥物。

本申請中使用的術語“受試者”通常是指需要診斷、預後、改善、預防和/或治療疾病的人或非人動物(包括哺乳動物)，特別是需要JAK抑制劑治療或預防的那些受試者。

在一些實施方式中，該受試者可以包括癌症患者。

例如，該癌症患者可以曾經、正在和/或將來被施用抗腫瘤劑。例如，該抗腫瘤劑可以為本申請所述的抗腫瘤劑。

例如，該癌症患者可以曾經、正在和/或將來被施用EGFR抑制劑。例如，該EGFR抑制劑可以為本申請所述的EGFR抑制劑。

在一些實施方式中，該受試者可以是人或非人哺乳動物。非人哺乳動物可以包括任何除人之外的哺乳動物物種，例如家畜動物(例如，牛、豬、羊、雞、兔或馬)，或齧齒類動物(例如，大鼠和小鼠)，或靈長類動物(例如，大猩猩和猴子)，或家養動物(例如，狗和貓)。

在一些實施方式中，在施用了本申請的JAK抑制劑後，受試者的該抗腫瘤劑相關的疾病或病症的嚴重程度得到了緩解。在一些實施方式中，在施用了本申請的JAK抑制劑後，受試者的該EGFR功能異常引起的皮疹的嚴重程度得到了緩解。在一些實施方式中，該緩解可以是依據NCI-CTCAE V5.0的分級標準進行判斷的，例如，該受試者的上皮組織疾病的嚴重程度從5級降低至1級(例如，5級降低至4級、5級降低至3級、5級降低至2級，4級降低至3級、4級降低至2級、4級降低至1級、3級降低至2級、3級降低至1級或2級降低至1級)。在一些實施方式中，該緩解通常可以指該受試者的該EGFR功能異常引起的皮疹的發作或發展被推遲。

在一些實施方案中，向需要受試者施用有效量的本申請所述的JAK抑制劑，能夠使得受試者的皮疹的嚴重程度從5級降低至1級(例如，5級降低至4級、5級降低至3級、5級降低至2級，4級降低至3級、4級降低至2級、4級降低至1級、3級降低至2級、3級降低至1級或2級降低至1級)。

在一些實施方案中，在本申請的方法中的JAK抑制劑可以是選自下組的化合物：

其可用於預防或者治療的EGFR功能異常相關的皮疹。

在一些實施方式中，該JAK抑制劑可以用於預防或者治療抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

在一些實施方案中，向需要其的受試者施用有效量的化合物I-1至化合物I-15中的一種或多種，能夠使得受試者的皮疹的嚴重程度從5級降低至1級(例如，5級降低至4級、5級降低至3級、5級降低至2級，4級降低至3級、4級降低至2級、4級降低至1級、3級降低至2級、3級降低至1級或2級降低至1級)。

其可用於預防或者治療的EGFR功能異常相關的皮疹。

在一些實施方案中，上述JAK抑制劑可以用於預防或者治療抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

在一些實施方案中，向需要其的受試者施用有效量的化合物II-1至化合物II-7中的一種或多種，能夠使得受試者的皮疹的嚴重程度從5級降低至1級(例如，5級降低至4級、5級降低至3級、5級降低至2級，4級降低至3級、4級降低至2級、4級降低至1級、3級降低至2級、3級降低至1級或2級降低至1級)。

在一些實施方案中，在本申請的方法中的JAK抑制劑可以是化合物

，其可用於預防或者治療的EGFR功能異常相關的皮疹。

在一些實施方案中，向需要其的受試者施用有效量的化合物III-1，能夠使得受試者的皮疹的嚴重程度從5級降低至1級(例如，5級降低至4 級、5級降低至3級、5級降低至2級，4級降低至3級、4級降低至2級、4級降低至1級、3級降低至2級、3級降低至1級或2級降低至1級)。

，其可用於預防或者治療的EGFR功能異常相關的皮疹。

在一些實施方案中，向需要其的受試者施用有效量的化合物IV-1，能夠使得受試者的皮疹的嚴重程度從5級降低至1級(例如，5級降低至4級、5級降低至3級、5級降低至2級，4級降低至3級、4級降低至2級、4級降低至1級、3級降低至2級、3級降低至1級或2級降低至1級)。

本申請中使用的術語“有效量”通常是指可以緩解或者消除受試者的疾病或症狀，或者可以預防性地抑制或防止疾病或症狀發生的藥物的量。有效量可以是將受試者的一種或多種疾病或症狀緩解到一定程度的藥物的量；可以將那些跟疾病或症狀成因相關的一種或多種生理或生物化學參數部分或完全恢復到正常的藥物的量；和/或可以降低疾病或症狀發生的可能性的藥物的量。

本申請所述的JAK抑制劑可以藉由本領域已知的給藥方式給藥，例如注射給藥(例如，皮下、腹腔、關節內、動脈內、鞘內、胸骨內、鞘內、病灶內、顱內、肌肉、皮內以及靜脈推注或者滴注)或非注射給藥(例如，口服、鼻腔、舌下、***、直腸或外用給藥)。本申請的JAK抑制劑可以以藥物組合或試劑盒的形式施用。

在本申請中，該JAK抑制劑可以被製備為適用於透皮給藥。

在一些實施方式中，本申請提供的JAK抑制劑的濃度可以為約0.01%(w/w)至約10%(w/w)，例如，可以為約0.01%(w/w)至約9%(w/w)、約0.01%(w/w)至約8%(w/w)、約0.01%(w/w)至約7%(w/w)、約0.01%(w/w)至約6%(w/w)、約0.01%(w/w)至約5%(w/w)、約0.01%(w/w)至約4%(w/w)、約0.01%(w/w)至約3%(w/w)、約0.01%(w/w)至約2%(w/w)、約0.01%(w/w)至約1%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.1%(w/w)或約0.01%(w/w)至約0.05%(w/w)。又例如，本申請提供的JAK抑制劑的濃度可以為約0.02%(w/w)至約0.05%(w/w)、約0.02%(w/w)至約1%(w/w)、約0.02%(w/w)至約2%(w/w)、約0.02%(w/w)至約5%(w/w)、約0.02%(w/w)至約0.75%(w/w)或約0.02%(w/w)至約1.5%(w/w)。

在本申請中，該JAK抑制劑可以被製備為適用於局部給藥。

在一些實施方式中，該局部給藥的給藥部位可以不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。例如，該給藥部分可以不為癌症的原發部位。又例如，該給藥部分可以不為癌症的轉移部位。例如，該轉移部位可以包括淋巴轉移、血管轉移和/或種植性轉移導致的癌症轉移的發生部位。在一些實施方式中，該轉移部位可以包括骨、腦、肝、胃和/或肺。又例如，該給藥部分可以不為癌症的復發部位。

