JP2018533561A - (e)−3−(4−((e)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1h−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸を調製するためのプロセス - Google Patents
(e)−3−(4−((e)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1h−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸を調製するためのプロセス Download PDFInfo
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Abstract
エストロゲン受容体調節化合物、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸(I):及びその塩、及び(I)の調製に有用な中間体を調製するためのプロセスが記載される。【選択図】なし
Description
本発明は、エストロゲン受容体調節化合物、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸の製造方法に関する。
エストロゲン受容体は、乳癌の重要なドライバーである(Di Cosima、S.及びBaselga、J.(2010) Nat. Rev. Clin. Oncol)。乳癌(BC)の約60〜70%はエストロゲン受容体陽性(ER+)であるため、エストロゲン活性及び/又は合成の調節は、ER+BCの処置における主な治療戦略である。有効なホルモン療法が、エストロゲン/配位子を減少させるための治療の多くの系統にわたって使用されている(卵巣抑制、アロマターゼ阻害剤)。選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMs)はERに結合し、ERレベルをダウンレギュレートし、ER転写活性をアンタゴナイズする。選択的エストロゲン受容体ディグレーダー(SERDs)はERに結合し、ERを分解する。多くの乳癌患者は再発し、又はERにしばしば依然として依存性である腫瘍において抵抗性を生じる。
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸のN−メチル−D−グルカミン塩(GDC−0810、ARN−810、Seragon Pharmaceuticals, Inc.、Genentech Inc.、CAS登録番号1365888−06−7)は、低ナノモル効力でエストロゲン受容体への結合をめぐってエストロゲンと競合する経口非ステロイド性エストロゲン受容体アルファ(ERα)アンタゴニストであり、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー(SERD)である(US 8299112;US 8455534;Lai等(2015)J. Med. Chem. 58:4888-4904)。第I相試験は、エストロゲン受容体陽性(ER+)、HER2−、進行/転移乳癌の閉経後女性において経口選択的エストロゲン受容体ディグレーダーGDC−0810(ARN−810)を評価した(Zhou等、「Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD) activity in ESR1 mutant models」、AACR Poster #1864; Joseph等、「Discovery of GDC-0810 a novel, non-steroidal selective estrogen receptor degrader with robust activity in pre-clinical models of endocrine-resistant breast cancer」、AACR Poster #5053; Dickler MN等(2015)AACR Annual Meeting、Clinical Trials of New Drugs in Breast Cancer、2015年4月20日、Abstract CT231)。GDC−0810は、タモキシフェン感受性及び抵抗性BCモデルにおいて腫瘍退縮を示した。
タモキシフェンなどの第一世代ERアンタゴニストとは対照的に、GDC−0810は、乳癌細胞株においてエストロゲンに対するERの応答を十分にアンタゴナイズし、ER−αのプロテアソーム分解を誘導する。これらの二つから成る活性は、インビトロで乳癌細胞株におけるER標的遺伝子転写の十分な拮抗作用をもたらす。結果は、ERシグナル伝達の強固な阻害、及び次に乳腺腫瘍細胞増殖の阻害となる。同様にERアンタゴニスト及びディグレーダーであるフルベストラントとは異なり、GDC−0810は非ステロイド系化学骨格を有し、経口バイオアベイラビリティを示す。
本発明は、エストロゲン受容体調節化合物、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I:
及びその塩の製造方法に関する。
及びその塩の製造方法に関する。
本発明の態様は、
(a)III及びマロン酸を反応させてIIを形成することと、
(b)IIを酸と反応させてIを形成することと
を含む、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iを調製するためのプロセスである。
(a)III及びマロン酸を反応させてIIを形成することと、
(b)IIを酸と反応させてIを形成することと
を含む、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iを調製するためのプロセスである。
本発明の別の態様は、
(a)VI及び(E)−tert−ブチル3−(4−ブロモフェニル)アクリル酸を反応させてVIIIを形成することと、
(b)VIIIを2−クロロ−4−フルオロ−1−ヨードベンゼンと反応させてIXを形成することと、
(c)IXを酸と反応させてIを形成することと
を含む、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iのプロセスである。
(a)VI及び(E)−tert−ブチル3−(4−ブロモフェニル)アクリル酸を反応させてVIIIを形成することと、
(b)VIIIを2−クロロ−4−フルオロ−1−ヨードベンゼンと反応させてIXを形成することと、
(c)IXを酸と反応させてIを形成することと
を含む、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iのプロセスである。
本発明の別の態様は、
(a)Xをエノール化試薬と反応させてXIを形成することと、
(式中、Eは、パラトルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、及びジフェニルホスフェートから選択される)
(b)XIをXII及びパラジウム触媒と反応させてIXを形成することと、
(c)IXを酸と反応させてIを形成することと
を含む、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iのプロセスである。
(a)Xをエノール化試薬と反応させてXIを形成することと、
(式中、Eは、パラトルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、及びジフェニルホスフェートから選択される)
(b)XIをXII及びパラジウム触媒と反応させてIXを形成することと、
(c)IXを酸と反応させてIを形成することと
を含む、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iのプロセスである。
本発明の別の態様は、
(a)XIIIを(E)−(4−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)ハロゲン化マグネシウム試薬XIVと反応させてXVを形成することと、
(式中、HalはCl、Br、又はIである)
(b)XVを誘導体化試薬と反応させてXVIを形成することと、
(式中、Zはピバロイル、t−ブトキシカルボニル、炭酸イソプロピル、メトキシカルボニル、N,N−ジメチルカルバメート、ジフェニルホスホリル、イソブチルカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセチルビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリル、及びジエチルホスホリルである)
(c)XVIを、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、トリブチルアミン、及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンから選択される塩基と反応させてIXを形成することと、
(d)IXを水性酸と反応させてIを形成することと
を含む、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iのプロセスである。
(a)XIIIを(E)−(4−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)ハロゲン化マグネシウム試薬XIVと反応させてXVを形成することと、
(式中、HalはCl、Br、又はIである)
(b)XVを誘導体化試薬と反応させてXVIを形成することと、
(式中、Zはピバロイル、t−ブトキシカルボニル、炭酸イソプロピル、メトキシカルボニル、N,N−ジメチルカルバメート、ジフェニルホスホリル、イソブチルカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセチルビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリル、及びジエチルホスホリルである)
(c)XVIを、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、トリブチルアミン、及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンから選択される塩基と反応させてIXを形成することと、
(d)IXを水性酸と反応させてIを形成することと
を含む、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iのプロセスである。
定義
用語「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
用語「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置に関して異なっている化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラリティーの中心を持ち、分子が互いの鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離することができる。
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣習は概ね、S. P. Parker編、McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw−Hill Book Company、New York;並びにEliel, E.及びWilen, S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1994に従っている。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心(立体中心)を含有してもよく、したがって異なる立体異性体形態で存在してもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体形態(ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むが、これらに限定されない)は、本発明の一部を構成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の記載において、接頭語D及びL、又はR及びSは、化合物のキラル中心について分子の絶対配置を示すのに使用される。接頭語d及びl又は(+)及び(−)は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すのに使用され、(−)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭語が付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いの鏡像である点を除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれることがあり、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性がない2つのエナンチオマーの種の等モル混合物を指す。
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の幾つかのうちの再構成による相互変換を含む。
語句「薬学的に許容される塩」は本明細書で使用されるとき、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオンなどの別の分子の包含を含んでもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、1つを超える電荷原子をその構造中に有してもよい。複数の電荷原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。よって、薬学的に許容される塩は、1つ若しくは複数の電荷原子及び/又は1つ若しくは複数の対イオンを有し得る。
本発明の化合物が塩基であるならば、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸、アルファヒドロキシ酸(クエン酸又は酒石酸など)、アミノ酸(アスパラギン酸又はグルタミン酸など)、安息香酸又はケイ皮酸などの芳香族酸、スルホン酸(p−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸など)などの有機酸による遊離塩基の処理により調製することができる。
本発明の化合物が酸であるならば、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、アミン(1級、2級、又は3級)、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物などの無機又は有機塩基による遊離酸の処理により調製することができる。適切な塩の例示的な例には、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、1級、2級、及び3級アミン、並びにピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなどの環状アミンから得られる有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから得られる無機塩が含まれるが、これらに限定されない。
「溶媒和物」は、1つ又は複数の溶媒分子及び本発明の化合物の結合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプリパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
語句「薬学的に許容される塩」は本明細書で使用されるとき、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオンなどの別の分子の包含を含んでもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、1つを超える電荷原子をその構造中に有してもよい。複数の電荷原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。よって、薬学的に許容される塩は、1つ若しくは複数の電荷原子及び/又は1つ若しくは複数の対イオンを有し得る。
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸の調製
本発明は、GDC−0810、ARN810、又は(E)−3−[4−[(E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル]フェニル]−2−プロペン酸としても知られ、(US 8299112;US 8455534;国際公開第2012/037411号;国際公開第2012/037410号;Lai等(2015)J. Med. Chem. 58:4888-4904)(出典明示により援用されている)に記載されている、エストロゲン受容体調節化合物、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(CAS登録番号1365888−06−7)の合成のためのプロセス、方法、試薬、及び中間体を含む。本明細書で使用されるとき、GDC−0810は、全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む。
本発明は、GDC−0810、ARN810、又は(E)−3−[4−[(E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル]フェニル]−2−プロペン酸としても知られ、(US 8299112;US 8455534;国際公開第2012/037411号;国際公開第2012/037410号;Lai等(2015)J. Med. Chem. 58:4888-4904)(出典明示により援用されている)に記載されている、エストロゲン受容体調節化合物、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(CAS登録番号1365888−06−7)の合成のためのプロセス、方法、試薬、及び中間体を含む。本明細書で使用されるとき、GDC−0810は、全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む。
GDC−0810、並びに本発明の化合物としての、GDC−0810を調製するための試薬及び中間体は、不斉中心又はキラル中心を含有してもよく、したがって異なる立体異性体形態で存在してもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体形態(ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むが、これらに限定されない)は、本発明の一部を構成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何及び位置異性体を包含する。任意の特定のキラル原子の立体化学が明記されていない本明細書に示される構造においては、全ての立体異性体が企図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表す実線の楔又は破線により明記されている場合は、その立体異性体はそのように明記され、定義される。
本発明の化合物は、非溶媒和形態で、並びに水、エタノール等などの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
本発明の化合物はまた、異なる互変異性形態で存在してもよく、全てのそのような形態は本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の幾つかのうちの再構成による相互変換を含む。
本発明の化合物はまた、1つ又は複数の原子が、通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書に列挙されたものと同一である同位体標識化合物も含む。明記された任意の特定の原子又は要素の全ての同位体は、本発明の化合物及びその使用の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、及び125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(3H)及び炭素14(14C)同位体は、調製及び検出を容易にするのに有用である。さらに、重水素(すなわち2H)などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の向上(例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の減少)から生じる特定の治療的利点を提供し得、よって幾つかの状況において好まれ得る。15O、13N、11C、及び18Fなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換して、以下に本明細書の実施例で開示されるものと似た手順に従って調製することができる。
GDC−0810を調製するための出発材料及び試薬は、商業的供給源から一般的に入手可能であり、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、1-19巻、Wiley、N.Y.(1967-1999編)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl編 Springer-Verlag、Berlin(補遺を含む)(バイルシュタインオンラインデータベースによっても入手可能)に一般的に記載されている方法により調製される)。
スキーム1は、5−ブロモ−1H−インダゾールの、5−(ブタ−1−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールV(実施例1及び2)への変換を示す。Vを調製するためのこのプロセスは、国際公開第2012/037410号及び国際公開第2012/037411号に記載された方法に比べた改善として優れている。特に、国際公開第2012/037410号及び国際公開第2012/037411号は、薗頭クロスカップリング条件下でのVとトリメチルシリルアセチレンとの反応と、その後のアセチレンプロトンのメタル化及びヨードエタンによるアルキル化を教示している。スキーム1の方法は、高価なトリメチルシリルアセチレン試薬を避け、ブタ−1−イン−1−イル基をVIIに直接及び一度に添加する利点を有する。
PdCl2(dppf)は該反応に有効な触媒又は触媒前駆体であるが、他のタイプのパラジウム触媒又は触媒前駆体も使用することができる。Pd(II)錯体は、活性触媒、Pd(0)錯体の触媒前駆体である。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)は、均一触媒において配位子として一般に使用される有機リン化合物である。パラジウム触媒又は触媒前駆体の非限定例には、Pd2(dba)3、Na2PdCl4、及びPd(OAc)2が含まれる。dppfは該反応に有効な配位子であるが、他のタイプの配位子(一座又は二座)も使用することができる。そのような配位子の非限定例には、P(t−Bu)3、P(o−Tol)3、及び非リン配位子が含まれる。活性触媒は、Pd2(dba)3又はPd(PPh3)4などのPd(0)源を用いて生成することができるPd(0)触媒であり、PR3若しくはdppf(等々)などの一座若しくは二座配位子又はPd(0)種は、PPh3、P(tBu)3、P(o−Tol)3、dppf、dppe(1,2−ジフェニルホスフィノエタン)などの一座又は二座ホスフィンを用いて、Pd(OAc)2、Na2PdCl4などのPd(II)源からインサイチュで生成することができる。
K2CO3は該反応に有効な塩基であるが、他のタイプの塩基も使用することができる。そのような塩基の非限定例には、Et3N、Et2NH、ピロリジン、i−Pr2NH、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、及びCs2CO3が含まれる。DMF、THF、2−Me−THF、CH3CN、DMSO、トルエン、及び1,4−ジオキサンなどの様々な溶媒が、薗頭反応において使用され得る。
スキーム2:
スキーム2:
スキーム2は、5−(ブタ−1−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVの、(E)−4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒドIIIへの変換を示す(実施例3〜5)。III及びIVを調製するためのこのプロセスは、国際公開第2012/037410号(70及び71頁)及び国際公開第2012/037411号に記載された方法に比べた改善として優れている。
