CN106188063A - 用作Lp-PLA2抑制剂的双环类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

用作Lp-PLA2抑制剂的双环类化合物、其制备方法及医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作Lp-PLA2抑制剂的双环类化合物、其制备方法和医药用途，以及包含该化合物的药物组合物，所述双环类化合物的结构如通式I所示，R1、R2、R3、X、Y、Z、Ar、n的定义如说明书和权利要求书所示。本发明的通式I化合物可用作Lp-PLA2抑制剂，预防和/或治疗和/或改善与Lp-PLA2酶活性有关的疾病。

Description

用作Lp-PLA2抑制剂的双环类化合物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及新颖的双环类化合物及其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备治疗与Lp-PLA2酶活性有关疾病的药物中的应用。
背景技术
脂蛋白相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)也称血小板激活因子乙酰水解酶(PAF-AH)，该酶含有441个氨基酸，相对分子质量为45kD。人血浆中70％的Lp-PLA2与低密度脂蛋白(LDL)结合，30％的Lp-PLA2与高密度脂蛋白(HDL)结合。Lp-PLA2能迅速地将氧化的磷脂酰胆碱水解成为溶血磷脂胆碱(lyso-PC)以及氧化非酯化脂肪酸(ox-NEFA)，而lyso-PC和ox-NEFA都具有很强的促炎症作用，能够启动包括内皮细胞、平滑肌细胞、单核/巨噬细胞、T细胞、嗜中性粒细胞在内的多种细胞的发炎/免疫反应。
Lp-PLA2抑制剂可能普遍适用于任何涉及到氧化的脂质在Lp-PLA2的参与下水解成为两个炎症特性物质这一过程的病症。这其中包括动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病眼部疾病、糖尿病脑部疾病、高血压、心绞痛、类风湿性关节炎、中风、心肌梗死、缺血和再灌注后、牛皮癣、脑部炎症疾病(如：阿尔茨海默症)、各类神经精神疾病(如：精神***症)、缺血再灌注损伤、败血症、急性和慢性炎症疾病。
动脉粥样硬化不只是与血脂水平异常有关，也是一种炎症相关性疾病，抑制动脉粥样硬化的炎症因子是治疗该疾病的新途径。有研究表明，lyso-PC能够促进动脉粥样硬化斑块发展，并最终形成坏死核心。在糖尿病高胆固醇猪模型上进行的实验证实Lp-PLA2抑制剂能够影响糖尿病高胆固醇猪的动脉硬化斑块体积、组成和基因表达的情况，并且有效抑制动脉粥样硬化斑块的继续生长。
有研究指出在所有的神经退行性疾病当中，比如：多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默症等，均表现出了神经炎症。Lyso-PC作为一个前炎症因子，能够诱导释放多种细胞毒性炎症细胞因子，而Lp-PLA2抑制剂能够通过抑制lyso-PC的产生来减弱炎症反应。
在糖尿病高胆固醇猪模型上进行的实验表明，Lp-PLA2抑制剂能够改善血脑屏障(blood brain barrier,BBB)功能，降低血脑屏障(BBB)渗透性，并且能够缓解脑中β样蛋白沉淀。这些研究结果表明Lp-PLA2抑制剂可能可以应用于与血脑屏障损伤相关联的疾病的治疗，比如糖尿病脑病，阿尔茨海默症。
由于lyso-PC参与白细胞激活、诱导细胞凋亡并且能够介导内皮细胞功能失调，而糖尿病能够引起持续的血管炎症并且增加活性氧的产生，因此普遍认为Lp-PLA2抑制剂可以通过抑制lyso-PC的产生，从而用于治疗糖尿病相关的组织损伤。考虑到局部的炎症反应在糖尿病视网膜病变的发生发展过程中起着重要作用，因此推测Lp-PLA2抑制剂可以应用于糖尿病性眼病的治疗。
另外，血视网膜屏障(BRB)的破坏是糖尿病黄斑水肿(DME)患者的共同病理特征。正常情况下，BRB可通过主动和被动转运阻止血浆成份自由进入视网膜，维持视网膜内感受器细胞的自身稳定性。一旦BRB遭到破坏，将不能严格控制血浆内蛋白和水分进入视网膜实质层，导致视网膜细胞外间隙明显扩张，在黄斑区就表现为黄斑水肿。在链脲佐菌素(STZ)诱导的SD大鼠以及棕色挪威大鼠模型上进行的动物实验显示，Lp-PLA2抑制剂能够降低BRB渗透性，研究结果显示Lp-PLA2抑制剂可能可以应用于糖尿病黄斑水肿的治疗。
青光眼以及年龄相关的黄斑变性(AMD)均为视网膜神经退行性疾病，研究显示炎症反应，包括：TNF-α信号通路可能在这两种疾病当中起着重要的作用。考虑到Lp-PLA2抑制剂可以阻断炎症细胞因子的释放，因此推测Lp-PLA2抑制剂可以应用于青光眼以及AMD的治疗。
葛兰素史克开发了一类Lp-PLA2的强效可逆抑制剂(WO 99/24420，WO01/60805，WO 02/30911，WO 03/016287，WO 03/042179，WO 03/042206，WO 08/048867等)，以结构中含有双环或吡啶酮基团为特征，代表化合物darapladib以及rilapladib目前正处于临床研究阶段。
葛兰素史克还开发了一类Lp-PLA2抑制剂(US 2012/0142717，WO2012/075917，WO 2012/037782，WO 2013/013503，WO 2013/014185，WO2014/114248，WO 2014/114249，WO 2014/114694)，结构也以双环基团为特征，与之前一类可逆抑制剂的区别在于该类结构为线性结构，分子量也相对较小。
本领域尚需对Lp-PLA2抑制剂进行深入的研究和开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用作Lp-PLA2抑制剂的双环类化合物及其药物组合物。
本发明的第一方面，提供一种通式I化合物或其药学上可以接受的盐：
式中，R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C3-C8环烯基、-(CH2)m-NR4R5、C6-C10芳基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)、或卤素，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3-8元杂芳基、3-8元杂环基、C6-C10芳基非必须地被1-4个选自下组的基团取代：-OH、-CN、＝O、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C3-C8环烷基、羧基、卤素、卤代C1-C6烷基、-S(O)R1’、-SO2R2’、-NO2、-NR3’R4’；
优选地，R1为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)m-NR4R5、苯基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)或卤素，其中，所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、3-8元杂芳基、3-6元杂环基、苯基非必须地被1-4个选自下组的基团所取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基；
更优选地，R1为-(CH2)m-NR4R5、苯基、-(CH2)m-(3-6元杂芳基)，其中，所述3-6元杂芳基、苯基非必须地被1-3个选自下组的基团所取代：-CN、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基、甲基、乙基或丙基；
更优选地，R1为-(CH2)-N(CH3)2、苯基、-(CH2)-吡唑基、嘧啶基、吡啶基，其中，所述吡唑基、嘧啶基、吡啶基、苯基非必须地被1-3个选自下组的基团所取代：-CN、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基、甲基、乙基或丙基；
R2、R3独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或-NR6R7，其中，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基非必须地被1-4个选自下组的基团取代：-OH、-CN、＝O、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C3-C8环烷基、羧基、卤素、卤代C1-C6烷基、-S(O)R1’、-SO2R2’、-NO2、-NR3’R4’；
优选R2为H或C1-C6烷基，其中，所述所述C1-C6烷基非必须地被1-4个选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基；更优选R2为H或C1-C4烷基，其中，所述所述C1-C4烷基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基、甲基、乙基或丙基；更优选R2为H或甲基；
优选R3为H或C1-C6烷基，其中，所述所述C1-C6烷基非必须地被1-4个选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基；更优选R3为H或C1-C4烷基，其中，所述所述C1-C4烷基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基、甲基、乙基或丙基；更优选R3为H；
X为O、S、-(CH2)q-或-N(R8)-；优选X为O或S；
n为0、1、2、3或4；优选n为0、1、2或3；更优选n为0、1或2；
Ar为C6-C10芳基或3-8元杂芳基，其中，所述C6-C10芳基或3-8元杂芳基非必须地被1-4个选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
优选Ar为苯基、萘基或5-6元杂芳基，其中，所述苯基、萘基、5-6元杂芳基非必须地被1-4个选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
更优选Ar为苯基或5-6元杂芳基，其中，所述苯基、5-6元杂芳基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基；
更优选Ar为苯基，其中，所述苯基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、丙基；
Y为氢、-A-(C6-C10芳基)或-A-(3-8元杂芳基)，其中，A为O、S、-(CH2)o-或-N(R9)-，所述C6-C10芳基、3-8元杂芳基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基；
优选地，Y为-A-(C6-C10芳基)或-A-(5-6元杂芳基)，其中，A为O，所述C6-C10芳基、5-6元杂芳基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、丙基；
Z为CH或N；
所述R4至R9、以及R1’至R4’各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、-(CH2)p-(C1-C6烷氧基)、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C3-C8环烯基；优选地，R4至R9、以及R1’至R4’各自独立地选自H、C1-C3烷基；
所述m、q、o和p各自独立地为0、1、2或3。
在另一优选例中，所述通式I化合物具有以下一个或两个特征：
(1)R2为H或C1-C6烷基，较佳地，R2为H或C1-C4烷基；最佳地，R2为H或甲基；
(2)R3为H或C1-C6烷基；较佳地，R3为H或C1-C4烷基；最佳地，R3为H；
(3)n为0、1、2或3；
(4)X为O、S；
在另一优选例中，R1为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)m-NR4R5、苯基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)或卤素，其中，
所述C1-C4烷基、3-6元杂环基、苯基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)非必须地被1-4个选自下组的基团取代：＝O、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或-NR3’R4’；
R4、R5、R3’和R4’各自独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)p-(C1-C6烷氧基)、C3-C8环烷基；
m和p各自独立地为0、1、2或3。
