TWI823845B - 用於治療癌症的組合療法 - Google Patents

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TWI823845B TW107100581A TW107100581A TWI823845B TW I823845 B TWI823845 B TW I823845B TW 107100581 A TW107100581 A TW 107100581A TW 107100581 A TW107100581 A TW 107100581A TW I823845 B TWI823845 B TW I823845B
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格雷戈里 柴契爾
熊瑞
趙熲
黛波拉Ａ 托內蒂
傑 柯普蘭 斯壯姆
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美商G1治療公司
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Abstract

本發明提供組合物、組合及方法，其包括投與式D之CDK4/6抑制劑與式A、B或C之選擇性***受體下調節劑，該投與可有利於治療異常細胞增殖(包括癌症或腫瘤)。

Description

用於治療癌症的組合療法
2017年，Susan G.Komen Foundation估計僅在美國即診斷出幾近250,000件浸潤性乳癌之新病例，且超過40,000位婦女死於該疾病。
約70%乳癌患者具有***受體陽性(ER+)腫瘤。選擇性***受體調節劑(SERM)、他莫昔芬(tamoxifen)及芳香酶抑制劑(AI)代表ER+患者之一線治療；然而，幾近50%患者於五年治療內無反應或獲得抗性。多種機制有助於開發其中生長係與內分泌無關的抗ER+治療(TR)表現型，包括ER之配體無關的組成性活化。此等癌症係難以治療且可導致較不利的結果。
Genentech於US2016/0175289中揭示一系列具有***受體調節活性之四氫-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基化合物及三種化合物之組合療法，其中之一者為於US2015/0258080中用於***受體調節之GDC-0810。
AstraZeneca目前正在開發AZD9496，其為患有***受體陽性乳癌之患者中之一種新穎、口服選擇性***受體下調劑(WO 2014/191726)。
其他的抗-***化合物揭示於WO 2012/084711、WO 2002/013802、WO 2002/004418、WO 2002/003992、WO 2002/003991、WO 2002/003990、WO 2002/003989、WO 2002/003988、WO 2002/003986、WO 2002/003977、WO 2002/003976、WO 2002/003975、WO 2006/078834、US 6821989、US 2002/0128276、US 6777424、US 2002/0016340、US 6326392、US 6756401、US 2002/0013327、US 6512002、US 6632834、US 2001/0056099、US 6583170、US 6479535、WO 1999/024027、US 6005102、EP 0802184、US 5998402、US 5780497及US 5880137中。
J-Pharma目前正在開發用於治療與尿酸鹽運輸相關之疾病之苯并噻吩化合物。參見例如WO 2012/048058。
Bionomics LTD正在開發用於治療微管蛋白聚合相關疾病之苯并呋喃、苯并噻吩、苯并硒吩及吲哚。參見例如WO 2007/087684。
其他的苯并噻吩化合物揭示於WO 2010/127452、WO 2010/093578、WO 2009/013195、EP1947085、JP 2005-129430、US 2007/0112009、WO 2005/016929、EP0752421、EP0622673、EP0551849、EP0545478、US 5,491,123及WO 2006/084338中。
由Pfizer開發之帕博西林(palbociclib)、由Novartis及Astex Pharmaceuticals開發之瑞波西林(ribociclib)、及由Eli Lilly開發之阿貝碼西林(abemaciclib)為三種選擇性CDK4/6抑制劑，該等抑制劑已與芳香酶抑制劑組合研究用於治療乳癌。FDA同意加速批准帕博西林與來曲唑(letrozole)組合用於治療患有ER+/HER2-轉移性乳癌之絕經後婦女，該婦女尚未接受基於內分泌的療法。FDA亦批准帕博西林與氟維司群(fulvestrant)組合作為內分泌療法進展後之HR+/HER2-轉移性乳癌之二線治療。
FDA批准瑞波西林與芳香酶抑制劑組合使用用於患有HR+/HER2-晚 期乳癌之絕經後婦女。
阿貝碼西林(Lily)於臨床試驗中與氟維司群一起用於治療晚期HR+/HER2-乳癌。
儘管於激素敏感性及抗性腫瘤及癌症之醫療中取得進步，但是仍需提供新療法及治療此等嚴重疾病之方法。
本發明提供治療主體(通常人類)中之癌症或腫瘤之有利新方法及醫藥組合物，其包括對主體投與選自式A、B或C之化合物(選擇性***受體下調劑，SERD)或其醫藥上可接受之鹽與選自式D之化合物(CDK 4/6抑制劑)或其醫藥上可接受之鹽之組合。於一實施例中，該癌症或腫瘤係或已係激素敏感性，且可係或已係(例如)***或雄激素敏感性。
「組合」意指如本文中所述之兩種選擇化合物係以單一劑型或以同時或連續給與之兩種分開劑型投與，只要其等係以其等可以協同方式作用以達成期望結果之方式提供即可。於一實施例中，提供醫藥組合物，該醫藥組合物至少包含選擇之SERD及選擇之CDK 4/6抑制劑，其中之任一者可係呈醫藥上可接受之鹽之形式，視情況存於醫藥上可接受之載劑中。
式A為選自以下之化合物：
Figure 107100581-A0305-02-0005-1
式B為選自以下之化合物：
Figure 107100581-A0305-02-0006-2
Figure 107100581-A0305-02-0007-3
式C為：
Figure 107100581-A0305-02-0007-4
其中：m為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3或4； XA係選自-O-、-CH2-、-S-、-NH-、-NMe-、-CF2-及C3環烷基；環B為苯基、萘基、喹啉基、5-或6-員單環雜芳基或7-、8-、9-或10員雙環雜環基；環C為苯基、苯硫基(即，噻吩基)、5-或6-員單環雜芳基或7-、8-、9-或10-員雙環雜環基；R1係選自羥基、氫、鹵素、-O(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)C6H5、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-OC(O)OC6H5及-OSO2(C2-C6烷基)；R2係選自-CH=CHCOOH、-NH(CO)COOH、-COOH、-C2-C6伸烯基-COOH及-C2-C6伸炔基-COOH；R3在每次出現時係獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基及-C1-C6氟烷基；及R4在每次出現時係獨立地選自氫、鹵素、羥基、-C1-C6烷基、-C1-C6氟烷基、-CN、-O(C1-C6烷基)及-O(C1-C6氟烷基)。
式D為選自以下之化合物：
Figure 107100581-A0305-02-0008-6
一特別有利的組合為如本文中所述之使用方法或包含以下化合物之組合物：
Figure 107100581-A0305-02-0009-7
已發現化合物20及化合物23之組合展現優越性質，其使該組合不尋常地非常適於治療患有腫瘤或癌症及特定言之激素敏感性腫瘤或癌症(諸如***敏感性疾病)之患者。於一些情況下，此組合可用於治療已變得抗***或帶有難以治療突變之彼等癌症或腫瘤。化合物20具有高生化效力(<1nM)，以<1nM之IC50降解***受體，以<1nM之IC50抑制***-受體陽性細胞增殖，以>10nM之IC50抑制***-受體陰性細胞增殖，相對其他細胞核受體顯示1,000倍選擇性，具有良好口服生物利用度且展示>10um之hERG IC50。重要地，顯示化合物20於活體內葡萄糖醛酸化，使得其更可溶於水，毒性更低且可延長母體藥物之暴露時間。已於腸黏膜及來自肝臟之人類S9片段中觀察到化合物20之葡萄糖醛酸化。化合物20較氟維司群更有力地抑制細胞增殖，且抑制胰島素-刺激之MCF7細胞增殖。化合物20亦較氟維司群及GDC-810更有力地抑制野生型及D538G突變ER-驅動轉錄。於ER-驅動轉錄檢定中其類似於氟維司群且較GDC-810更有力。此等優越性質之組合使化合物20成為用於與所述CDK 4/6抑制劑之組合療法之具有出乎意料良好性質之獨特重要SERD。同樣地，化合物23展示優異的選擇性CDK 4/6抑制性質，該等性質有助於此有利組合。例如，化合物23可增加化合物20於抗他莫昔芬ER+乳癌組織中之活性。
本文中所述之其他方法及組合物包含以下之組合：
Figure 107100581-A0305-02-0010-8
及
Figure 107100581-A0305-02-0010-9
。
或
Figure 107100581-A0305-02-0010-10
及
Figure 107100581-A0305-02-0010-11
。
或
Figure 107100581-A0305-02-0010-12
及
Figure 107100581-A0305-02-0010-13
。
或
Figure 107100581-A0305-02-0010-15
及
Figure 107100581-A0305-02-0010-16
。
或
Figure 107100581-A0305-02-0010-17
及
Figure 107100581-A0305-02-0010-18
。
或該等化合物中之一者或二者之醫藥上可接受之鹽，視情況存於一或多種醫藥上可接受之載劑中。
如本文中所提供之本發明之其他態樣為如本文中所述之使用方法或包含以下化合物之組合之組合物：
Figure 107100581-A0305-02-0011-19
及
Figure 107100581-A0305-02-0011-20
。
或
Figure 107100581-A0305-02-0011-21
及
Figure 107100581-A0305-02-0011-22
。
或
Figure 107100581-A0305-02-0011-145
及
Figure 107100581-A0305-02-0011-24
。
本發明因此包含至少下列特徵：(a)一種治療激素敏感性腫瘤或癌症(諸如如本文中所述之***敏感性腫瘤或癌症)之方法，該方法包括對有需要之個體投與治療上有效量之至少一種選自式A、式B及式C之SERD化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種式D之CDK 4/6抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽，其視情況存於醫藥上可接受之載劑中； (b)一種治療如本文中所述之腎癌、***癌或肺癌之方法，該方法包括對有需要之個體投與治療上有效量之至少一種選自式A、式B及式C之SERD化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種式D之CDK 4/6抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽的組合，該組合視情況存於一或多種醫藥上可接受之載劑中；(c)一種治療如本文中所述之乳癌、卵巢癌或子宮內膜癌之方法，該方法包括對有需要之個體投與治療上有效量之至少一種選自式A、式B及式C之SERD化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種式D之CDK 4/6抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽的組合，該組合視情況存於一或多種醫藥上可接受之載劑中；(d)一種治療如本文中所述之激素受體陽性轉移性乳癌之方法，該方法包括對有需要之個體投與治療上有效量之至少一種選自式A、式B及式C之SERD化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種式D之CDK 4/6抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽的組合，該組合視情況存於一或多種醫藥上可接受之載劑中；(e)一種治療如本文中所述之抗他莫昔芬乳癌之方法，該方法包括對有需要之個體投與治療上有效量之式A、式B或式C化合物或其醫藥上可接受之鹽與式D化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合，該組合視情況存於一或多種醫藥上可接受之載劑中；(f)一種治療如本文中所述之三陰性乳癌之方法，該方法包括對有需要之個體投與治療上有效量之至少一種選自式A、式B及式C之SERD化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種式D之CDK 4/6抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽的組合，該組合視情況存於一或多種醫藥上可接受之載劑中； (g)一種如本文中所述之醫藥上可接受之組合或組合物，該組合或組合物包括式A、式B或式C化合物或其醫藥上可接受之鹽，及式D化合物或其醫藥上可接受之鹽，其等視情況存於一或多種醫藥上可接受之載劑中；(h)一種如本文中所述之醫藥上可接受之組合或組合物，該組合或組合物包括式A、式B或式C化合物或其醫藥上可接受之鹽，及式D化合物或其醫藥上可接受之鹽，其可用於治療或預防***相關疾病(包括但不限於腫瘤或癌症)；(i)如本文中所述之醫藥上可接受之組合或組合物於製造用於治療或預防***相關疾病(包括但不限於腫瘤或癌症)之藥劑中之用途；(j)一種製造用於治療用途以治療或預防異常細胞增殖之疾病(包括但不限於腫瘤或癌症)之藥劑的方法，其特徵在於在該(該等)藥劑之製造中使用如本文中所述之醫藥上可接受之組合物或組合；(k)一種如本文中所述之醫藥上可接受之組合或組合物，該組合或組合物包括式A、式B或式C化合物或其醫藥上可接受之鹽，及式D化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防乳癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌；(l)如本文中所述之醫藥上可接受之組合或組合物於製造用於治療或預防乳癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌之藥劑中之用途；(m)一種製造用於治療或預防乳癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌之治療用途之藥劑的方法，其特徵在於在該(該等)藥劑之製造中使用包括式A、式B或式C化合物或其醫藥上可接受之鹽，及式D化合物或其醫藥上可接受之鹽之如本文中所述之醫藥上可接受之組合物或組合；(n)一種如本文中所述之醫藥上可接受之組合或組合物，該組合或組合 物包括式A、式B或式C化合物或其醫藥上可接受之鹽，及式D化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防激素受體陽性轉移性乳癌；(o)如本文中所述之醫藥上可接受之組合或組合物(其包括式A、式B或式C化合物或其醫藥上可接受之鹽，及式D化合物或其醫藥上可接受之鹽)於製造用於治療或預防激素受體陽性轉移性乳癌腫瘤之藥劑中之用途；(p)一種製造用於治療或預防激素受體陽性轉移性乳癌之藥劑之方法，其特徵在於在該製造中使用包括式A、式B或式C化合物或其醫藥上可接受之鹽，及式D化合物或其醫藥上可接受之鹽之如本文中所述之醫藥上可接受之組合物或組合；(q)一種製備含有有效量之如本文中所述之醫藥上可接受之組合物或組合之治療產品的方法，該組合物或組合包括式A、式B或式C化合物或其醫藥上可接受之鹽，及式D化合物或其醫藥上可接受之鹽。