Vのホウ素化を、白金触媒下で4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(ビス(ピナコラート)ジボロン(B2Pin2)を用いて進めて、(Z)−5−(1,2−ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVI(実施例3)を得る。2,3−ジメチルブタン−2,3−ジオール(ピナコール)及びナフタレン−1,8−ジアミン(Sugimome等(2010) Jour. Am. Chem. Soc. 132:2548);並びにB2Pin2及び1,1’−アザンジイルビス(プロパン−2−オル)などの他のホウ素化試薬及び条件が使用されて、(4R,8R)−4,6,8−トリメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,6,2−ジオキサアザボロカン(dioxazaborocane)を形成してもよい(Santos等(2011) Jour. Org. Chem. 76:3397)。
パラジウム触媒下のVIと4−ブロモベンズアルデヒド(又は4−ヨードベンズアルデヒド)との反応により、(Z)−4−(1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒドIVを得る(実施例4)。
PdCl2(dppf)はIVからIIIを調製するための反応に有効な触媒であるが、PdCl2(PPh3)2、Pd(t−Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o−tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o−tol)3、Pd2(dba)/P(furyl)3、Cl2Pd[P(furyl)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4−F−Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2−COOH−Ph)(Ph)2]2、Cl2Pd[P(4−COOH−Ph)(Ph)2]2、並びにカプセル化触媒Pd EnCat(商標)30、Pd EnCat(商標)TPP30、及びPd(II)EnCat(商標)BINAP30などの他のタイプのパラジウム触媒又は触媒前駆体が、J. Tsuji、「Transition Metal Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis」、John Wiley & sons、Chichester、2000及びその中で引用されている参考文献に記載されたものと似た手順に従って該反応に有用となり得る。パラジウム触媒反応は、THF、tert−ブチルメチルエーテル、2−メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルアセタール又はジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド及びN−メチルピロリドンなどの有機溶媒の存在下で、並びにK3PO4、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、N,N−ジエチルプロピルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、及びN−メチルモルホリンなどの塩基と共に行われてもよい。
スキーム3:
スキーム3:
スキーム3は、(E)−4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒドIIIの、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iへの変換を示す(実施例6及び7)。中間体IIIを、トルエン中マロン酸、ピペリジン、及びピリジンと反応させた。ジシクロヘキシルアミンの添加により、ジシクロヘキシルアンモニウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリレートIIを得た。THP基をトルエンなどの溶媒で水性酸により除去した。水性酸はギ酸、塩酸、又は硫酸であってもよいが、これらに限定されない。
スキーム4:
スキーム4:
スキーム4は、(Z)−5−(1,2−ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVIの、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iへの変換を示す(実施例8及び9)。中間体VIを、テトラヒドロフラン、リン酸三カリウム、及び水中、(E)−tert−ブチル3−(4−ブロモフェニル)アクリル酸及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物と反応させて、(E)−tert−ブチル3−(4−((Z)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸VIIIを得た。代替として、中間体VIのVIIIへの変換では炭酸セシウムが塩基として使用されてもよい。中間体VIIIを、リン酸カリウム水溶液、又は代替として1.0M水酸化カリウム中で2−クロロ−4−フルオロヨードベンゼン、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物と反応させて(実施例8)、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルIXを得た。中間体IXを、水及びトルエン中ギ酸及び硫酸(実施例9)、又は代替として塩酸水溶液及びメタノールで処理して、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iを得た。
スキーム5
スキーム5
スキーム5は、4−ブロモ安息香酸メチル(CAS#619−42−1)の、(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXへの変換を示す(実施例10)。2−クロロ−4−フルオロフェニル酢酸のジアニオンにより、4−ブロモ安息香酸メチルをアシル化して1−(4−ブロモフェニル)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタン−1−オンXXIIIを得る。これをヘック反応条件下でアクリル酸tert−ブチル及びパラジウム触媒と反応させてXを得る。4−ヨード安息香酸メチルも、XXIIIを形成するのに使用することができる。
スキーム6
スキーム6
スキーム6は、4−ホルミル安息香酸メチルジメチルアセタールXIXの、(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXへの変換を示す(実施例11)。4−ホルミル安息香酸メチルジメチルアセタールXIXによる2−クロロ−4−フルオロフェニル酢酸の二ナトリウム塩のアシル化、ヨードエタンによる中間体のアルキル化、及びジメチルアセタールの加水分解により、4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)ベンズアルデヒドXXを得た。水素化ナトリウムの存在下でのXXとジエチルホスホノ酢酸tert−ブチルとの反応により、Xを得た。
スキーム7:
スキーム7:
スキーム7は、実施例12に従った5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVIIの、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXIIへの変換を示す。代替として、VIIは、実施例13に従って2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランでホウ素化することができる。
スキーム8
スキーム8
スキーム8は、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVIIの、(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ボロン酸XXIIへの変換を示す(実施例14及び15)。
スキーム9:
スキーム9:
スキーム9は、(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXの、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I、又はピロリジン−1−イウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリレートXVIIIへの変換を示す(実施例16〜18)。Xのエノラートを、THF中リチウムtert−ブトキシドにより形成した。リチウムtert−ペントキシド、リチウムジイソプロピルアミド、及びナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの他の強塩基、並びにメチルt−ブチルエーテル又は2−メチルテトラヒドロフランなどの他の溶媒が、Xのエノラートを形成するのに使用されてもよい。Xのエノラートを、EがTs(トシル)であるXIの(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(トシルオキシ)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチル版、及び少量の望ましくないZ異性体として、パラトルエンスルホン酸無水物で捕捉した(実施例16)。XIを形成するのに、パラトルエンスルホン酸無水物、塩化パラトルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、及び塩化ジフェニルホスホリルを含む他の求電子試薬が使用されてもよい。パラジウム触媒下のXI及び1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXIIのカップリングにより、IXを得た。リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、及び他の塩基がこの反応で使用されてもよい。XIとカップリングするのにXIIのボロン酸類似体、(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ボロン酸も使用することができる。中間体IXを、水及びトルエン中ギ酸及び硫酸、又は代替として塩酸水溶液及びメタノールで処理して、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iを得た(実施例17)。ピロリジン−1−イウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリルレートXVIIIを得るための代替の単離は、トルエン中水性酸による中間体XIの酸媒介脱保護と、その後のピロリジンの添加を伴う(実施例18)。
スキーム10:
スキーム10:
スキーム10は、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVIIの、2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタン−1−オンXIIIへの変換を示す(実施例19及び20)。
スキーム11:
スキーム11:
スキーム11は、2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタン−1−オンXIIIの、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iへの変換を示す(実施例21及び22)。THF中、グリニャール試薬、(E)−3−(4−ヨードフェニル)アクリル酸tert−ブチル並びにイソプロピル塩化マグネシウム及び塩化リチウム錯体から形成された(E)−(4−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)塩化マグネシウムをXIIIに添加して、(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブチル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXVを得る(実施例21)。中間体XVを形成するのに、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン及び2,2’−オキシビス(N,N−ジメチルエタン−1−アミン)を含む添加剤も使用することができる。tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)エステルを、ジ−tert−ブチルジカルボネート及び中間体XVと形成して、Zがtert−ブチルオキシカルボニルである中間体XVIのBoc誘導体を得る(実施例22)。他のZ基には、ピバロイル、イソプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、N,N−ジメチルカルバモイル、ジフェニルホスフェート、イソブトキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセチルビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリル、ジフェニルホスホリル、及びジエチルホスホリルが含まれる。加熱による又は塩基条件下での脱離により、テトラ置換オレフィンIXを得る(実施例22)。XVの水酸基からピバレート、炭酸t−ブチル、炭酸イソプロピル、炭酸メチル、N,N−ジメチルカルバメート、ジフェニルホスフェート、イソブチルカルボネート、アセチル、トリフルオロアセチルビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフェート、及びリン酸ジエチルなどの脱離基を形成するのに、他の誘導体化剤が使用されてもよい。他の脱離条件が、IXを形成するのに使用されてもよい。中間体IXを、水及びトルエン中のギ酸及び硫酸、又は代替として塩酸水溶液及びメタノールで処理して、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iを得た(実施例22)。
スキーム12:
スキーム12:
スキーム12は、ピロリジン−1−イウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリレートXVIIIの、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iへの変換を示す(実施例23)。
スキーム13:
スキーム13:
スキーム13は、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iの、NMG塩、(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−N−メチルヘキサン−1−アミニウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸XVIIへの変換を示す(実施例24)。
製剤
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(GDC−0810)、及びその塩は、ヒトを含む哺乳動物における過剰増殖性障害の治療的処置(予防的処置を含む)の治療的組み合わせにおいて使用するために、標準的な薬学的慣例に従って製剤化することができる。本発明は、1つ又は複数の薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤と関連してGDC−0810を含む薬学的組成物を提供する。
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(GDC−0810)、及びその塩は、ヒトを含む哺乳動物における過剰増殖性障害の治療的処置(予防的処置を含む)の治療的組み合わせにおいて使用するために、標準的な薬学的慣例に従って製剤化することができる。本発明は、1つ又は複数の薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤と関連してGDC−0810を含む薬学的組成物を提供する。
適切な担体、希釈剤、滑剤、及び賦形剤は当業者に周知であり、これらには、炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等などの材料が含まれる。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製することができる。本発明の化合物は、典型的には医薬剤形に製剤化されて、容易に制御可能な投与量の薬物を提供し、患者が処方されたレジメンを遵守できるようにする。
適用する薬学的組成物(又は製剤)は、薬物の投与に使用される方法に応じた様々な方法で包装することができる。一般的に、分配するための物品には、適切な形態で医薬製剤が入れられた容器が含まれる。適切な容器は当業者に周知であり、瓶(プラスチック及びガラス)、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等などの材料を含む。容器はまた、包装の内容物に無分別にアクセスすることを避けるための不正開封防止構築物を含むこともできる。さらに、容器は、容器の内容物を記載するラベルが配置されている。ラベルはまた、適切な警告を含むこともできる。
本発明の化合物の医薬製剤は、凍結乾燥製剤、破砕粉体、又は水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、滑剤、又は安定剤との投与の様々な経路及びタイプ用に調製され得る(Remington's Pharmaceutical Sciences(1995)第18版、Mack Publ. Co.、Easton、PA)。製剤化は、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なpH、及び所望の純度で、環境温度で混合して行うことができる。製剤のpHは、主に化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約3〜約8の範囲となり得る。
医薬製剤は、好ましくは無菌である。特に、インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。そのような無菌化は、滅菌濾過膜を通じた濾過により容易に達成される。
医薬製剤は通常、固体組成物、錠剤、ピル、カプセル、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管することができる。
本発明の医薬製剤は、適正な医療行為と合致する様式、すなわち、投与の量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクル、及び経路で服用され、投与される。この文脈での検討要素には、処置される特定の障害、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要素が含まれる。
許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、これらには、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存料(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、エタノール、若しくはベンジルアルコール;メチルパラベン若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む単糖、二糖、及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖; ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);並びに/又はTween 80、PLURONICS(商標)を含むTWEEN(商標)、若しくはPEG400を含むポリエチルグリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が含まれる。原薬は、例えばコアセルベーション法若しくは界面重合により調製されたマイクロカプセル(例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースマイクロカプセル又はゼラチンマイクロカプセル、及びポリ−(メチルメタシレート)マイクロカプセル)、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル)、又はマクロエマルジョンに封入することもできる。そのような手法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 第18版、(1995)Mack Publ. Co.、Easton、PAに開示されている。薬物製剤の他の例は、Liberman, H. A.及びLachman, L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、3巻、第2版、New York、NYに見出すことができる。
薬学的に許容される滑剤は、二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶セルロース、ステアリン酸金属塩、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベストフリータルク、ステアロウェット(stearowet)C、デンプン、デンプン1500、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びそれらの組み合わせから選択することができる。
医薬製剤には、本明細書に詳述された投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には単位投与形態で表すことができ、薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。手法及び製剤は、一般的にRemington’s Pharmaceutical Sciences 第18版(1995)Mack Publishing Co.、Easton、PAに見出される。そのような方法は、1つ又は複数の副成分を構成する担体と有効成分を結合させる工程を含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体若しくは微粉固体担体又は両方と均一及び密に結合させ、次いで必要に応じて生成物を成形して調製される。
薬学的組成物は、滅菌注射可能水性又は油性懸濁液などの滅菌注射可能調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているそれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、1,3−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒中の溶液若しくは懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末から調製されてもよい。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液、及び等張食塩水溶液であってもよい。さらに、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒体として通常使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な調製物において同様に使用され得る。
実施例1 5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII
不活性の1Lジャケットリアクターに、5−ブロモ−1H−インダゾール(CAS登録番号53857−57−1、40g、203mmol)、トルエン(200mL)、及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.39g、2mmol)を15〜25℃で添加した。反応混合物を65〜75℃に加熱し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(18.8g、223mmol)を1時間にわたって添加し、混合物を65〜75℃でさらに1時間撹拌する。HPLC分析によって見なした場合の変換が完了したら、5%重炭酸ナトリウム水溶液(40g)をリアクターに入れ、45〜55℃で少なくとも20分間撹拌する。撹拌を止め、層を45〜55℃で少なくとも30分間分離させる。水性層を除去し、水(40g)をリアクターに入れ、45〜55℃で少なくとも20分間撹拌する。撹拌を止め、層を45〜55℃で少なくとも30分間分離させる。水性層を除去し、有機相を真空下で濃縮(Tr=45〜65℃、350〜50mbar)して溶媒(145〜160g)を除去して、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII(CAS登録番号478828−53−4、56g、199mmol、98%収率)(実施例1、国際公開第2012/037410号、中間体1)の濃縮トルエン溶液を得る。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H).
