CN103664907A - 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途 - Google Patents

一类治疗房角狭窄的化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类化合物及其药物组合物和新用途，所述新用途为在制备治疗房角狭窄的药物中的用途。上述化合物治疗房角狭窄能够达到作用非常显著的效果。

Description

一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及三种治疗房角狭窄的化合物及其可药用盐和其类似物，由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物，以及所述化合物或其可药用盐及其类似物在制备治疗房角狭窄的药物中的用途。 
背景技术
房角狭窄的发病率在我国超过1％，而且产生原因不明，有可能是遗传性的，也有可能是继发性的，多数直接表现为房角狭窄、房角阻塞、急性房角关闭、慢性房角关闭等相关病症，前期临床表现为“有可能发生房角关闭眼”，常会造成眼痛，头痛、恶心，呕吐，视力下降等。 
房角狭窄或关闭若不进行及时以及适当地治疗，一旦周边虹膜堵塞了房角，房水排出通道长期不通畅，房水排出进一步受阻，进而造成眼内部压力持续升高，引起眼球壁压力大，持续可造成原发性闭角型青光眼，而后周边部虹膜与小梁网组织产生永久性粘连，进入慢性进展期而后或引起失明。可以说房角狭窄的危害是非常大的。 
目前针对房角狭窄或关闭，临床唯一证实较为有效的途径就是进行直接手术，主要是做周边虹膜切除术、激光周边虹膜切开术或是眼外引流术，这样做永久地破坏了房角，并且后期易再发，病患痛苦大。临床上用于暂时性治疗房角狭窄或关闭的办法是滴用缩瞳剂，常用有毛果芸香碱，同时伴同使用抑制房水产生的药物，此举效果非常有限，治疗效果往往跟不上病情进展，即使控制了眼压，也是治标不治本，无法解决房角狭窄或是关闭，不能进行彻底有效的治疗。 
本发明人意外地发现一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗房角狭窄疾病的药物中的用途。这组化合物及其类似化合物或其可药用盐能够使狭窄的房角开角变大，或是关闭的房角重新开启，避免房角粘连，使房角逐渐恢复功能，使房水排出流畅，从而降低眼压。此组药物从根本上治疗了房角狭窄或是房角关闭带来的巨大危害。目前对于这一组化合物治疗房角狭窄或是房角关闭 尚无报道。 
发明内容
本发明提供了一组可以治疗房角狭窄疾病的化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下： 
Figure BSA00000784863600021
化合物(A)； 
Figure BSA00000784863600022
化合物(B)； 
Figure BSA00000784863600023
化合物(C)； 
本发明还提供了一种药物组合物，其包括化合物(A)、(B)、(C)；该组合物还可以包括辅料等。所述药物组合物可以是经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂，包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述控释制剂中包括高聚物或是膜材，所述高聚物选自：聚乳酸羟基乙酸、聚酸酐、聚氧化烯、聚酰胺、聚酯、聚丙烯酸树脂、聚醚、聚磷腈或聚糖中的一种或多种，或选自所述高聚物的不同单体之间的共聚物；优选，所述的高聚物选自：乳酸-羟基乙酸共聚物、乳酸-羟基乙酸-乙二醇共聚物、聚乙交酯、乙交酯丙交酯-乙二醇-乙交酯丙交酯三嵌段共聚物、聚乙二醇、癸二酸酐-乙二醇共聚物、十八烷二酸酐-乙二醇嵌段共聚物、聚羟基丁酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚马来酸酐、聚癸 二酸酐、聚乙烯醇、N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物、壳聚糖、聚醚砜、纤维素、葡聚糖、海藻酸盐、右旋糖酐、透明质酸、明胶、泊洛沙姆、纤维蛋白原、白蛋白或胶原蛋白等中的一种或多种。所述膜材包括卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、胆固醇、脑磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、磷脂酰丝胺酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鲸蜡磷酸酯、二肉豆酰卵磷脂、硬脂酰胺、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等包括天然或合成的磷脂、类脂或其组合。 