圖1為以相對螢光單位(RFU)量測之MCF-7細胞生長之圖。該圖顯示在0.1nM***(E2)及變化濃度之右邊圖例中顯示之藥物存在下之細胞生長。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為相對螢光單位。數據顯示利用MCF-7細胞及0.1nM***培育之各化合物之IC50曲線。IC50為抑制MCF-7細胞增殖達50%所需之藥物濃度。
圖2A為以相對螢光單位(RFU)量測之MCF-7細胞生長之圖。該圖顯示在20nM胰島素及變化濃度之GDC-0810、AZD9496、化合物20及拉索昔芬(lasofoxofene)(LASO)存在下之細胞生長。右邊圖例識別此等藥物。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為相對螢光單位。數據顯示利用MCF-7細胞及20nM胰島素培育之各化合物之IC50曲線。IC50 為抑制MCF-7細胞增殖達50%所需之藥物濃度。
圖2B為以相對螢光單位(RFU)量測之MCF-7細胞生長之圖。該圖顯示在20nM胰島素及變化濃度之氟維司群、氟維司群類似物、他莫昔芬及4-羥基他莫昔芬(4OHT)存在下之細胞生長。右邊圖例識別此等藥物。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為相對螢光單位。數據顯示利用MCF-7細胞及20nM胰島素培育之各化合物之IC50曲線。IC50為抑制MCF-7細胞增殖達50%所需之藥物濃度。
圖2C為以相對螢光單位(RFU)量測之MCF-7細胞生長之圖。該圖顯示在20nM胰島素及變化濃度之GW-5638、GW-7604、雷洛昔芬(raloxifene)及巴多昔芬(bazedoxifene)存在下之細胞生長。右邊圖例識別此等藥物。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為相對螢光單位。數據顯示利用MCF-7細胞及20nM胰島素培育之各化合物之IC50曲線。IC50為抑制MCF-7細胞增殖達50%所需之藥物濃度。
圖3A為顯示作為SERM/SERD濃度之函數之***受體(ER)之降解的圖。右邊圖例識別此等SERMS及SERDS，其包括GDC-0810、ADZ9694、化合物20及拉索昔芬。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為於藥物培育後剩餘之ER%，該ER%係藉由西方墨點分析(western blot analysis)定量及相對未處理之對照物歸一化。該圖顯示各藥物之IC50劑量依賴性反應曲線及其對ER降解之影響。IC50為使剩餘之ER%降低至50%所需之藥物濃度。
圖3B為顯示作為SERM/SERD濃度之函數之***受體(ER)之降解的圖。右邊圖例識別此等SERMS及SERDS，其包括氟維司群、氟維司群類似物、他莫昔芬及4-羥基他莫昔芬(4OHT)。x-軸為以體積莫耳濃度(M) 為單位之藥物之對數濃度。y-軸為於藥物培育後剩餘之ER%，該ER%係藉由西方墨點分析定量及相對未處理之對照物歸一化。該圖顯示各藥物之IC50劑量依賴性反應曲線及其對ER降解之影響。IC50為使剩餘之ER%降低至50%所需之藥物濃度。
圖3C為顯示作為SERM/SERD濃度之函數之***受體(ER)之降解的圖。右邊圖例識別此等SERMS及SERDS，其包括GW-5638、GW-7604、雷洛昔芬及巴多昔芬。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為於藥物培育後剩餘之ER%，該ER%係藉由西方墨點分析定量及相對未處理之對照物歸一化。該圖顯示各藥物之IC50劑量依賴性反應曲線及其對ER降解之影響。IC50為使剩餘之ER%降低至50%所需之藥物濃度。
圖4為定量於利用化合物20培育後剩餘之***受體(ER)之量之西方墨點。頂部數字為所使用化合物20之濃度(微體積莫耳濃度)。
圖5A為顯示作為藥物濃度之函數之SKBR3細胞中之***受體(ER)-驅動轉錄之抑制的圖。該等細胞表現野生型ER(wtER)。利用變化濃度之氟維司群、氟維司群類似物、他莫昔芬及4-羥基他莫昔芬(4OHT)培育SKBR3細胞。藉由右邊圖例識別此等藥物。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為反映ER轉錄強度之光單位。數據顯示利用SKBR3細胞培育之各化合物之IC50曲線。IC50為抑制ER轉錄達50%所需之藥物濃度。
圖5B為顯示作為藥物濃度之函數之SKBR3細胞中之***受體(ER)-驅動轉錄之抑制的圖。該等細胞表現野生型ER(wtER)。利用變化濃度之GW-5638、GW-7604、雷洛昔芬及巴多昔芬培育SKBR3細胞。藉由 右邊圖例識別此等藥物。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為反映ER轉錄強度之光單位。數據顯示利用SKBR3細胞培育之各化合物之IC50曲線。IC50為抑制ER轉錄達50%所需之藥物濃度。
圖5C為顯示作為藥物濃度之函數之SKBR3細胞中之***受體(ER)-驅動轉錄之抑制的圖。該等細胞表現野生型ER(wtER)。利用變化濃度之GDC-0810、AZD9496、化合物20及拉索昔芬(LASO)培育SKBR3細胞。藉由右邊圖例識別此等藥物。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為反映ER轉錄強度之光單位。數據顯示利用SKBR3細胞培育之各化合物之IC50曲線。IC50為抑制ER轉錄達50%所需之藥物濃度。
圖6A為顯示作為藥物濃度之函數之SKBR3細胞中之***受體(ER)-驅動轉錄之抑制的圖。該等細胞表現突變ER(D538G)。利用變化濃度之氟維司群、氟維司群類似物、他莫昔芬(Tam)及4-羥基他莫昔芬(4OHT)培育SKBR3細胞。藉由右邊圖例識別此等藥物。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為反映ER轉錄強度之光單位。數據顯示利用SKBR3細胞培育之各化合物之IC50曲線。IC50為抑制ER轉錄達50%所需之藥物濃度。
圖6B為顯示作為藥物濃度之函數之SKBR3細胞中之***受體(ER)-驅動轉錄之抑制的圖。該等細胞表現突變ER(D538G)。利用變化濃度之GW-5638、GW-7604、雷洛昔芬(Ralox)及巴多昔芬培育SKBR3細胞。藉由右邊圖例識別此等藥物。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為反映ER轉錄強度之光單位。數據顯示利用SKBR3細胞培育之各化合物之IC50曲線。IC50為抑制ER轉錄達50%所需之藥物濃度。
圖6C為顯示作為藥物濃度之函數之SKBR3細胞中之***受體 (ER)-驅動轉錄之抑制的圖。該等細胞表現突變ER(D538G)。利用變化濃度之GDC-0810、AZD9496、化合物20及拉索昔芬(LASO)培育SKBR3細胞。藉由右邊圖例識別此等藥物。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為反映ER轉錄強度之光單位。數據顯示利用SKBR3細胞培育之各化合物之IC50曲線。IC50為抑制ER轉錄達50%所需之藥物濃度。
圖7A為顯示作為藥物濃度之函數之SKBR3細胞中之***受體(ER)-驅動轉錄之抑制的圖。該等細胞表現突變ER(Y537S)。利用變化濃度之氟維司群、氟維司群類似物、他莫昔芬(Tam)及4-羥基他莫昔芬(4OHT)培育SKBR3細胞。藉由右邊圖例識別此等藥物。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為反映ER轉錄強度之光單位。數據顯示利用SKBR3細胞培育之各化合物之IC50曲線。IC50為抑制ER轉錄達50%所需之藥物濃度。
圖7B為顯示作為藥物濃度之函數之SKBR3細胞中之***受體(ER)-驅動轉錄之抑制的圖。該等細胞表現突變ER(Y537S)。利用變化濃度之GW-5638、GW-7604、雷洛昔芬(Ralox)及巴多昔芬培育SKBR3細胞。藉由右邊圖例識別此等藥物。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為反映ER轉錄強度之光單位。數據顯示利用SKBR3細胞培育之各化合物之IC50曲線。IC50為抑制ER轉錄達50%所需之藥物濃度。
圖7C為顯示作為藥物濃度之函數之SKBR3細胞中之***受體(ER)-驅動轉錄之抑制的圖。該等細胞表現突變ER(Y537S)。利用變化濃度之GDC-0810、AZD9496、化合物20及拉索昔芬(LASO)培育SKBR3細胞。藉由右邊圖例識別此等藥物。x-軸為以體積莫耳濃度(M)為單位之藥物之對數濃度。y-軸為反映ER轉錄強度之光單位。數據顯示利用SKBR3細胞 培育之各化合物之IC50曲線。IC50為抑制ER轉錄達50%所需之藥物濃度。
圖8為於抗他莫昔芬ER+乳癌模型中利用各種化合物治療後之平均腫瘤體積之圖。y-軸為以mm3量測之平均腫瘤體積。x-軸為以天數量測之時間。
圖9為於抗他莫昔芬ER+乳癌模型中利用各種化合物連續治療14天後之腫瘤體積之圖。y-軸為以mm3量測之腫瘤體積。x-軸為連續投與14天之化合物。
圖10為MCF7 ER+乳癌模型中之腫瘤體積之圖。對小鼠投與每天口服劑量之單獨化合物23(50mg/kg)、每天口服劑量之單獨化合物20(30mg/kg或100mg/kg)或每天口服劑量之化合物20(30mg/kg或100mg/kg)與化合物23(50mg/kg)之組合。如實例15中所討論，化合物23之組合增加化合物20之功效。統計方法為單因素ANOVA及誤差槓為SEM。x-軸為以天數量測之時間及y-軸為以mm3量測之腫瘤體積。
圖11為於MCF7 ER+乳癌模型中在利用每天口服劑量之單獨化合物23(50mg/kg)、每天口服劑量之單獨化合物20(30mg/kg或100mg/kg)或每天口服劑量之化合物20(30mg/kg或100mg/kg)與化合物23(50mg/kg)之組合治療之第41天之腫瘤體積的圖。如實例15中所討論，化合物23之組合增加化合物20之功效。統計方法為單因素ANOVA及誤差槓為SEM。x-軸係標記化合物及劑量及y-軸為以mm3量測之腫瘤體積。
圖12A為量測利用化合物23之劑量(50mg/kg每天一次(qd)或100mg/kg每天一次)相較於帕博西林之劑量(100mg/kg每天一次)治療後之腫瘤體積之抑制的圖。如實例16中所討論，以100mg/kg每天一次之劑量投與化合物23在減小腫瘤體積方面與帕博西林相當，且相較於媒劑，兩種劑 量均有效減小腫瘤體積。x-軸為以天數量測之治療長度及y-軸為以mm3量測之平均腫瘤體積。
圖12B為量測利用化合物20之劑量(30mg/kg每天一次或100mg/kg每天一次)相較於氟維司群之劑量(200mg/kg每週一次(qw))治療後之腫瘤體積之抑制的圖。如實例16中所討論，相較於媒劑，以兩種劑量投與化合物20均有效減小腫瘤體積。x-軸為以天數量測之治療長度及y-軸為以mm3量測之平均腫瘤體積。
圖12C為量測於利用化合物20(30mg/kg每天一次)、化合物23(50mg/kg每天一次)或化合物20(30mg/kg)與化合物23(50mg/kg)之組合治療後之腫瘤體積之抑制的圖。如實例16中所討論，組合療法相較於單獨投與化合物20或化合物23最有效地減小腫瘤體積且化合物23增加化合物20之功效。x-軸為以天數量測之治療長度及y-軸為以mm3量測之平均腫瘤體積。
圖12D為量測利用化合物20(30mg/kg每天一次)、化合物23(100mg/kg每天一次)或化合物20(30mg/kg)與化合物23(100mg/kg)之組合治療後之腫瘤體積之抑制的圖。如實例16中所討論，組合療法有效減小腫瘤體積且化合物23增加化合物20之功效。x-軸為以天數量測之治療長度及y-軸為以mm3量測之平均腫瘤體積。
圖13為量測於投與5mg/kg至100mg/kg範圍劑量之化合物20後OVX nu/nu(卵巢切除裸露)小鼠中之LTED異種移植腫瘤之腫瘤體積之抑制的圖。如實例17中所討論，所有劑量之化合物20均有效減小腫瘤體積且腫瘤體積之減小與劑量相關聯。x-軸為以天數量測之治療長度及y-軸為以mm3量測之平均腫瘤體積。
圖14A為量測於單獨及以各種組合投與化合物20、化合物23、氟維司 群、帕博西林及他莫昔芬後活體內MCF7 ESR1WT腫瘤生長之抑制之圖。於實例14中討論劑量及時程。向小鼠給藥28天及經過70天量測腫瘤體積。如實例18中進一步討論，化合物23增加其他化合物(包括化合物20及氟維司群)之功效。x-軸為以天數量測之時間及y-軸為以mm3量測之腫瘤體積。
圖14B為量測在第28天(給藥之最後一天)單獨及以各種組合投與化合物20、化合物23、氟維司群、帕博西林及他莫昔芬後活體內MCF7 ESR1WT腫瘤生長之抑制之圖。經過70天量測腫瘤體積。如實例18中進一步討論，在第28天時間點化合物23增加其他化合物(包括化合物20及氟維司群)之功效。x-軸為以天數量測之時間及y-軸為以mm3量測之腫瘤體積。