不活性の1Lジャケットリアクターに、5−ブロモ−1H−インダゾール(CAS登録番号53857−57−1、40g、203mmol)、トルエン(200mL)、及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.39g、2mmol)を15〜25℃で添加した。反応混合物を65〜75℃に加熱し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(18.8g、223mmol)を1時間にわたって添加し、混合物を65〜75℃でさらに1時間撹拌する。HPLC分析によって見なした場合の変換が完了したら、5%重炭酸ナトリウム水溶液(40g)をリアクターに入れ、45〜55℃で少なくとも20分間撹拌する。撹拌を止め、層を45〜55℃で少なくとも30分間分離させる。水性層を除去し、水(40g)をリアクターに入れ、45〜55℃で少なくとも20分間撹拌する。撹拌を止め、層を45〜55℃で少なくとも30分間分離させる。水性層を除去し、有機相を真空下で濃縮(Tr=45〜65℃、350〜50mbar)して溶媒(145〜160g)を除去して、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII(CAS登録番号478828−53−4、56g、199mmol、98%収率)(実施例1、国際公開第2012/037410号、中間体1)の濃縮トルエン溶液を得る。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H).
実施例2 5−(ブタ−1−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールV
不活性の1Lジャケットリアクターに、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(56g、199mmol)VII(実施例1、国際公開第2012/037410号、中間体1)をトルエン溶液(70〜85g総質量)として添加した。N,N−ジメチルホルムアミド(225mL)及び炭酸カリウム(60.6g、438.4mmol)を次いで20〜30℃で入れ、次いでリアクターを不活性化した(2回の真空−アルゴンサイクル、少なくとも3〜5分間≦300mbar真空)。ヨウ化銅(0.11g、0.57mmol)及びPdCl2(dppf)(0.29g、0.40mmol)を反応混合物に入れ、リアクターを不活性化した(2回の真空−アルゴンサイクル、少なくとも3〜5分間≦300mbar真空)。1−ブチン(ガス状、5.5g、101.7mmol)を<30℃で懸濁液に通気した。反応混合物を次いで、少量の一定流量の1−ブチン(ガス状、21.4g、395.6mmol)を加えながら85〜95℃に加熱した。1−ブチン(合計2.5当量、26.9g)の添加が完了した後、次いで懸濁液を85〜95℃で少なくとも1時間加熱する。変換をHPLCによってモニターし、反応が完了したら、混合物を真空下で蒸留して(Tr=75〜90℃、150〜80mbar)、溶媒(合計50〜65g)を除去した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、12.5%w/w水酸化アンモニウム水溶液(30g)を20分にわたって滴加する。種晶0〜5℃で入れ、混合物を少なくとも15分間撹拌する。追加の12.5%w/w水酸化アンモニウム水溶液(270g)を次いで0〜5℃で1時間にわたって添加し、得られた懸濁液をさらに30分間撹拌する。固体を濾別し、濾過ケーキを12.5%w/w水酸化アンモニウム水溶液(75g)と、それに続いて水(75g)で洗浄し、最後に2回、ヘプタン(2×51g)で洗浄する。固体を35〜40℃で乾燥して、粗5−(ブタ−1−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールV(44g、165mmol)を得る。
不活性の1Lジャケットリアクターに、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(56g、199mmol)VII(実施例1、国際公開第2012/037410号、中間体1)をトルエン溶液(70〜85g総質量)として添加した。N,N−ジメチルホルムアミド(225mL)及び炭酸カリウム(60.6g、438.4mmol)を次いで20〜30℃で入れ、次いでリアクターを不活性化した(2回の真空−アルゴンサイクル、少なくとも3〜5分間≦300mbar真空)。ヨウ化銅(0.11g、0.57mmol)及びPdCl2(dppf)(0.29g、0.40mmol)を反応混合物に入れ、リアクターを不活性化した(2回の真空−アルゴンサイクル、少なくとも3〜5分間≦300mbar真空)。1−ブチン(ガス状、5.5g、101.7mmol)を<30℃で懸濁液に通気した。反応混合物を次いで、少量の一定流量の1−ブチン(ガス状、21.4g、395.6mmol)を加えながら85〜95℃に加熱した。1−ブチン(合計2.5当量、26.9g)の添加が完了した後、次いで懸濁液を85〜95℃で少なくとも1時間加熱する。変換をHPLCによってモニターし、反応が完了したら、混合物を真空下で蒸留して(Tr=75〜90℃、150〜80mbar)、溶媒(合計50〜65g)を除去した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、12.5%w/w水酸化アンモニウム水溶液(30g)を20分にわたって滴加する。種晶0〜5℃で入れ、混合物を少なくとも15分間撹拌する。追加の12.5%w/w水酸化アンモニウム水溶液(270g)を次いで0〜5℃で1時間にわたって添加し、得られた懸濁液をさらに30分間撹拌する。固体を濾別し、濾過ケーキを12.5%w/w水酸化アンモニウム水溶液(75g)と、それに続いて水(75g)で洗浄し、最後に2回、ヘプタン(2×51g)で洗浄する。固体を35〜40℃で乾燥して、粗5−(ブタ−1−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールV(44g、165mmol)を得る。
粗V(44g、165mmol)をヘプタン(120mL)と一緒に1L不活性リアクターに入れ、少なくとも15分間、55〜65℃に加熱した。水(20mL)を反応混合物に入れ、55〜65℃で少なくとも30分間撹拌する。撹拌を止め、層を45〜55℃で少なくとも30分間分離させる。水性層を除去し、活性炭(4g)をリアクターに入れ、60〜70℃で少なくとも2時間撹拌する。懸濁液を濾過し、ヘプタン(20mL、熱)で洗浄し、得られた溶液を真空下で濃縮して(Tr=50〜65℃、300〜100mbar)、溶媒(110〜120mL)を除去する。濃縮溶液を30〜40℃に冷却し、種晶添加し、次いで30〜40℃で少なくとも20分間撹拌する。懸濁液を次いで1時間にわたって−15〜5℃に冷却し、さらに1時間寝かせる。固体を濾別し、真空下35〜40℃で乾燥して5−(ブタ−1−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールV(37.4g、147mmol、74%収率)を得る。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.84 (dd, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.57-1.20 (m, 2H), 1.16 (t, 3H); LCMS: 255 (M+H)+.
実施例3 (Z)−5−(1,2−ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVI
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(ビス(ピナコラート)ジボロン、B2Pin2、1.1当量)の2−メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)溶液を、5−(ブタ−1−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVの2−メチルテトラヒドロフラン溶液、及び0.125mol%テトラキス(トリフェニルホスファン)白金(0)(CAS登録番号14221−02−4)に90±7℃で45分間にわたって添加した。添加が完了した後、反応混合物を約90℃で2時間撹拌し、次いで環境温度に冷却して、国際公開第2012/037411号及びLai等、(2015)Journal of Medicinal Chemistry、58(12):4888-4904に従って特徴付けられた(Z)−5−(1,2−ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVIを得た。
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(ビス(ピナコラート)ジボロン、B2Pin2、1.1当量)の2−メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)溶液を、5−(ブタ−1−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVの2−メチルテトラヒドロフラン溶液、及び0.125mol%テトラキス(トリフェニルホスファン)白金(0)(CAS登録番号14221−02−4)に90±7℃で45分間にわたって添加した。添加が完了した後、反応混合物を約90℃で2時間撹拌し、次いで環境温度に冷却して、国際公開第2012/037411号及びLai等、(2015)Journal of Medicinal Chemistry、58(12):4888-4904に従って特徴付けられた(Z)−5−(1,2−ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVIを得た。
実施例4 (Z)−4−(1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒド IV
MeTHF中、炭酸セシウム(Cs2CO3)2.0当量の懸濁液に、1.5mol%のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物(CAS登録番号13965−03−2、Pd(PPh3)2Cl2)、1.05当量の4−ブロモベンズアルデヒド(又は4−ヨードベンズアルデヒド)と、それに続いて3.2当量の水を添加した。この混合物に、(Z)−5−(1,2−ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVIのMeTHF溶液を27±4℃で添加した。所望の変換をしたら、反応を水でクエンチした。有機層を次いでNH4OH溶液と、それに続いて7%w/wNaCl水溶液で洗浄した。溶媒をCH3CNに交換後、混合物を活性炭パッドに通して濾過した。濾液を所望の容量に濃縮して、Lai等、(2015)Journal of Medicinal Chemistry、58(12):4888-4904に従って特徴付けられた(Z)−4−(1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒドIVを55〜70%収率で2段階にわたって得た。
MeTHF中、炭酸セシウム(Cs2CO3)2.0当量の懸濁液に、1.5mol%のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物(CAS登録番号13965−03−2、Pd(PPh3)2Cl2)、1.05当量の4−ブロモベンズアルデヒド(又は4−ヨードベンズアルデヒド)と、それに続いて3.2当量の水を添加した。この混合物に、(Z)−5−(1,2−ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVIのMeTHF溶液を27±4℃で添加した。所望の変換をしたら、反応を水でクエンチした。有機層を次いでNH4OH溶液と、それに続いて7%w/wNaCl水溶液で洗浄した。溶媒をCH3CNに交換後、混合物を活性炭パッドに通して濾過した。濾液を所望の容量に濃縮して、Lai等、(2015)Journal of Medicinal Chemistry、58(12):4888-4904に従って特徴付けられた(Z)−4−(1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒドIVを55〜70%収率で2段階にわたって得た。
実施例5 (E)−4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒドIII
THF中、(Z)−4−(1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒドIV、1.2当量の2−クロロ−4−フルオロ−1−ヨードベンゼン、1.0mol%酢酸パラジウム(CAS登録番号003375−31−3)、及び2.7mol%トリフェニルホスフィン(CAS # 000603−35−0)の混合物に、5.0当量の15%w/wNaOH水溶液を67℃で添加する。反応混合物を67℃で8〜12時間撹拌した。所望の変換をしたら相を沈殿させ、水性層を分離した。有機相をトルエンで希釈し、5%NaOH水溶液と、それに続いて水で洗浄した。そうして得られた有機相を気圧下で所望の容量に濃縮し、次いで環境温度に冷却してトルエン溶液(E)−4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒドIIIを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43-7.27 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 5.86 (dd, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); LCMS: 405 [(M-THP+H)+H]+.
THF中、(Z)−4−(1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒドIV、1.2当量の2−クロロ−4−フルオロ−1−ヨードベンゼン、1.0mol%酢酸パラジウム(CAS登録番号003375−31−3)、及び2.7mol%トリフェニルホスフィン(CAS # 000603−35−0)の混合物に、5.0当量の15%w/wNaOH水溶液を67℃で添加する。反応混合物を67℃で8〜12時間撹拌した。所望の変換をしたら相を沈殿させ、水性層を分離した。有機相をトルエンで希釈し、5%NaOH水溶液と、それに続いて水で洗浄した。そうして得られた有機相を気圧下で所望の容量に濃縮し、次いで環境温度に冷却してトルエン溶液(E)−4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒドIIIを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43-7.27 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 5.86 (dd, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); LCMS: 405 [(M-THP+H)+H]+.
実施例6 ジシクロヘキシルアンモニウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸II
(E)−4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒドIIIのトルエン溶液に、2.0当量のピリジン(CAS登録番号110〜86−1)及び0.2当量のピペリジン(CAS登録番号110〜89−4)を23℃で添加した。この溶液を、トルエン中4.0当量のマロン酸(CAS登録番号141−82−2)の懸濁液に還流でゆっくり入れた。反応混合物を、所望の変換が得られるまで還流撹拌した(<1h)。反応を硫酸水溶液でクエンチし、その後に有機相を水洗浄した。有機相を減圧下で所望の容量に濃縮して、残留水を共沸除去した。この反応混合物に、1.0当量のジシクロヘキシルアミンDCHA(CAS登録番号101−83−7)を添加した。生成物ジシクロヘキシルアンモニウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸IIを、次いでトルエン/TBME混合物から85〜92%収率で2段階にわたって結晶化させた。
(E)−4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)ベンズアルデヒドIIIのトルエン溶液に、2.0当量のピリジン(CAS登録番号110〜86−1)及び0.2当量のピペリジン(CAS登録番号110〜89−4)を23℃で添加した。この溶液を、トルエン中4.0当量のマロン酸(CAS登録番号141−82−2)の懸濁液に還流でゆっくり入れた。反応混合物を、所望の変換が得られるまで還流撹拌した(<1h)。反応を硫酸水溶液でクエンチし、その後に有機相を水洗浄した。有機相を減圧下で所望の容量に濃縮して、残留水を共沸除去した。この反応混合物に、1.0当量のジシクロヘキシルアミンDCHA(CAS登録番号101−83−7)を添加した。生成物ジシクロヘキシルアンモニウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸IIを、次いでトルエン/TBME混合物から85〜92%収率で2段階にわたって結晶化させた。
実施例7 (E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I
ジシクロヘキシルアンモウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸II、トルエン、及び塩化水素水溶液の混合物を撹拌し、その後に酢酸(AcOH)及び塩化水素水溶液で処理して、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iを得た。
ジシクロヘキシルアンモウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸II、トルエン、及び塩化水素水溶液の混合物を撹拌し、その後に酢酸(AcOH)及び塩化水素水溶液で処理して、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iを得た。
代替として、トルエン中、ジシクロヘキシルアンモニウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸IIのスラリーにH2SO4水溶液を添加して、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸をトルエン溶液として得た。このトルエン溶液を所望の容量に濃縮した後、ギ酸及び濃縮H2SO4を添加して、テトラヒドロピラン(THP)保護基を除去した。所望の変換をしたら、反応混合物をTBME/NaOH水溶液混合物でクエンチした。水性処理後、粗生成物をTBME溶液として得た。溶媒をエタノールに交換し、その後にアセトニトリルを添加して(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iを結晶化させた。濾過及び乾燥により、所望の生成物(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iを80〜85%収率で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+.
実施例8 (E)−3−(4−((Z)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルVIII
4−ブロモベンズアルデヒド(CAS登録番号1122−91−4)、2−(ジエトキシホスホリル)酢酸tert−ブチル、塩化リチウム、及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンDBU(CAS登録番号6674−2202)をアセトニトリル中で混合して、(E)−3−(4−ブロモフェニル)アクリル酸tert−ブチルを形成した。
4−ブロモベンズアルデヒド(CAS登録番号1122−91−4)、2−(ジエトキシホスホリル)酢酸tert−ブチル、塩化リチウム、及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンDBU(CAS登録番号6674−2202)をアセトニトリル中で混合して、(E)−3−(4−ブロモフェニル)アクリル酸tert−ブチルを形成した。
100mL不活性リアクターに、(Z)−5−(1,2−ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−1−エン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVI(2.89g、5.69mmol)、(E)−3−(4−ブロモフェニル)アクリル酸tert−ブチル(1.61g、5.69mmol)、テトラヒドロフラン(8.7mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物(0.040g、0.057mmol)、炭酸セシウム(6.48g、19.9mmol)、及び水(0.25mL)を15〜25℃で添加した。リアクターを不活性化し(反応混合物に窒素を通気、5〜10分間)、混合物を少なくとも18時間、60〜65℃に加熱した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を20℃に冷却した。2−メチルテトラヒドロフラン(50mL)及び水(50mL)を添加し、混合物を5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。水性層を除去し、次いで2−クロロ−4−フルオロヨードベンゼン(1.75g、6.83mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物(0.040g、0.057mmol)、及び1.0M水酸化カリウム(17mL、17mmol)をリアクターに入れた。リアクターを不活性化し(反応混合物に窒素を通気、5〜10分間)、混合物を少なくとも18時間、70℃に加熱した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を20℃に冷却した。底の水性層を除去し、有機層を水(20mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を暗褐色の油として得た。粗生成物を、酢酸イソプロピル/ヘプタンを溶離液とする勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで真空下で濃縮して(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルIX(2.35g、4.0mmol、70%収率)を淡黄色の油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H), 7.28 (dt, 1H), 7.14 (td, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 3H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 587.2 [M+H]+.
実施例9 (E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I
100mL不活性リアクターに、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルIX(5.8g、9.87mmol)、トルエン(5.0mL)、98%ギ酸(15.0mL)、及び98%硫酸(0.82mL、14.8mmol)を15〜25℃で添加した(スキーム4)。反応混合物を15〜25℃で少なくとも4時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を−20℃に冷却し、温度を<25℃に維持しながら、25%水酸化ナトリウム水溶液(54.5mL)をゆっくり添加した。メチル−t−ブチルエーテル(20mL)をリアクターに入れ、二相混合物を少なくとも5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。水性層の除去後、水(10mL)をリアクターに入れ、混合物を5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。底の水性層を除去し、有機層を濃縮して(Tr=15〜25℃、200mbar)、溶媒を除去した。溶媒を真空蒸留中にエタノールに交換(合計で44mLを添加)し、次いで反応混合物を40℃に加熱した。アセトニトリル(22.5mL)を添加し、その後に種晶添加し、混合物を40℃で少なくとも1時間撹拌し、次いで2時間にわたって−10℃に冷却した。固体を濾別し、アセトニトリル(10mL)で洗浄し、真空下50℃で乾燥して(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(2.3g、5.1mmol、52%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+.
100mL不活性リアクターに、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルIX(5.8g、9.87mmol)、トルエン(5.0mL)、98%ギ酸(15.0mL)、及び98%硫酸(0.82mL、14.8mmol)を15〜25℃で添加した(スキーム4)。反応混合物を15〜25℃で少なくとも4時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を−20℃に冷却し、温度を<25℃に維持しながら、25%水酸化ナトリウム水溶液(54.5mL)をゆっくり添加した。メチル−t−ブチルエーテル(20mL)をリアクターに入れ、二相混合物を少なくとも5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。水性層の除去後、水(10mL)をリアクターに入れ、混合物を5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。底の水性層を除去し、有機層を濃縮して(Tr=15〜25℃、200mbar)、溶媒を除去した。溶媒を真空蒸留中にエタノールに交換(合計で44mLを添加)し、次いで反応混合物を40℃に加熱した。アセトニトリル(22.5mL)を添加し、その後に種晶添加し、混合物を40℃で少なくとも1時間撹拌し、次いで2時間にわたって−10℃に冷却した。固体を濾別し、アセトニトリル(10mL)で洗浄し、真空下50℃で乾燥して(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(2.3g、5.1mmol、52%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+.
実施例10 (E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルX
500mL不活性リアクターに、水素化ナトリウム(鉱物油中6.6g、164.3mmol、60wt%)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。この混合物を加熱還流し(約66℃)、4−ブロモ安息香酸メチル(CAS# 619−42−1)、(11.7g、58.3mmol)、2−クロロ−4−フルオロフェニル酢酸(10.0g、53.0mmol)、及びテトラヒドロフラン(40mL)の溶液を、3時間にわたってリアクターに添加した(スキーム5)。この混合物をさらに15時間還流撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、混合物を40〜50℃に冷却した。エタノール(20mL)と、それに続いてヨードエタン(19.0g、121.9mmol)を1時間にわたってリアクターに入れ、次いで混合物を40〜50℃でさらに2時間撹拌して、1−(4−ブロモフェニル)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタン−1−オンXXIIIを形成した。HPLC分析に基づき完了したら、15%w/w水酸化ナトリウム水溶液(23.5g)をリアクターに入れ、40〜50℃で少なくとも1時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、濃縮塩酸水溶液(12.5mL)、t−ブチルメチルエーテル(25mL)、及び水(10mL)を40〜50℃で入れ、少なくとも10分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。5%w/w重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)を入れ、反応混合物を40〜45℃で少なくとも30分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。有機相を真空下40〜50℃で蒸留して全ての溶媒を除去し、次いでN,N−ジメチルアセトアミド(45mL)を入れ、混合物を50〜60℃に加熱した。アクリル酸t−ブチル、CAS登録番号1663−39−4(4.32g、33.7mmol)、トリエチルアミン(3.41g、33.7mmol)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(34.4mg、0.042mmol)を入れた。混合物を90〜100℃に加熱し、少なくとも18時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を40〜50℃に冷却し、エタノール(10mL)及び水(20mL)を入れ、30分間撹拌した。反応混合物を1時間にわたって20〜25℃にさらに冷却し、さらに30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、エタノール(7.5mL)及び水(2.5mL)の混合物で洗浄し、真空オーブン中40℃で少なくとも6時間乾燥して、粗(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルX(10.8g、26.8mmol)を得た。粗固体をエタノール(32.4mL)と一緒に清浄なリアクターに入れ、次いで50〜60℃に加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。反応混合物を30分間にわたって40〜44℃に冷却し、種晶添加し(0.5g)、40〜44℃で少なくとも1時間寝かせた。懸濁液を1時間にわたって20〜25℃にさらに冷却し、水(5mL)を30分間にわたって添加した。懸濁液を次いで1時間にわたって0〜5℃に冷却し、少なくとも15分間寝かせた。固体を濾別し、エタノール(7.5mL)及び水(2.5mL)の混合物、次いで冷ヘプタン(10mL)で洗浄し、真空オーブン中55℃で少なくとも18時間乾燥して、(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルX(9.1g、22.6mmol)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.18 (td, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.01 (t, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.87 (t, 3H).
500mL不活性リアクターに、水素化ナトリウム(鉱物油中6.6g、164.3mmol、60wt%)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。この混合物を加熱還流し(約66℃)、4−ブロモ安息香酸メチル(CAS# 619−42−1)、(11.7g、58.3mmol)、2−クロロ−4−フルオロフェニル酢酸(10.0g、53.0mmol)、及びテトラヒドロフラン(40mL)の溶液を、3時間にわたってリアクターに添加した(スキーム5)。この混合物をさらに15時間還流撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、混合物を40〜50℃に冷却した。エタノール(20mL)と、それに続いてヨードエタン(19.0g、121.9mmol)を1時間にわたってリアクターに入れ、次いで混合物を40〜50℃でさらに2時間撹拌して、1−(4−ブロモフェニル)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタン−1−オンXXIIIを形成した。HPLC分析に基づき完了したら、15%w/w水酸化ナトリウム水溶液(23.5g)をリアクターに入れ、40〜50℃で少なくとも1時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、濃縮塩酸水溶液(12.5mL)、t−ブチルメチルエーテル(25mL)、及び水(10mL)を40〜50℃で入れ、少なくとも10分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。5%w/w重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)を入れ、反応混合物を40〜45℃で少なくとも30分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。有機相を真空下40〜50℃で蒸留して全ての溶媒を除去し、次いでN,N−ジメチルアセトアミド(45mL)を入れ、混合物を50〜60℃に加熱した。アクリル酸t−ブチル、CAS登録番号1663−39−4(4.32g、33.7mmol)、トリエチルアミン(3.41g、33.7mmol)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(34.4mg、0.042mmol)を入れた。混合物を90〜100℃に加熱し、少なくとも18時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を40〜50℃に冷却し、エタノール(10mL)及び水(20mL)を入れ、30分間撹拌した。反応混合物を1時間にわたって20〜25℃にさらに冷却し、さらに30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、エタノール(7.5mL)及び水(2.5mL)の混合物で洗浄し、真空オーブン中40℃で少なくとも6時間乾燥して、粗(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルX(10.8g、26.8mmol)を得た。粗固体をエタノール(32.4mL)と一緒に清浄なリアクターに入れ、次いで50〜60℃に加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。反応混合物を30分間にわたって40〜44℃に冷却し、種晶添加し(0.5g)、40〜44℃で少なくとも1時間寝かせた。懸濁液を1時間にわたって20〜25℃にさらに冷却し、水(5mL)を30分間にわたって添加した。懸濁液を次いで1時間にわたって0〜5℃に冷却し、少なくとも15分間寝かせた。固体を濾別し、エタノール(7.5mL)及び水(2.5mL)の混合物、次いで冷ヘプタン(10mL)で洗浄し、真空オーブン中55℃で少なくとも18時間乾燥して、(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルX(9.1g、22.6mmol)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.18 (td, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.01 (t, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.87 (t, 3H).