在本申請中，該藥物或該JAK抑制劑可以被製備為適用於透皮給藥。在本申請中，該藥物或該JAK抑制劑可以被製備為適用於局部給藥。在一些實施方式中，該藥物或該JAK抑制劑被製備為用於局部皮膚施用。例如在本申請中，該藥物或該JAK抑制劑可以被製備為乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。例如本申請中，該藥物或該JAK抑制劑被製備的透皮給藥劑型，可以是溶液型透皮製劑(乳膏、凝膠、軟膏、糊劑等)，也可以是混懸型透皮製劑(乳膏、凝膠、軟膏、糊劑等)。

在一些實施方案中，本申請所述的JAK抑制劑可以與EGFR抑制劑共同施用。在一些實施方式中，該JAK抑制劑可以在受試者接受了EGFR抑制劑之前、同時或者之後施用。在某些實施方案中，該JAK抑制劑可以作為多劑量方案的一部分與EGFR抑制劑分別施用。在一些實施方案中，該JAK抑制劑可以與EGFR抑制劑可以同時給藥。在同時給藥的實施方式中，這些JAK抑制劑可以是單一劑型的一部分，其與目前公開的EGFR抑制劑混合成為單一組成物。在另一些實施方案中，這些JAK抑制劑可以作為單獨的劑量給予，與EGFR抑制劑大約同時施用。

在該JAK抑制劑與EGFR抑制劑間隔給藥的實施方式中，該JAK抑制劑可以在施用EGFR抑制劑之前或之後間隔給藥。該間隔的時間可以為1分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、12小時、18小時、1天、2天、3天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月或更長。

在一些實施方案中，本申請所述的EGFR抑制劑可以與JAK抑制劑以相同的給藥途徑給藥或者以不同的給藥途徑給藥。

藥物組合和試劑盒

在一些實施方式中，JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽可以作為藥物或藥物組合的一部分而被施用。

在一些實施方式中，該藥物可包括JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體。

在一些實施方式中，該藥物組合或試劑盒可包含1)EGFR抑制劑；以及2)JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該EGFR抑制劑可以與該JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽彼此不混合。例如，該EGFR抑制劑可以與該JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽各自獨立地存在於單獨的容器中。例如，該EGFR抑制劑可以被分裝在一個試劑瓶中，而該JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽可以被分裝在另一個試劑瓶中。

在本申請的該藥物組合或試劑盒中，2)中的該JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽可以預防或治療1)中的該EGFR抑制劑引起的疾病或病症。

在本申請的該藥物組合或試劑盒中，2)中的該JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽基本上不影響1)中的該EGFR抑制劑的治療效果。

在本申請中，該“基本上不影響”可以指，與單獨使用該EGFR抑制劑的治療效果相比，使用該藥物組合或試劑盒的2)中的該JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽和1)中的該JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽的治療效果相當，或者不產生顯著的劣勢。例如，對任意的受試者，與單獨使用JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽的治療效果相比，使用該藥物組合或試劑盒的2)中的該JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽和1)中的該JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽導致的腫瘤體積減少的程度是相同的，或者，減少的程度不小於約5%、不小於約4%、不小於約3%、不小於約2%、不小於約1%、不小於約0.5%、不小於約0.1%、不小於約0.01%、不小於約0.001%或更小。

在本申請的該藥物組合或試劑盒中，2)中的該JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽用於在施用1)中的該EGFR抑制劑之前、同時或者之後施用。

另一方面，本申請提供了一種方法，該方法包括下述步驟：

1)監測被施用EGFR抑制劑的受試者的皮疹；

2)當該監測顯示該受試者出現與施用該EGFR抑制劑相關的皮疹時，向該受試者施用本申請JAK抑制劑或其藥學上可接受的鹽。

不欲被任何理論所限，下文中的實施例僅僅是為了闡釋本申請的融合蛋白、製備方法和用途等，而不用於限制本申請發明的範圍。

[實施例]

實施例1：在大鼠動物模型上驗證JAK抑制劑預防小分子EGFR抑制劑產生皮疹的實驗

構建大鼠動物模型。藉由每日灌胃的方式給予6週雌性SD大鼠小分子EGFR抑制劑，若干天後，大鼠的背部大面積出現皮疹(照片如圖1所示)。出現皮疹的部位沒有左右的差異，兩側出現皮疹的程度相似。與在人體上類似，大鼠在口服小分子EGFR抑制劑之後面部、身上會產生皮疹。兩者病因完全相同，而病症也非常相似。因此，大鼠是非常好的用於模擬EGFR抑制劑引起的皮疹的動物模型。

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行灌胃給藥試驗。 EGFR抑制劑溶解在無菌水溶液中，用PBS緩衝溶液稀釋，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表1所示。實驗分為JAK抑制劑組和對照組。灌胃後，對JAK抑制劑組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹JAK抑制劑的藥膏(種類和濃度如表1所示)；對照組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏(約0.5g)；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠，並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。EGFR抑制劑的灌胃頻率如表1所示，但JAK抑制劑和空白基質軟膏每天只塗藥一次。每日重複灌胃和塗抹試驗，直到對照組出現明顯的皮疹，此時將JAK抑制劑組皮膚保持正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。

表1列出了各種小分子EGFR抑制劑和JAK抑制劑藥膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=JAK抑制劑組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/JAK抑制劑組大鼠的總數量×100%)。

圖2顯示了表1中對照組、JAK抑制劑組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。圖3顯示了實驗終點時JAK抑制劑組和對照組的皮疹等級。

從表1和圖2及圖3的結果可以看出：JAK抑制劑藥膏能夠有效地預防小分子EGFR抑制劑引起的皮疹。

實施例2：在大鼠動物模型上驗證JAK抑制劑預防單抗類EGFR抑制劑產生皮疹的實驗

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行給藥試驗。實驗分為JAK抑制劑組和對照組。將用生理鹽水稀釋後的EGFR單抗溶液每週尾靜脈注射2次，注射速度及時間見表2。注射給藥後，JAK抑制劑組每天對大鼠背部(約3cm*3cm)塗JAK抑制劑軟膏，對照組對大鼠背部(約3cm*3cm)塗空白基質軟膏(約0.5g)，塗藥後用固定筒將大鼠固定4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放鼠回籠。每週尾靜脈注射2次，軟膏每日塗抹一次，直到對照組出現明顯的皮疹。統計塗藥10-14天後，JAK抑制劑組皮膚保持正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。

表2列出了各種單抗類EGFR抑制劑和JAK抑制劑藥膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=JAK抑制劑組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/JAK抑制劑組大鼠的總數量×100%)。