圖15A為量測相較於皮下投與氟維司群，在單獨及以組合口服投與化合物20及化合物23後活體內MCF7 ESR1Y537S腫瘤生長之抑制之圖。於實例18中討論劑量及時程。如實例14中進一步討論，當以30mg/kg及100mg/kg之劑量投與化合物20時，化合物23(50mg/kg)增加化合物20之功效。x-軸為以天數量測之時間及y-軸為以mm3量測之腫瘤體積。
圖15B為量測相較於皮下投與氟維司群，在單獨及以組合口服投與化合物20及化合物23後在研究之第33天活體內MCF7 ESR1Y537S腫瘤生長之抑制之圖。於實例18中討論劑量及時程。如實例14中進一步討論，化合物23(50mg/kg)與化合物20(30mg/kg或100mg/kg)之組合有效減小腫瘤體積。x-軸為以天數量測之時間及y-軸為以mm3量測之腫瘤體積。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2017年1月6日申請之美國臨時申請案62/443,588之權利，出於所有目的將該案之全文以引用的方式併入本文中。
聯邦資金
本發明部分藉由政府支援在由National Institutes of Health授予之協約編號1R01CA188017-01A1下進行。政府於本發明擁有特定權利。
聯合研究協議
本發明係由以下列出之聯合研究協議方或代表其來進行。該聯合研究協議係在本申請案之申請日當天或之前生效且本發明係由於在該聯合研究協議之範圍內開展之活動進行。該等聯合研究協議方為G1 Therapeutics,Inc.及The Board of Trustees of The University of Illinois。
定義
本文中使用之以下術語及表述具有所指示之含義。
本文中使用之術語可能前置及/或後置單破折號「-」或雙破折號「=」，以指示在所列舉取代基與其母體部分之間之鍵的鍵級；單破折號指示單鍵及雙破折號指示雙鍵。於不存在單或雙破折號時，應瞭解在取代基與其母體部分之間形成單鍵；另外，除非破折號另作指示，否則取代基意欲「從左至右」讀取。例如，C1-C6烷氧基羰基氧基及-OC(O)C1-C6烷基指示相同官能基；類似地，芳基烷基及-烷基芳基指示相同官能基。
術語「一(a及an)」不表示對數量之限制，而係表示存在至少一個所提及項目。術語「或」意指「及/或」。除非本文中另有指示，否則引述值之範圍僅意欲充當個別地提及落於範圍內之各個別值之速記法，且將各個別值併入說明書中，如同其於本文中個別地引述。所有範圍之端點包含於該範圍內且可獨立地組合。除非本文中另有指示或者上下文明確地排斥，否則本文中描述之所有方法可以適宜順序進行。除非另有主張，否則實例或示例性語言(例如，「諸如」)之使用僅意欲更好地說明本發明且不限制本 發明之範圍。除非另有定義，否則本文中使用之技術及科學術語具有與熟習本發明所屬之技術者通常瞭解的相同意義。
「烷氧基」意指通過氧原子附加至母體分子部分之如本文中所定義之烷基。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
「烷基」為分支鏈或直鏈飽和脂族烴基。於若干非限制性實施例中，烷基含有1至約12個碳原子，更通常1至約6個碳原子、1至約4個碳原子或1至3個碳原子。於一非限制性實施例中，烷基含有1至約8個碳原子。於某些實施例中，烷基為C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文中所用之特定範圍指示具有經描述為獨立物種之範圍之各成員之烷基。例如，如本文中所用之術語C1-C6烷基指示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基且意欲意指此等各者經描述為獨立物種。例如，如本文中所用之術語C1-C4烷基指示具有1、2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基且意欲意指此等各者經描述為獨立物種。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷及2,3-二甲基丁烷。於一替代實施例中，烷基視情況地經取代。術語「烷基」亦涵蓋環烷基或碳環基。例如，當使用包含「烷」之術語時，則「環烷基」或「碳環」可被視為定義之部分，除非由上下文明確地排除。例如且無限制地，術語烷基、烷氧基、鹵烷基等皆可被視為包含烷基之環狀形式，除非由上下文明確地排除。
「烯基」為具有一或多個可出現在沿鏈之穩定點處之碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈脂族烴基。於若干非限制性實施例中，烯基含有2至約12個碳原 子，更通常2至約6個碳原子，2至約4個碳原子或2至3個碳原子。於一非限制性實施例中，烯基含有2至約8個碳原子。於某些實施例中，烯基為C2、C2-C3、C2-C4、C2-C5或C2-C6。如本文中所用之特定範圍指示具有經描述為獨立物種之範圍之各成員之烯基。例如，如本文中所用之術語C2-C6烯基指示具有2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烯基及意欲意指此等各者經描述為獨立物種。例如，如本文中所用之術語C2-C4烯基指示具有2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈烯基且意欲意指此等各者經描述為獨立物種。烯基之實例包括(但不限於)乙烯、丙烯、正丁烯、異丁烯、正戊烯及異戊烯。於一替代實施例中，烯基視情況地經取代。術語「烯基」亦涵蓋環烯基。例如，當使用包含「烯」之術語時，則「環烯基」可被視為定義之部分，除非由上下文明確地排除。例如且無限制地，可將術語烯基視為包含烯基之環狀形式，除非由上下文明確地排除。烯基自由基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。術語「烯基」亦體現「順式」及「反式」烯基幾何組態，或者「E」及「Z」烯基幾何組態。於一替代實施例中，烯基視情況經取代。術語「烯基」亦涵蓋擁有至少一個不飽和點之環烷基或碳環基。
「炔基」為具有一或多個可出現在沿鏈之任何穩定點處之碳-碳三鍵之分支鏈或直鏈脂族烴基。於若干非限制性實施例中，炔基含有2至約12個碳原子，更通常2至約6個碳原子，2至約4個碳原子或2至3個碳原子。於一非限制性實施例中，炔基含有2至約8個碳原子。於某些實施例中，炔基為C2、C2-C3、C2-C4、C2-C5或C2-C6。如本文中所用之特定範圍指示具有經描述為獨立物種之範圍之各成員之炔基。例如，如本文中所用之術語C2-C6炔基指示具有2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈炔基且意欲意 指此等各者經描述為獨立物種。例如，如本文中所用之術語C2-C4炔基指示具有2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈炔基及意欲意指此等各者經描述為獨立物種。於一替代實施例中，炔基視情況地經取代。如本文中所用之特定範圍指示具有經描述為獨立物種之範圍之各成員之炔基，如上文針對烷基部分所述。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基及5-己炔基。於一替代實施例中，炔基視情況地經取代。術語「炔基」亦涵蓋擁有至少一個不飽和點之環烷基或碳環基。
如本文中所用，「芳基」係指具有芳環系(「C6-14芳基」)中提供之6至14個環碳原子及零個雜原子之單環或多環(例如，雙環或三環)4n+2芳環系(例如，具有6個、10個或14個共用於環陣列中之π電子)之自由基。於一些實施例中，芳基具有6個環碳原子(「C6芳基」，例如，苯基)。於一些實施例中，芳基具有10個環碳原子(「C10芳基」，例如，萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。於一些實施例中，芳基具有14個環碳原子(「C14芳基」，例如，蒽基)。「芳基」亦包含環系，其中如上文所定義之芳環與一或多個碳環基或雜環基稠合，其中自由基或連接點係在芳環上，且於此等情況下，碳原子之數目繼續指定芳環系中之碳原子數目。該一或多個稠合碳環基或雜環基可為視情況地含有1個、2個或3個獨立地選自氮、氧、磷、硫、矽及硼之雜原子之4至7或5至7-員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基，以形成(例如)3,4-亞甲基二氧苯基。於一非限制性實施例中，芳基係側基。側接環之一個實例為經苯基取代之苯基。於一替代實施例中，芳基係如上所述視情況地經取代。於某些實施例中，芳基為未經取代之C6-14芳基。於某些實施例 中，芳基為經取代之C6-14芳基。芳基可視情況地經一或多個官能基取代，該一或多個官能基包括(但不限於)鹵基、羥基、硝基、胺基、氰基、鹵烷基、芳基、雜芳基及雜環基。
「氰基」及「腈」意指-CN基。
「鹵基」或「鹵素」意指-Cl、-Br、-I或-F。於某些實施例中，「鹵基」或「鹵素」係指-Cl或-F。
「鹵烷基」為經1個或多個上述鹵原子、至多達最大允許數目之鹵素原子取代之分支鏈或直鏈烷基。於若干非限制性實施例中，鹵烷基含有1至約12個碳原子，更通常1至約6個碳原子，1至約4個碳原子或1至3個碳原子。於一非限制性實施例中，鹵烷基含有1至約8個碳原子。於某些實施例中，鹵烷基為C1-C2、C2-C3、C2-C4、C2-C5或C2-C6。如本文中所用之特定範圍係指具有所描述為獨立物種之範圍之各成員之鹵烷基。例如，如本文中所用之術語C1-C6鹵烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈鹵烷基且意指此等分別經描述之各獨立物種。例如，如本文中所用之術語C1-C4鹵烷基係指具有1、2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈鹵烷基且意指此等分別經描述之各獨立物種。於一替代實施例中，鹵烷基視情況地經取代。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「全鹵烷基」意指所有氫原子皆經鹵素原子置換之烷基。實例包括(但不限於)三氟甲基及五氟乙基。
術語「雜芳基」表示含有一或多個選自O、N及S之雜原子之芳環系，其中環氮及硫原子視情況地經氧化，且氮原子視情況地經季銨化 (quarternized)。實例包括(但不限於)含有1至4個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，諸如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、***基[例如，4H-1,2,4-***基、1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基]；含有一個氧原子之不飽和5-至6-員雜單環基，例如，哌喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有一個硫原子之不飽和5至6-員雜單環基，例如，2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和5-至6-員雜單環基，例如，噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和5至6-員雜單環基，例如，噻唑基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。
術語「雜環基」(或「雜環」)包含飽和及部分飽和含雜原子之環自由基，其中該等雜原子可係選自氮、硫及氧。雜環包括單環6至8員環，以及5至16員雙環系(其可包含橋接稠合及螺-稠合雙環系)。其不包含含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分之環。該「雜環基」基團可視情況地經1至3個取代基取代，該1至3個取代基包括(但不限於)羥基、Boc、鹵基、鹵烷基、氰基、烷基、芳烷基、側氧基、烷氧基及胺基。飽和雜環基之實例包括含有1至4個氮原子之飽和3-至6-員雜單環基[例如，吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至6-員雜單環基[例如，嗎啉基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6-員雜單環基[例如，噻唑啶基]。部分飽和雜環基自由基之實例包括(但不限於)二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。部分飽和及飽和雜環基之實例包括(但不限於)吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、噻唑啶基、二氫噻吩基、 2,3-二氫-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、異苯并二氫哌喃基、苯并二氫哌喃基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-3-氮雜-茀基、5,6,7-三氫-1,2,4-***并[3,4-a]異喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氫-1H-1λ’-苯并[d]異噻唑-6-基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。
雜環基亦包括其中雜環自由基與芳基自由基稠合/縮合之自由基：諸如含有1至5個氮原子之不飽和縮合雜環基(例如，吲哚啉、異吲哚啉)、含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基、含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基及含有1至2個氧或硫原子之飽和、部分不飽和及不飽和縮合雜環基。
「飽和」意指所提及之化學結構不含有任何多重碳-碳鍵。例如，如本文中所定義之飽和環烷基包括環己基、環丙基等。
「不飽和」意指所提及之化學結構含有至少一個多重碳-碳鍵。例如，如本文中所定義之不飽和環烷基包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基等。
「醫藥上可接受之鹽」係指酸及鹼加成鹽二者。
「調節(modulating或modulate)」係指功能、病狀或病症之治療、預防、抑制、增強或誘導。
「治療(treating或treatment)」係指於個體(較佳地人類)中治療本文中所述之疾病或病症，且包括：i.抑制疾病或病症，即，阻止其發展；ii.緩解疾病或病症，即，引起病症之消退；iii.減慢病症之進展；及/或 iv.抑制、緩解或減慢疾病或病症之一或多種症狀之進展
「個體」或「患者」係指溫血動物，諸如哺乳動物，較佳地人類或人類小孩，其患有或有可能罹患本文中所述之一或多種疾病或病症。