実施例11 (E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルX
500mL不活性リアクターに、水素化ナトリウム(鉱物油中13.2g、328.6mmol、60wt%)及びテトラヒドロフラン(20mL)を添加した。この混合物を加熱還流し(約66℃)、4−ホルミル安息香酸メチルジメチルアセタールXIX(24.5g、116.6mmol)、2−クロロ−4−フルオロフェニル酢酸(CAS登録番号177985−32−9)(20.0g、106mmol)、及びテトラヒドロフラン(140mL)の溶液をリアクターに3時間にわたって添加した。この混合物をさらに6時間還流撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、混合物を40〜5℃に冷却した。エタノール(60mL)と、それに続いてヨードエタン(38.0g、243.8mmol)を1時間にわたってリアクターに入れ、次いで混合物を40〜50℃でさらに2時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、塩酸水溶液を添加して反応をクエンチした。撹拌を止め、層を分離した。有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、次いで溶媒を真空下、蒸留を用いてトルエンに交換して4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)ベンズアルデヒドXXを得た。15%NaOH水溶液(84.8g)をリアクターに入れ、内容物を40〜50℃に加熱した。HPLC分析により4−ブロモ安息香酸エチルの加水分解が完了したら、撹拌を止め、層を分離した。追加の15%NaOH水溶液(84.8g)を、ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル(26.8g、106mmol)及びN−ベンジル−N,N,N−トリブチルアンモニウムクロリド(0.33g、1.06mmol)と一緒に入れた。反応混合物を40〜60℃で1時間で加熱した。HPLC分析に基づき完了したら、撹拌を止め、層を分離した。有機層を水で洗浄し、溶媒を真空下で蒸留を用いてEtOHに交換した。生成物をエタノール(39.6mL)及び水(13.2mL)の混合物で結晶化させて、(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルX(20.0g、49.8mmol、47%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.18 (td, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.01 (t, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.87 (t, 3H).
500mL不活性リアクターに、水素化ナトリウム(鉱物油中13.2g、328.6mmol、60wt%)及びテトラヒドロフラン(20mL)を添加した。この混合物を加熱還流し(約66℃)、4−ホルミル安息香酸メチルジメチルアセタールXIX(24.5g、116.6mmol)、2−クロロ−4−フルオロフェニル酢酸(CAS登録番号177985−32−9)(20.0g、106mmol)、及びテトラヒドロフラン(140mL)の溶液をリアクターに3時間にわたって添加した。この混合物をさらに6時間還流撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、混合物を40〜5℃に冷却した。エタノール(60mL)と、それに続いてヨードエタン(38.0g、243.8mmol)を1時間にわたってリアクターに入れ、次いで混合物を40〜50℃でさらに2時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、塩酸水溶液を添加して反応をクエンチした。撹拌を止め、層を分離した。有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、次いで溶媒を真空下、蒸留を用いてトルエンに交換して4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)ベンズアルデヒドXXを得た。15%NaOH水溶液(84.8g)をリアクターに入れ、内容物を40〜50℃に加熱した。HPLC分析により4−ブロモ安息香酸エチルの加水分解が完了したら、撹拌を止め、層を分離した。追加の15%NaOH水溶液(84.8g)を、ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル(26.8g、106mmol)及びN−ベンジル−N,N,N−トリブチルアンモニウムクロリド(0.33g、1.06mmol)と一緒に入れた。反応混合物を40〜60℃で1時間で加熱した。HPLC分析に基づき完了したら、撹拌を止め、層を分離した。有機層を水で洗浄し、溶媒を真空下で蒸留を用いてEtOHに交換した。生成物をエタノール(39.6mL)及び水(13.2mL)の混合物で結晶化させて、(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルX(20.0g、49.8mmol、47%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.18 (td, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.01 (t, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.87 (t, 3H).
実施例12 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXII
40L不活性リアクターに、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII(3.0kg、10.7mol、62%w/w)、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.58kg、14.1mol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(85.9g、0.12mol)、酢酸カリウム(3.46kg、35.2mol)、及びトルエン(12.0L)のトルエン溶液を添加した。この混合物を95〜105℃に加熱し、少なくとも20時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、混合物を20〜30℃に冷却した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをトルエン(6.0L)で洗浄した。濾液を10%N−アセチルシステイン水溶液(2.0kg)と一緒にリアクターに戻した。混合物を少なくとも30分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。底の水性層を次いで除去した。10%炭酸ナトリウム水溶液(3.0kg)を入れ、25〜30℃で少なくとも30分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。底の水性層を次いで除去した。有機層を清浄な容器に移し、混合した水性層をトルエン(3.0L)と一緒にリアクターに戻した。混合物を少なくとも30分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。底の水性層次いで除去した。有機層をリアクター中で混合し、真空下50℃で蒸留乾固した。ヘプタン(30L)をリアクターに入れ、混合物を20〜25℃で少なくとも20時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ヘプタン(3.0L)で洗浄し、次いで真空オーブン中50℃で少なくとも16時間乾燥して、粗1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXIIを得た。粗固体をメタノール(4.8L)で20〜25℃、少なくとも8時間スラリー化した。懸濁液を次いで5℃に冷却し、さらに12時間寝かせた。固体を濾別し、メタノール(1.4L)で洗浄し、真空オーブン中40℃で少なくとも24時間乾燥して、粗1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXIIを得た。粗生成物をメタノール(4.8L)で20〜25℃、少なくとも8時間で別のスラリーにした。懸濁液を次いで5℃に冷却し、さらに12時間寝かせた。固体を濾別し、メタノール(1.4L)で洗浄し、真空オーブン中40℃で少なくとも24時間乾燥して、粗1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXII(1.51kg、4.6mol、43%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, 2H), 7.69 (dq, 2H), 5.86 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.31 (s, 12H); LCMS: 329.2 [M+H]+.
40L不活性リアクターに、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII(3.0kg、10.7mol、62%w/w)、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.58kg、14.1mol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(85.9g、0.12mol)、酢酸カリウム(3.46kg、35.2mol)、及びトルエン(12.0L)のトルエン溶液を添加した。この混合物を95〜105℃に加熱し、少なくとも20時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、混合物を20〜30℃に冷却した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをトルエン(6.0L)で洗浄した。濾液を10%N−アセチルシステイン水溶液(2.0kg)と一緒にリアクターに戻した。混合物を少なくとも30分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。底の水性層を次いで除去した。10%炭酸ナトリウム水溶液(3.0kg)を入れ、25〜30℃で少なくとも30分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。底の水性層を次いで除去した。有機層を清浄な容器に移し、混合した水性層をトルエン(3.0L)と一緒にリアクターに戻した。混合物を少なくとも30分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。底の水性層次いで除去した。有機層をリアクター中で混合し、真空下50℃で蒸留乾固した。ヘプタン(30L)をリアクターに入れ、混合物を20〜25℃で少なくとも20時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ヘプタン(3.0L)で洗浄し、次いで真空オーブン中50℃で少なくとも16時間乾燥して、粗1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXIIを得た。粗固体をメタノール(4.8L)で20〜25℃、少なくとも8時間スラリー化した。懸濁液を次いで5℃に冷却し、さらに12時間寝かせた。固体を濾別し、メタノール(1.4L)で洗浄し、真空オーブン中40℃で少なくとも24時間乾燥して、粗1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXIIを得た。粗生成物をメタノール(4.8L)で20〜25℃、少なくとも8時間で別のスラリーにした。懸濁液を次いで5℃に冷却し、さらに12時間寝かせた。固体を濾別し、メタノール(1.4L)で洗浄し、真空オーブン中40℃で少なくとも24時間乾燥して、粗1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXII(1.51kg、4.6mol、43%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, 2H), 7.69 (dq, 2H), 5.86 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.31 (s, 12H); LCMS: 329.2 [M+H]+.
実施例13 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXII
1L不活性リアクターに、THF(100mL)及びn−BuMgCl(THF中47mL、94mmol、2.0M)を入れた。n−BuLi(63mL、157.5mmol、ヘキサン中2.5M)を20〜25℃でゆっくり入れ、混合物を20〜25℃で1時間撹拌して白色スラリーを形成した。5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII(50g、178mmol、89%w/w)のTHF溶液を20〜25℃でゆっくりリアクターに入れ、さらに2時間撹拌した。HPLC分析により完了したら、反応混合物を、THF(100mL)中、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(58.8g、316mmol)の溶液に−70〜−60℃でゆっくり移した。反応混合物を10〜15℃に温め、16時間撹拌した。HPLC分析により完了したら、塩化アンモニウム水溶液(200mL、15%w/w)をリアクターに入れた。クエン酸水溶液(必要に応じて、5%w/w)を入れてpHを7〜8の間に調節した。撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。層を分離し、水性層をリアクターに戻した。酢酸エチル(300mL)をリアクターに入れ、内容物を少なくとも30分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。底の水性層を次いで除去し、全ての有機層をリアクター中で混合し、次いで真空下50℃で蒸留乾固した。EtOAc(500mL)及び石油エーテル(50mL)をリアクターに入れて粗生成物を溶解した。溶液をシリカプラグに通し、EtOAc(500mL)及び石油エーテル(50mL)の混合物で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、DMF(50mL)に溶解した。この溶液を50℃に加熱し、水(250mL)を滴加して生成物を結晶化させた。懸濁液を20℃に冷却し、48時間撹拌した。固体を濾別し、次いでヘプタン中で再スラリー化した(150mL)。濾過及び真空オーブンでの乾燥により、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXII(28.0g、85.3mmol、48%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, 2H), 7.69 (dq, 2H), 5.86 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.31 (s, 12H); LCMS: 329.2 [M+H]+
1L不活性リアクターに、THF(100mL)及びn−BuMgCl(THF中47mL、94mmol、2.0M)を入れた。n−BuLi(63mL、157.5mmol、ヘキサン中2.5M)を20〜25℃でゆっくり入れ、混合物を20〜25℃で1時間撹拌して白色スラリーを形成した。5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII(50g、178mmol、89%w/w)のTHF溶液を20〜25℃でゆっくりリアクターに入れ、さらに2時間撹拌した。HPLC分析により完了したら、反応混合物を、THF(100mL)中、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(58.8g、316mmol)の溶液に−70〜−60℃でゆっくり移した。反応混合物を10〜15℃に温め、16時間撹拌した。HPLC分析により完了したら、塩化アンモニウム水溶液(200mL、15%w/w)をリアクターに入れた。クエン酸水溶液(必要に応じて、5%w/w)を入れてpHを7〜8の間に調節した。撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。層を分離し、水性層をリアクターに戻した。酢酸エチル(300mL)をリアクターに入れ、内容物を少なくとも30分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。底の水性層を次いで除去し、全ての有機層をリアクター中で混合し、次いで真空下50℃で蒸留乾固した。EtOAc(500mL)及び石油エーテル(50mL)をリアクターに入れて粗生成物を溶解した。溶液をシリカプラグに通し、EtOAc(500mL)及び石油エーテル(50mL)の混合物で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、DMF(50mL)に溶解した。この溶液を50℃に加熱し、水(250mL)を滴加して生成物を結晶化させた。懸濁液を20℃に冷却し、48時間撹拌した。固体を濾別し、次いでヘプタン中で再スラリー化した(150mL)。濾過及び真空オーブンでの乾燥により、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXII(28.0g、85.3mmol、48%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, 2H), 7.69 (dq, 2H), 5.86 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.31 (s, 12H); LCMS: 329.2 [M+H]+
実施例14 (1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ボロン酸XXII
1L不活性リアクターに、THF(90mL)及びn−BuMgCl(THF中47mL、94mmol、2.0M)を入れた。n−BuLi(63mL、157.5mmol、ヘキサン中2.5M)を15〜20℃でゆっくり入れ、混合物を20〜25℃で20分間撹拌して白色スラリーを形成した。5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII(44.4g、158mmol、53%w/w)のTHF溶液を20〜25℃でゆっくりリアクターに入れ、さらに2.5時間撹拌した。HPLC分析により完了したら、反応混合物を、THF(90mL)中、ホウ酸トリメチル(65g、626mmol)の溶液に−70〜−60℃でゆっくり移した。反応混合物を−70〜−60℃で1時間撹拌した。HPLC分析により完了したら、酢酸(15mL)及びTHF(135mL)の混合物をリアクターに入れた。反応混合物をシリカゲル(25g)に通して濾過し、シリカパッドをTHF(170mL)で洗浄した。濾液を真空下で総容量45mLに濃縮し、ジクロロメタン(45mL)を添加した。ヘプタン(270mL)を20〜25℃でリアクターにゆっくり添加し、スラリーを16時間撹拌した。濾過及び真空オーブンでの乾燥により、(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ボロン酸XXII(23.0g、93.5mmol、59%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (br, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H); LCMS: 247.1 [M+H]+.