圖4顯示了實驗終點時JAK抑制劑組和對照組(單抗類EGFR抑制劑)的皮疹等級。

從表2和圖4的結果可以看出：JAK抑制劑藥膏能夠有效的預防單抗類EGFR抑制劑引起的皮疹。

實施例3：在大鼠動物模型上驗證JAK抑制劑治療小分子EGFR抑制劑產生皮疹的實驗

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行灌胃給藥試驗。EGFR抑制劑溶解在無菌水溶液中，用PBS緩衝溶液稀釋，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表3所示。每天持續灌胃，直到大鼠出現皮疹的症狀，此時開始進行治療實驗。實驗分為JAK抑制劑組和對照組。治療實驗過程中，持續每日灌胃EGFR抑制劑，灌胃後，JAK抑制劑組對大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹JAK抑制劑的藥膏，對照組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。EGFR抑制劑的灌胃頻率如表3所示，但JAK抑制劑和空白軟膏每天只塗藥一次。每日重複用EGFR抑制劑灌胃，將JAK抑制劑組皮膚恢復正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效治療皮疹大鼠的隻數。

表3列出了各種小分子EGFR抑制劑和JAK抑制劑藥膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=JAK抑制劑組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/JAK抑制劑組大鼠的總數量×100%)。

圖5顯示了表3中對照組、JAK抑制劑組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。圖6顯示了實驗終點時JAK抑制劑組和對照組的皮疹等級。

從表3和圖5及圖6中的結果可以看出：JAK抑制劑藥膏能夠有效的治療小分子EGFR抑制劑引起的皮疹。

實施例4：在大鼠動物模型上JAK抑制劑治療單抗EGFR抑制劑產生皮疹的實驗

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行給藥試驗。生理鹽水稀釋後的EGFR單抗溶液每週尾靜脈注射2次，注射速度及時間見表4；連續給藥1-2週至大鼠出現皮疹，此時開始進行治療實驗。實驗分為JAK抑制劑組和對照組。治療實驗過程中，持續注射單抗EGFR抑制劑一週2次，每日對JAK抑制劑組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹JAK抑制劑的藥膏，對照組大鼠的背部(約 3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。統計塗藥8-10天後，JAK抑制劑組皮膚保持正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。

表4列出了單抗類EGFR抑制劑和JAK抑制劑藥膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=JAK抑制劑組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/JAK抑制劑組大鼠的總數量×100%)。

圖7顯示了實驗終點時JAK抑制劑組和對照組(單抗類EGFR抑制劑)的皮疹等級。

從表4和圖7結果可以看出：JAK抑制劑藥膏能夠有效的治療單抗類EGFR抑制劑引起的皮疹。

實施例5：在預防小分子EGFR抑制劑產生皮疹的實驗中，JAK抑制劑軟膏與臨床上現有的其它皮膚用藥對比。

大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行灌胃給藥試驗。EGFR抑制劑溶解在無菌水溶液中，用PBS緩衝溶液稀釋，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表5所示。實驗分為JAK抑制劑組和其他皮膚用藥組。灌胃後，對JAK抑制劑組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹JAK抑制劑軟膏，其他皮膚用藥組大鼠的背部(約3cm*3cm)分別塗抹臨床上現有皮膚用藥(實施例114-122)；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。EGFR抑制劑的灌胃頻率如表5所示，但臨床上現有的其它皮膚用藥和JAK抑制劑只塗藥一次。每日重複用EGFR抑制劑灌胃，用藥物塗抹背部，直到其他皮膚用藥組出現明顯的皮疹。統計JAK抑制劑組有多少大鼠的皮疹明顯輕於其他皮膚用藥組皮疹。

表5列出了JAK抑制劑軟膏與臨床上現有皮膚用藥的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，相對緩解率欄的數值=JAK抑制劑組皮疹輕於其他皮膚用藥組的大鼠隻數/JAK抑制劑組大鼠的總數量×100%)。

圖8顯示了表5中其他皮膚用藥組、JAK抑制劑組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。圖9顯示了實驗終點時JAK抑制劑組和其他皮膚用藥組的皮疹等級。

從表5中的結果可以看出：相比於臨床上現有的皮膚用藥(幾乎對EGFR抑制劑所導致的皮疹沒有治療作用)，JAK抑制劑軟膏能有效地控制EGFR抑制劑所導致的皮疹。

實施例6：在大鼠動物模型上驗證JAK抑制劑預防抗腫瘤劑相關疾病或病症的實驗

構建大鼠動物模型。藉由每日灌胃的方式給予6週雌性SD大鼠抗腫瘤劑，若干天後，大鼠的背部大面積出現皮疹。出現皮疹的部位沒有左右的差異，兩側出現皮疹的程度相似。與在人體上類似，大鼠在口服抗腫瘤劑之後面部、身上會產生皮疹。兩者病因完全相同，而病症也非常相似。因此，大鼠是非常好的用於模擬抗腫瘤劑引起的皮疹的動物模型。

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行灌胃給藥試驗。抗腫瘤劑溶解在相應的溶液中，用PBS緩衝溶液稀釋，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表6所示。實驗分為JAK抑制劑組和對照組。灌胃後，對JAK抑制劑組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹JAK抑制劑的藥膏(種類和濃度如表6所示)；對照組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏(約0.5g)；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠，並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。抗腫瘤劑的灌胃頻率如表6所示，但JAK抑制劑和空白基質軟膏每天只塗藥一次。每日重複灌胃和塗抹試驗，直到對照組出現明顯的皮疹，此時將JAK抑制劑組皮膚保持正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。

表6列出了各種抗腫瘤劑和JAK抑制劑藥膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=JAK抑制劑組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/JAK抑制劑組大鼠的總數量×100%)。

從表6的結果可以看出：JAK抑制劑藥膏能夠有效地預防小分子抗腫瘤劑引起的皮疹。

實施例7：在大鼠動物模型上驗證JAK抑制劑治療抗腫瘤劑相關疾病或病症的實驗

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行灌胃給藥試驗。抗腫瘤劑溶解在相應的溶液中，用PBS緩衝溶液稀釋，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表7所示。每天持續灌胃，直到大鼠出現皮疹的症狀，此時開始進行治療實驗。實驗分為JAK抑制劑組和對照組。治療實驗過程中，持續每日灌胃抗腫瘤劑，灌胃後，JAK抑制劑組對大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹JAK抑制劑的藥膏，對照組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。抗腫瘤劑的灌胃頻率如表7所示，但JAK抑制劑和空白軟膏每天只塗藥一次。每日重複用抗腫瘤劑灌胃，將JAK抑制劑組皮膚恢復正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效治療皮疹大鼠的隻數。

表7列出了各種抗腫瘤劑和JAK抑制劑藥膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=JAK抑制劑組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/JAK抑制劑組大鼠的總數量×100%)。