如本文中所用，「前藥」意指當於活體內投與主體時轉化成母體藥物之化合物。如本文中所用，術語「母體藥物」意指任何現述本文中所述之化學化合物。可使用前藥來達成任何期望效果，包括增強母體藥物之性質或改善母體之醫藥或藥物動力學性質。存在為活體內生成母體藥物以調節病狀提供選擇的前藥策略，其皆被視為包含於本文中。前藥策略之非限制性實例包括可移除基團或基團之可移除部分之共價連接，尤其例如(但不限於)醯化、磷酸化、膦醯化、胺基磷酸酯衍生物、醯胺化、還原、氧化、酯化、烷基化、其他羧基衍生物、亞碸或碸衍生物、羰基化或酐。
本發明包括式A、式B、式C及式D化合物，其具有至少一個原子以高於同位素之天然豐度之量的期望同位素取代(即，增濃)。同位素為具有相同原子序但不同質量數(即，相同數目之質子但不同數目之中子)之原子。
可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36CI及125I。於一非限制性實施例中，可於代謝研究(利用14C)、反應動力研究(利用(例如)2H或3H)、包含藥物或受質組織分佈檢定之檢測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射計算斷層攝影術(SPECT)中或於患者之放射性治療中使用同位素標記之化合物。特定言之，18F標記之化合物對用於PET或SPECT研究可能特別理想。一般可藉由實施於反應圖中或於下文所述實例及製備中揭示之程序，藉由用容易獲得之同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來製備本發明之同位素標記之化 合物及其前藥。
舉一般實例而言且無限制地，可於達成期望結果之所述結構中之任何地方使用氫之同位素(例如，氘(2H)及氚(3H))。或者或另外，可使用碳之同位素(例如，13C及14C)。
同位素取代(例如，氘取代)可係部分或完全的。部分氘取代意指至少一個氫經氘取代。於某些實施例中，於一同位素中在任何受關注之位置處，該同位素係90、95或99%或更多地增濃。於一非限制性實施例中，氘係在期望位置處90、95或99%增濃。
於一非限制性實施例中，可於任何式A、式B、式C及式D中提供以氘原子取代氫原子。於一非限制性實施例中，以氘原子取代氫原子發生於選自XA、B、C、R1、R2、R3及R4中任一者之基團內。例如，當任何該等基團係為或含有(例如，通過取代)甲基、乙基或甲氧基時，該烷基殘基可經氘化(於非限制性實施例中，CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H或OCD3等)。於某些其他實施例中，當兩個取代基組合形成一個環時，該等未經取代之碳可經氘化。
術語「組合」意指如本文中所述之兩種選擇之化合物係以單一劑型或以同時或連續給予之兩種分開劑型投與，只要其等係以其等可以協同方式作用以達成期望結果之方式提供即可。於一實施例中，提供醫藥組合物，其至少包含所選之SERD及所選之CDK 4/6抑制劑，其任一者可呈醫藥上可接受之鹽形式，存於醫藥上可接受之載劑中。
如本文中所用，術語「氟維司群類似物」為RU 58668，其具有以下結構
Figure 107100581-A0305-02-0031-25
如本文中所用，術語「GDC-0810」係指以下結構之化合物
Figure 107100581-A0305-02-0031-26
如本文中所用，術語「AZD9496」係指由AstraZeneca開發之***受體調節劑，其具有以下化合物結構：
Figure 107100581-A0305-02-0031-27
如本文中所用，可與「PD」交換使用之術語「PD-0332991」為帕博西林，其為一種用於治療乳癌之藥物，由Pfizer開發及銷售，具有以下結構：
Figure 107100581-A0305-02-0031-28
如本文中所用，術語「拉索昔芬」或「Laso」係指由Pfizer以商標Fabyln銷售之化合物，其具有以下結構：
Figure 107100581-A0305-02-0032-29
如本文中所用，術語「氟維司群」係指由AstraZeneca以商標Faslodex銷售之化合物，其具有以下結構：
Figure 107100581-A0305-02-0032-30
如本文中所用，可與「他莫昔芬(Tamoxifene)」交換使用之術語「他莫昔芬(Tamoxifen)」係指以商標Nolvadex銷售之化合物且具有以下結構：
Figure 107100581-A0305-02-0032-31
術語「4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen或4-hydroxytamoxifene)」係指已知為阿非昔芬(Afimoxifene)之化合物，其正由Ascend Therapeutics開發中且具有以下結構：
Figure 107100581-A0305-02-0032-32
術語「GW-5638」係指Etacstil。Etacsil(其具有抗***性質)於體內 轉化成「GW-7604」(羥基化衍生物)。Etacsil具有以下結構：
Figure 107100581-A0305-02-0033-33
術語「GW-7604」係指前藥GW-5638之生物有效代謝產物且具有以下結構：
Figure 107100581-A0305-02-0033-34
術語「雷洛昔芬」係指由Eli Lilly及Company以Evista銷售之化合物且具有以下結構：
Figure 107100581-A0305-02-0033-35
術語「巴多昔芬」係指由Pfizer開發及銷售之SERM且具有以下結構：
Figure 107100581-A0305-02-0033-36
術語「瑞波西林」係指選擇性CDK4/6抑制劑，其具有以下結構：
Figure 107100581-A0305-02-0034-37
術語「阿貝碼西林」係指選擇性CDK4/6抑制劑，其具有以下結構：
Figure 107100581-A0305-02-0034-38
醫藥組合物
本發明包含醫藥組合物，該等醫藥組合物包含治療上有效量之如本文中所述之***受體下調劑化合物(選自式A、B及C)或其醫藥上可接受之鹽或前藥、如本文中所述之CDK4/6抑制劑(選自式D)或其醫藥上可接受之鹽或前藥、及一或多種醫藥上可接受之媒劑(諸如稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑或載劑)。賦形劑包含(但不限於)液體，諸如水、鹽水、甘油、聚乙二醇、玻尿酸、乙醇等。
於一些實施例中，本發明提供「組合」(選自式A、B及C)或其醫藥上可接受之鹽或前藥、如本文中所述之CDK4/6抑制劑(選自式D)或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中該等選擇之化合物係以單一劑型或以同時或連續給予之兩種分開劑型投與，只要其等係以其等可以協同方式作用以達成期望結果之方式提供即可。於一實施例中，提供一種醫藥組合物，其至少包含所選之SERD及所選之CDK 4/6抑制劑，其任一者可係呈醫藥上可接受之鹽形式，視情況存於醫藥上可接受之載劑中。
於一實施例中，該醫藥組合物或組合包括式A化合物及式D化合物。於一實施例中，該醫藥組合物或組合包括式B化合物及式D化合物。於一實施例中，該醫藥組合物或組合包括式C化合物及式D化合物。於另一實施例 中，該醫藥組合物或組合包括化合物20及化合物23。於另一實施例中，該醫藥組合物或組合包括化合物21及化合物23。
為製備根據本發明之醫藥組合物或組合，可根據習知醫藥複合技術將治療上有效量之式A、式B或式C化合物及式D化合物與醫藥上可接受之載劑混合以產生固定劑型。載劑可呈多種多樣形式，取決於期望投與之製劑形式(例如，口服或非經腸)而定。於製備呈口服劑型之醫藥組合物中，可使用任何常用的醫藥介質。對於固體口服製劑(諸如粉劑、錠劑、膠囊)及對於固體製劑(諸如栓劑)，可使用適宜的載劑及添加劑(包括澱粉、糖載劑(諸如右旋糖、歧管(manifold)、乳糖))及相關載劑、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。若期望，則錠劑或膠囊可經包腸衣或藉由標準技術持續釋放。使用此等劑型可顯著提高化合物於患者中之生物利用度。因此，對於液體口服製劑(諸如懸浮液、酏劑及溶液)，可使用適宜的載劑及添加劑(包括水、二醇類、油、醇類、調味劑、防腐劑、著色劑)等。
術語「醫藥上可接受之載劑」係指用來投與本發明化合物之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。術語「有效量」或「醫藥上有效量」係指提供期望生物結果之試劑的無毒但足夠量。該結果可為減少及/或減輕疾病之跡象、症狀或原因，或生物系統之任何其他期望變化。任何個別病例中之適宜「有效」量可由一般熟習此項技術者使用常規實驗確定。用於治療用途之「醫藥上可接受之載劑」係醫藥技術中所熟知且述於(例如)Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(Easton,Pennsylvania：Mack Publishing Company,1990)。例如，可使用在生理pH下的無菌鹽水及磷酸鹽緩衝鹽水。可於醫藥組合物中提供防腐劑、穩定劑、染料及甚至調味劑。例如，可添加苯甲酸鈉、山梨酸及對羥基苯甲酸之酯作為防腐劑。同上，1449。 此外，可使用抗氧化劑及懸浮劑。同上。
用於非液體調配物之適宜賦形劑亦為熟習此項技術者所知。於Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(Easton,Pennsylvania：Mack Publishing Company,1990)中可獲得醫藥上可接受之賦形劑及鹽之深入討論。
此外，輔助物質(諸如潤濕或乳化劑、生物緩衝物質、表面活性劑等)可存在於此等媒劑中。生物緩衝劑可為醫藥上可接受之任何溶液且其提供具有期望pH(即，於生理上可接受範圍內之pH)之調配物。緩衝溶液之實例包括鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、Tris緩衝鹽水、漢克氏(Hank’s)緩衝鹽水等。
取決於預定投與模式，醫藥組合物或組合可呈固體、半固體或液體劑型形式，諸如，例如，錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液、乳霜、軟膏、洗劑或類似者，較佳地呈適於精確劑量投與之單位劑型。
一般而言，本發明之組合物或組合將藉由任何經接受的投與模式以治療上有效量投與。適宜劑量範圍取決於眾多因素，諸如待治療疾病之嚴重度、個體之年齡及相對健康狀況、所使用化合物之效力、投與途徑及形式、被治療之適應症及參與醫療從業人員之偏好及經驗。一般熟習治療此等疾病之技術者將不需過度實驗及依靠個人知識及本申請案之揭示內容即可確定本發明組合物對於給定疾病之治療上有效量。
用於投與活性化合物之組合物或組合包括(但不限於)適於經口(包括但不限於錠劑、膠囊、液體、凝膠調配物)、局部、直腸、鼻、肺、非經腸(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下及靜脈內)、肌肉內、靜脈內、皮下、經皮(其可包括滲透增強劑)、***及栓劑投與之彼等。亦可使用腸包衣口服錠劑來提高化合物對於口服投與途徑之生物利用度。最有效的劑型將取 決於所選擇特定化合物之生物利用度/藥物動力學以及患者之疾病嚴重度。口服劑型係典型的，因為投與容易及預期有利的患者順從性。
針對固體組合物，習知之無毒固體載劑包括(例如)醫藥等級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。可(例如)藉由將如本文中所述之活性化合物及視情況可選的醫藥佐劑溶解、分散(及其類似方式)於賦形劑(諸如，例如，水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中從而形成溶液或懸浮液來製備液體醫藥上可投與組合物。若期望，待投與之醫藥組合物亦可包含較少量之無毒輔助物質，諸如潤濕或乳化劑、pH緩衝劑等，例如，乙酸鈉、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸酯等。製備此等劑型之實際方法為熟習此項技術者已知或將係顯而易見；例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，以上提及。
又另一實施例為使用包括諸如以下之聚合物之滲透增強賦形劑：聚陽離子(例如，殼聚糖及其季銨衍生物、聚-L-精胺酸及胺化明膠)、聚陰離子(例如，N-羧甲基殼聚糖及聚丙烯酸)及硫化聚合物(例如，羧甲基纖維素-半胱胺酸、聚卡波非(polycarbophil)-半胱胺酸、殼聚糖-硫代丁基脒、殼聚糖-巰基乙酸及殼聚糖-穀胱甘肽共軛物)。
針對口服投與，組合物或組合一般將採取一或多種錠劑、膠囊、軟凝膠膠囊之形式或可為水或非水溶液、懸浮液或糖漿。錠劑及膠囊為典型的口服投與形式。用於口服使用之錠劑及膠囊可包含一或多種常用載劑，諸如乳糖及玉米澱粉。亦通常添加潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。通常，本發明之組合物可與口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑(諸如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等) 組合。此外，當期望或需要時，亦可將適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如***樹膠、黃膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。此等劑型中使用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
當使用液體懸浮液時，醫藥組合物或組合可與任何口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑(諸如乙醇、甘油、水等)及與乳化及懸浮劑組合。若期望，亦可添加調味、著色及/或甜味劑。用於併入本文中口服調配物之其他視情況可選的組分包括(但不限於)防腐劑、懸浮劑、增稠劑等。
可以習知形式，作為液體溶液或懸浮液、適於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式或作為乳液製備非經腸調配物。較佳地，根據此項技術中之已知技術使用適宜載劑、分散或潤濕劑及懸浮劑調配無菌可注射懸浮液。該無菌可注射調配物亦可為含於可接受之無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。在可接受之載劑及溶劑中，可採用者為水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，習知採用無菌、非揮發性油、脂肪酯或多元醇作為溶劑或懸浮介質。此外，非經腸投與可涉及使用緩慢釋放或持續釋放系統以維持恒定水平之劑量。