1L不活性リアクターに、THF(90mL)及びn−BuMgCl(THF中47mL、94mmol、2.0M)を入れた。n−BuLi(63mL、157.5mmol、ヘキサン中2.5M)を15〜20℃でゆっくり入れ、混合物を20〜25℃で20分間撹拌して白色スラリーを形成した。5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII(44.4g、158mmol、53%w/w)のTHF溶液を20〜25℃でゆっくりリアクターに入れ、さらに2.5時間撹拌した。HPLC分析により完了したら、反応混合物を、THF(90mL)中、ホウ酸トリメチル(65g、626mmol)の溶液に−70〜−60℃でゆっくり移した。反応混合物を−70〜−60℃で1時間撹拌した。HPLC分析により完了したら、酢酸(15mL)及びTHF(135mL)の混合物をリアクターに入れた。反応混合物をシリカゲル(25g)に通して濾過し、シリカパッドをTHF(170mL)で洗浄した。濾液を真空下で総容量45mLに濃縮し、ジクロロメタン(45mL)を添加した。ヘプタン(270mL)を20〜25℃でリアクターにゆっくり添加し、スラリーを16時間撹拌した。濾過及び真空オーブンでの乾燥により、(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ボロン酸XXII(23.0g、93.5mmol、59%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (br, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H); LCMS: 247.1 [M+H]+.
実施例15 (1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ボロン酸XXII(スキーム8)
THF(200mL)中、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII(50.0g、178mmol、トルエン中56%w/w)を清浄な乾燥容器で溶解する。この溶液を、含水量が50ppm未満となるまで乾燥モレキュラーシーブ(54.4g)上で再循環させる。別個の清浄な乾燥容器に、ホウ酸トリイソプロピル(43.4g、231mmol)及びTHF(35mL)を入れる。この溶液を、含水量が50ppm未満となるまで乾燥モレキュラーシーブ(54.4g)上で再循環させる。適切なフローリアクターに、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII及びn−ブチルリチウム(85.4mL、214mmol、ヘキサン中2.5M、当量が1.2となるようにポンプ速度を設定)の溶液を、これらが−30℃、滞留時間20秒で十分に混合するように注入する。この反応混合物を次いで、−30℃、滞留時間30秒でホウ酸トリイソプロピルの溶液(当量が1.3となるようにポンプ速度を設定)と反応させる。フローリアクターからの流出液を、次いで0〜5℃に予冷したクエン酸(42.8g、223mmol)、塩化ナトリウム(43g)、及び水(385mL)の溶液を含有するリアクターに移す。全ての出発材料が消費されたら、クエンチ容器での撹拌を止め、層を分離させる。層を分離し、底の水性層をリアクターに戻す。EtOAc(125mL)を入れ、15〜20℃で5〜10分間撹拌する。撹拌を止め、層を分離させる。層を分離し、底の水性層をリアクターに戻す。EtOAc(125mL)を入れ、15〜20℃で5〜10分間撹拌する。撹拌を止め、層を分離させる。層を分離し、有機層を混合し、リアクターに戻す。真空下で蒸留して合計約100mLを得る。ヘプタン(300mL)を20〜25℃でゆっくり入れ、少なくとも3時間撹拌する。懸濁液を濾過し、ヘプタン(50mL)で洗浄し、真空オーブン中50℃で乾燥して、(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ボロン酸XXII(28〜33g、116〜134mmol、65〜75%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (br, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H); LCMS: 247.1 [M+H]+.
THF(200mL)中、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII(50.0g、178mmol、トルエン中56%w/w)を清浄な乾燥容器で溶解する。この溶液を、含水量が50ppm未満となるまで乾燥モレキュラーシーブ(54.4g)上で再循環させる。別個の清浄な乾燥容器に、ホウ酸トリイソプロピル(43.4g、231mmol)及びTHF(35mL)を入れる。この溶液を、含水量が50ppm未満となるまで乾燥モレキュラーシーブ(54.4g)上で再循環させる。適切なフローリアクターに、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII及びn−ブチルリチウム(85.4mL、214mmol、ヘキサン中2.5M、当量が1.2となるようにポンプ速度を設定)の溶液を、これらが−30℃、滞留時間20秒で十分に混合するように注入する。この反応混合物を次いで、−30℃、滞留時間30秒でホウ酸トリイソプロピルの溶液(当量が1.3となるようにポンプ速度を設定)と反応させる。フローリアクターからの流出液を、次いで0〜5℃に予冷したクエン酸(42.8g、223mmol)、塩化ナトリウム(43g)、及び水(385mL)の溶液を含有するリアクターに移す。全ての出発材料が消費されたら、クエンチ容器での撹拌を止め、層を分離させる。層を分離し、底の水性層をリアクターに戻す。EtOAc(125mL)を入れ、15〜20℃で5〜10分間撹拌する。撹拌を止め、層を分離させる。層を分離し、底の水性層をリアクターに戻す。EtOAc(125mL)を入れ、15〜20℃で5〜10分間撹拌する。撹拌を止め、層を分離させる。層を分離し、有機層を混合し、リアクターに戻す。真空下で蒸留して合計約100mLを得る。ヘプタン(300mL)を20〜25℃でゆっくり入れ、少なくとも3時間撹拌する。懸濁液を濾過し、ヘプタン(50mL)で洗浄し、真空オーブン中50℃で乾燥して、(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ボロン酸XXII(28〜33g、116〜134mmol、65〜75%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (br, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H); LCMS: 247.1 [M+H]+.
実施例16 (E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(トシルオキシ)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXI
4L不活性リアクターに、(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルX(170g、422mmol)、及びテトラヒドロフラン(510mL)を15〜25℃で添加し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。1.0M LiOtBu溶液(THF中591mL、591mmol)を入れ、反応混合物を15〜25℃で少なくとも30分間撹拌した。p−トルエンスルホン酸無水物(192.6g、591mmol)のテトラヒドロフラン(1.1L)分離溶液を調製し、反応物に30分間にわたって添加し、反応混合物を15〜25℃でさらに30分間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を5%w/w水酸化ナトリウム水溶液溶液(540mL)を含有する分離リアクターに移した。この混合物を20〜25℃でさらに30分間撹拌し、次いで内容物を真空下40〜50℃で蒸留して総容量680〜780mLを得た。ヘプタン(1.53L)を入れ、混合物を45〜50℃で少なくとも15分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。水(340mL)を入れ、反応混合物を45〜50℃で少なくとも15分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。有機相を濾過し(Filtrox GF5)、リアクター及びフィルターをヘプタン(170mL)で洗浄した。濾液及び洗浄物を清浄なリアクターに移し、真空下40〜50℃で蒸留して総容量1.19Lを得た。ヘプタン(1.02L)をリアクターに入れた。内容物を次いで、ヘプタン(680mL)を添加し及び一定容量を維持しながら、真空下45〜50℃で蒸留した。GC分析に基づき完了したら、リアクター内容物を次いで70〜80℃に加熱し、全ての固体が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を58〜62℃に冷却し、種晶添加し(17.0g、30.5mmol)、少なくとも1時間寝かせた。懸濁液を次いで3時間にわたって0〜10℃にさらに冷却し、さらに1時間撹拌した。懸濁液を次いで濾過し、冷ヘプタン(340mL)で洗浄し、真空オーブン中50℃で8時間乾燥して、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(トシルオキシ)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXI(190.4g、341.8mmol、81%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, 2H), 7.45-7.31 (m, 6H), 7.12 (dd, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.42 (d, 1H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (dd, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.75 (t, 3H).
4L不活性リアクターに、(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブタノイル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルX(170g、422mmol)、及びテトラヒドロフラン(510mL)を15〜25℃で添加し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。1.0M LiOtBu溶液(THF中591mL、591mmol)を入れ、反応混合物を15〜25℃で少なくとも30分間撹拌した。p−トルエンスルホン酸無水物(192.6g、591mmol)のテトラヒドロフラン(1.1L)分離溶液を調製し、反応物に30分間にわたって添加し、反応混合物を15〜25℃でさらに30分間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を5%w/w水酸化ナトリウム水溶液溶液(540mL)を含有する分離リアクターに移した。この混合物を20〜25℃でさらに30分間撹拌し、次いで内容物を真空下40〜50℃で蒸留して総容量680〜780mLを得た。ヘプタン(1.53L)を入れ、混合物を45〜50℃で少なくとも15分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。水(340mL)を入れ、反応混合物を45〜50℃で少なくとも15分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。有機相を濾過し(Filtrox GF5)、リアクター及びフィルターをヘプタン(170mL)で洗浄した。濾液及び洗浄物を清浄なリアクターに移し、真空下40〜50℃で蒸留して総容量1.19Lを得た。ヘプタン(1.02L)をリアクターに入れた。内容物を次いで、ヘプタン(680mL)を添加し及び一定容量を維持しながら、真空下45〜50℃で蒸留した。GC分析に基づき完了したら、リアクター内容物を次いで70〜80℃に加熱し、全ての固体が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を58〜62℃に冷却し、種晶添加し(17.0g、30.5mmol)、少なくとも1時間寝かせた。懸濁液を次いで3時間にわたって0〜10℃にさらに冷却し、さらに1時間撹拌した。懸濁液を次いで濾過し、冷ヘプタン(340mL)で洗浄し、真空オーブン中50℃で8時間乾燥して、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(トシルオキシ)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXI(190.4g、341.8mmol、81%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, 2H), 7.45-7.31 (m, 6H), 7.12 (dd, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.42 (d, 1H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (dd, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.75 (t, 3H).
粗反応混合物は、E異性体XI及び望ましくないZ異性体を約20:1の比で含有した。結晶化後、E異性体 XI及び望ましくないZ異性体の比は、HPLC分析により判定した場合、約45:1であった。
実施例17 (E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I
1L不活性リアクターに、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(トシルオキシ)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXI(37.0g、66.4mmol)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXII(24.0g、73.1mmol)、及びジクロロ[9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(0.38g、0.50mmol)を添加した。リアクター内容物を、3サイクルの真空及び窒素ブレークで不活性化した。脱気トルエン(290mL)、脱気28%w/w水酸化ナトリウム水溶液(37.9g)、及び水(133g)をリアクターに入れた。内容物を88〜90℃に加熱し、少なくとも5時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、混合物を45〜55℃に冷却した。撹拌を止め、層を少なくとも10分間分離させた。底の水性層を除去し、水(250mL)を40〜50℃で入れた。反応混合物を45〜50℃で15分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも10分間分離させた。底の水性層を除去し、水(250mL)を40〜50℃で入れた。反応混合物を45〜50℃で15分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも10分間分離させた。底の水性層を除去し、有機物を活性炭カートリッジ(R55、47mm)に通して濾過した。濾液を清浄なリアクターに移し、フィルターをトルエン(50g)で洗浄した。濾液を真空下45〜50℃で蒸留して総容量190mLを得た。ギ酸(47.8g、98%)及び硫酸(13.6g、132.8mmol、96%)を15〜25℃で入れた。反応混合物を15〜25℃で少なくとも4時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を−20℃に冷却し、温度を<25℃に維持しながら、メチル−t−ブチルエーテル(222g)、28%水酸化ナトリウム水溶液(66.5g)、及び水(350g)をゆっくり添加した。二相混合物を少なくとも5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。水性層を除去した後、水(200mL)をリアクターに入れ、混合物を5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。水性層を除去した後、水(200mL)をリアクターに入れ、混合物を5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。水性層を除去した後、有機層を濃縮して(Tr=60〜70℃)溶媒を除去した。溶媒をエタノールに交換して、最終容量50〜55mLを得た。アセトニトリル(142g)を60〜70℃で15分間にわたって添加し、その後に種晶添加し、混合物を70℃で少なくとも1時間撹拌し、次いで8時間にわたって−10℃に冷却し、次いでさらに5時間−10℃で寝かせた。固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄し(100g)、真空下100℃で乾燥して(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(22.0g、49.2mmol、74%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+.