在另一优选例中，R1为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)m-NR4R5、苯基、-(CH2)m-(3-6元杂芳基)或卤素，其中，所述C1-C4烷基、3-6元杂环基、苯基、-(CH2)m-(3-6元杂芳基)非必须地被选自下组的取代：＝O、C1-C4烷基、C6-C10芳基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素、卤代C1-C4烷基或-NR3’R4’；R4、R5、R3’和R4’各自独立地选自H、C1-C4烷基、-(CH2)p-(C1-C4烷氧基)、C3-C6环烷基；m和p各自独立地为0或1。
在另一优选例中，R1为-(CH2)m-NR4R5、苯基、-(CH2)m-(3-6元杂芳基)，其中，所述苯基、-(CH2)m-(3-6元杂芳基)非必须地被选自下组的基团取代：＝O、C1-C4烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素、氟代C1-C4烷基或-NR3’R4’；R4、R5、R3’和R4’各自独立地选自甲基、乙基、丙基、-(CH2)2OCH3或环丙基；m为0或1。
在另一优选例中，R1为-(CH2)-N(CH3)2、苯基、-(CH2)-吡唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基，其中，所述苯基、吡唑基、嘧啶基非必须地被选自以下组的取代：＝O、甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、环丙基、氟、氯、溴、三氟甲基；
在另一优选例中，所述通式I化合物具有以下一个或两个特征：
(1)Ar为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的5-6元杂芳基，所述取代是指苯基、萘基或5-6元杂芳基上具有1-4个选自下组的取代基：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
(2)Y为氢、-A-(C6-C10芳基)或-A-(5-6元杂芳基)，其中，A为O或S；所述C6-C10芳基、所述5-6元杂芳基上非必须地具有1-3个选自下组的取代基：C1-C4烷基、-CN、卤素、卤代C1-C6烷基。
在另一优选例中，Ar为取代或未取代的苯基，取代或未取代的5-6元杂芳基，所述取代是指苯基或5-6元杂芳基上具有1-3个选自下组的取代基：-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，Ar为取代或未取代的苯基，所述取代是指苯基上具有1-3个选自下组的取代基：-CN、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基或丙基。
在另一优选例中，A为O。在另一优选例中，所述C6-C10芳基、5-6元杂芳基上非必须地具有1-3个选自下组的取代基：-CN、F、Cl、CF3。
在另一优选例中，所述化合物具有式(IA)所示的结构：
其中，Ra和Rb各自独立地为H、卤素、-CN、三氟甲基或甲基；
Z为CH或N；
n为0、1、2或3；
R1为-(CH2)-N(CH3)2、苯基、-(CH2)-吡唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基，其中，所述苯基、吡唑基、嘧啶基非必须地被选自以下组的取代：-CN、＝O、甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、环丙基、氟、氯、溴、三氟甲基；
R2为氢或甲基；
Ar’为苯基、吡啶基、嘧啶基，其中，所述苯基、吡啶基、嘧啶基非必须地被1-3个选自以下组的基团取代：三氟甲基、氟、氯、氰基、甲基。
在另一优选例中，所述通式I化合物为如下表所示的任一化合物。
在另一优选例中，所述药学上可以接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、精氨酸盐或马来酸盐。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
当通式I中Z为CH时，即为通式II化合物，由式Ic化合物与R1W反应得到，其中，W为Cl、Br或I；
或者所述制备方法包括以下步骤：
当通式I中Z为CH时，即为通式II化合物，由式Id化合物与 反应得到；
或者所述制备方法包括以下步骤：
当通式I中Z为CH时，即为通式II化合物，由式IId化合物与Y-Ar-(CH2)nXH在碱存在下反应得到；
或者所述制备方法包括以下步骤：
当通式I中Z为N时，即为通式III化合物，由式IIIe化合物与 反应得到；
其中，所述R1、R2、R3、Y、Ar、n、X的定义如第一方面所述。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含第一方面所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐；和药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐或第三方面所述的药物组合物的用途，所述用途是用于：
(1)制备抑制Lp-PLA2的药物；
(2)制备预防和/或治疗和/或改善与Lp-PLA2酶活性有关的疾病的药物。
在另一优选例中，所述与Lp-PLA2酶活性有关的疾病为动脉粥样硬化、中风、心肌梗死、缺血再灌注损伤、糖尿病眼部疾病、糖尿病脑病、糖尿病黄斑水肿、各类神经退行性疾病、阿尔茨海默症、急性炎症疾病、慢性炎症疾病、牛皮癣或青光眼黄斑变性。
在另一优选例中，所述与Lp-PLA2酶活性有关的疾病为动脉粥样硬化、糖尿病黄斑水肿、糖尿病脑病或阿尔茨海默症。
本发明的第五方面，提供通式I化合物的中间体，结构为：
其中，所述R2、R3、Y、Ar、n、X的定义如第一方面所述。
本发明的第六方面，提供通式I化合物的中间体，结构为：
其中，所述R2、R3、Y、Ar、n、X的定义如第一方面所述。
本发明的第七方面，提供通式I化合物的中间体，结构为：
其中，所述R2、R3、Y、Ar、n、X的定义如第一方面所述。
本发明的第八方面，提供通式I化合物的中间体，结构为：
其中，所述R1、R2、R3的定义如第一方面所述。
本发明的第九方面，提供通式I化合物的中间体，结构为：
其中，所述R2、R3、Y、Ar、n、X的定义如第一方面所述。
本发明的第十方面，提供一种抑制Lp-PLA2的方法，向所需要的对象或向环境中施用安全有效量的通式I化合物。
本发明的第十一方面，提供一种治疗与Lp-PLA2酶活性有关疾病的方法，向所需要的对象施用安全有效量的通式I化合物。
在另一优选例中，所述需要的对象包括体外培养的细胞、人或非人哺乳动物，较佳地，为人、小鼠或大鼠。
本发明中，“安全有效量”指的是：活性成分(通式I化合物)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种结构新颖的双环类化合物，可用作Lp-PLA2抑制剂，预防和/或治疗和/或改善与Lp-PLA2酶活性有关的疾病。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基等；术语“C1-C4烷基”具有类似的含义。术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基。术语“卤代C1-C6烷基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基，如-CH2F、-CF3、-CH2CHF3等。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等；术语“C1-C4烷氧基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；术语“C3-C6环烷基”具有类似的含义。术语“C3-C8环烯基”是指环上具有3至8个碳原子的环状烯基，非限制性地包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
本发明中，术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基，如苯基或萘基等。
术语“杂芳基”表示包含1-4个选自N、O、S的杂原子的芳环基团，非限制性地包括吡唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基。
本发明中，术语“杂环基”表示包含1-4个选自N、O、S的杂原子的环烷基，非限制性地包括吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基。
制备方法
本发明的的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐可通过如下方法制备：
路线1：
(a)式Ia-1或Ia-2化合物与Y-Ar-(CH2)nXH在碱存在下反应得到式Ib化合物；
(b)溴代乙醛与式Ib化合物发生关环反应生成式Ic；
(c)Ib化合物与发生关环反应生成式II；
(d)式Ic化合物与N-溴代丁二酰亚胺反应得到式Id化合物；
(e)式Id化合物与R1的硼酸或硼酯发生Suzuki反应得到式II化合物；
(f)式Ic化合物与R1W反应得到式II化合物，其中，所述W为Cl、Br或I；
路线2：
(g)式Ia-1或Ia-2化合物与苄硫醇在碱存在下反应得到式IIa化合物；
(h)溴代乙醛与式IIa化合物发生关环反应生成式IIb；
(i)式IIb化合物与R1W在醋酸钯催化下反应得到式IIc化合物，其中，W为Cl、Br或I；
(j)式IIc化合物由间氯过氧苯甲酸氧化得到式IId化合物；
(k)式IId化合物与Y-Ar-(CH2)nXH在碱存在下反应得到式II化合物；
路线3:
(l)式IIIa化合物与Y-Ar-(CH2)nXH在碱存在下反应得到式IIIb化合物；
(o)式IIIb化合物与水合肼发生亲核取代生成式IIIc；
(p)式IIIc化合物与原甲酸三乙酯发生关环反应得到式IIId化合物；
(q)式IIId化合物与N-溴代丁二酰亚胺反应得到式IIIe化合物；
(r)式IIIe化合物与R1的硼酸或硼酯发生Suzuki反应得到式III化合物；
在另一优选例中，所述R1的硼酸或硼酯选自
所述步骤(a)、(g)、(k)或(l)中的碱选自无机碱、有机碱和其组合；优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、钠氢和其组合；所述有机碱选自醇钠、醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合；更优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合；所述反应的反应溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂和其他溶剂；优选地，所述芳烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯和其组合；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环和其组合；所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和其组合；所述其他溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、乙酸乙酯和其组合；优选地，所述反应的反应温度为-30℃～300℃，更优选-10℃～150℃；优选地，所述反应的反应时间为0.5～12小时。
用途
本发明化合物是Lp-PLA2抑制剂。因此这些化合物可用于治疗，例如治疗与Lp-PLA2的活性有关的病症。因此，本发明的另一方面涉及治疗与Lp-PLA2的活性有关的病症。本领域技术人员可以理解，特定的病症或其治疗可以涉及与Lp-PLA2活性有关的一种或多种基础机制，包括一种或多种本文中描述的机制。
在具体实施方式中，本发明化合物可用于治疗涉及内皮机能障碍的任何疾病，例如，动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、心绞痛和局部缺血和再灌注后的病症。
在具体实施方式中，本发明化合物可用于治疗涉及与酶活性有关联的脂质氧化的任何疾病，例如，除了例如动脉粥样硬化和糖尿病等病症外的其他病症，例如类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症例如阿尔茨海默病、各种神经精神病症如精神***症、心肌梗死、局部缺血、再灌注损伤、败血症以及急性和慢性炎症。
在具体实施方式中，本发明化合物可用于治疗涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的疾病，因为所有这些细胞种类表达Lp-PLA2，包括涉及活化的巨噬细胞的疾病，典型的病症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、伤口愈合、慢性阻塞性肺病、肝硬化、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病和自身免疫疾病如狼疮。