非經腸投與包括關節內、靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內及皮下途徑，且包括水及非水、等滲無菌注射溶液，該等溶液可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、及使調配物與預定接受者之血液等滲之溶質，及可包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑之水及非水無菌懸浮液。經由某些非經腸途徑之投與可涉及通過藉由無菌針筒或一些其他機械裝置(諸如連續輸 注系統)推進之針或導管將本發明之調配物引入至患者體內。可使用針筒、注射器、泵或非經腸投與技術中知曉之任何其他裝置來投與本發明所提供之調配物。
較佳地，根據此項技術中之已知技術使用適宜載劑、分散或潤濕劑及懸浮劑來調配無菌可注射懸浮液。該無菌可注射調配物亦可為含於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。在可接受之載劑及溶劑中，可採用者為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，習知採用無菌、非揮發性油、脂肪酯或多元醇作為溶劑或懸浮介質。此外，非經腸投與可涉及使用緩慢釋放或持續釋放系統以維持恒定水平之劑量。
根據本發明用於非經腸投與之製劑包括無菌水或非水溶液、懸浮液或乳液。非水溶劑或媒劑之實例為丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油及玉米油)、明膠及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。此等劑型亦可含有佐劑(諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑)。其可藉由(例如)通過細菌滯留過濾器過濾，藉由將殺菌劑併入組合物中，藉由輻射組合物或藉由加熱組合物來滅菌。其等亦可在使用前立即使用無菌水或一些其他無菌可注射介質來製造。
無菌可注射溶液係藉由將一或多種本發明化合物以所需量併入視需要具有以上列舉之各種其他成分的適宜溶劑中，隨後無菌過濾來製備。一般而言，分散液係使用式A、式B或式C化合物與式D化合物之組合至含有基礎分散介質及來自以上列舉之彼等之所需其他成分之一或多種無菌媒劑中來製備。於用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，製備方法之實例為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生式A、式B或式C化合物、及式D化合物外加來自其先前無菌過濾溶液之任何附加期望成分之粉末。因此， 例如，藉由將1.5重量%之式A、式B或式C化合物及式D化合物於10體積%丙二醇及水中攪拌來製備適於注射投與之非經腸組合物。或可分開投與選擇之化合物但是用於協同效果。利用氯化鈉使溶液等滲並滅菌。
或者，可以用於直腸投與之栓劑形式投與本發明之醫藥組合物或組合。可藉由將試劑與適宜的無刺激性賦形劑混合來製備此等，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體及因此將於直腸中融化以釋放化合物。此等物質包括可可油、蜂蠟及聚乙二醇。
亦可藉由鼻噴霧劑或吸入來投與本發明之醫藥組合物。此等組合物係根據醫藥調配物技術中熟知之技術製備及可採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、提高生物利用度之吸收促進劑、推進劑(諸如氟碳化物或氮氣)及/或其他習知增溶劑或分散劑製備成為含於鹽水中之溶液。
用於局部遞送之較佳調配物為軟膏及乳霜。軟膏為半固體製劑，其通常係基於礦脂或其他礦脂衍生物。如此項技術中已知，含有選擇之醫藥組合物之乳霜為黏性液體或水包油或油包水的半固體乳液。乳霜基質係可水洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱作「內部」相，一般包含礦脂及脂肪醇(諸如十六烷基或硬脂基醇)。水相通常(但不一定)在體積上超過油相，且一般含有保濕劑。乳霜調配物中之乳化劑一般為非離子、陰離子、陽離子或兩性表面活性劑。如熟習此項技術者應瞭解，待使用之特定軟膏或乳霜基質為將提供最優藥物遞送者。如同其他載劑或媒劑，軟膏基質應係惰性、穩定、無刺激性及無敏感性。
用於頰投與之調配物包括錠劑、***錠、凝膠等。或者，可使用如熟習此項技術者已知之經黏膜遞送系統來實現頰投與。本發明之化合物亦可使用習知經皮藥物遞送系統(即，經皮「貼片」)通過皮膚或黏膜組織遞送， 其中試劑通常包含於層壓結構內，該層壓結構用作黏貼於身體表面之藥物遞送裝置。於此結構中，藥物組合物通常包含於在上襯墊層下之一層或「儲液器」中。該層壓裝置可含有單一儲液器，或其可含有多個儲液器。於一實施例中，該儲液器包括醫藥上可接受之接觸黏合材料之聚合基質，該接觸黏合材料用於在藥物遞送期間將系統黏貼至皮膚。適宜皮膚接觸黏合材料之實例包括(但不限於)聚乙烯、聚矽氧烷、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯等。或者，含有藥物之儲液器及皮膚接觸黏合劑係作為分開且不同的層存在，於此情況下，儲液器下之黏合劑可為如上所述之聚合基質，或其可為液體或凝膠儲液器，或可採取一些其他形式。作為裝置之上表面之此等層壓物中之襯墊層，功能為層壓結構之主要結構元件並使裝置具有許多其靈活性。針對襯墊層選擇之材料應對醫藥組合物及存在之任何其他材料大體上不可滲透。
可調配本發明之組合物或組合用於噴霧劑投與，特定言之針對呼吸道及包括鼻內投與。化合物可(例如)一般具有小粒度，例如，5微米左右或更小。可藉由此項技術中已知方法(例如，藉由微粒化)獲得此粒度。於具有適宜推進劑(諸如氯氟碳化物(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體)之加壓包裝中提供式A、式B或式C化合物及式D化合物。噴霧劑亦可方便地含有表面活性劑(諸如卵磷脂)。可藉由計量閥控制藥物之劑量。或者，可以乾粉劑形式，例如含於適宜粉末基質(諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶(PVP))中之化合物之粉末混合物，提供式A、式B或式C化合物及式D化合物。粉末載劑將於鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型(例如，以(例如)明膠或泡鼓包裝之膠囊或匣筒)存在，粉末可藉助吸入器自其 中投與。
為達成期望結果，應向個體遞送醫藥上或治療上有效量之組合物或組合。精確的有效量將隨個體而變化且將取決於物種、年齡、個體之體型及健康狀況、待治療病狀之性質及程度、治療醫生之建議及經選擇用於投與之治療或治療組合。可藉由常規實驗確定用於給定情況之有效量。出於本發明之目的，治療量可例如係於至少一個劑量中，於約0.01mg/kg至約250mg/kg體重，更佳地約0.1mg/kg至約10mg/kg之範圍內。於一些非限制性實施例中，每日劑量可係約1mg至300mg，每天一或多次，更佳地於約10mg至200mg之範圍內。可向個體投與減少及/或減輕相關病症之跡象、症狀或原因，或帶來生物系統之任何其他期望變化所需的劑量。當需要時，可利用適於式A、式B或式C化合物及式D化合物之持續或控制釋放投與之腸包衣製備調配物。
於一些實施例中，例如，該劑量可為提供高達約10nM、50nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1μM、5μM、10μM、20μM、30μM或40μM之活性化合物之血清濃度所需之組合的化合物量。
於某些實施例中，醫藥組合物係呈以下劑型：於一單位劑型中含有約0.1mg至約2000mg、約10mg至約1000mg、約100mg至約800mg、或約200mg至約600mg該組合之其中至少一種活性化合物及視情況約0.1mg至約2000mg、約10mg至約1000mg、約100mg至約800mg、或約200mg至約600mg之附加活性劑。劑型之實例為具有至少、或不高於1、2、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700或750mg活性化合物、或其鹽或前藥之彼等。 醫藥組合物或組合亦可以達成期望結果之比率包含活性化合物與附加活性劑之莫耳比率。
單位劑型可為(例如)含有離散數量製劑之包裝製劑，諸如於小瓶或安瓿中之小包裝錠劑、膠囊及粉末。該單位劑型亦可為膠囊、錠劑、扁囊劑或***錠自身，或其可為呈包裝形式之適當數目之任何此等。
治療方法
如本文中所教示之呈組合的本發明化合物可用於治療或預防對該治療敏感之癌症或腫瘤之方法中。該癌症可為(例如)乳癌、子宮癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌或肺癌。特定言之，該乳癌可為抗他莫昔芬乳癌或三陰性乳癌。
於一實施例中，該癌症或腫瘤具有一或多種抗內分泌ER突變。於一實施例中，該抗內分泌ER突變為ER-Y535S。於另一實施例中，該抗內分泌ER突變為ER-D538G。
於一實施例中，治療方法包括對有需要之患者投與有效量之式D之CDK4/6抑制劑與選自式A、B或C之***受體下調劑之組合。
於一些態樣中，本文中所述之組合可預防或降低癌症或腫瘤之風險。該治療方法可引起個體中之癌症或腫瘤之部分或完全消退。
該治療方法可引起抗他莫昔芬癌症或腫瘤之部分或完全消退。該治療方法可引起三陰性癌症之部分或完全消退。
於其他實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥或其醫藥組合物或組合可用於預防治療後癌症或腫瘤之復發(作為輔助療法)。於一實例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥或其醫藥組合物可用於預防乳癌治療後之其他乳癌或治療***切除術及/或輻射後婦女之結節陽性乳癌。
若需要，可向個體投與多劑量之本文中所述之化合物。或者，可給予個體單劑量之本文中所述之組合。
於本發明之一態樣中，本文中揭示之治療方法可有利地與需要放射治療、化療或其他治療劑之任何治療方案組合投與。
於一些實施例中，本文中揭示之治療方法係用於治療或預防哺乳動物(諸如人類)中之癌症或腫瘤。於一些實施例中，該癌症為乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌或子宮癌。於一些實施例中，該癌症為乳癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌或子宮癌。於一些實施例中，該癌症為乳癌。於一些實施例中，該癌症為激素依賴性癌症。於一些實施例中，該癌症為***受體依賴性癌症。於一些實施例中，該癌症為***敏感性癌症。於一些實施例中，該癌症係對抗激素治療具有抗性。於一些實施例中，該癌症為對抗激素治療具有抗性之***敏感性癌症或***受體依賴性癌症。於一些實施例中，該癌症為對抗激素治療具有抗性之激素敏感性癌症或激素受體依賴性癌症。於一些實施例中，抗激素治療包括利用至少一種選自他莫昔芬、氟維司群、固醇類(steroidal)芳香酶抑制劑及非固醇類芳香酶抑制劑之試劑治療。
於一些實施例中，本文中揭示之治療方法係用於治療於抗***治療後具有疾病進展之絕經後婦女之激素受體陽性轉移性乳癌。
於一些實施例中，本文中揭示之治療方法係用於治療哺乳動物之***或生殖道之激素依賴性良性或惡性疾病。於一些實施例中，該良性或惡性疾病為乳癌。
可藉由參考下列實例更好地理解上述內容，該等實例係出於說明目的展示且不意欲限制本發明之範圍。
於一態樣中，本發明之治療方法或其醫藥上可接受之鹽或前藥可係用於治療已轉移至腦、骨骼或其他器官之激素相關癌症或腫瘤。於此態樣之一個實施例中，該激素相關癌症係經***介導。於另一實施例中，該***介導之癌症係選自乳癌、子宮癌、卵巢癌及子宮內膜癌。於其他實施例中，治療方法可係用於預防激素相關癌症或腫瘤轉移至腦、骨骼或其他器官，其包括***介導之激素相關癌症，例如，乳癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌。
合成方法
可藉由熟習此項技術者已知之方法製備本文中所述之化合物。於一非限制性實例中，可使用反應圖製備揭示之化合物。
如本文中所用，除非另有指示，否則伸烯基可涵蓋烯烴之順式(cis)及反式(trans)異構體。於一實施例中，該異構體為順式。於一較佳實施例中，該異構體為反式。於一實施例中，R2為-C2-C6伸烯基-COOR17且該烯基為順式。於一較佳實施例中，R2為-C2-C6伸烯基-COOR17且該烯基為反式。
本文中所述之一些化合物可具有對掌性中心，且該化合物可以同分異構或非對映異構形式存在。當本發明之式上存在多個對掌性變數時，除非另有指示，或者自上下文清楚可見，否則該式進一步涵蓋每種可能的非對映異構體。例如，(R,R)、(S,R)、(S,S)及(R,S)用於具有兩個對掌性中心之分子。熟習此項技術者當知曉可藉由此項技術中已知之方法製備純對映異構體、非對映異構體及順式/反式異構體。獲得光學活性物質之方法實例包括至少下列：i)晶體之物理分離─一種藉以人工分離個別對映異構體之巨觀晶體之技術。若存在個別對映異構體之晶體，即，物質為晶團，且該等晶體係 視覺上清晰的，則可使用此技術；ii)同時結晶─一種藉以使個別對映異構體自外消旋物之溶液個別結晶之技術，僅在外消旋物係呈固態之晶團時方才可能；iii)酵素離析─一種藉由酵素對對映異構體之不同反應速率將外消旋物部分或完全分離的技術；iv)酵素不對稱合成─一種合成技術，其中至少一個合成步驟使用酵素反應來獲得期望對映異構體之對映異構體純的或增濃的合成前驅體；v)化學不對稱合成─一種合成技術，其中在於產物中產生不對稱(即，對掌性)之條件下自非對掌性前驅體合成期望對映異構體，該不對稱可使用對掌性催化劑或對掌性助劑來達成；vi)非對映異構體分離─一種藉以使外消旋化合物與對映異構上純的試劑(對掌性助劑)反應，以將個別對映異構體轉變成非對映異構體的技術。由於其現在更明顯的結構差異，然後藉由層析或結晶分離所得非對映異構體，及隨後移除對掌性助劑以獲得期望對映異構體；vii)一階及二階不對稱轉變─一種藉以使來自外消旋物之非對映異構體平衡，以自期望對映異構體產生非對映異構體之溶液之優勢，或其中非對映異構體自期望對映異構體之優先結晶擾亂平衡，使得最終原則上所有物質皆自期望對映異構體轉變成結晶非對映異構體的技術。然後使期望的對映異構體自非對映異構體釋出；viii)動力離析─此技術係指藉由對映異構體與對掌性、非外消旋試劑或觸媒在動力學條件下之不等反應速率達成外消旋物之部分或完全離析(或經部分離析化合物之進一步離析)；ix)自非外消旋前驅體之對映體專一性合成─一種合成技術，藉此自 非對掌性起始物質獲得期望對映異構體，且其中在該合成過程中，立體化學完整性不受損或僅最低限度地受損；x)對掌性液相層析─一種使外消旋物之對映異構體於液體流動相中，基於其與固定相之不同相互作用(包括經由對掌性HPLC)而分離的技術。該固定相可由對掌性物質製成或該流動相可含有附加對掌性物質，以激起不同相互作用；xi)對掌性氣相層析─一種使外消旋物揮發及使對映異構體基於其於氣態流動相中與含有固定非外消旋對掌性吸附相之管柱之不同相互作用而分離的技術；xii)利用對掌性溶劑萃取─一種藉由一種對映異構體優先溶解於一特定對掌性溶劑中來分離對映異構體的技術；xiii)跨越對掌性膜之輸送─一種將外消旋物與薄膜障壁接觸放置的技術。該障壁通常分離兩種可混合流體，其中一種含有外消旋物，及一驅動力(諸如濃度或壓力差)引起跨越膜障壁之優先輸送。由於膜之非外消旋對掌性性質僅允許外消旋物之一種對映異構體通過，而發生分離。