從表7的結果可以看出：JAK抑制劑藥膏能夠有效地治療小分子抗腫瘤劑引起的皮疹。

實施例8：在大鼠動物模型上驗證JAK抑制劑預防單抗類抑制劑產生皮疹的實驗

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行給藥試驗。實驗分為JAK抑制劑組和對照組。將用生理鹽水稀釋後的單抗抑制劑溶液每週尾靜脈注射2次，注射速度及時間見表x。注射給藥後，JAK抑制劑組每天對大鼠背部(約3cm*3cm)塗JAK抑制劑軟膏，對照組對大鼠背部(約3cm*3cm)塗空白基質軟膏(約0.5g)，塗藥後用固定筒將大鼠固定4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放鼠回籠。每週尾靜脈注射2次，軟膏每日塗抹一次，直到對照組出現明顯的皮疹。統計塗藥10-14天後，JAK抑制劑組皮膚保持正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。

表8列出了各種單抗抑制劑和JAK抑制劑藥膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=JAK抑制劑組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/JAK抑制劑組大鼠的總數量×100%)。

從表8的結果可以看出：JAK抑制劑藥膏能夠有效地預防單抗抑制劑引起的皮疹。

實施例9：JAK抑制劑對抗腫瘤劑產生皮疹的臨床效果

測試的受試者來自於接受靶向療法和/或免疫療法並出現皮疹的患者。該接受靶向療法的患者正在進行西妥昔單抗(cetuximab)，或其他抗體類抗腫瘤劑治療；該接受免疫療法的患者正在進行CTLA-4抑制劑(例如：依匹單抗)和/或PD-1/PD-L1抑制劑(例如：匹博利珠單抗、納武單抗等)治療。符合皮疹診斷標準，NCI-CTCAE v5.0評估1級以上者，症狀持續1週以上。

皮疹診斷標準參考NCI-CTCAE v5.0和ASCO指南，將靶向治療和免疫治療導致的皮疹作為單獨分類。

實驗分為治療組和對照組。在接受靶向療法和免疫療法過程中，治療組：將皮疹局部用清水清洗乾淨，早中晚每日3次用JAK軟膏塗抹患處；對照組：將皮疹局部用清水清洗乾淨，早中晚每日3次用空白基質軟膏塗抹患處；4週為一個療程。每週對患者電話隨訪；填寫臨床評估表：評估表由9個項目組成：既往治療、含JAK或空白軟膏的治療、居家治療、輔助治療、傷口類型、病變評估(寬度和長度以釐米為單位)、病灶周圍的皮膚、生活質量評估和是否暫停用藥的評估。必要時進行皮膚活檢，有病理學專家進行評估。

每週評估用藥部位和非用藥部位皮疹病變數量、區域大小及趨勢變化，對療效進行評價，療效評價方法如下：

臨床控制：療程結束時，症狀消失；

顯著有效：療程結束時，症狀分級減少2級；

有效：療程結束時，症狀分級減少1級；

無效：達不到上述標準患者。

運用上述療效評價方法計算皮疹緩解率(臨床控制+顯著有效+有效)/該組總例數*100%。

表9列出了抗腫瘤劑和軟膏的不同組合，相對緩解率=(臨床控制+顯著有效+有效)/該組總例數*100%。

從表9的結果可以看出：JAK軟膏(托法替布油膏)對接受靶向療法(西妥昔單抗、帕尼單抗)和免疫療法(CTLA-4抑制劑、和/或PD-1/PD-L1抑制劑)治療的患者產生的皮疹具有一定的緩解作用。

Claims

一種JAK抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或者治療受試者中與抗腫瘤劑相關的疾病或病症。
如請求項1所述的用途，其中該JAK抑制劑包括選自下組的一種或多種：JAK1抑制劑、JAK2抑制劑、JAK3抑制劑和TYK-2抑制劑。
如請求項1或2所述的用途，其中該JAK抑制劑包括減少JAK表達的抑制劑，和/或降低JAK活性的抑制劑。
如請求項1至3中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑直接作用於JAK蛋白和/或編碼JAK蛋白的核酸。
如請求項1至4中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑包括小分子JAK抑制劑、特異性結合JAK的蛋白大分子、抑制JAK蛋白表達的RNAi和/或抑制JAK蛋白表達的反義寡核苷酸。
如請求項5所述的用途，其中所述小分子JAK抑制劑包括與JAK可逆結合的小分子JAK抑制劑、與JAK不可逆結合的小分子JAK抑制劑和/或特異性結合突變型JAK的小分子JAK抑制劑。
如請求項5或6所述的用途，其中該小分子JAK抑制劑具備小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓和/或小於或等於100道爾頓的分子量。
如請求項1至7中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑包括蘆可替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、奧拉替尼(Oclacitinib)、非卓替尼(fedratinib)、培非替尼(peficitinib)、烏帕替尼(upadacitinib)、巴瑞替尼(barictinib)、非戈替尼(filgotinib)、得克替尼(decernotinib)、賽度替尼(cerdulatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、甘多替尼(Gandotinib)、阿布替尼(Abrocitinib)、索昔替尼(Solcitinib)、SHR-0203、依他替尼(itacitinib)、PF-06651600、BMS-986165、阿布替尼、葫蘆素(Cucurbitacin)I、CHZ868、TD-1473、佐替拉昔利(zotiraciclib)、阿克替尼(alkotinib)、雅克替尼(jaktinib)、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、依他替尼、利特昔替尼(ritlecitinib)、布雷波替尼(brepocitinib)、塔索替尼(Tasocitinib)、杜可拉維替尼(Deucravacitinib)、INCB-039110、依增替尼(Izencitinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、依法瑪替尼(Ivarmacitinib)、杜蘆可替尼(Deuruxolitinib)、阿德替尼(Adelatinib)、NDI-034858、奈珠替尼(Nezulcitinib)、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、羅撒替尼(Ropsacitinib)、AGA-201、ATI50001、古沙替尼(Gusacitinib)、賽度替尼、洛尼昔布(Roniciclib)、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、瑞波替尼(Repotrectinib)、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、依格替尼(Ilginatinib)、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、司培布替尼(Spebrutinib)、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、托扎西替布(Tozasertib)、CS-12192和/或AC-1101。
如請求項1至8中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑包括至少含有一個芳香環或芳香雜環的化合物。
如請求項1至9中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑包含式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，X為N或C，Y為N或C，Z為N或C，Q為N或C，R₁、R₂和R₃各自獨立地選自下組：五員至六員芳香環、五員至六員芳香雜環、五員至六員環烷基環、五員至六員雜環烷基、胺基和醯胺基，其中，該芳香環、芳香雜環、環烷基和/或雜環烷基視需要地被取代基取代。
如請求項10所述的用途，其中該X為N，該Y為C，該Z為C，且該Q為C。
如請求項10所述的用途，其中該X、Y、Z和Q均為N。
如請求項10所述的用途，其中該X為N，該Y為N，該Z為C，且該Q為C。
如請求項10所述的用途，其中該X為C，該Y為N，該Z為C，且該Q為N。
如請求項10所述的用途，其中該X為C，該Y為C，該Z為N，且該Q為C。
如請求項10至15中任一項所述的用途，其中該R₁和R₂各自獨立地選自氫原子
、苯環、C₁-C₃烷基和
，