本发明还提供了化合物(A)、(B)、(C)，或其可药用盐及其类似物在制备治疗房角狭窄疾病的药物中的用途。所述用途包括将化合物(A)、(B)、(C)或其可药用盐及其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂，包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等针对房角狭窄的动物模型进行治疗。所述的局部给药制剂为经过眼部给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、水凝胶制剂等；所述的胃肠道给药制剂为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、乳剂等；所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、心内注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。所述药物的用药剂量为0.1mg-500mg。 
在国际范围内，房角狭窄主要以亚洲人发病较多，黄种人较多见，尤其是我国，女性房角更加狭窄一点，所以发病率较男性更高，目前在科学界对于房角狭窄或是关闭的原因还没有研究清晰，分析有可能是遗传性的，也有可能是继发性的，40岁以上发病较多，多数直接表现为房角狭窄、房角阻塞、急性房角关闭、慢性房角关闭等相关病症，前期临床表现为“有可能发生房角关闭眼”，患者常会感到眼痛，头痛、恶心，呕吐，视力下降等。房角狭窄或关闭若不进行适当治疗，一旦周边虹膜堵塞了房角，房水排出通道长期不通畅，房水排出进一步受阻，进而造成眼内部压力持续升高，引起眼球壁压力大，持续可造成原发性闭角型青光眼，而后周边部虹膜与小梁网组织产生永久性粘连，进入慢性进展期而后或引起失明。可以说房角狭窄的危害是非常大的。目前针对房角狭窄或关闭，临床唯一证实较为有效的途径就是进行直接手术，主要是做周边虹膜切除术、激光周边 虹膜切开术或是眼外引流术，这样做永久地破坏了房角，并且后期易再发，病患痛苦大。临床上用于暂时性治疗房角狭窄或关闭的办法是滴用缩瞳剂，常用有毛果芸香碱，同时伴同使用抑制房水产生的药物，此举效果非常有限，治疗效果往往跟不上病情进展，即使控制了眼压，也是治标不治本，无法解决房角狭窄或是关闭，不能进行彻底有效的治疗。本发明人意外地发现一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗房角狭窄疾病的药物中的用途。这组化合物及其类似化合物或其可药用盐能够使狭窄的房角开角变大，或是关闭的房角重新开启，避免房角粘连，使房角逐渐恢复功能，使房水排出流畅，从而降低眼压。此组药物从根本上治疗了房角狭窄或是房角关闭带来的巨大危害。目前对于这一组化合物治疗房角狭窄或是房角关闭尚无报道。该组药物可以迅速起效并且具有长期治疗用途。发明人惊喜地发现，在用药后的所有房角狭窄或关闭的动物的房角均有再次不同程度的打开，并恢复房角功能，可使房水排出，具有非常好的治疗效果。 
具体实施方式
本发明所用的化合物可以商购PHA-665752，MLN-8054和R406，也可以根据相关公开的制备方法进行制备，其并不限制本发明的保护范围。下面结合实施例对本发明作进一步的解释。 
效果实施例 
所述化合物A结构为： 
Figure BSA00000784863600041
化合物(A)； 
所述化合物B结构为： 
Figure BSA00000784863600051
化合物(B)； 
所述化合物C结构为： 
Figure BSA00000784863600052
化合物(C)； 
含化合物A冻干粉针剂的制备： 
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和400mg式(A)化合物在注射用水中混合并使之溶解； 
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤； 
③分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料； 
④进行程序性冻干； 
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。 
含化合物B冻干粉针剂的制备： 
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和400mg式(B)化合物在注射用水中混合并使之溶解； 
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤； 
③分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料； 
④进行程序性冻干； 
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。 
含化合物C冻干粉针剂的制备： 
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和400mg式(C)化合物在注射用水中混合并使之溶解； 
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤； 
③分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料； 
④进行程序性冻干； 
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。 
1化合物A、B、C及其类似化合物或其可药用盐使房角阻塞大鼠的房角打开的作用 
1.1实验动物及分组 