1L不活性リアクターに、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(トシルオキシ)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXI(37.0g、66.4mmol)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXII(24.0g、73.1mmol)、及びジクロロ[9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(0.38g、0.50mmol)を添加した。リアクター内容物を、3サイクルの真空及び窒素ブレークで不活性化した。脱気トルエン(290mL)、脱気28%w/w水酸化ナトリウム水溶液(37.9g)、及び水(133g)をリアクターに入れた。内容物を88〜90℃に加熱し、少なくとも5時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、混合物を45〜55℃に冷却した。撹拌を止め、層を少なくとも10分間分離させた。底の水性層を除去し、水(250mL)を40〜50℃で入れた。反応混合物を45〜50℃で15分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも10分間分離させた。底の水性層を除去し、水(250mL)を40〜50℃で入れた。反応混合物を45〜50℃で15分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも10分間分離させた。底の水性層を除去し、有機物を活性炭カートリッジ(R55、47mm)に通して濾過した。濾液を清浄なリアクターに移し、フィルターをトルエン(50g)で洗浄した。濾液を真空下45〜50℃で蒸留して総容量190mLを得た。ギ酸(47.8g、98%)及び硫酸(13.6g、132.8mmol、96%)を15〜25℃で入れた。反応混合物を15〜25℃で少なくとも4時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を−20℃に冷却し、温度を<25℃に維持しながら、メチル−t−ブチルエーテル(222g)、28%水酸化ナトリウム水溶液(66.5g)、及び水(350g)をゆっくり添加した。二相混合物を少なくとも5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。水性層を除去した後、水(200mL)をリアクターに入れ、混合物を5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。水性層を除去した後、水(200mL)をリアクターに入れ、混合物を5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。水性層を除去した後、有機層を濃縮して(Tr=60〜70℃)溶媒を除去した。溶媒をエタノールに交換して、最終容量50〜55mLを得た。アセトニトリル(142g)を60〜70℃で15分間にわたって添加し、その後に種晶添加し、混合物を70℃で少なくとも1時間撹拌し、次いで8時間にわたって−10℃に冷却し、次いでさらに5時間−10℃で寝かせた。固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄し(100g)、真空下100℃で乾燥して(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(22.0g、49.2mmol、74%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+.
実施例18 ピロリジン−1−イウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸XVIII
4L不活性リアクターに、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(トシルオキシ)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXI(125.0g、224.4mmol)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXII(81.0g、246.8mmol)、及びジクロロ[9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(1.27g、1.68mmol)を添加した。リアクター内容物を、3サイクルの真空及び窒素ブレークで不活性化した。脱気トルエン(980mL)、脱気28%w/w水酸化ナトリウム水溶液(127.5g)、及び水(449g)をリアクターに入れた。内容物を88〜90℃に加熱し、少なくとも5時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、混合物を45〜55℃に冷却した。撹拌を止め、層を少なくとも10分間分離させた。底の水性層を除去し、水(845mL)を40〜50℃で入れた。反応混合物を45〜50℃で15分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも10分間分離させた。底の水性層を除去し、水(845mL)を40〜50℃で入れた。反応混合物を45〜50℃で15分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも10分間分離させた。底の水性層を除去し、有機物を活性炭カートリッジ(R55、47mm)に通して濾過した。濾液を清浄なリアクターに移し、フィルターをトルエン(169mL)で洗浄した。濾液を真空下45〜50℃で蒸留して総容量640mLを得た。温度を15〜25℃に維持しながら、ギ酸(125mL、88%w/w)及び硫酸(24.7mL、96%w/w)を入れた。反応混合物を15〜25℃で少なくとも4時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を0〜10℃に冷却し、温度を<25℃に維持しながら、22%水酸化ナトリウム水溶液(309mL)をゆっくり添加した。反応混合物を少なくとも10分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも5分間分離させた。水性層を除去した後、有機物を真空下40〜50℃で蒸留して約250mLの溶媒を除去した。トルエン(250mL)を入れ、真空下40〜50℃での蒸留を繰り返して約250mLの溶媒を除去した。トルエン(200mL)を入れ、溶液を清浄なリアクターにポリッシング濾過した。ラインをトルエン(50mL)で洗浄し、残りの有機層と混合した。アセトニトリル(375mL)をリアクターに入れ、内容物を60℃に加熱した。ピロリジン(14.0mL、168.3mmol)をリアクターに入れ、溶液に種晶添加した(0.50g)。60℃で少なくとも10分間寝かせた後、追加のピロリジン(14.0mL、168.3mmol)を10分間にわたって入れた。懸濁液を60℃で少なくとも1時間寝かせ、次いで内容物を30分間にわたって20℃に冷却した。懸濁液を少なくとも1時間さらに寝かせ、濾過し、アセトニトリル(375mL)で洗浄し、真空オーブン中20℃で24時間乾燥して、ピロリジン−1−イウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸XVIIIをオフホワイトの固体として得た(100.0g、193.0mmol、86%収率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.17 (br, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.21-7.07 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.28 (d, 1H), 2.93 (t, 4H), 2.38 (q, 2H), 1.75-1.68 (m, 4H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447.1 [(M-C4H9N)+H]+.
4L不活性リアクターに、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(トシルオキシ)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXI(125.0g、224.4mmol)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールXII(81.0g、246.8mmol)、及びジクロロ[9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(1.27g、1.68mmol)を添加した。リアクター内容物を、3サイクルの真空及び窒素ブレークで不活性化した。脱気トルエン(980mL)、脱気28%w/w水酸化ナトリウム水溶液(127.5g)、及び水(449g)をリアクターに入れた。内容物を88〜90℃に加熱し、少なくとも5時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、混合物を45〜55℃に冷却した。撹拌を止め、層を少なくとも10分間分離させた。底の水性層を除去し、水(845mL)を40〜50℃で入れた。反応混合物を45〜50℃で15分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも10分間分離させた。底の水性層を除去し、水(845mL)を40〜50℃で入れた。反応混合物を45〜50℃で15分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも10分間分離させた。底の水性層を除去し、有機物を活性炭カートリッジ(R55、47mm)に通して濾過した。濾液を清浄なリアクターに移し、フィルターをトルエン(169mL)で洗浄した。濾液を真空下45〜50℃で蒸留して総容量640mLを得た。温度を15〜25℃に維持しながら、ギ酸(125mL、88%w/w)及び硫酸(24.7mL、96%w/w)を入れた。反応混合物を15〜25℃で少なくとも4時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を0〜10℃に冷却し、温度を<25℃に維持しながら、22%水酸化ナトリウム水溶液(309mL)をゆっくり添加した。反応混合物を少なくとも10分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも5分間分離させた。水性層を除去した後、有機物を真空下40〜50℃で蒸留して約250mLの溶媒を除去した。トルエン(250mL)を入れ、真空下40〜50℃での蒸留を繰り返して約250mLの溶媒を除去した。トルエン(200mL)を入れ、溶液を清浄なリアクターにポリッシング濾過した。ラインをトルエン(50mL)で洗浄し、残りの有機層と混合した。アセトニトリル(375mL)をリアクターに入れ、内容物を60℃に加熱した。ピロリジン(14.0mL、168.3mmol)をリアクターに入れ、溶液に種晶添加した(0.50g)。60℃で少なくとも10分間寝かせた後、追加のピロリジン(14.0mL、168.3mmol)を10分間にわたって入れた。懸濁液を60℃で少なくとも1時間寝かせ、次いで内容物を30分間にわたって20℃に冷却した。懸濁液を少なくとも1時間さらに寝かせ、濾過し、アセトニトリル(375mL)で洗浄し、真空オーブン中20℃で24時間乾燥して、ピロリジン−1−イウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸XVIIIをオフホワイトの固体として得た(100.0g、193.0mmol、86%収率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.17 (br, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.21-7.07 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.28 (d, 1H), 2.93 (t, 4H), 2.38 (q, 2H), 1.75-1.68 (m, 4H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447.1 [(M-C4H9N)+H]+.
実施例19 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチルXXI
200Lオートクレーブに、酢酸ナトリウム(4.03kg、49.1mol)、PdCl2(dppf)(0.49kg、0.60mol)、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII(トルエン中9.3kg、33.1mol、約60%)のトルエン溶液、及びメタノール(75kg)を入れた。反応混合物をアルゴンで不活性化し、次いで一酸化炭素(0.8atm)で加圧し、22時間、110〜120℃に加熱した。HPLC分析により完了したら、反応混合物を35〜45℃に冷却し、真空下で濃縮して総容量30〜37Lを得た。トルエン(40.5kg)を入れ、反応混合物を真空下で蒸留して総容量30〜37Lを得た。トルエン(56.5kg)、並びに重炭酸ナトリウム(3.2kg)、N−アセチルシステイン(2.85kg)、及び水(42kg)の溶液を入れ、25〜35℃で1〜2時間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。底の水性層を除去し、水(150kg)を入れ、混合物を少なくとも30分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。底の水性層を除去し、有機層をセライトに通して濾過した。濾過ケーキをトルエン(4kg)で洗浄し、濾液を真空下で蒸留して総容量19〜38Lを得た。トルエン(40.5kg)を入れ、混合物を真空下で総容量19〜38Lに蒸留した。n−ヘプタン(31.6kg)を30分間にわたって入れ、混合物を真空下で総容量19〜38Lに蒸留した。n−ヘプタン(31.6kg)を30分間にわたって入れ、混合物を真空下で総容量19〜38Lに蒸留した。n−ヘプタン(31.6kg)を30分間にわたって入れ、混合物を真空下で総容量19〜38Lに蒸留した。GC分析により溶媒交換が完了したら、反応混合物を15〜25℃に冷却し、さらに45分間撹拌した。懸濁液を濾過し、n−ヘプタン(12.4kg)で洗浄し、真空下50〜55℃で乾燥して1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチルXXI(7.3kg、28mol、81%収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.71 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 2H); LCMS: 261.1 [M+H]+
200Lオートクレーブに、酢酸ナトリウム(4.03kg、49.1mol)、PdCl2(dppf)(0.49kg、0.60mol)、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールVII(トルエン中9.3kg、33.1mol、約60%)のトルエン溶液、及びメタノール(75kg)を入れた。反応混合物をアルゴンで不活性化し、次いで一酸化炭素(0.8atm)で加圧し、22時間、110〜120℃に加熱した。HPLC分析により完了したら、反応混合物を35〜45℃に冷却し、真空下で濃縮して総容量30〜37Lを得た。トルエン(40.5kg)を入れ、反応混合物を真空下で蒸留して総容量30〜37Lを得た。トルエン(56.5kg)、並びに重炭酸ナトリウム(3.2kg)、N−アセチルシステイン(2.85kg)、及び水(42kg)の溶液を入れ、25〜35℃で1〜2時間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。底の水性層を除去し、水(150kg)を入れ、混合物を少なくとも30分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも30分間分離させた。底の水性層を除去し、有機層をセライトに通して濾過した。濾過ケーキをトルエン(4kg)で洗浄し、濾液を真空下で蒸留して総容量19〜38Lを得た。トルエン(40.5kg)を入れ、混合物を真空下で総容量19〜38Lに蒸留した。n−ヘプタン(31.6kg)を30分間にわたって入れ、混合物を真空下で総容量19〜38Lに蒸留した。n−ヘプタン(31.6kg)を30分間にわたって入れ、混合物を真空下で総容量19〜38Lに蒸留した。n−ヘプタン(31.6kg)を30分間にわたって入れ、混合物を真空下で総容量19〜38Lに蒸留した。GC分析により溶媒交換が完了したら、反応混合物を15〜25℃に冷却し、さらに45分間撹拌した。懸濁液を濾過し、n−ヘプタン(12.4kg)で洗浄し、真空下50〜55℃で乾燥して1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチルXXI(7.3kg、28mol、81%収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.71 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 2H); LCMS: 261.1 [M+H]+
実施例20 2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタン−1−オンXIII
500mL不活性リアクターに、NaHMDS(THF中227.7mL、227.7mmol、1.0M)を添加し、−30〜−20℃に冷却した。テトラヒドロフラン(15mL)中2−クロロ−4−フルオロフェニル酢酸(15.0g、79.5mmol)の溶液を−30〜−20℃でリアクターにゆっくり添加した。反応混合物を−5〜0℃に温め、さらに15分間撹拌し、次いで−30〜−20℃に冷却した。テトラヒドロフラン(60mL)中メチル1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸XXI(30.3g、75.5mmol)の溶液を、−30〜−20℃でリアクターにゆっくり添加した。反応混合物を10〜15℃に温め、さらに16時間撹拌した。HPLC分析により完了したら、混合物を−30〜−20℃に冷却した。エタノール(60mL)を入れ、反応物を10〜15℃に温め、次いでさらに2時間撹拌した。反応混合物を−30〜−20℃に冷却し、ヨウ化エチル(24.8g、159mmol)をリアクターに入れた。反応混合物を15℃に温め、さらに48時間撹拌した。HPLC分析により完了したら、水(75mL)を20〜30℃で入れた。EtOAc(75mL)をリアクターに入れ、混合物を少なくとも30分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離した。底の水性層をEtOAc(60mL)と一緒にリアクターに戻し、混合物を少なくとも30分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離させた。有機層をリアクター中で混合し、水(75mL)及び10%NaCl水溶液(75mL)で洗浄した。有機物を次いで真空下で蒸留乾固して、2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタン−1−オンXIII(26g、64.9mmol、81%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.18 (dt, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.11 (t, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.19-1.90 (m, 3H), 1.87-1.67 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H), 0.89 (t, 3H); LCMS: 401.1 [M+H]+