其中，R₄選自環戊烷基、環丁烷基和吖丁啶基，該取代基選自哌啶、氰基、羰基和磺醯基，該哌啶進一步被取代基取代，該磺醯基進一步被烷基取代；該R₅為C₁-C₆烷基，該烷基進一步被氰基取代；

該苯環視需要地被醯基、鹵素、羥基、C₁-C₃烷基取代，該醯基和烷基進一步視需要地被C₃-C₅環烷基、C₃-C₅雜環烷基或C₁-C₃烷基取代，該環烷基、雜環烷基進一步視需要地被C₁-C₃烷基取代；

該R₁₀和R₁₁各自獨立地選自氫原子、C₁-C₃烷基、或四員至十員環，且該環是單環或雙環，該環進一步被胺基、磺醯基、羥基、炔基、醯基或C₁-C₃烷基取代，或，該R₁₀和R₁₁形成環。
如請求項16所述的用途，其中該R₄為
，其中該R₆選自-CF₃、-CHF₂、-CH₂F和-CH₃，其中該R₇選自氫原子或氟原子。
如請求項16或17所述的用途，其中該R₄選自環烷基、
、
如請求項10至18中任一項所述的用途，其中該R₁和R₂各自獨立地選自氫原子或苯環，該苯環視需要地被醯基、鹵素、羥基、C₁-C₃烷基取代，該醯基進一步視需要地被吖丁啶基取代，該吖丁啶基進一步視需要地被甲基取代。
如請求項10至19中任一項所述的用途，其中該R₁和R₂各自獨立地選自下組：氫原子、
、
、
、
如請求項10至20中任一項所述的用途，其中該R₃選自醯胺基和五員至十員的芳香環，該芳香環可以是二環，且可以被環基或鏈基基團取代。
如請求項10至21中任一項所述的用途，其中該R₃為醯胺基，該醯胺基視需要地被環丁基或環丙基取代。
如請求項10至22中任一項所述的用途，其中該R₃選自下組中的任意一種：
、
和
。
如請求項1至23中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑包含化合物I-1至I-15中的任意一種或多種：
如請求項1至9中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑包含式II所示的化合物：

，式II，其中，

該X和Y各自獨立地選自C或N，且該R₁₂、R₁₃、R₁₄各自獨立地包含選自下組：氫、氕、氘、氚、C₁-C₅的烷基、鹵素、烷氧基、胺基、醯胺基、磺醯胺基、鏈烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、芳香基和雜芳香基。
如請求項25所述的用途，在式II所示化合物中，該X為C，且該Y為N。
如請求項25所述的用途，在式II所示化合物中，該X為N，且該Y為C。
如請求項25至27中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑包含式II-a所示的結構：

，式II-a，其中，該R_a1和R_a2包含任意價鍵允許地取代基，環A為視需要地被R_a3和/或R_a5取代的芳香環或芳香雜環，該R_a3和R_a5各自獨立地選自：氫原子、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基，或者，該環A與-NH-之間包含甲基。
如請求項28所述的用途，其中該R_a1選自：氫原子、視需要地被取代基取代的芳基、視需要地被取代基取代的雜芳基，視需要地被取代基取代的環烷基、視需要地被取代基取代的雜環烷基，該取代基包括氫、鹵素、烷基、氰基、磺醯基、醯胺基。
如請求項28或29所述的用途，其中該R_a1選自四員至十員芳香環基、四員至十員芳香雜環基、四員至十員環烷基、四員至十員雜環烷基，該環基進一步被醯胺基取代，該醯胺基進一步被氰基、C₁-C₆烷基或五員至六員雜環基取代。
如請求項28至30中任一項所述的用途，其中該R_a1選自下組中的任意一個：
如請求項28至31中任一項所述的用途，其中該R_a2選自：氫、C1-C3烷基和鹵素。
如請求項28至32中任一項所述的用途，其中該R_a2選自：氫、甲基和氯。
如請求項28至33中任一項所述的用途，其中該環A環選自苯環或咪唑環，該苯環或咪唑環視需要地被C₁-C₃烷基、五員至六員雜環烷基、五員至六員雜芳香基或鹵素取代，該烷基或環進一步被羥基取代。
如請求項28至34中任一項所述的用途，其中該R_a3和R_a5各自獨立地選自下組：氫原子、甲基、甲氧基、
、
和
。
如請求項25至35中任一項所述的用途，其中該R₁₂、R₁₃、R₁₄各自獨立地選自下組：
、
、
、
、
、
如請求項25至36中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑包含化合物II-1至II-7中的一種或多種：
如請求項1至9中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑包含式III所示的結構：

，式III，其中該R₁₅和R₁₆各自獨立地選自氫原子、視需要地被取代基取代的環烷基、視需要地被取代基取代的雜環烷基、視需要地被取代基取代的芳基和視需要地被取代基取代的雜芳基，該取代基選自：醯胺基、烷基、環烷基、雜環烷基、氰基、胺基、羥基和鹵素。
如請求項38所述的用途，其中該R₁₅或該R₁₆為四員至十員雜環烷基，且該雜環烷基視需要地被醯胺基或C₁-C₆烷基取代，該醯胺基進一步被C₁-C₆烷基取代，該烷基進一步被鹵素取代。
如請求項38或39所述的用途，其中該R₁₅或該R₁₆各自獨立地為氫原子或
，其中，該R₁₇和R₁₈各自獨立地為C₁-C₆烷基，且該烷基被鹵素取代。
如請求項38至40中任一項所述的用途，其中該R₁₅和R₁₆各自獨立地選自氫原子和
，
代表連接位點。
如請求項38至41中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑包含化合物III-1：
。
如請求項1至9中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑包含式IV所示的結構：