xiv)於一實施例中使用模擬移動床層析。多種多樣的對掌性固定相可於市面上購得。
實例
實例1.一般合成路徑
一般合成路徑1(式A)：
Figure 107100581-A0305-02-0048-39
Figure 107100581-A0305-02-0048-141
Figure 107100581-A0305-02-0049-142
Figure 107100581-A0305-02-0049-143
一般合成路徑5(式B)：
Figure 107100581-A0305-02-0050-43
實例2.合成中間體之合成及表徵
Figure 107100581-A0305-02-0050-44
步驟1：3-氯-N,6-二甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(I-2)之合成：於經烘箱乾燥之圓底燒瓶中，在氬氣氛圍下，將3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-碳醯氯(I-1，8.9g，34.9mmol)溶解於50mL無水二氯甲烷中及以一份式添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.75g，38.4mmol)。於攪拌10分鐘後，逐滴添加Et3N(17.6g，174.5mmol)。將反應混合物攪拌過夜直至TLC指示所有起始物質皆經消耗。將反應用冰水中止，將溶液用乙酸乙酯萃取，及用鹽水洗滌。將有機萃取物合併，經無水Na2SO4乾燥，於真空中濃縮，及藉由急驟層析(5%至50%乙酸乙酯/己烷)純化以得到7.6g呈白色固體之 I-2(76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(d,J=8.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.10(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.73(s,3H),3.39(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 162.04,159.88,140.35,130.23,124.19,116.09,104.29,62.04,55.87,33.75。
步驟2：(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲酮(I-3)之合成：在氬氣氛圍下，向含於THF中之中間體(1)(500mg，1.75mmol)之溶液中逐滴添加0.5M(4-氟-2-甲基苯基)溴化鎂之溶液(4mL，2mmol)。將反應混合物攪拌過夜及藉由1N HCl/冰水中止。將溶液用乙酸乙酯萃取並用鹽水洗滌。將有機萃取物合併，經無水Na2SO4乾燥，於真空中濃縮，及藉由急驟層析(1%至15%乙酸乙酯/己烷)純化以得到550mg白色固體(94%)。
藉由與化合物I-3之合成的類似程序利用適當的格任亞(Grignard)試劑合成下表1中顯示之中間體。各中間體之表徵與名稱及結構一起顯示。
Figure 107100581-A0305-02-0051-48
Figure 107100581-A0305-02-0052-49
Figure 107100581-A0305-02-0053-50
Figure 107100581-A0305-02-0053-52
在氬氣氛圍下，向含於THF中之3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-碳醯氯(I-1，1.04g，4mmol)之溶液中逐滴添加新鮮製備之(2-(三氟甲基)苯基)溴化鎂(5mmol)之溶液。將反應混合物攪拌過夜及藉由1N HCl/冰水中止。將溶液用乙酸乙酯萃取並用鹽水洗滌。將有機萃取物合併，經無水Na2SO4乾燥，於真空中濃縮，及藉由急驟層析(1%至15%乙酸乙酯/己烷)純化以得到350mg白色固體(19%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(t, J=8.3Hz,2H),7.70-7.57(m,2H),7.47(d,J=6.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.07(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),3.90(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 187.86,161.27,142.29,138.58(q,J=2.1Hz),133.23,131.99,131.49,130.20,127.88,127.75,127.69(q,J=32.3Hz),126.89(q,J=4.5Hz),125.49,123.70(q,J=274.0Hz),117.07,104.41,55.91。19F NMR(400MHz,CDCl3)δ -58.46。
藉由與化合物I-4之合成的類似程序利用適當的格任亞試劑合成下表2中顯示之中間體。各中間體之表徵與名稱及結構一起顯示。
Figure 107100581-A0305-02-0054-53
反應圖3：(3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲酮(I-5)之合成
Figure 107100581-A0305-02-0055-54
將Cs2CO3(1.52g，4.67mmol)以一份式添加至含於5mL DMF中之化合物I-3(520mg，1.56mmol)及4-溴苯酚之溶液中。將反應混合物升溫至50℃及於攪拌過夜後，將反應混合物用冰水中止，用乙酸乙酯萃取，及用鹽水洗滌。將有機萃取物合併，經無水Na2SO4乾燥，於真空中濃縮，及藉由急驟層析(1%至15%乙酸乙酯/己烷)純化以得到490mg呈白色固體之化合物I-5(67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(d,J=8.9Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.22-7.17(m,2H),6.96(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),6.80-6.76(m,2H),6.40-6.33(m,2H),3.91(s,3H),2.16(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 189.34,163.72(d,J=250.2Hz),161.07,157.45,148.25,142.21,139.63(d,J=8.6Hz),135.29(d,J=3.1Hz),132.38,130.24(d,J=9.2Hz),126.82,127.48,124.57,117.45(d,J=21.4Hz),116.74,116.55,115.09,112.19(d,J=21.7Hz),105.19,55.89,19.53(d,J=1.3Hz)。
藉由與化合物I-5之合成的類似程序利用適當起始物質合成下表3中顯示之中間體。各中間體之表徵與名稱及結構一起顯示。
Figure 107100581-A0305-02-0055-56
Figure 107100581-A0305-02-0056-57
Figure 107100581-A0305-02-0057-58
Figure 107100581-A0305-02-0058-59
Figure 107100581-A0305-02-0059-60
Figure 107100581-A0305-02-0060-61
Figure 107100581-A0305-02-0060-62
在室溫下，將化合物I-5(480mg，1mmol)溶解於10mL無水二氯甲烷中並將BF3˙SMe2(1.2ml，5mmol)逐滴添加至此溶液中。將反應混合物攪拌直至起始物質消耗，如藉由TLC所監測。然後將反應用飽和NaHCO3/冰水中止，用乙酸乙酯萃取，及用鹽水洗滌。將有機萃取物合併，經無水 Na2SO4乾燥，於真空中濃縮，及藉由急驟層析(5%至60%乙酸乙酯/己烷)純化以得到390mg呈白色粉末之化合物I-6(85%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.28-7.20(m,3H),6.90(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),6.87-6.80(m,2H),6.46-6.38(m,2H),2.13(s,3H)。
藉由與化合物I-6之合成的類似程序利用適當起始物質合成下表4中顯示之中間體。各中間體之表徵與名稱及結構一起顯示。
Figure 107100581-A0305-02-0061-63
Figure 107100581-A0305-02-0062-64
Figure 107100581-A0305-02-0063-65
反應圖5：(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯甲醯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(I-7)之合成：
Figure 107100581-A0305-02-0064-66
於密封管中，將化合物I-6(200mg，0.46mmol)、丙烯酸甲酯(240mg，2.76mmol)及Pd(PPh3)2Cl2懸浮於DMF(2ml)及三乙胺(235mg，2.3mmol)中。將反應在110℃下加熱6小時。將反應混合物藉由水中止及用乙酸乙酯萃取。收集有機層及藉由急驟層析(5%至60%乙酸乙酯/己烷)純化以得到170mg呈白色粉末之化合物I-7(85%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.57(d,J=16.0Hz,1H),7.40-7.36(m,3H),7.32(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),7.27(d,J=1.8Hz,1H),6.89(mJ=8.9,1.9Hz,1H),6.83-6.78(m,2H),6.52(d,J=8.7Hz,2H),6.37(d,J=16.0Hz,1H),3.76(s,3H),2.10(s,3H)。13C NMR(100MHz,MeOD)δ 191.09,169.17,164.95(d,J=248.7Hz),161.19,160.91,150.13,145.22,143.71,140.41(d,J=8.6Hz),136.86(d,J=3.0Hz),131.11(d,J=9.2Hz),130.77,130.47,127.59,126.92,125.70,118.13(d,J=21.8Hz),117.55,117.48,116.47,113.11(d,J=21.9Hz),108.89,52.09,19.41。
藉由與化合物I-7之合成的類似程序利用適當起始物質合成下表5中顯示之中間體。各中間體之表徵與名稱及結構一起顯示。
表5.類似於化合物I-7合成之中間體之化合物結構及表徵
Figure 107100581-A0305-02-0065-67
Figure 107100581-A0305-02-0066-68
Figure 107100581-A0305-02-0067-69
Figure 107100581-A0305-02-0068-70
實例3：代表性化合物之合成程序及化合物1至22之表徵
Figure 107100581-A0305-02-0068-71
向含於甲醇(2ml)中之化合物I-7(75mg，0.16mmol)之溶液中逐滴添加10% LiOH溶液(2ml)。藉由TLC監測反應及一旦TLC指示起始物質之消耗，就將反應藉由1N HCl/冰水中止。於攪拌10分鐘後，將混合物用乙酸乙酯萃取。收集有機層及藉由C18層析(5%至60%乙基甲醇/水)純化以得到71mg白色粉末(99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=16.0Hz,1H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.28(t,J=8.8Hz,3H),7.20(dd,J=8.5,5.9Hz,1H),7.00(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.93(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),6.81(td,J=8.3,2.4Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.29(d,J=16.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.79(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 186.10,167.53,163.16(d,J=253.1Hz),161.27,159.30,148.85,143.81,142.73,135.48(d,J=3.7Hz),132.49(d,J=10.6Hz),129.79(d,J=9.3Hz),129.56,129.36,127.18,126.36,124.83,117.18(d,J=24.9Hz),116.91, 116.72,115.45,113.83(d,J=21.6Hz),105.22,55.91,51.82。