健康成年Wistar大鼠，体重200-250克，无任何眼部疾病。饲育环境在温度25℃±1℃，相对湿度70％，专业饲育人员饲育。造模前用眼压计测量动物眼内压，持续观察记录眼压1周，估计正常眼压区间，剔除眼压高于或低于正常眼压区间者，取出10只作为正常对照组，其他动物开始造模，造模1周后，将模型动物随机分组：即模型组，化合物A、B、C的用药组，阳性药组拉坦前列素滴眼液以及阳性口服对照药组噻吗心安。所有动物继续造模，分组后开始给药，化合物A、B、C的用药组采用眼内注射给药，阳性口服药物组口服给药，阳性滴眼药采用滴眼给药，正常对照组不做处理。 
1.2动物模型的建立 
健康成年Wistar，在大鼠前房内分四次共28天，注射直径为10微米的聚苯乙烯纳米粒、透明质酸和羧甲基纤维素的混合液，阻塞小梁网和房角后，从而使房水排出不通畅，造成眼内压(IOP)升高。 
1.3眼压测量 
对大鼠开睑，眼压计测量眼压，测量结果并记录。所有大鼠眼压测量由同一人完成。 
1.4组织形态学观察 
给药后第28天处死每组鼠各5只，立即摘除双侧鼠眼，取出晶状体及玻璃体。每组鼠实验眼和对照眼以中央为轴矢状切开为两半。将两半眼球壁分别放入4％多聚甲醛和2.5％戊二醛溶液中固定，制成光镜标本并观察组织学形态。 
1.5统计学分析 
各组大鼠观察所得数据以均数±标准差(x±s)来表示，组间进行t检验。 
1.6房角阻塞大鼠实验结果 
正常对照组平均眼压始终在15mmHg左右，未见明显变化，与正常对照组比较，模型组大鼠造模后眼压开始升高，可见是由于房角处被阻塞而引起眼压升高，并且随着继续造模时间延长而逐渐升高(P＜0.05)，药物A、B、C各个药物组均对拓开房角使房水流出，进而抑制眼内压升高有作用，且作用效果均强于滴眼阳性对照组前列素滴眼液和口服药阳性对照组噻吗心安(P＜0.05或P＜0.01)。可见化合物A、B、C对于拓开房角，使房角被进一步打开，恢复房角功能使房水排出起效快而且作用持续时间比较长(见表1)。 
表1房角阻塞大鼠眼压测量结果(mmHg，n＝10) 
Figure BSA00000784863600071
与对照组比较##P＜0.01，与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01 
1.7组织学观察结果 
结果显示：正常鼠眼(对照眼)下组织层为腺样层和深层的纤维层，结膜上皮层为薄的柱状上皮构成，结膜内有较细的血管；巩膜为纤维***；睫状体表面有一层无色素上皮细胞，下面是色素上皮细胞层，睫状突内富含血管，睫状体平坦部仅有一层睫状肌。线粒体和微丝可见，胞浆丰富，房角正常开启。模型组眼球结膜水肿，炎症细胞浸润；角膜基质水肿，炎症细胞浸润，房角闭塞，其中有被阻塞，有的开放的极为狭窄。血管周围间质水肿。角膜周边血管豁形成，部分血管长入角膜基质层；睫状突无色素上皮层呈堆状，表面形成***；眼球扩张，巩膜壁变薄。药物A、B、C治疗组球结膜水肿状态和炎症细胞浸润减轻，效果好于阳性对照药，且可见房角开启，未见极为狭窄的房角，房角开启状态明显强于模型组和阳性药对照组，眼球无明显扩张，巩膜壁厚度变化不明显。阳性药对照组的动物模型的组织学结果显示炎症细胞侵润程度要低于模型组，显 出疗效，但是依然可见房角被阻塞，未见房角开启，也未见房角开启程度优于模型组的实验结果。总体看来，药物A、B、C均能改善房角关闭、阻塞或是狭窄的病理改变，并可恢复房角功能，促使房角排出房水降低眼内压。 
2化合物A、B、C及其类似化合物或其可药用盐对大鼠房角关闭的保护作用 
2.1实验动物及分组 
实验采用成年雄性Wistar大鼠，体重200g-250g。造模前，将动物随机分组：即空白对照组、模型组、化合物A、B、C的眼内注射组、阳性药组毛果芸香碱滴眼液组。所有药物均在造模后均在每周的第1天给药，其中阳性对照药每周给药2次，所有动物均持续给药4周，化合物A、B、C组为眼内注射给药，阳性药毛果芸香碱滴眼液组滴眼给药。 
2.2动物模型的建立 
所有动物均设右眼为实验眼，左眼为对照眼。先将动物麻醉，大鼠用***(50mg/kg)和噻拉嗪(5mg/kg)混合液腹腔注射，用复方托吡卡胺滴眼液点眼1次进行大鼠右眼散瞳，同时将大鼠充分麻醉后俯卧位固定于手术台上，右眼结膜囊内点1％盐酸丁卡因滴眼液1次，然后进行眼表面麻醉，在光学手术显微镜下用一次性注射器针头进行角巩膜缘前房穿刺并抽吸前房水，使前房消失。采用多波长激光机对右眼角膜缘(房角)进行光凝，激光波长532纳米，光斑直径50微米，时间0.5秒，功率0.40W，同时进行3条巩膜浅层静脉血管光凝。术后双眼点氧氟沙星滴眼液，右眼涂阿托品药膏以防止瞳孔后粘连。通过利用裂隙灯和眼前节光学相干断层成像术(前节OCT)***观察术后结膜、角膜及前房房角，从而判断是否造成房角狭窄或是关闭的模型，以及各种用药对于房角的改变。 
2.3眼压测量 
对大鼠开睑，眼压计测量眼压，测量结果并记录。所有大鼠眼压测量由同一人完成。 
2.4房角治疗前后形态学观察 
给药后第28天将每组鼠各5只，通过眼前节光学相干断层成像术(前节OCT)，在对眼球不施加任何外力的情况下对眼球通过瞳孔进行垂直方向扫描，扫描后对图像进行分析。 
2.5统计学分析 
各组大鼠观察所得数据以均数±标准差(x±s)来表示，组间进行t检验。 
2.6实验结果 
正常对照组平均眼压始终在15mmHg左右，未见明显变化，与正常对照组比较，模型组大鼠造模后眼压开始升高，可见是由于房角处造成房角狭窄或是关闭，从而房水排出不通畅，引起眼压升高，并且随着继续造模时间延长而逐渐升高(P＜0.05)，药物A、B、C各个药物组均对拓开房角，使房角狭窄或是关闭打开，使房角不再狭窄从而排出房水，抑制眼内压升高有作用，且作用效果均强于滴眼阳性对照组毛果芸香碱滴眼液(P＜0.05)。 