，式IV，其中，該R₁₉和R₂₀各自獨立地選自氫原子、硝基、四員至十員環烷基、四員至十員雜環烷基、四員至十員芳香基和四員至十員雜芳香基，其中該硝基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基進一步視需要地被氰基、烷基、環烷基、雜環烷基或羥基取代。
如請求項43所述的用途，其中該R₁₉為硝基，該硝基視需要地被取代的苯環取代。
如請求項44所述的用途，其中該被取代的苯環被哌啶取代，該哌啶進一步視需要地被羥基取代。
如請求項43至46中任一項所述的用途，其中該R₂₀為哌啶基，該哌啶基視需要地被C₁-C₃烷基取代，該烷基進一步視需要地被氰基或羥基取代。
如請求項43至47中任一項所述的用途，其中該R₂₀為
如請求項43至48中任一項所述的用途，其中該JAK抑制劑包含化合物IV-1：
。
如請求項1至48中任一項所述的用途，其中該藥物中該JAK抑制劑的濃度為0.01%-10%。
如請求項1至49中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑包括小分子化合物、小分子偶聯物、蛋白質和/或多核苷酸。
如請求項1至50中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑包括靶向治療劑和/或免疫治療劑。
如請求項1至51中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑為靶向治療劑。
如請求項52所述的用途，其中該靶向治療劑包括小分子化合物和/或抗體或其抗原結合片段。
如請求項53所述的用途，其中該抗體包括單株抗體、多特異性抗體、嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體和/或抗體藥物偶聯物。
如請求項53或54所述的用途，其中該抗原結合片段包括Fab、Fab’、F(ab)₂、Fv片段、F(ab’)₂、scFv、di-scFv和/或dAb。
如請求項52至55中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑靶向腫瘤細胞內部、細胞表面和/或腫瘤微環境中的分子。
如請求項52至56中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑靶向腫瘤細胞的蛋白質和/或核酸分子。
如請求項52至57中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑靶向腫瘤抗原。
如請求項52至58中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑靶向EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、 TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、CD20、PD-L1和/或BRCA1/2，或它們的突變體。
如請求項52至59中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑包括激素療法、信號轉導抑制劑、基因表達調節劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑和/或毒素遞送分子。
如請求項52至60中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
如請求項52至61中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、KIT抑制劑、FGFR抑制劑、FAK抑制劑、BCRP抑制劑、EGFR/cMET抑制劑和/或SRC抑制劑，以及它們的組合。
如請求項52至62中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為EGFR抑制劑。
如請求項52至63中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為VEGFR抑制劑。
如請求項62至64中任一項所述的用途，其中該VEGFR抑制劑選自下組：索凡替尼(Sulfatinib)、鹽酸安羅替尼(Anlotinib hydrochloride)、替沃札尼(Tivozanib)、倫伐替尼(Lenvatinib)、阿帕替尼(Apatinib)、因特達尼(Intedanib)、波納替尼(Ponatinib)、阿昔替尼(Axitinib)、凡德替尼(Vandetanib)、鹽酸帕唑帕尼(Pazopanib hydrochloride)和/或索拉非尼(Sorafenib)。
如請求項52至65中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為FGFR抑制劑。
如請求項52至66中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為ALK抑制劑。
如請求項52至67中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為mTOR抑制劑。
如請求項62至68中任一項所述的用途，其中該mTOR抑制劑選自下組：佐他莫司(zotarolimus)、昔羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)和/或坦昔羅莫斯(temsirolimus)。
如請求項52至69中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為BTK抑制劑。
如請求項62至70中任一項所述的用途，其中該BTK抑制劑選自下組：歐布替尼(Orelabrutinib)、鹽酸替拉魯替尼(Tirabrutinib hydrochloride)、澤布替尼(Zanubrutinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、依布替尼(Ibrutinib)、達沙替尼(Dasatinib)、匹托布替尼(Pirtobrutinib)、托來布替尼(Tolebrutinib)、利札布替尼(Rilzabrutinib)、非奈布替尼(Fenebrutinib)和/或依沃布替尼(Evobrutinib)。
如請求項52至71中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為MEK抑制劑。
如請求項62至72中任一項所述的用途，其中該MEK抑制劑選自下組：硫酸司美替尼(Selumetinib sulfate)、比美替尼(Binimetinib)、考比替尼(Cobimetinib)、曲美替尼(Trametinib)和/或GSK-1120212。
如請求項52至73中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為PI3K抑制劑。
如請求項62至74中任一項所述的用途，其中該PI3K抑制劑選自下組：烏帕利司(Umbralisib)、阿培利司(Alpelisib)、杜維利司(Duvelisib)、鹽酸考潘利司(Copanlisib hydrochloride)、艾得拉利司(Idelalisib)、贊得利司(Zandelisib)、布帕利司(Buparlisib)、鹽酸恩札妥林(Enzastaurin hydrochloride)、帕克沙利司(Paxalisib)、來尼利司(Leniolisib)、瑞格色替(Rigosertib)、達克利司(Dactolisib)、去甲替林(Nortriptyline)和/或帕薩利司(Parsaclisib)。
如請求項52至75中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為AKT抑制劑。
如請求項62至76中任一項所述的用途，其中該AKT抑制劑包括依帕他色替(Ipatasertib)。
如請求項52至77中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為EGFR/cMET抑制劑。
如請求項52至78中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為BRAF抑制劑。
如請求項62至79中任一項所述的用途，其中該BRAF抑制劑選自下組：替泊替尼(Tepotinib)、達拉非尼(Dabrafenib)、威羅非尼(Vemurafenib)和/或恩考非尼(encorafenib)。
如請求項52至80中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑包括BRAF抑制劑和MEK抑制劑。
如請求項52至81中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑包括達拉非尼和曲美替尼。
如請求項59至82中任一項所述的用途，其中該靶向CD20的靶向治療劑為利妥昔單抗(Rituximab)。
如請求項1至83中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑為免疫治療劑。
如請求項84所述的用途，其中該免疫治療劑能夠改變受試者體內的免疫應答。
如請求項84或85所述的用途，其中該免疫治療劑能夠增強受試者體內的免疫應答。
如請求項84至86中任一項所述的用途，其中該免疫治療劑為免疫檢查點抑制劑、經修飾的免疫細胞和/或疫苗。
如請求項84至87中任一項所述的用途，其中該免疫治療劑為抗體。
如請求項84至88中任一項所述的用途，其中該免疫治療劑為PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和/或CTLA-4抑制劑。
如請求項1至89中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑選自下組：阿法替尼(afatinib)、達可替尼(dacomitinib)、奧西替尼(osimertinib)、EAI045、吉非替尼(gefitinib)、阿美替尼(almonertinib)、吡咯替尼(pyrotinib)、布加替尼(brigatinib)、奈拉替尼(neratinib)、奧莫替尼(olmutinib)、博舒替尼(bosutinib)、埃克替尼(icotinib)、凡德替尼、拉帕替尼(lapatinib)、艾氟替尼(alflutinib)、BPI-7711、莫博替尼(mobocertinib)、度維替尼(dovitinib)、佐利非替尼(zorifertinib)、瓦利替尼(varlitinib)、歐布替尼、替拉魯替尼、澤布替尼、阿卡替尼、依布替尼、達沙替尼、匹托布替尼、托來布替尼、利札布替尼、非奈布替尼、依沃布替尼、司美替尼、比美替尼、考比替尼、曲美替尼、瑞格菲尼(regorafenib)、GSK-1120212、阿培利司(alpelisib)、杜維利司、考潘利司、艾得拉利司、去甲替林(nortriptyline)、因納伏利司(inavolisib)、達克利司、阿托利司(apitolisib)、帕薩利司、布帕利司、瑞格色替、恩札妥林、帕克沙利司、來尼利司、依帕他色替、佐他莫司、昔羅莫司、依維莫司、坦昔羅莫司、索拉非尼、阿帕替尼、倫伐替尼、舒尼替尼(sunitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、阿昔替尼、尼達尼布(nintedanib)、布利尼布(brivanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、呋喹替尼(fruquintinib)、達拉非尼、威羅非尼、恩考非尼、帕唑帕尼(pazopanib)、克唑替尼(crizotinib)、帕濱司他(panobinostat)、厄洛替尼(erlotinib)、利妥昔單抗、帕尼單抗(panitumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、替昔木單抗(Ticilimumab)、厄豐單抗(Erfonrilimab)、BA-3071、MEDI-5752、地法替尼(defactinib)、則伏利單抗(Zalifrelimab)、凱得寧單抗(Cadonilimab)、BCD-217、依匹單抗(ipilimumab)、曲美利木單抗(Tremelimumab)、夸凡單抗(Quavonlimab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、匹博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、阿米凡妥單抗(Amivantamab)、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、Roche Glycart抗-EGFR/cMet、Genentech抗-met/EGFR、Samsung抗-EGFR/cMet、Merck serono抗-cmet/egfr和GB263，以及它們的組合。
如請求項1至90中任一項所述的用途，其中該疾病或病症包括皮膚疾病或病症和/或皮下組織疾病或病症。