在具体实施方式中，本发明提供治疗与Lp-PLA2活性有关的疾病的方法，其包括用有效量的Lp-PLA2抑制剂治疗需要治疗的受试者。所述疾病可以与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加有关；与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成有关；与相关联的Lp-PLA2活性的脂质氧化有关；或与内皮机能障碍有关。
在其他实施方式中，本发明化合物可以用于急性冠状动脉事件的初级或次级预防，预防再狭窄的联合治疗或延迟糖尿病或高血压性肾功能不全的发展。预防和治疗具有这样病症的风险的受试者。
在一些实施方式中，本发明化合物可用于与抗高血脂剂、抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病剂、抗心绞痛剂或抗高血压剂或用于降低脂蛋白a的药剂结合来治疗本发明描述的疾病。上述药剂的例子包括但不限于，胆固醇合成抑制剂，例如他汀类；抗氧化剂，例如丙丁酚；胰岛素致敏剂；钙通道拮抗剂和抗炎药，例如非甾体抗炎药。
在一个实施方式中，本发明化合物可用于治疗受试者的神经退行性疾病。所述方法包括将含有抑制Lp-PLA2活性的药物的药物组合物给药于需要治疗的受试者。示例性的神经退行性疾病包括但不限于，阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病和亨廷顿舞蹈症。在一个具体实施方式中，本发明所述神经退行性疾病与异常的血脑屏障有关。在一个实施方式中，给药抑制Lp-PLA2活性的药剂的受试者是人。
在一个实施方式中，本发明提供治疗患有血管性痴呆或具有血管性痴呆风险的受试者的方法。所述方法包括将含有有效量的本发明化合物的药物组合物给药于受试者。在一具体实施方式中，所述血管性痴呆与阿尔茨海默病有关。
在具体实施方式中，本发明提供治疗需要治疗的受试者中与异常血脑屏障功能、炎症或小神经胶质活化有关的神经***病症的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于受试者。在另一个实施方式中，所述异常血脑屏障是渗透性血脑屏障。在另一个实施方式中，所述疾病是神经退行性疾病。这类神经退行性疾病例如但不限于，血管性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。在一个实施方式中，本发明提供治疗受试者的与血脑屏障泄露有关的疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于，脑出血、脑淀粉样血管病。在一个实施方式中，所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。在一个实施方式中，所述神经退行性疾病是血管性痴呆。在一个实施方式中，所述神经退行性疾病是多发性硬化症。
在具体实施方式中，本发明提供降低受试者脑中β淀粉样蛋白积聚的方法。所述方法包括将含有有效量的本发明化合物的药物组合物给药于需要治疗的受试者。在另一个实施方式中，所述β淀粉样蛋白是Aβ-42。
在具体实施方式中，当向受试者给药有效量的本发明化合物时，所述方法还可以包括将可用于治疗正在治疗的受试者的神经变性疾病或可能是合并症的另一种治疗剂给药于受试者，或者还可以包括同时采用其他疗法。例如，当所述神经变性疾病类似于阿尔茨海默症时，受试者可用靶向阿尔茨海默病的其他药剂或其他疗法治疗，所述药剂或疗法例如多奈哌齐、他克林、利凡斯的明、加兰他敏、抗淀粉样蛋白疫苗、Aβ降低疗法、思维练习或刺激。
在具体实施方式中，本发明涉及通过将有效量的本发明化合物给药于需要治疗的受试者治疗代谢性骨病的方法。示例性的代谢性骨病包括与骨质和骨密度损失有关的疾病，包括但不限于骨质疏松症和骨质减少相关疾病。示例性的骨质疏松症和骨质减少相关疾病包括但不限于，骨髓异常、血脂异常、帕吉特氏病、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、甲状旁腺亢进和相关疾病。在另一个实施方式中，需要治疗的受试者是人。
通常认为预防本文描述的骨质疏松症和/或骨质减少疾病的方法可能受到抑制Lp-PLA2的表达和/或抑制Lp-PLA2的蛋白活性的影响。因此，本发明的一些实施方式提供阻断酶活性来抑制Lp-PLA2的方法。在另一个实施方式中，提供了通过降低和/或下调Lp-PLA2RNA的表达从而抑制Lp-PLA2的方法。在另一个实施方式中，预防和/或降低骨质损失和/或骨密度损失，从而预防或减少与代谢性骨病例如骨质疏松症和/或骨质减少疾病有关的症状。
在具体实施方式中，所述方法还包括将用于治疗代谢性骨病的其他治疗剂给药于需要治疗的受试者。例如，当所述代谢性骨病是骨质疏松症时，可以使用其他治疗剂，例如双磷酸盐类治疗剂。
本发明的一方面提供通过给药有效量的本发明化合物治疗眼病的方法。本发明适用的眼病可以与血视网膜内屏障的破坏有关。示例性的眼病涉及糖尿病性眼病和包括黄斑水肿、糖尿病性视网膜病等的病症。此外，在一个实施方式中，本发明涉及通过给药本发明化合物以抑制Lp-PLA2治疗眼病的方法。示例性的眼病包括但不限于，视网膜中央静脉阻塞、视网膜分枝静脉阻塞、伊-加综合征、色素性视网膜炎、平坦部炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、视网膜外层膜、脉络膜肿瘤、囊性黄斑水肿、旁中心凹毛细血管扩张、牵引性黄斑病、玻璃体黄斑牵引综合征、视网膜剥离、视神经视网膜炎、特发性黄斑水肿等。
此外，本发明的一些实施方式提供用于治疗受试者的糖尿病黄斑水肿的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于需要治疗的受试者。在具体实施方式中，本发明提供用于治疗患有黄斑水肿或具有黄斑水肿风险的受试者的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于受试者。在另一个实施方式中，所述黄斑水肿与糖尿病性眼病例如糖尿病视网膜病有关。在另一个实施方式中，所述黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。
在具体实施方式中，本发明提供治疗青光眼或黄斑变性的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于受试者。
在一个实施方式中，本发明提供治疗需要治疗的受试者的与血视网膜内屏障破坏有关的疾病的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于受试者。
在一个实施方式中，全身性炎性疾病例如青少年类风湿性关节炎、炎性肠病、川崎病、多发性硬化、结节病、多动脉炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、***性红斑狼疮、伏-小柳-原田综合征、莱姆病、贝赫切特病、强直性脊柱炎、炎性肉芽肿性疾病等。本发明涉及通过给药有效量的本发明化合物治疗后葡萄膜炎或这些全身炎性疾病中的任一种的方法。
使用方法
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.1-99.9重量份，优选1-90重量份)的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量份。或者，本发明所述的药物组合物含有占总重量0.1-99.9重量％，优选占总重量1-90重量％的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量％。
式(I)化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，式(I)作为活性成分占总重量60％以上，其余部分占总重量0-40％，其余部分的量优选为1-20％，最优选为1-10％。
本发明式(I)所示的化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，给药途径可以包括口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部给药或胃肠道等。优选的给药途径为口服。优选为单位剂型，且每剂包含有效成分0.01mg-200mg，优选0.5mg-100mg，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
本发明的药物组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(NewYork:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的优选实施方法与材料仅作示范之用。
制备实施例
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明中用到的起始原料未经特别说明，均购自百灵威、泰坦科技、韶远化学、达瑞化学、国药等等。
中间体1——(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
将4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(6.5g，1当量)，对氟苯甲醛(3.9ml,1.1当量)以及无水碳酸钾(6g,1.3当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护，120℃搅拌2h,冷却，加水，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得11g中间体1a。MS(ESI):301(M+H)。
将中间体1a(4.0g,1当量)溶于50ml无水乙醇，冰浴下加入硼氢化钠(493mg,1当量)，然后室温搅拌1h。加入氯化铵水溶液淬灭反应，蒸干溶剂，加入水，乙酸乙酯提取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得4g中间体1。MS(ESI):285(M-17)。
中间体2——(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲硫醇
将中间体1(1.0g，1当量)溶于重蒸二氯甲烷中，冰浴下滴加二氯亚砜(480μl，2当量)，滴加完成后室温搅拌2h，然后蒸干溶剂及二氯亚砜，得1.05g中间体2a，不需纯化直接用于下一步。
将中间体2a(210mg，1当量)与硫脲(70mg，1.4当量)混于2ml无水乙醇中，回流4h，冷却至室温，加入10N氢氧化钠水溶液(2ml)，回流3h，冷却至室温，加4N盐酸水溶液调节PH至5，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，无需纯化直接用于下一步。MS(ESI):285(M-33)。
中间体3——(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
将4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(4.67g,1当量)，3,4,5-三氟苯甲醛(4.0g,1.05当量)以及无水碳酸钾(4.27g,1.3当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护，120℃搅拌2h，冷却，加水，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗三次，硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得8.0g中间体3a。MS(ESI):337(M+H)。
中间体3a(4.0g,1当量)溶于50ml无水乙醇，冰浴下加入硼氢化钠(440mg,1当量)，然后室温搅拌1h。加入氯化铵水溶液淬灭反应，蒸干溶剂，加入水，乙酸乙酯提取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得4g中间体3。MS(ESI):321(M-17)。
中间体4——2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)乙烷-1-醇
将氢化钠(950mg，4当量)置于烧瓶中，冰浴下，依次加入超干四氢呋喃，甲基三苯基溴化磷(2.54g，1.2当量)，0℃搅拌1h，然后加入中间体3a(2g，1当量)，室温搅拌2h。反应完成后，柱层析分离得730mg中间体4a。
将中间体4a(730mg，1当量)溶于超干四氢呋喃，氮气保护，冰浴下加入1N硼烷四氢呋喃溶液(2.2ml，1.2当量)，室温搅拌1h，然后冰浴下缓慢滴加2ml甲醇淬灭多余硼烷，分批加入氢氧化钠(350mg，4当量)，继而加入过氧化氢(3.1ml，30％水溶液，14当量)，加料完成后60℃反应2h，亚硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得600mg中间体4。MS(ESI):348(M-17)。
中间体5——4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯酚
中间体1a(200mg，1当量)溶于氯仿，冰浴下，加入间氯过氧苯甲酸(246mg，1.5当量，70％)，室温搅拌24h，加入碳酸氢钠水溶液，剧烈搅拌一段时间，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得150mg中间体5。MS(ESI):289(M+1)。
中间体6——3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烷-1-醇
4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(200mg，1当量)，对二碘苯(336mg，1当量)，磷酸钾(432mg，2当量)，碘化亚铜(19mg，0.1当量)以及四丁基溴化铵(33mg，0.1当量)混于N,N-二甲基甲酰胺中，150℃反应22h。加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得150mg中间体6a。
中间体6a(150mg，1当量)，丙烯醇(33mg，1.5当量)，碳酸氢钠(79mg，2.5当量)，四丁基氯化铵(105mg，1当量)以及醋酸钯(2mg，0.02当量)混于N,N-二甲基甲酰胺中，60℃搅拌5h。加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得65mg中间体6b。
中间体6b(65mg，1当量)溶于无水乙醇中，冰浴下，加入硼氢化钠(7.6mg，1当量)，室温反应30min。蒸干溶剂，加水，乙酸乙酯提取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得60mg中间体6。
中间体7——(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲醇
除了以2-氯-5-(三氟甲基)吡啶与3-氟-4羟基苯甲醛为初始原料以外，参照中间体1的制备方法制备中间体7。
中间体8——(4-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氧基)苯基)甲醇
3-溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(5g，1当量)与硫脲(2.98g，1.5当量)溶于无水乙醇中，55℃反应3h。蒸干溶剂，加水，以氢氧化钠水溶液调节PH≈10，二氯甲烷提取四次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得3.9g中间体8a。
中间体8a(1.5g，1当量)与氯化铜(1.78g，1.5当量)溶于乙腈中，缓慢滴加入亚硝酸叔丁酯(1.6mL，1.5当量)，滴加完成后，反应0.5h，然后蒸掉大部分乙腈，加入稀盐酸，***提取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得1.0g中间体8b。
中间体8b(1g，1当量)，对羟基苯甲醛(0.65g，1.3当量)与碳酸钾(0.96g，1.3当量)混于N,N-二甲基甲酰胺中，85℃反应6h。反应完成后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得0.65g中间体8c。
除了将中间体1a替换成中间体8c以外，参照从中间体1a到中间体1的制备方法来制备中间体8。
中间体9——(1-(3,4-二氯苄基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
氢化钠(0.6g，1.5当量)混悬于四氢呋喃中，冰浴，氮气保护下缓慢加入吡唑(760mg，1.1当量)，5min后加入1,2-二氯-4-(氯甲基)苯(1.38mL，1当量)，50℃反应过夜。氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得2.08g中间体9a。
中间体9a(1.0g，1当量)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺中，90℃～100℃下，逐滴加入三氯氧磷(0.45mL，1.1当量)，滴加完成后再继续反应2h。冷却后，冰浴下加入水淬灭反应，10％氢氧化钠水溶液调节PH≈9，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得1.0g中间体9b。
除了将中间体1a替换成中间体9b以外，参照从中间体1a到中间体1的制备方法制备中间体9。
中间体10——(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)恶唑-5-基)甲醇
溴丙酮酸乙酯(5mL，1当量)与尿素(3.22g，1.5当量)溶于无水乙醇中，回流反应5h，蒸干溶剂，加水，碳酸钠水溶液调节PH≈9，有白色固体析出，过滤收集沉淀，水洗，乙醇洗，干燥得2.8g中间体10a。
亚硝酸叔丁酯(3.22mL，1.5当量)与氯化铜(3.58g，1.5当量)溶于乙腈中，60℃下分批加入中间体10a(2.8g，1当量)，加完后升温至80℃反应1.5h，蒸掉大部分乙腈，加入水，二氯甲烷提取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析分离得2.13g中间体10b。
除了初始原料为中间体10b与4-氯-3三氟甲基苯酚以外，参照中间体1a的制备方法制备中间体10c。
除了将中间体1a替换成中间体10c以外，参照从中间体1a到中间体1的制备方法制备中间体10。
中间体11——(6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5氟吡啶-3-基)甲醇
2-氯-3-氟-5-甲基吡啶(200mg，1当量)，N-溴代丁二酰亚胺(734mg，3当量)以及过氧化苯甲酰(67mg，0.2当量)混于四氯化碳中，85℃反应8.5h。蒸干溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得240mg中间体11a的粗品。
中间体11a(240mg，1当量)与硝酸银(538mg，4当量)混于乙醇(2ml)和水(2ml)的混合溶液，100℃反应1h，过滤，蒸掉部分溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得60mg中间体11b。
除了将对氟苯甲醛替换成中间体11b以外，参照中间体1a的制备方法制备中间体11c。
除了将中间体1a替换成中间体11c以外，参照从中间体1a到中间体1的制备方法制备中间体11。MS(ESI):322(M+1)。
中间体12——2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙烷-1-醇
除了以中间体1a为原料以外，参照中间体4的制备方法制备中间体12。
参考下表，除了采用“原料”一栏所述的原料替代相应的原料以外，参照中间体1的制备方法制备以下中间体13-27。
中间体28——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)咪唑[1,2-a]嘧啶
中间体1(3.0g，1.5当量)溶于四氢呋喃，冰浴下加入氢化钠(0.8g，60％，3当量)，冰浴下搅拌30min，加入4-氯-2氨基嘧啶(0.85g，1当量)，室温反应过夜。反应完成后，冰浴下加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得2.4g中间体28a。
溴代乙醛二甲基乙缩醛(2.4mL，8当量)与溴化氢水溶液(850μL，3当量，48％)溶于95％乙醇中，80℃水解6h，冷却，分批加入碳酸氢钠(1.0g，5当量)，然后加入中间体28a(1.0g，1当量)，置于70℃反应2h。反应完成后，蒸干溶剂，加入二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得310mg产品中间体28。MS(ESI):420(M+H)。
参考下表，除了采用“原料”一栏所述的原料替代相应的原料以外，参照中间体28的制备方法制备以下中间体29-51。
中间体52——7-(苄基硫基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
中间体49(685mg，1当量)，4-溴嘧啶(496mg，1.1当量)，醋酸钾(556mg，2当量)与醋酸钯(64mg，0.1当量)混于N,N-二甲基乙酰胺中，氮气置换，140℃反应2h。冷却，过滤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得370mg中间体52。MS(ESI):320(M+1)。
中间体53——7-(苄基磺酰基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
中间体52(370mg，1当量)溶于重蒸二氯甲烷，冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(715mg，2.5当量，70％)，冰浴下反应3h。碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷提取，饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得240mg中间体53。MS(ESI):352(M+1)。
中间体54——3-溴-7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)咪唑[1,2-a]嘧啶
中间体28(560mg，1当量)溶于四氢呋喃中，冰浴下加入N-溴代丁二酰亚胺(262mg，1.1当量)，然后室温反应1h。反应完成后，直接柱层析分离得240mg中间体54。MS(ESI):498(M+1)。
中间体55——3-溴-7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体29为原料以外，参照中间体54的制备方法制备中间体55。MS(ESI):534(M+1)。
中间体56——3-溴-7-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙氧基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]嘧啶
中间体12(1g，1当量)与氢化钠(506mg，4当量，60％)混于N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下搅拌10min，加入2,4,-二氯嘧啶，室温反应30min。氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得1.22g中间体56a。
中间体56a(1.22g，1当量)溶于水合肼(7mL)中，回流反应1h。蒸干溶剂，得1.3g中间体56b，不需纯化，直接用于下一步反应。
中间体56b(1.3g，1当量)溶于原甲酸三乙酯(10mL)中，120℃反应3h。蒸干溶剂，柱层析分离得1.14g中间体56c。
中间体56c(1.14g，1当量)溶于重蒸二氯甲烷中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1027mg，2.2当量)，40℃反应过夜，直接柱层析分离得1.2g中间体56。MS(ESI):513(M+1)。
中间体57——3-溴-7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]嘧啶
除了以中间体3为原料以外，参照中间体56的制备方法制备中间体57。MS(ESI):535(M+1)。
中间体58——3-溴-7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-甲基咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体50为原料以外，参照中间体54的制备方法制备中间体58。MS(ESI):498(M+1)。MS(ESI):512(M+1)。
中间体59——3-溴-7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5二氟苄基)氧基)-5-甲基咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体51为原料以外，参照中间体54的制备方法制备中间体59。MS(ESI):548(M+1)。
中间体60——2-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷
N-甲基吡唑(1.0g，1当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.8ml，3当量)，90℃下滴加三氯氧磷(1.3ml，1.2当量)，约1h滴加完成，再继续反应2h。冷却，反应液倾倒入冰水中，10％氢氧化钠水溶液调节PH至4～5，二氯甲烷萃取4次，水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得600mg中间体60a。