經由用於合成化合物1之類似程序利用適當起始物質製備化合物2至8及11至22。此等化合物之表徵顯示於下表6中。
Figure 107100581-A0305-02-0069-72
在室溫下，在氬氣氛圍下，將化合物5(100mg，0.21mmol)溶解於3mL無水二氯甲烷中。使用冰水浴將溶液冷卻並逐滴添加BF3˙SMe2(1ml，4.2mmol)。於攪拌30分鐘後，允許溶液升溫至35℃。將反應混合物攪拌直至起始物質消耗，如藉由TLC所監測，及然後藉由飽和NaHCO3/冰水中止。將反應混合物用乙酸乙酯萃取及用鹽水洗滌。將有機萃取物合併，經無水Na2SO4乾燥，於真空中濃縮，及藉由急驟層析(5%至60%乙酸乙酯/己烷)純化以得到37mg白色粉末(38%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.47(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=1.9Hz,1H),7.28-7.08(m,2H),7.01(t,J=7.4Hz,1H),6.94(d,J=7.6Hz,1H),6.88(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.74(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),1.95(s,3H)。13C NMR(100MHz,MeOD)δ 192.50,169.84,160.87,159.24,150.50,143.78,140.65,137.54,136.54,132.21,131.70,131.42,131.18,130.09,128.34,128.08,127.69,127.38,127.05,126.27,125.78,118.69,117.51,110.58, 108.92,19.19。ESI-HRMS(m/z)：[M+H]+ C27H18O5S之計算值：455.0953；實測值，455.0939。
Figure 107100581-A0305-02-0070-73
按照用於合成化合物9之程序製備化合物10以得到33mg(57%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.20(s,1H),8.85(s,1H),7.83(d,J=9.0Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.27-7.13(m,2H),7.04-6.81(m,5H),1.97(s,3H)。13C NMR(100MHz，MeOD與TFA蒸氣)δ 192.08,165.75,162.47,161.00,151.79,151.11,149.43,143.78,140.53,140.32,136.47,132.26,131.43,131.32,128.29,127.90,126.64,126.32,125.56,124.53,119.98,117.75,110.96,108.96,19.21。ESI-HRMS(m/z)：[M+H]+ C26H17NO5S之計算值：456.0906；實測值，456.0893。
表6：化合物1至22之表徵及生物數據
Figure 107100581-A0305-02-0071-74
Figure 107100581-A0305-02-0072-75
Figure 107100581-A0305-02-0073-76
Figure 107100581-A0305-02-0074-77
Figure 107100581-A0305-02-0075-78
Figure 107100581-A0305-02-0076-79
Figure 107100581-A0305-02-0077-80
Figure 107100581-A0305-02-0078-81
Figure 107100581-A0305-02-0079-82
Figure 107100581-A0305-02-0080-83
Figure 107100581-A0305-02-0081-84
Figure 107100581-A0305-02-0082-85
實例4：化合物23至26之合成
可按照以下顯示之一般合成反應圖(一般合成路徑6)製備化合物23至26。向經攪拌之含於二噁烷中之氯三環內醯胺之溶液中添加適宜的胺基吡啶中間體，接著添加Pd2(dba)3、BINAP及第三丁醇鈉。將內容物加熱至回流。然後將粗製混合物純化以得到期望化合物。化合物23至26之結構顯示於下表7中。
Figure 107100581-A0305-02-0082-144
如美國專利申請案8,598,197中所述使用合成路徑6之條件合成化合物23。1H NMR(400MHz,D2O)ppm 1.47(br.s.,6 H)1.72(br.s.,2 H)1.92 (br.s.,2 H)2.77(br.s.,3 H)3.18(br.s.,2 H)3.46(br.s.,2 H)3.63(br.s.,2 H)3.66(d,J=6.15Hz,2 H)3.80(br.s.,2 H)7.25(s,1 H)7.63(br.s.,2 H)7.94(br.s.,1 H)8.10(br.s.,1 H)8.39(br.s.,1 H)9.08(br.s.,1 H)11.59(br.s.,1 H)。LCMS(ESI)447(M+H)。
如美國專利申請案8,598,197中所述使用合成路徑6合成化合物24。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)ppm 1.27-1.44(br.m.,9H)1.79-1.87(br.m.,5 H)2.62-2.69(br.m.,2 H)3.16-3.36(br.m.,4 H)3.63-3.73(m.,5 H)3.85-3.89(br.m.,2 H)7.11(s,1 H)7.31及7.28(d.,1 H)7.69及7.70(d.,1 H)7.86,7.86,7.88,7.89(dd.,1 H)8.81(s.,1 H)。LCMS(ESI)447(M+H)。
如美國專利申請案8,598,197中所述使用合成路徑6合成化合物25。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)ppm 1.27-1.64(m,6 H)1.71(br.s.,2 H)1.91(br.s.,2 H)2.80(br.s.,1 H)3.17-3.24(m,2 H)3.41(br.s.,4 H)3.65(br.s.,4 H)7.26(br.s.,1 H)7.63(br.s.,1 H)7.94(br.s.,1 H)8.13(br.s.,1 H)8.40(br.s.,1 H)9.09(br.s.,1 H)9.62(br.s.,1 H)11.71(br.s.,1 H)。LCMS(ESI)433(M+H)。
如美國專利申請案8,598,197中所述使用合成路徑6合成化合物26。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.84(t,J=7.61Hz,2 H)1.13-1.39(m,4 H)1.46(d,J=14.05Hz,2 H)1.64-1.99(m,6 H)2.21(br.s.,1 H)2.66-2.89(m,2 H)3.06(br.s.,1 H)3.24-3.36(m,1 H)3.37-3.50(m,2 H)3.56-3.72(m,2 H)3.77-4.00(m,4 H)4.02-4.19(m,2 H)7.25(s,1 H)7.50-7.75(m,2 H)7.89(d,J=2.93Hz,1 H)8.14(d,J=7.32Hz,1 H)8.38(br.s.,1 H)9.06(s,1 H)11.53(br.s.,1 H)。LCMS ESI(M+H)517。
Figure 107100581-A0305-02-0084-87
實例5.西方墨點
於自培養皿刮取後，於具有蛋白酶及磷酸酯酶抑制劑混合物(1：50，均來自Sigma-Aldrich)之裂解緩衝液(200mmol/L Tris，1% Triton X-100，5mmol/L EDTA)中製備培養細胞之全細胞提取物。使用Bradford方法(Bio-Rad)量測蛋白質濃度。將蛋白質在變性條件下分離並使用濕式轉移系統(Bio-Rad)塗抹在硝化纖維素膜(Bio-Rad)上。於利用SuperSignal West Dura魯米諾(luminol)溶液(Thermo Fisher Scientific)培育後，在Bio-Rad ChemiDoc System上獲得墨點圖像。數據顯示於表8中。
表8：來自細胞內西方墨點實驗之ER下調之IC50
Figure 107100581-A0305-02-0085-88
實例6：MCF7：WS8之細胞活力及MCF7：5C(抗他莫昔芬)之細胞活力
如先前所述使用螢光DNA定量套組(目錄編號170-2480；Bio-Rad實驗室，Hercules,CA)測定細胞之DNA含量。簡言之，於96-孔盤中每孔平皿接種五千個細胞，及同時於各孔中開始利用指示濃度之化合物處理。在第4天或第6天，分別針對MCF7：WS8或MCF7：5C，將盤中之細胞溶解及在-80℃下冷凍。為量測各孔中之總DNA，允許將盤升溫至室溫，利用Hoechst染料培育，及充分混合。使用Synergy H4混合多模式微量盤讀取儀(Hybrid Multi-Mode Microplate Reader)量測螢光。針對各分析，使用六個重複孔及進行至少三次獨立實驗。
將類球狀體(spheroid)以1000個細胞/孔之濃度平皿接種於Corning® 96-孔透明黑色圓底超低附著類球狀體微量盤中及允許其在不處理下生長48小時。將100μL培養基自各孔移除並添加100μL 2X濃度之處理。12天中每2至3天重複此程序。在平皿接種後的第15天進行分析。使用CellTiter-Glo® 3D細胞活力檢定協定來測定該等類球狀體之生長抑制。允許將盤及試劑升溫至室溫30分鐘。在此期間，將該等類球狀體用PBS洗滌2次(移除100μL培養基及用PBS置換)。然後自各孔移除100μL及用100μL CellTiter-Glo® 3D試劑置換及藉由用吸量管吸取來破壞類球狀體。將盤在 振盪器上放置5分鐘，然後允許於黑暗中平衡25分鐘。然後自各孔轉移125μL至白色96-孔盤，接著記錄發光。數據顯示於表9中。
Figure 107100581-A0305-02-0086-90
 a 使用細胞內西方墨點分析(in-cell westerns)(ICW)在10種濃度下量測之誘導ER降解之效力。 b ERE-螢光素酶報告者之拮抗作用之效力。 c 於SERD處理(100nM)後以DMSO媒劑對照之生長%表示之類球狀體生長抑制。數據顯示平均值及s.e.m。 d 藉由式：Ki=(Kd[***]/RBA)*100(其中***之Kd為0.2nM)計算之結合親和力。 e 藉由放射性配體置換檢定測定之以IC50***/IC50化合物×100(RBA，***=100%)表示之相對結合親和力(RBA)值。
實例7.在0.1nM E2及化合物存在下之MCF7癌細胞死亡
以針對媒劑對照校正之相對功能單位量測在0.1nM***(E2)及變化濃度之化合物存在下之細胞死亡。受試化合物為化合物20、GW-5638、GW-7604、GDC-0810、AZD9496、拉索昔芬、氟維司群、RU 58668、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬及巴多昔芬。使用Hoechst染料之7天增殖檢定進行該檢定以量測DNA含量。GW5638之IC50為946nM，GW-7604之IC50為1.81nM，GDC-0810之IC50為1.84nM，AZD949之IC50為0.04nM，拉索昔芬之IC50為0.17nM，化合物20之IC50為0.26nM，氟維司群之IC50為0.86nM，RU 58668之IC50為0.052nM，他莫昔芬之IC50為985nM，4-羥基他莫昔芬之IC50為3.46nM，雷洛昔芬之IC50為0.77nM及巴多昔芬之IC50為72nM。如此檢定中所量測，化合物20之效力幾乎為氟維司群的4倍。此數據顯示於圖1中。
實例8.在20nM胰島素及化合物存在下之MCF7癌細胞死亡
以針對媒劑對照校正之相對功能單位量測在20nM胰島素及變化濃度之化合物存在下之細胞死亡。受試化合物為化合物20、GW-5638、GW-7604、GDC-0810、AZD9496、拉索昔芬、氟維司群、RU 58668、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬及巴多昔芬。使用Hoechst染料之7天增殖檢定進行該檢定以量測DNA含量。數據顯示化合物20較巴多昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬及拉索昔芬更有效地抑制胰島素驅動之增殖。GDC-0810之IC50為55pM，AZD9496之IC50為2pM，化合物20之IC50為28pM，氟維司群之IC50為149pM及RU 58668之IC50為13pM。此數據顯示於圖2A、圖2B及圖2C中。
實例9.在化合物存在下之細胞內西方墨點
藉由西方墨點分析量測於2XCFS細胞中生長之MCF7細胞中之***受體降解。受試化合物為化合物20、GW-5638、GW-7604、GDC-0810、AZD9496、拉索昔芬、氟維司群、RU 58668、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬及巴多昔芬。化合物20之IC50為33pM，GDC-0810之IC50為94pM，AZD9496之IC50為11pM，GW5638之IC50為310nM及GW-7604之IC50為420pM。此數據顯示於圖3A、圖3B及圖3C中。
圖4中之西方墨點顯示在化合物20存在下之***受體(ESR1a)之降解與不存在MG132相關。在MG132(一種蛋白酶體路徑抑制劑)存在或不存在下，於MCF7細胞中投與G1T48。收穫細胞並針對總蛋白質於含有蛋白酶及磷酸酯酶抑制劑之RIPA緩衝劑中溶解。使用標準BCA蛋白質檢定(Pierce)按照製造商之建議測定蛋白質濃度。然後使用Invitrogen’s NuPage凝膠電泳系統將蛋白質分離並轉移至硝化纖維素膜上。然後將該膜用初級抗體(ESR1-a及p44/p42)培育，接著洗滌及然後於二級抗體中培育以區分兩種蛋白質。然後將膜洗滌及使用LI-COR Odyssey Fc顯影。
實例10. SKBR3(野生型***受體)細胞死亡。