如請求項91所述的用途，其中該皮膚疾病或病症包括脫髮症、體臭、大皰性皮炎、皮膚乾燥、濕疹、多形性紅斑、紅皮病、脂肪萎縮症、發色改變、毛髮質地異常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化過度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改變、指甲變色、指甲丟失、指甲***、皮膚疼痛、手足綜合症、光敏感性、瘙癢症、紫癜、痤瘡樣皮疹、斑丘疹、頭皮疼痛、皮膚萎縮、皮膚色素沉著過多(skin hyperpigmentation)、皮膚色素減退(skin hypopigmentation)、皮膚硬結、皮膚潰瘍、Stevens-Johnson綜合症、皮下氣腫、毛細血管擴張、中毒性表皮壞死、皮疹和/或蕁麻疹。
如請求項1至92中任一項所述的用途，其中該疾病或病症包括由兩種或兩種以上所述抗腫瘤劑聯用相關的疾病或病症。
如請求項1至93中任一項所述的用途，其中該疾病或病症包括由所述抗腫瘤劑與一種或多種其他療法聯用相關的疾病或病症。
如請求項1至94中任一項所述的用途，其中該疾病或病症包括與EGFR異常相關的疾病或病症。
如請求項1至95中任一項所述的用途，其中該疾病或病症包括與EGFR異常相關的皮疹。
如請求項96所述的用途，其中與EGFR異常相關的皮疹包括與EGFR被抑制相關的皮疹。
如請求項96至97中任一項所述的用途，其中與EGFR異常相關的皮疹包括免疫性皮疹和/或非免疫性皮疹。
如請求項96至98中任一項所述的用途，其中與EGFR異常相關的皮疹包括與EGFR異常相關的尋常痤瘡(acne vulgaris)、與EGFR異常相關的玫瑰痤瘡(acne rosacea)、與EGFR異常相關的瘙癢性皮疹(pruritus rash)、與EGFR異常相關的痤瘡樣皮疹(acneiform rash)與EGFR異常相關的蜂窩性組織炎(cellulitis)、與EGFR異常相關的萊姆病(Lyme disease)、與EGFR異常相關的過敏反應(allergic reaction)、與EGFR異常相關的化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、與EGFR異常相關的麻疹(hives)、與EGFR異常相關的皮炎(dermatitis)、與EGFR異常相關的乳痂(cradle cap)、與EGFR異常相關的紫癜(purpura)、與EGFR異常相關的玫瑰糠疹(pityriasis rosea)、與EGFR異常相關的紅斑(erythema)、與EGFR異常相關的帶狀皰疹(shingles)、與EGFR異常相關的瘀傷(bruise)和/或與EGFR異常相關的黃瘤(xanthelasma)、與EGFR異常相關的黑色素瘤(melanoma)、與EGFR異常相關的基底細胞癌(basal cell carcinoma)、與EGFR異常相關的鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、與EGFR異常相關的卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、與EGFR異常相關的環形紅斑離心(erythema annulare centrifugum)。
如請求項92至99中任一項所述的用途，其中該皮疹的嚴重程度為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或其以上、第2級或其以上、第3級或其以上、第4級或其以上、或者第5級。
如請求項97至100中任一項所述的用途，其中與EGFR被抑制相關的皮疹包括與施用EGFR抑制劑相關的皮疹。
如請求項62至101中任一項所述的用途，其中該EGFR抑制劑包括用於治療癌症的藥物。
如請求項62至102中任一項所述的用途，其中該EGFR抑制劑直接作用於EGFR蛋白和/或編碼EGFR蛋白的核酸。
如請求項62至103中任一項所述的用途，其中該EGFR抑制劑包括小分子EGFR抑制劑、特異性結合EGFR的蛋白大分子、抑制EGFR蛋白表達的RNAi和/或抑制EGFR蛋白表達的反義寡核苷酸。
如請求項104所述的用途，其中該小分子EGFR抑制劑包括與EGFR可逆結合的小分子EGFR抑制劑、與EGFR不可逆結合的小分子EGFR抑制劑和/或特異性結合突變型EGFR的小分子EGFR抑制劑。
如請求項62至105中任一項所述的用途，其中該EGFR抑制劑包括西妥昔單抗、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、沙普替尼(Sapitinib)、阿法替尼、拉帕替尼、凡德替尼、來那替尼、布加替尼、帕尼單抗、耐昔妥珠單抗、尼妥珠單抗、特伐替尼(Tesevatinib)、艾力替尼、席栗替尼、諾司替尼(Rociletinib)、卡奈替尼、AZD3759、YZJ-0318、萘普替尼、那括替尼(Naquotinib)、PF-06747775、SPH1188-11、波其替尼(Poziotinib)、依吡替尼、瓦利替尼、艾氟替尼、HM61713、CK-101、吡咯替尼、萊洛替尼、HS-10296、AP32788、西莫替尼、GMA204、偉利替尼(Virlitinib)、英利替尼(Yinlitinib)、那紮替尼、諾司替尼、奧莫替尼、奧希替尼、達克替尼、艾維替尼、EAI045、拉澤替尼(Lazertinib)、艾氟替尼、莫博替尼、塞沃替尼(Savolitinib)、阿美替尼、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、替泊替尼、厄濱替尼(Irbinitinib)、西米普利單抗(Cemiplimab)、吡咯替尼、達可替尼、奈拉替尼、奧莫替尼、莫瑞替尼(Mereletinib)、博舒替尼、埃克替尼、凡德替尼、拉帕替尼、貝伏替尼(Befotertinib)、波其替尼、來洛替尼(Larotinib)、BPI-7711、SKLB-1028、法米替尼(Famitinib)、度維替尼和/或佐利非替尼。
如請求項62至106中任一項所述的用途，其中該EGFR抑制劑包括甲磺酸艾氟替尼(Alflutinib mesylate)、甲磺酸阿美替尼(Almonertinib mesylate)、曲妥珠得魯替康單抗(Trastuzumab deruxtecan)、鹽酸替泊替尼(Tepotinib hydrochloride)、馬來酸吡咯替尼(Pyrotinib maleate)、甲磺酸莫瑞替尼(Mereletinib mesylatye)、鹽酸哀克替尼(Icotinib hydrochloride)、二甲苯磺酸拉帕替尼(Lapatinib ditosylate)、甲磺酸來洛替尼(Larotinib mesylate)、馬來酸法米替尼(Famitinib malate)、乳酸度維替尼(Dovitinib lactate)和/或甲苯磺酸瓦利替尼(Varlitinib tosylate)。
如請求項62至107中任一項所述的用途，其中該EGFR抑制劑與一種或多種其他療法聯用。
如請求項1至108中任一項所述的用途，其中該受試者包括癌症患者。
如請求項62至109中任一項所述的用途，其中該受試者曾經、正在和/或將來被施用所述EGFR抑制劑。
如請求項62至110中任一項所述的用途，其中該藥物基本上不影響所述EGFR抑制劑的治療效果。
如請求項1至111中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為適用於局部給藥。
如請求項112所述的用途，其中該局部給藥的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。
如請求項1至113中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為適用於外用給藥。
如請求項1至114中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為適用於透皮給藥。
如請求項1至115中任一項所述的用途，其中該藥物的給藥形式包含乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。
如請求項1至116中任一項所述的用途，其中該藥物中還包括一種或多種其他活性成分。
如請求項1至117中任一項所述的用途，其中該藥物用於預防或者治療皮疹。
一種預防或治療與EGFR異常相關的皮疹的方法，包括向有需要的受試者施用如請求項1至118中任一項所述的用途中的JAK抑制劑。
如請求項119所述的方法，其中該受試者曾經、正在和/或將來被施用EGFR抑制劑。
一種預防或治療皮疹的方法，包括向有需要的受試者施用如請求項1至118中任一項所述的用途中的該JAK抑制劑。
一種藥物組合或試劑盒，其包含：1)抗腫瘤劑；以及2)如請求項1至118中任一項所述的用途中的JAK抑制劑。
如請求項122所述的藥物組合或試劑盒，其還包含緩衝液。
如請求項122至123中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其還包含賦形劑。
如請求項122至124任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中該抗腫瘤劑與所述JAK抑制劑彼此不混合。
如請求項122至125任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中該抗腫瘤劑與所述JAK抑制劑各自獨立地存在於單獨的容器中。
如請求項122至126任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中該JAK抑制劑被製備為適用於局部給藥。
如請求項127所述的藥物組合或試劑盒，其中該局部給藥的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。
如請求項122至128中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中該JAK抑制劑被製備為適用於外用給藥。
如請求項122至129任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中該JAK抑制劑被製備為適用於透皮給藥。
如請求項122至130中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中該JAK抑制劑被製備為乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。
如請求項122至131中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中2)中的該JAK抑制劑能夠預防或治療與施用1)中的該抗腫瘤劑相關的疾病或病症。
如請求項122至132中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中2)中的該JAK抑制劑基本上不影響1)中的該抗腫瘤劑的治療效果。
如請求項122至133中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中在施用1)的該抗腫瘤劑之前、同時或者之後施用2)的該JAK抑制劑。
一種藥物組合或試劑盒，其包含：1)EGFR抑制劑；以及2)如請求項1至118中任一項所述的用途中的JAK抑制劑。
如請求項135所述的藥物組合或試劑盒，其中該EGFR抑制劑與該JAK抑制劑彼此不混合。
如請求項135至136中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中該EGFR抑制劑與該JAK抑制劑各自獨立地存在於單獨的容器中。
如請求項135至137中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中該JAK抑制劑被製備為適用於局部給藥。
如請求項138所述的藥物組合或試劑盒，其中該局部給藥的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。
如請求項135至139中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中該JAK抑制劑被製備為適用於外用給藥。
如請求項135至140中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中該JAK抑制劑被製備為適用於透皮給藥。
如請求項135至141中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中該JAK抑制劑被製備為乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。
如請求項135至142中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中2)中的該JAK抑制劑能夠預防或治療與施用1)中的該EGFR抑制劑相關的疾病或病症。
如請求項135至143中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中2)中的該JAK抑制劑基本上不影響1)中的該EGFR抑制劑的治療效果。
如請求項135至144中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中在施用1)的該EGFR抑制劑之前、同時或者之後施用2)的該JAK抑制劑。
一種方法，該方法包括下述步驟：