中间体60a(600mg，1当量)溶于二氧六环(16mL)中，室温下，依次加入碳酸铯(4.0g，2当量)，磷酸乙酸三甲酯(1.1g，2当量)，二甲基亚砜(4mL)，置于100℃反应过夜。加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得650mg中间体60b。
中间体60b(650mg，1当量)溶于无水乙醇中，加入10％Pd/C(65mg)，氢气环境下，40℃反应过夜。冷却，过滤，蒸干溶剂得500mg中间体60c。
中间体60c(500mg，1当量)溶于四氢呋喃中，冰浴下缓慢加入氢化锂铝(113mg，1当量)，室温反应1h。反应完成后，依次加入一定量的乙酸乙酯，碳酸氢钠水溶液，水，然后过滤，四氢呋喃洗滤饼，滤液蒸干得435mg中间体60d。
草酰氯(428μL，1.5当量)溶于二氯甲烷，氮气保护，至于-60℃冷肼，缓慢加入二甲基亚砜(0.64mL，3当量)的二氯甲烷(2mL)溶液，约5min加完，加完后搅拌5min，然后加入中间体60d的二氯甲烷溶液，约10min加完，加完后搅拌5min，然后加入三乙胺(1.67mL，4当量)，约3min加完，加完后搅拌5min后从冷肼中取出反应瓶，置于室温反应5min。加水淬灭反应，分出二氯甲烷层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得100mg中间体60e。
中间体60e(70mg，1当量)，N-溴代丁二酰亚胺(99mg，1.1当量)与L-脯氨酸(11.5mg，0.2当量)溶于二氯甲烷中，室温反应2h，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得60mg中间体60。
实施例1——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
中间体28(100mg，1当量)，4-溴嘧啶(42mg，1.1当量)，醋酸钾(44mg，2当量)与醋酸钯(6mg，0.1当量)混于N,N-二甲基乙酰胺中，氮气置换，140℃反应2h，冷却，过滤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得60mg白色固体的实施例1化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.27(s,1H),8.93(s,2H),8.33(d,J＝7.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.9Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),5.55(s,2H).MS(ESI):498(M+H)。
实施例2——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体28和2-甲氧基-4溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例2化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.65(s,2H),8.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(d,J＝10.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.57(d,J＝7.1Hz,1H),5.53(s,2H),4.10(s,3H).MS(ESI):528(M+H)。
实施例3——7-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体33和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例3化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.26(s,1H),8.92(s,2H),8.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(m,3H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.54(d,J＝8.3Hz,1H),4.74(t,J＝6.5Hz,2H),3.16(t,J＝6.4Hz,2H).MS(ESI):512(M+H)。
实施例4——1-(7-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙氧基)咪唑[1,2-a]嘧啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺
将中间体33(30mg，1当量)，N,N-二甲基碘烯亚胺(15mg，1.2当量)溶于乙腈中，回流反应1.5h，蒸干溶剂，柱层析分离得20mg产品，即实施例4的化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.43(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(m,4H),7.05(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.38(d,J＝7.3Hz,1H),4.68(t,J＝6.9Hz,2H),3.62(s,2H),3.12(t,J＝6.8Hz,2H),2.21(s,6H).MS(ESI):491(M+H)。
实施例5——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)咪唑[1,2-a]嘧啶
中间体60(16mg，1当量)溶于乙醇(1mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入中间体28a，70℃反应7h。蒸干溶剂，柱层析分离得3mg产品，即实施例5化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,2H),7.10(s,1H),7.08(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.41(d,J＝7.3Hz,1H),5.49(s,2H),4.01(s,2H),3.84(s,3H).MS(ESI):514(M+H)。
实施例6——7-(苄基氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
苯甲醇(23mg，1.5当量)与氢化钠(17mg，3当量)于0℃搅拌30min，加入中间体53(50mg，1当量)，室温反应过夜。加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得40mg产品，即实施例6化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.25(s,1H),8.92(s,2H),8.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.51(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.44–7.35(m,3H),6.59(d,J＝7.4Hz,1H),5.55(s,2H).MS(ESI):304(M+H)。
实施例7——2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯甲腈
除了以中间体35和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例7化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),8.93(s,2H),8.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.71(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(d,J＝7.4Hz,1H),5.56(s,2H).MS(ESI):523(M+H)。
实施例8——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3-(4-氟苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶
中间体54(37mg，1当量)，对氟苯硼酸(12mg，1.1当量)，二(三苯基磷)二氯化钯(2.6mg，0.05当量)与碳酸钠(23.5mg，3当量)混于二氧六环(5mL)与水(1mL)的混合溶液中，150℃微波反应30min。蒸掉部分溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得15mg产品，即实施例8化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.48(dd,J＝28.2,8.5Hz,6H),7.33(s,1H),7.21(t,J＝8.5Hz,2H),7.13–6.93(m,3H),6.51(d,J＝6.6Hz,1H),5.51(s,2H).MS(ESI):514(M+H)。
实施例9——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3-(4-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体54和对甲氧基苯硼酸为原料以外，参照实施例8的制备方法制备实施例9化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.63–7.28(m,7H),7.04(m,5H),6.49(d,J＝6.8Hz,1H),5.49(s,2H),3.86(s,3H).MS(ESI):526(M+H)。
实施例10——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体29和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例10化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),8.94(s,2H),8.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.65(d,J＝7.4Hz,1H),5.56(s,2H).MS(ESI):534(M+H)。
实施例11——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体34和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例11化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.27(s,1H),8.93(s,2H),8.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.48–7.35(m,2H),7.34–7.29(m,2H),7.13(t,J＝8.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.63(d,J＝7.4Hz,1H),5.56(s,2H).MS(ESI):516(M+H)。
实施例12——7-((4-(3,4-二氟苯基氧基)-3-氟苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体36和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例12化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.27(s,1H),8.92(s,2H),8.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.35(d,J＝11.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.08(td,J＝8.7,5.5Hz,2H),6.80(ddd,J＝10.0,6.5,3.2Hz,1H),6.74–6.66(m,1H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),5.54(s,2H).MS(ESI):450(M+H)。
实施例13——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-甲基-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体58和4-嘧啶硼酸为原料以外，参照实施例8的制备方法制备实施例13化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),8.84(s,2H),7.57–7.48(m,3H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.31(s,1H),5.53(s,2H),2.20(s,3H).MS(ESI):512(M+H)。