以針對媒劑對照校正之光單位量測在變化濃度之化合物下之SKBR3(WT ER)細胞死亡。受試化合物為化合物20、GW-5638、GW-7604、GDC-0810、AZD9496、拉索昔芬、氟維司群、RU 58668、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬及巴多昔芬。於該檢定中，氟維司群之IC50為4.48nM，RU 58668之IC50為0.29nM，他莫昔芬之IC50為267nM，4-羥基他莫昔芬之IC50為3.25nM，GW-7604之IC50為17.9nM，雷洛昔芬之IC50為0.27nM，巴多昔芬之IC50為0.71nM，GDC-0810之IC50為11.3nM，AZD9496之IC50為.45nM，化合物20之IC50為2.14nM及拉索昔芬之IC50 為.38nM。此數據顯示於圖5A、圖5B及圖5C中。SKBR3細胞具有野生型***受體。
實例11. SKBR3(D538G突變***受體)細胞死亡。
以針對媒劑對照校正之光單位量測在變化濃度之化合物下之SKBR3(D538G ER)細胞死亡。受試化合物為化合物20、GW-5638、GW-7604、GDC-0810、AZD9496、拉索昔芬、氟維司群、RU 58668、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬及巴多昔芬。於該檢定中，氟維司群之IC50為10.5nM，RU 58668之IC50為1.56nM，他莫昔芬之IC50為2.99nM，4-羥基他莫昔芬之IC50為3.11nM，GW-5638之IC50為0.17nM，GW-7604之IC50為22.6nM，雷洛昔芬之IC50為3.73nM，巴多昔芬之IC50為4.27nM，GDC-0810之IC50為24.5nM，AZD9496之IC50為1.20nM，化合物20之IC50為14.7nM及拉索昔芬之IC50為1.39nM。此數據顯示於圖6A、圖6B及圖6C中。SKBR3細胞具有D538G突變***受體。
實例12. SKBR3(Y537S突變***受體)細胞死亡。
以針對媒劑對照校正之光單位量測在變化濃度之化合物下之SKBR3(Y537S ER)細胞死亡。受試化合物為化合物20、GW-5638、GW-7604、GDC-0810、AZD9496、拉索昔芬、氟維司群、RU 58668、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬及巴多昔芬。於該檢定中，氟維司群之IC50為20.2nM，RU 58668之IC50為2.87nM，4-羥基他莫昔芬之IC50為11.0nM，GW-5638之IC50為4.91uM，GW-7604之IC50為2.56nM，雷洛昔芬之IC50為4.79nM，巴多昔芬之IC50為29.0nM，GDC-0810之IC50為1.30uM，AZD9496之IC50為2.57nM，化合物20之IC50為56.0nM及拉索昔芬之IC50為1.07nM。此數據顯示於圖7A、圖7B及圖7C中。SKBR3 細胞具有Y537S突變***受體。
實例13.化合物20於MCF7 Tam-刺激之腫瘤中增加化合物23之活性
將MCF7：TamR腫瘤細胞植入經他莫昔芬治療之小鼠中。當Tam-刺激腫瘤達到~0.1cm3腫瘤體積時，將動物隨機分組(每組7至9隻小鼠)以接受連續他莫昔芬治療以及媒劑或SERD氟維司群(5mg/小鼠每週一次肌肉內注射)、SERD化合物20(30或100mg/kg/天，口服)及/或CDK4/6抑制劑化合物23(50mg/kg或100mg/kg/天，口服)。以每個研究組的平均腫瘤體積+/-SEM呈現各組之腫瘤生長。如圖8中所示，在約30天之過程中給予連續治療，50mg/kg之化合物23與30mg/kg之化合物20之組合較單獨50mg/kg之CDK4/6抑制劑化合物23及單獨30mg/kg之化合物20更有效地減小腫瘤體積。圖9為經第一個14天連續給藥治療之描述，其中觀察到相同效果；化合物23(50mg/kg)及化合物20(30mg/kg)之組合較化合物23及化合物20二者在單獨投與之彼等相同劑量下更有效地減小腫瘤。
實例14.針對***受體野生型、***受體D538G突變型及***受體Y537S突變型，化合物20與GDC-0810、氟維司群及AZD9496之比較
如下表10中所示，化合物20之活性與GDC-810、氟維司群及AZD9496相當或較其等更有活性，同時具有更佳的效力、選擇性DMPK性質、安全性、活體內功效、及/或類藥物性質。表10中比較於實例10、實例11及實例12中收集之IC50。
Figure 107100581-A0305-02-0090-91
Figure 107100581-A0305-02-0091-92
實例15.口服化合物23於MCF7 ER+乳癌模型中增加口服化合物20之功效
於MCF7 ER+乳癌模型中，化合物23之投與增加口服化合物20之功效。對小鼠投與每天口服劑量之化合物23(50mg/kg)、化合物20(30mg/kg或100mg/kg)或化合物20(30mg/kg或100mg/kg)與化合物23(50mg/kg)之組合持續28天。量測腫瘤體積持續約41天及在第1天開始給藥。圖10顯示當單獨投與30mg/kg之化合物20時及當投與30mg/kg之化合物20與化合物23(50mg/kg)之組合時腫瘤體積減小之比較。圖10亦顯示當單獨投與100mg/kg之化合物20時及當投與100mg/kg之化合物20與化合物23(50mg/kg)之組合時腫瘤體積減小之比較。於兩種情況下，化合物23皆增加化合物20之功效。圖11顯示在第41天時針對各劑量之最終腫瘤體積。當投與30mg/kg之化合物20與化合物23(50mg/kg)之組合時相較於當單獨投與30mg/kg之化合物20時，腫瘤體積減小更多。類似地，當投與100mg/kg之化合物20與化合物23(50mg/kg)之組合時相較於當單獨投與100mg/kg之化合物20時，腫瘤體積減小更多。在100mg/kg及30mg/kg之兩種劑量下，化合物23增加化合物20之功效。
實例16.化合物20及化合物23均抑制抗他莫昔芬異種移植腫瘤之生長
化合物20及化合物23(圖12A及12B)及化合物20與化合物23之組合(圖12C及12D)抑制抗他莫昔芬(TamR)異種移植腫瘤之生長。如圖12A中所示，當在治療(約70天)過程中量測腫瘤體積時，單一劑量之化合物23(每天一次(qd)投與50mg/kg及每天一次(qd)100mg/kg)減小腫瘤體積。每天一 次給予100mg/kg劑量之化合物23與每天一次給予100mg/kg劑量之帕博西林之投與相當。如圖12B中所示，單一劑量之化合物20(每天一次投與30mg/kg及每天一次投與100mg/kg)在治療(約70天)過程中有效減小腫瘤體積。將化合物20之劑量與氟維司群之劑量(200mg/kg每週一次(qw))作比較。
圖12C及12D顯示比較單獨及組合投與化合物20及化合物23之約70天之治療過程的腫瘤體積減小。如圖12C中所示，化合物20(30mg/kg)與化合物23(50mg/kg)之組合較單獨投與化合物30(30mg/kg每天一次)或化合物23(50mg/kg每天一次)更有效地減小腫瘤體積。化合物23可增加化合物20之功效。如圖12D中所示，化合物20(30mg/kg)與化合物23(100mg/kg)之組合亦有效地減小腫瘤體積，及再次地，化合物23可增加化合物20之功效。
實例17.化合物20於抗芳香酶抑制劑之模型中抑制LTED異種移植腫瘤之生長
如圖13中所示，於OVX nu/nu(卵巢切除裸露)小鼠中之LTED異種移植腫瘤對單一劑量之化合物20有反應。對小鼠投與5mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg之化合物20及在治療(30天)過程中以腫瘤體積量測與劑量水平相關之腫瘤體積之減小。
實例18.於活體內於ESR1 WT 及ESR1 Y537S 乳癌中評價化合物20及化合物23組合療法
針對活體內的ESR1WT(***受體野生型)乳癌評價單獨及以各種組合投與的化合物20、化合物23、他莫昔芬、氟維司群及帕博西林。於該研究中，評價化合物20與化合物23之組合、帕博西林與化合物23之組合、化 合物23與氟維司群之組合、及氟維司群與帕博西林之組合。表11中顯示各化合物之劑量、投與途徑及時程。給藥持續28天及經過70天量測腫瘤體積。圖14A為描述整個研究中腫瘤體積減小之圖及圖14B為描述在第28天當給藥完成時所量測之腫瘤體積之圖。如圖14A中所示，在研究過程中，化合物23之投與增加氟維司群及化合物20之功效。化合物20與帕博西林之組合在研究過程中相較於單獨投與化合物20或帕博西林亦更有效地減小腫瘤體積。如圖14B中所示，當在第28天量測腫瘤體積時，化合物20與化合物23之組合較單獨投與化合物20或化合物23更有效地減小腫瘤體積。類似地，當在給藥完成當天量測腫瘤體積時，化合物20增加帕博西林之功效及化合物23增加氟維司群之功效。
針對活體內的ESR1Y537S乳癌評價單獨及組合投與的化合物20及化合物23。表11中顯示各化合物之劑量、投與途徑及時程。量測腫瘤體積持續60天(圖15A)。於ESR1Y537S乳癌中，當以30mg/kg之劑量及以100mg/kg之劑量投與化合物20時，化合物23(50mg/kg)增加化合物20之功效。如圖15B中所示，當在第33天量測腫瘤體積時，當以30mg/kg及100mg/kg之劑量投與化合物20時，化合物20與化合物23(59mg/kg)之組合有效減小腫瘤體積。
Figure 107100581-A0305-02-0093-93
Figure 107100581-A0305-02-0094-94
已參考本發明之實施例描述本說明書。然而，一般熟習此項技術者應瞭解在不背離如下申請專利範圍中所闡述之本發明之範圍下可作出各種修改及變化。雖然僅特定描述此等物質及方法之某些代表性物質、方法及態樣，但是其他物質及方法及該等物質及方法之各種特徵之組合意欲落入隨附申請專利範圍之範疇內，如同經特定敘述。因此，應將本說明書視為說明性而非具限制性意義，且意欲將所有此等修改包含於本發明之範圍內。

Claims (18)

  1. 一種SERD化合物用於製備治療個體中之***相關之癌症之藥劑的用途，其中該藥劑另包含CDK4/6抑制劑化合物或組合CDK4/6抑制劑化合物投藥，其中該SERD化合物係選自如下之化合物：
    Figure 107100581-A0305-02-0095-95
     或其醫藥上可接受之鹽，且其中該CDK4/6抑制劑化合物為選自以下之化合物：
    Figure 107100581-A0305-02-0095-96
     或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為人類，且該***相關之癌症為乳癌。
  2. 如請求項1之用途，其中該***相關之癌症為轉移性抗內分泌療法乳癌。
  3. 如請求項1之用途，其中該乳癌為激素受體陽性轉移性乳癌。
  4. 如請求項1之用途，其中該乳癌為抗他莫昔芬(tamoxifen)乳癌。
  5. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該個體經另外投與與該SERD化合物及該CDK4/6抑制劑化合物組合之另一種化療劑。
  6. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該SERD化合物為
    Figure 107100581-A0305-02-0096-97
    ，或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該SERD化合物為
    Figure 107100581-A0305-02-0096-98
    ，或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該SERD化合物為
    Figure 107100581-A0305-02-0097-99
    ，或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑化合物為
    Figure 107100581-A0305-02-0097-100
    ，或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑化合物為
    Figure 107100581-A0305-02-0097-101
    ，或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑化合物為
    Figure 107100581-A0305-02-0097-102
    ，或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 一種醫藥組合物，包含SERD化合物與CDK4/6抑制劑化合物，及醫藥學上可接受之賦形劑，其中該SERD化合物係選自：
    Figure 107100581-A0305-02-0098-103
     或其醫藥上可接受之鹽，且其中該CDK4/6抑制劑化合物為選自以下之化合物：
    Figure 107100581-A0305-02-0098-104
     或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該SERD化合物係：
    Figure 107100581-A0305-02-0098-105
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項12之醫藥組合物，其中該SERD化合物係：
    Figure 107100581-A0305-02-0099-106
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項12之醫藥組合物，其中該SERD化合物係：
    Figure 107100581-A0305-02-0099-107
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項12之醫藥組合物，其中該CDK4/6抑制劑化合物係：
    Figure 107100581-A0305-02-0099-108
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項12之醫藥組合物，其中該CDK4/6抑制劑化合物係：
    Figure 107100581-A0305-02-0100-109
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項12之醫藥組合物，其中該CDK4/6抑制劑化合物係：
    Figure 107100581-A0305-02-0100-110
     或其醫藥學上可接受之鹽。
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