1)監測被施用抗腫瘤劑的受試者的皮疹；

2)當該監測顯示該受試者出現與施用該抗腫瘤劑相關的疾病或病症時，向該受試者施用如請求項1至118中任一項所述的用途中的該JAK抑制劑。
如請求項146所述的方法，其還包括繼續監控該疾病或病症，以及視需要地減少或停用該抗腫瘤劑。
如請求項146至147中任一項所述的方法，其中該疾病或病症的嚴重程度在該施用EGFR抑制劑之後增加。
如請求項146至148中任一項所述的方法，其中該抗腫瘤劑不包含該JAK抑制劑。
如請求項146至149中任一項所述的方法，其中向該受試者局部施用該JAK抑制劑。
如請求項146至150中任一項所述的方法，其中向該受試者中的非癌症部位施用該JAK抑制劑。
一種方法，該方法包括下述步驟：

1)監測被施用EGFR抑制劑的受試者的皮疹；

2)當該監測顯示該受試者出現與施用該EGFR抑制劑相關的皮疹時，向該受試者施用如請求項1至118中任一項所述的用途中的該JAK抑制劑。
如請求項152所述的方法，其還包括繼續監控該皮疹，以及視需要地減少或停用該EGFR抑制劑。
如請求項152至153中任一項所述的方法，其中該皮疹的嚴重程度在該施用EGFR抑制劑之後增加。
如請求項152至154中任一項所述的方法，其中在該施用EGFR抑制劑之前，該受試者未患有該皮疹。
如請求項152至155中任一項所述的方法，其中該EGFR抑制劑不包含該JAK抑制劑。
如請求項152至156中任一項所述的方法，其中施用該EGFR抑制劑來治療癌症。
如請求項152至157中任一項所述的方法，其中該皮疹的患處與癌症的患處不同。
如請求項152至158中任一項所述的方法，其中向該受試者局部施用該JAK抑制劑。
如請求項152至159中任一項所述的方法，其中向該受試者中基本不含癌細胞的部位局部施用該JAK抑制劑。
如請求項152至160中任一項所述的方法，其中向該受試者中的非癌症部位施用該JAK抑制劑。