实施例14——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3-(吡啶-4-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体54和4-吡啶硼酸为原料以外，参照实施例8的制备方法制备实施例14。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.75(d,J＝5.1Hz,2H),8.55(d,J＝4.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.57–7.47(m,4H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(d,J＝2.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(d,J＝7.4Hz,1H),5.55(s,2H).MS(ESI):497(M+H)。
实施例15——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3-(吡啶-3-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体28和3-溴吡啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例15化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.80(s,1H),8.69(d,J＝4.2Hz,1H),8.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.49–7.42(m,2H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.56(d,J＝7.4Hz,1H),5.53(s,2H).MS(ESI):497(M+H)。
实施例16——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-5-甲基-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体59和4-嘧啶硼酸为原料以外，参照实施例8的制备方法制备实施例16化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.29(s,1H),8.84(s,2H),7.56(s,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.36(s,1H),5.54(s,2H),2.23(s,3H).MS(ESI):548(M+H)。
实施例17——7-((3,5-二氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体37和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例17化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.31(s,1H),8.96(s,2H),8.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.17(m,5H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),5.58(s,2H).MS(ESI):518(M+H)。MS(ESI):518(M+H)。
实施例18——7-((3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体38和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例18化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.30(s,1H),8.95(s,2H),8.39(d,J＝6.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.38(m,2H),7.21(m,3H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝6.0Hz,1H),5.58(s,2H).MS(ESI):500(M+H)。
实施例19——7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体39和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例19化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),8.94(s,2H),8.38(d,J＝7.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,3H),6.66(d,J＝7.4Hz,1H),5.55(s,2H),2.62(s,3H).MS(ESI):447(M+H)。
实施例20——7-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体40和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例20化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),8.94(s,2H),8.37(d,J＝7.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.25(m,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),6.65(d,J＝7.4Hz,1H),5.56(s,2H).MS(ESI):467(M+H)。
实施例21——7-((4-(3-氯-4-甲基苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体41和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例21化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.27(s,1H),8.93(s,2H),8.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.96–6.90(m,1H),6.80–6.74(m,1H),6.64(d,J＝7.4Hz,1H),5.54(s,2H),2.31(s,3H).MS(ESI):480(M+H)。
实施例22——4-(2,6-二氟-4-(((3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-氟苯甲腈
除了以中间体42和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例22化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),8.94(s,2H),8.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),6.81(dd,J＝21.1,9.7Hz,2H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),5.57(s,2H).MS(ESI):475(M+H)。
实施例23——7-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体43和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例23化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),8.94(s,2H),8.38(d,J＝7.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.24–7.17(m,2H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝7.4Hz,1H),5.56(s,2H).MS(ESI):500(M+H)。
实施例24——7-((4-(3,4-二氯苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体44和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例24化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),8.94(s,2H),8.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝3.2Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),5.56(s,2H).MS(ESI):500(M+H)。
实施例25——7-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体31和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例25化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.27(s,1H),8.93(s,2H),8.39(s,1H),8.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.94(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.37(t,J＝8.2Hz,2H),7.30–7.21(m,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),5.57(s,2H).MS(ESI):483(M+H)。
实施例26——2-(4-(((3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑
除了以中间体8和中间体53为原料以外，参照实施例6的制备方法制备实施例26化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.27(s,1H),8.93(s,2H),8.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(s,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),5.58(s,2H).MS(ESI):455(M+H)。
实施例27——7-((1-(3,4-二氯苄基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体9和中间体53为原料以外，参照实施例6的制备方法制备实施例27化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.26(s,1H),8.92(s,2H),8.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.68(s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.53(d,J＝7.4Hz,1H),5.46(s,2H).MS(ESI):452(M+H)。
实施例28——2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-4-(((3-(嘧啶-5-yl)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)氧基)甲基)恶唑
除了以中间体10和中间体53为原料以外，参照实施例6的制备方法制备实施例28化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.26(s,1H),8.92(s,2H),8.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.74(d,J＝3.8Hz,2H),7.59–7.55(m,3H),6.59(d,J＝7.4Hz,1H),5.39(s,2H).MS(ESI):489(M+H)。