表2大鼠房角狭窄或是关闭实验的眼压结果(mmHg，n＝10) 
Figure BSA00000784863600091
与对照组比较##P＜0.01，与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01 
2.7光学相干断层成像术结果 
从4周后检查的成像结果可见，药物A、药物B、药物C能显著地避免动物模型中大鼠因激光光凝造成房角关闭及粘连，使房角狭窄逐渐打开，与模型组对比，药物A、B、C能显著地打开房角(见说明书附图，图1：用药后各组动物的房角开闭情况)，房角展开情况与空白组类似。 
综合上述实验结果得出结论：化合物(A)，(B)，(C)制备的药物均可以明显使房角从狭窄或是关闭状态变为开启状态，并能重新恢复房角功能，排出房水，从而降低眼压，对房角狭窄或是相关疾病的防治具有非常好的治疗作用，其治疗效果明显好于目前临床上所用药物。
附图说明：图1：用药后各组动物的房角开闭情况。图从左至右依次为空白组，模型组，阳性药用药组，药物A组，药物B组，药物C组。 

Claims (10)

1.一类可以治疗房角狭窄的化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下：
Figure FSA00000784863500011
化合物(A)；
化合物(B)；
Figure FSA00000784863500013
化合物(C)。
2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物及其可药用盐和其类似物。
3.权利要求2的药物组合物，其可以是普通制剂、控释制剂、靶向制剂等，所述控释制剂的包材选自：聚乳酸羟基乙酸、聚乙二醇、聚酸酐、聚酰胺、聚酯、聚烯、聚醚、聚磷腈或聚糖中的一种或多种的天然或合成的高聚物，或是天然或合成的磷脂、类脂或其组合。
4.权利要求1所述化合物及其可药用盐和其类似物在制备治疗房角狭窄的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，所述房角狭窄的治疗包括对遗传性房角狭窄、急性房角关闭、慢性房角关闭等相关病症的治疗。 
6.权利要求5的用途，所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。
7.权利要求6的用途，所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。
8.权利要求6的用途，所述的局部给药制剂为经过眼部给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。
9.权利要求6的用途，所述的胃肠道给药制剂为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、乳剂等。
10.权利要求6的用途，所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。 
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101370792A (zh) * 2005-11-01 2009-02-18 塔格根公司 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
CN102264370A (zh) * 2008-12-23 2011-11-30 艾米拉制药公司 投与眼的flap抑制剂的局部调配物
CN103664954A (zh) * 2012-09-17 2014-03-26 杨育新 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN103664936A (zh) * 2012-09-17 2014-03-26 杨育新 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN103655577A (zh) * 2012-09-20 2014-03-26 杨育新 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101370792A (zh) * 2005-11-01 2009-02-18 塔格根公司 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
CN102264370A (zh) * 2008-12-23 2011-11-30 艾米拉制药公司 投与眼的flap抑制剂的局部调配物
CN103664954A (zh) * 2012-09-17 2014-03-26 杨育新 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN103664936A (zh) * 2012-09-17 2014-03-26 杨育新 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN103655577A (zh) * 2012-09-20 2014-03-26 杨育新 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途

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