实施例29——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体28和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡唑为原料以外，参照实施例8的制备方法制备实施例29化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.37–7.31(m,1H),7.08(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),6.50(d,J＝7.4Hz,1H),5.52(s,2H),4.01(s,3H).MS(ESI):500(M+H)。
实施例30——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体29和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡唑为原料以外，参照实施例8的制备方法制备实施例30化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.25(d,J＝7.4Hz,1H),7.88–7.46(m,3H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(s,1H),6.60(d,J＝31.3Hz,1H),5.51(s,2H),4.00(s,3H).MS(ESI):536(M+H)。
实施例31——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体59和2-甲氧基-4-嘧啶硼酸为原料以外，参照实施例8的制备方法制备实施例31化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),7.18(d,J＝7.5Hz,2H),7.01(d,J＝10.1Hz,1H),6.38(d,J＝35.6Hz,1H),5.54(s,2H),4.10(s,3H),2.24(s,3H).MS(ESI):578(M+H)。
实施例32——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体29和3-溴-4-甲基吡啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例32化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(d,J＝5.1Hz,1H),8.58(s,1H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),7.05(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),6.57(d,J＝7.4Hz,1H),5.58(s,2H),2.28(s,3H).MS(ESI):547(M+H)。
实施例33——7-((6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体32和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例33化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),8.93(s,2H),8.35(d,J＝7.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.74(m,2H),7.54(m,2H),7.33(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.60(d,J＝7.4Hz,1H),5.55(s,2H).MS(ESI):517(M+H)。
实施例34——7-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苯基乙氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体30和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例34化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.27(s,1H),8.92(s,2H),8.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝3.0Hz,1H),7.05–6.95(m,3H),6.55(d,J＝7.4Hz,1H),4.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.16(t,J＝6.4Hz,2H).MS(ESI):548(M+H)。
实施例35——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]嘧啶
除了以中间体57和4-嘧啶硼酸为原料以外，参照实施例8的制备方法制备实施例35化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.56(s,2H),9.33(s,1H),8.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(d,J＝2.7Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),6.75(d,J＝7.3Hz,1H),5.59(s,2H).MS(ESI):535(M+H)。
实施例36——7-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体45和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例36化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),8.93(s,2H),8.49(d,J＝2.7Hz,1H),8.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.65(d,J＝7.4Hz,1H),5.57(s,2H).MS(ESI):501(M+H)。
实施例37——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体46和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例37化合物。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.19(s,1H),9.09(s,2H),8.79(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.53(m,2H),7.42(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.25(d,J＝2.9Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.72(d,J＝7.4Hz,1H),5.52(s,2H),2.21(s,3H).MS(ESI):512(M+H)。
实施例38——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)硫基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体2和中间体53为原料以外，参照实施例6的制备方法制备实施例38化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),8.93(s,2H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),4.61(s,2H).MS(ESI):514(M+H)。
实施例39——7-((3-氯-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体47和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例39化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.27(s,1H),8.94(s,2H),8.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(m,2H),7.29(d,J＝2.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.65(d,J＝7.4Hz,1H),5.55(s,2H).MS(ESI):532(M+H)。
实施例40——7-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基乙氧基)-3-(嘧啶-5-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]嘧啶
除了以中间体56和4-嘧啶硼酸为原料以外，参照实施例8的制备方法制备实施例40化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.41(s,1H),9.24(s,2H),8.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.35–7.31(m,3H),7.09(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),4.81(t,J＝6.9Hz,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H).MS(ESI):513(M+H)。
实施例41——7-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体5和中间体53为原料以外，参照实施例6的制备方法制备实施例41化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.31(s,1H),8.97(s,2H),8.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,2H),7.16(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),6.83(d,J＝7.3Hz,1H).MS(ESI):484(M+H)。
实施例42——7-(3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体6和中间体53为原料以外，参照实施例6的制备方法制备实施例42化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.26(s,1H),8.92(s,2H),8.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),6.55(d,J＝7.4Hz,1H),4.54(t,J＝6.5Hz,2H),2.85–2.78(m,2H),2.25–2.20(m,2H).MS(ESI):526(M+H)。
实施例43——7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a]嘧啶
除了以中间体48和4-溴嘧啶为原料以外，参照实施例1的制备方法制备实施例43化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.27(s,1H),8.93(s,2H),8.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.85(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝7.4Hz,1H),5.59(s,2H).MS(ESI):566(M+H)。
药理实施例
药理实施例1：体外抑制活性实验
试剂
1)反应缓冲液
反应缓冲液为0.1M Tris-HCl，1mM EGTA，PH 7.2。
2)磷脂酰胆碱的硫酯类似物(2-硫-PAF，2-thio-PAF,Cayman,Lot 60945)
用无水乙醇溶解，配置25mg/ml母液，并分装，保存于-80℃。稀释900倍后使用(浓度约为50μM)。
3)DTNB(5,5’-二硫-双-(2-硝基苯甲酸)，5,5’-dithio-bis-(2-nitrobenzoicacid),Sigma,Lot D8130)
使用时才配制。用三蒸水配制成浓度为1.1mg/ml，加入适量0.1M NaOH至DTNB刚好溶解。
4)化合物用DMSO溶解至适宜浓度。
实验原理
以2-硫-PAF为底物测定Lp-PLA2活性。2-硫-PAF水解后产生的巯基可与DTNB反应，生成黄色物质，可在414nm检测光密度值，从而反映Lp-PLA2活性。
1.1 化合物对兔血清为酶源的Lp-PLA2抑制活性的测定(体外)
1.1.1 实验方法
1)按表1加入相应试剂，并振荡混合均匀
表1：反应体系列表
2)每孔加入10μL DTNB。
3)每孔加入150μL 2-硫-PAF，在酶标仪上振荡15s，使孔内液体混匀。414nM检测10分钟，每分钟检测一次，测定斜率。按下列公式计算抑制率
抑制率＝1-(斜率样品孔－斜率空白孔)/(斜率对照孔－斜率空白孔)×100％
1.1.2 实验结果见下表2。
表2：部分化合物在各浓度条件下对兔血清为酶源的Lp-PLA2抑制活性
“NT”表示未测试。
表2中所列化合物在1μM浓度下对Lp-PLA2抑制率均大于50％，部分化合物在100nM浓度下对Lp-PLA2抑制率大于50％，其中，实施例16在兔血清中显示出了最好的体外活性，在100nM浓度下对Lp-PLA2抑制率可达到70％以上。
1.2 化合物对人源重组酶为酶源的Lp-PLA2抑制活性的测定(体外)
1.2.1 实验方法
1)按表3加入相应试剂，并振荡混合均匀
表3：反应体系列表
2)每孔加入10μL DTNB。
3)每孔加入150μL 2-硫-PAF，在酶标仪上振荡15s，使孔内液体混匀。414nM检测10分钟，每分钟检测一次，测定斜率。按下列公式计算抑制率
抑制率＝1-(斜率样品孔－斜率空白孔)/(斜率对照孔－斜率空白孔)×100％
1.2.2 实验结果见下表4。
表4：部分化合物对人源重组酶为酶源的Lp-PLA2的抑制活性
表4中所列化合物在10nM浓度下对Lp-PLA2抑制率均大于50％，其中，实施例16、实施例31在人源重组酶中显示出了最好的体外活性，在10nM浓度下对Lp-PLA2抑制率达到约90％。
1.3 化合物对大鼠血清为酶源的Lp-PLA2抑制活性的测定(体外)
1.3.1 实验方法
1)按表5加入相应试剂，并振荡混合均匀
表5：反应体系列表
空白孔 样品孔 对照孔
反应缓冲液 30μL 20μL 20μL
大鼠血清(酶源) 10μL 10μL
DMSO 10μL 10μL
样品(DMSO溶解) 10L
2)每孔加入10μL DTNB。
3)每孔加入150μL 2-硫-PAF，在酶标仪上振荡15s，使孔内液体混匀。414nM检测10分钟，每分钟检测一次，测定斜率。按下列公式计算抑制率
抑制率＝1-(斜率样品孔－斜率空白孔)/(斜率对照孔－斜率空白孔)×100％
1.3.2 实验结果见下表6。
表6：部分化合物对大鼠血清为酶源的Lp-PLA2的抑制活性
“NT”表示未测试。
表6中所列化合物，在大鼠血清中显示出了的不错的体外活性，所有化合物在100nM浓度下对Lp-PLA2抑制率均大于50％。
药理实施例2：S9体外代谢稳定性实验
2.1.试剂
2.1.1 Tris/HCl(0.1M,pH 7.4)缓冲液配制
称取12.12g TRIS(三羟甲基氨基甲烷，tris-hydroxymethylaminomethane)，溶解于800mL水中，用HCl(2M)调节pH至7.4，然后用水定容至1000mL。
2.1.2MgCl2配制
用0.1M Tris/HCl缓冲液配成MgCl2(100mM)溶液，分装后存放于-20℃。MgCl2的孵育浓度为5.0mM。
2.1.3 NADPH配制
用0.1M Tris/HCl缓冲液配成NADPH(10mM)溶液，分装后存放于-20℃。NADPH的孵育浓度为1.0mM。
2.1.4 S9配制
用0.1M Tris/HCl将人S9(购自瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司)稀释10倍，大鼠S9(购自瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司)稀释5倍。使得人、大鼠S9的孵育浓度相当于相应种属肝微粒体的孵育浓度(人、大鼠肝微粒体的孵育浓度均为0.33mg/mL)。
2.1.5 待测化合物配制
用DMSO溶解化合物获得浓度为10mM的储备液。以DMSO稀释至1mM后再以0.1％BSA-水稀释获得浓度为2μM的工作溶液。孵育体系中，2μM的工作溶液稀释20倍，终浓度为0.1μM。孵育体系中的DMSO浓度≤0.01％。
2.1.6 阳性对照化合物配制
使用2μM的待测物工作液将2mM VIVID储备液(购自上海拜力生物科技有限公司)稀释50倍。孵育体系中，VIVID和待测物的混合工作溶液稀释20倍。
2.2 实验方法
S9孵育于96孔板中进行，每个孵育体系体积为450μL，0.1M Tris缓冲液(pH 7.4)、MgCl2、S9和+NADPH/-NADPH在37℃下预孵10min后(转速为600rpm)，加入受试药物起始反应，分别在0、7、17、30、60min后加入同体积的冰甲醇终止反应。
2.3 实验结果见下表7。
表7：部分化合物在人、大鼠S9中的代谢稳定性
“—”表示化合物在测试体系中稳定，无法测定半衰期。
表7中所列化合物，实验结果显示代谢稳定性相比于目前处于临床研究阶段的化合物darapladib具有优势，且人与大鼠代谢性质显示出较好的种属一致性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种通式I化合物或其药学上可以接受的盐：
式中，R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C3-C8环烯基、-(CH2)m-NR4R5、C6-C10芳基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)、或卤素，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3-8元杂芳基、3-8元杂环基、C6-C10芳基非必须地被选自下组的基团取代：-OH、-CN、＝O、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C3-C8环烷基、羧基、卤素、卤代C1-C6烷基、-S(O)R1’、-SO2R2’、-NO2、-NR3’R4’；
R2、R3独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或-NR6R7，其中，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基非必须地被选自下组的基团取代：-OH、-CN、＝O、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C3-C8环烷基、羧基、卤素、卤代C1-C6烷基、-S(O)R1’、-SO2R2’、-NO2、-NR3’R4’；
X为O、S、-(CH2)q-或-N(R8)-；
n为0、1、2、3或4；
Ar为C6-C10芳基或3-8元杂芳基，其中，所述C6-C10芳基或3-8元杂芳基非必须地被1-4个选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
Y为氢、-A-(C6-C10芳基)或-A-(3-8元杂芳基)，其中，A为O、S、-(CH2)o-或-N(R9)-，所述C6-C10芳基、3-8元杂芳基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基；
Z为CH或N；
所述R4至R9、以及R1’至R4’各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、-(CH2)p-(C1-C6烷氧基)、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-8元杂环基、C3-C8环烯基和C6-C10芳基；
所述m、q、o和p各自独立地为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，
式中，R1为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)m-NR4R5、苯基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)或卤素，其中，所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、3-8元杂芳基、3-6元杂环基、苯基非必须地被选自下组的基团所取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基，其中，所述所述C1-C6烷基非必须地被选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基；
R3为H或C1-C6烷基，其中，所述所述C1-C6烷基非必须地被选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基；
X为O或S；
n为0、1、2或3；
Ar为苯基、萘基或5-6元杂芳基，其中，所述苯基、萘基、5-6元杂芳基非必须地被1-4个选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
Y为-A-(C6-C10芳基)或-A-(5-6元杂芳基)，其中，A为O，所述C6-C10芳基、5-6元杂芳基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、丙基；
Z为CH或N；
所述R4和R5各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、-(CH2)p-(C1-C6烷氧基)、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-8元杂环基、C3-C8环烯基和C6-C10芳基；
所述m和p各自独立地为0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，
式中，R1为-(CH2)m-NR4R5、苯基或-(CH2)m-(3-6元杂芳基)；
R2为H或甲基；
R3为H；
X为O或S；
n为0、1或2；
Ar为苯基，所述苯基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基或丙基；
Y为-A-(C6-C10芳基)或-A-(5-6元杂芳基)，其中，A为O，所述C6-C10芳基、5-6元杂芳基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、丙基；
Z为CH或N；
所述R4和R5各自独立地选自H、C1-C3烷基；
所述m为0、1、2或3。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，所述化合物具有式(IA)所示的结构：
其中，Ra和Rb各自独立地为H、卤素、-CN、三氟甲基或甲基；
Z为CH或N；
n为0、1、2或3；
R1为-(CH2)-N(CH3)2、苯基、-(CH2)-吡唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基，其中，所述苯基、吡唑基、嘧啶基非必须地被选自以下组的取代：-CN、＝O、甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、环丙基、氟、氯、溴、三氟甲基；
R2为氢或甲基；
Ar’为苯基、吡啶基、嘧啶基，其中，所述苯基、吡啶基、嘧啶基非必须地被1-3个选自以下组的基团取代：三氟甲基、氟、氯、氰基、甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，所述通式I化合物为如下表所示的任一化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，所述药学上可以接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、精氨酸盐或马来酸盐。
7.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
当通式I中Z为CH时，即为通式II化合物，由式Ic化合物与R1W反应得到，其中，W为Cl、Br或I；
或者所述制备方法包括以下步骤：
当通式I中Z为CH时，即为通式II化合物，由式Id化合物与或反应得到；
或者所述制备方法包括以下步骤：
当通式I中Z为CH时，即为通式II化合物，由式IId化合物与Y-Ar-(CH2)nXH在碱存在下反应得到；
或者所述制备方法包括以下步骤：
当通式I中Z为N时，即为通式III化合物，由式IIIe化合物与或反应得到；
其中，所述R1、R2、R3、Y、Ar、n、X的定义与权利要求1中的定义相同。
8.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐；和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐或者权利要求8所述的药物组合物的用途，所述用途是用于：
(1)制备抑制Lp-PLA2的药物；或者
(2)制备预防和/或治疗和/或改善与Lp-PLA2酶活性有关的疾病的药物。
10.一种根据权利要求1所述的通式I化合物的中间体，其结构为：
或者
或者
或者
或者
其中，所述R1、R2、R3、Y、Ar、n、X的定义与权利要求1中所述的相同。
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