500mL不活性リアクターに、NaHMDS(THF中227.7mL、227.7mmol、1.0M)を添加し、−30〜−20℃に冷却した。テトラヒドロフラン(15mL)中2−クロロ−4−フルオロフェニル酢酸(15.0g、79.5mmol)の溶液を−30〜−20℃でリアクターにゆっくり添加した。反応混合物を−5〜0℃に温め、さらに15分間撹拌し、次いで−30〜−20℃に冷却した。テトラヒドロフラン(60mL)中メチル1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸XXI(30.3g、75.5mmol)の溶液を、−30〜−20℃でリアクターにゆっくり添加した。反応混合物を10〜15℃に温め、さらに16時間撹拌した。HPLC分析により完了したら、混合物を−30〜−20℃に冷却した。エタノール(60mL)を入れ、反応物を10〜15℃に温め、次いでさらに2時間撹拌した。反応混合物を−30〜−20℃に冷却し、ヨウ化エチル(24.8g、159mmol)をリアクターに入れた。反応混合物を15℃に温め、さらに48時間撹拌した。HPLC分析により完了したら、水(75mL)を20〜30℃で入れた。EtOAc(75mL)をリアクターに入れ、混合物を少なくとも30分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離した。底の水性層をEtOAc(60mL)と一緒にリアクターに戻し、混合物を少なくとも30分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離させた。有機層をリアクター中で混合し、水(75mL)及び10%NaCl水溶液(75mL)で洗浄した。有機物を次いで真空下で蒸留乾固して、2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタン−1−オンXIII(26g、64.9mmol、81%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.18 (dt, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.11 (t, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.19-1.90 (m, 3H), 1.87-1.67 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H), 0.89 (t, 3H); LCMS: 401.1 [M+H]+
実施例21 (E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブチル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXV
40mLバイアルに、(E)−3−(4−ヨードフェニル)アクリル酸tert−ブチル(1.5g、4.5mmol)、2,2’−オキシビス(N,N−ジメチルエタン−1−アミン)(0.7g、4.5mmol)、及びTHF(8mL)を添加した。溶液を−20℃に冷却し、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体(THF中4.6mL、3.3mmol、0.7M)を30分間にわたって添加した。この混合物を、次いで−10℃でさらに15分間撹拌した。これに、2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタン−1−オンXIII(1.0g、2.5mmol)及びTHF(3.5mL)の溶液を、−15〜−5℃で15分間にわたって添加した。反応混合物を2時間にわたって20〜25℃に温め、撹拌をさらに16時間継続した。HPLC分析に基づき完了したら、飽和NH4Cl水溶液(10mL)、MTBE(10mL)、及び水(5mL)を入れ、5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離した。水性層をMTBE(10mL)で抽出し、有機層を混合し、真空下40℃で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(40g、5〜20%IPAC/ヘプタン)により精製して淡黄色の泡を得た。この固体をアセトニトリル(20mL)に溶解し、種晶添加して高粘度スラリーを生成した。水(20mL)を10時間にわたって入れ、この懸濁液を20〜25℃でさらに6時間撹拌した。固体を濾別し、真空オーブンで乾燥して(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブチル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXV(1.08g、1.8mmol、72%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.97 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.24 (td, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.49 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70-5.61 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.90-1.59 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.70 (t, 3H); LCMS: 605.2 [M+H]+
40mLバイアルに、(E)−3−(4−ヨードフェニル)アクリル酸tert−ブチル(1.5g、4.5mmol)、2,2’−オキシビス(N,N−ジメチルエタン−1−アミン)(0.7g、4.5mmol)、及びTHF(8mL)を添加した。溶液を−20℃に冷却し、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体(THF中4.6mL、3.3mmol、0.7M)を30分間にわたって添加した。この混合物を、次いで−10℃でさらに15分間撹拌した。これに、2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブタン−1−オンXIII(1.0g、2.5mmol)及びTHF(3.5mL)の溶液を、−15〜−5℃で15分間にわたって添加した。反応混合物を2時間にわたって20〜25℃に温め、撹拌をさらに16時間継続した。HPLC分析に基づき完了したら、飽和NH4Cl水溶液(10mL)、MTBE(10mL)、及び水(5mL)を入れ、5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離した。水性層をMTBE(10mL)で抽出し、有機層を混合し、真空下40℃で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(40g、5〜20%IPAC/ヘプタン)により精製して淡黄色の泡を得た。この固体をアセトニトリル(20mL)に溶解し、種晶添加して高粘度スラリーを生成した。水(20mL)を10時間にわたって入れ、この懸濁液を20〜25℃でさらに6時間撹拌した。固体を濾別し、真空オーブンで乾燥して(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブチル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXV(1.08g、1.8mmol、72%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.97 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.24 (td, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.49 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70-5.61 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.90-1.59 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.70 (t, 3H); LCMS: 605.2 [M+H]+
実施例22 (E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I
100mLリアクターに、(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブチル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXV(5.0g、8.3mmol)及びエチルベンゼン(35mL)を添加した。これに、二炭酸ジ−tert−ブチル(CAS登録番号24424−99−5、2.7g、12.0mmol)及びエチルベンゼン(5.0mL)の溶液を20〜25℃で添加した。この溶液を10〜15℃に冷却し、KHMDS(トルエン中20mL、0.5M)を30分間にわたって添加し、反応混合物を10〜15℃でさらに5分間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、0.1N NaHCO3(10mL)を添加し、反応混合物を20〜25℃で10分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。0.1N NaHCO3(10mL)を添加し、反応混合物を20〜25℃で10分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。水(10mL)を添加し、反応混合物を20〜25℃で10分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。反応混合物を真空下で蒸留して余分な水を除去した。反応混合物を次いで130℃に加熱し、18〜24時間保持した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を15〜25℃に冷却した。ギ酸(15.0mL、98%w/w)及び硫酸(0.82mL、14.8mmol、96%w/w)を15〜25℃で入れた。反応混合物を5〜25℃で少なくとも4時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を−20℃に冷却し、温度を<25℃に維持しながら、25%水酸化ナトリウム水溶液(54.5mL)をゆっくり添加した。メチル−t−ブチルエーテル(20mL)をリアクターに入れ、二相混合物を少なくとも5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。水性層を除去した後、水(10mL)をリアクターに入れ、混合物を5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。底の水性層を除去し、有機層を濃縮して(Tr=15〜25℃、200mbar)、溶媒を除去した。真空蒸留中に溶媒をエタノール(合計44mLを添加)に交換し、次いで反応混合物を40℃に加熱した。アセトニトリル(22.5mL)を添加し、その後に種晶添加し、混合物を40℃で少なくとも1時間撹拌し、次いで2時間にわたって−10℃に冷却した。固体を濾別し、アセトニトリル(10mL)で洗浄し、真空下50℃で乾燥して(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(2.3g、5.1mmol、52%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+.
100mLリアクターに、(E)−3−(4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ブチル)フェニル)アクリル酸tert−ブチルXV(5.0g、8.3mmol)及びエチルベンゼン(35mL)を添加した。これに、二炭酸ジ−tert−ブチル(CAS登録番号24424−99−5、2.7g、12.0mmol)及びエチルベンゼン(5.0mL)の溶液を20〜25℃で添加した。この溶液を10〜15℃に冷却し、KHMDS(トルエン中20mL、0.5M)を30分間にわたって添加し、反応混合物を10〜15℃でさらに5分間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、0.1N NaHCO3(10mL)を添加し、反応混合物を20〜25℃で10分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。0.1N NaHCO3(10mL)を添加し、反応混合物を20〜25℃で10分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。水(10mL)を添加し、反応混合物を20〜25℃で10分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。反応混合物を真空下で蒸留して余分な水を除去した。反応混合物を次いで130℃に加熱し、18〜24時間保持した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を15〜25℃に冷却した。ギ酸(15.0mL、98%w/w)及び硫酸(0.82mL、14.8mmol、96%w/w)を15〜25℃で入れた。反応混合物を5〜25℃で少なくとも4時間撹拌した。HPLC分析に基づき完了したら、反応混合物を−20℃に冷却し、温度を<25℃に維持しながら、25%水酸化ナトリウム水溶液(54.5mL)をゆっくり添加した。メチル−t−ブチルエーテル(20mL)をリアクターに入れ、二相混合物を少なくとも5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。水性層を除去した後、水(10mL)をリアクターに入れ、混合物を5〜10分間撹拌した。撹拌を止め、層を5〜10分間分離させた。底の水性層を除去し、有機層を濃縮して(Tr=15〜25℃、200mbar)、溶媒を除去した。真空蒸留中に溶媒をエタノール(合計44mLを添加)に交換し、次いで反応混合物を40℃に加熱した。アセトニトリル(22.5mL)を添加し、その後に種晶添加し、混合物を40℃で少なくとも1時間撹拌し、次いで2時間にわたって−10℃に冷却した。固体を濾別し、アセトニトリル(10mL)で洗浄し、真空下50℃で乾燥して(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(2.3g、5.1mmol、52%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+.
実施例23 (E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I
1L不活性リアクターに、ピロリジン−1−イウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸XVIII(103.1g、199mmol)、t−ブチルメチルエーテル(586mL)、及び1N塩酸(206mL)を入れた。反応混合物を35〜40℃に加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも5分間分離させた。水性層を除去した後、水(122g)を入れ、反応混合物を少なくとも5分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも5分間分離させた。水性層を除去した後、反応混合物を55〜65℃で蒸留して、最終容量約120mLを得た。温度を50〜55℃に調節し、アセトニトリル(303mL)をリアクターに入れた。溶液に種晶添加し(2.5g)、50〜60℃で少なくとも2時間寝かせ、次いで4時間にわたって20℃に冷却した。アセトニトリル(425mL)を20℃で2時間にわたって入れ、反応混合物を3時間にわたって−5℃に冷却した。懸濁液を濾過し、アセトニトリル(93mL)で洗浄し、真空オーブン中80℃で20時間乾燥して、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(86.4g、193mmol、97%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+
1L不活性リアクターに、ピロリジン−1−イウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸XVIII(103.1g、199mmol)、t−ブチルメチルエーテル(586mL)、及び1N塩酸(206mL)を入れた。反応混合物を35〜40℃に加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも5分間分離させた。水性層を除去した後、水(122g)を入れ、反応混合物を少なくとも5分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも5分間分離させた。水性層を除去した後、反応混合物を55〜65℃で蒸留して、最終容量約120mLを得た。温度を50〜55℃に調節し、アセトニトリル(303mL)をリアクターに入れた。溶液に種晶添加し(2.5g)、50〜60℃で少なくとも2時間寝かせ、次いで4時間にわたって20℃に冷却した。アセトニトリル(425mL)を20℃で2時間にわたって入れ、反応混合物を3時間にわたって−5℃に冷却した。懸濁液を濾過し、アセトニトリル(93mL)で洗浄し、真空オーブン中80℃で20時間乾燥して、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(86.4g、193mmol、97%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+
実施例24 (2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−N−メチルヘキサン−1−アミニウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸XVII
250mLリアクターに、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(20.0g、44.8mmol)及びメタノール(95.6g)を添加した。この混合物を57〜63℃に加熱し、全ての固体が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を活性炭フィルターに通してポリッシング濾過し、フィルターを57〜63℃、メタノール(2.0g)で洗浄した。これに、N−メチル−D−グルカミン(13.1g、67.1mmol)及び水(34.4g)の溶液を60℃で10分間にわたって添加した。溶液を50℃に冷却し、種晶添加し、50℃でさらに1時間寝かせた。懸濁液を次いで2時間にわたって20℃に冷却し、20℃でさらに18〜24時間寝かせた。懸濁液を1時間にわたって0℃にさらに冷却し、0℃で18〜24時間さらに寝かせた。固体を濾別し、メタノール(64g)で洗浄し、真空オーブン中120℃で24時間乾燥して、(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−N−メチルヘキサン−1−アミニウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸XVIIを白色固体として得た(25.0g、39.0mmol、87%収率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.23-7.09 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.53-3.34 (m, 3H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (q, 2H), 0.91 (t, 3H); LCMS: 447.1 [(M-C7H17NO5)+H]+.
250mLリアクターに、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I(20.0g、44.8mmol)及びメタノール(95.6g)を添加した。この混合物を57〜63℃に加熱し、全ての固体が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を活性炭フィルターに通してポリッシング濾過し、フィルターを57〜63℃、メタノール(2.0g)で洗浄した。これに、N−メチル−D−グルカミン(13.1g、67.1mmol)及び水(34.4g)の溶液を60℃で10分間にわたって添加した。溶液を50℃に冷却し、種晶添加し、50℃でさらに1時間寝かせた。懸濁液を次いで2時間にわたって20℃に冷却し、20℃でさらに18〜24時間寝かせた。懸濁液を1時間にわたって0℃にさらに冷却し、0℃で18〜24時間さらに寝かせた。固体を濾別し、メタノール(64g)で洗浄し、真空オーブン中120℃で24時間乾燥して、(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−N−メチルヘキサン−1−アミニウム(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸XVIIを白色固体として得た(25.0g、39.0mmol、87%収率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.23-7.09 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.53-3.34 (m, 3H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (q, 2H), 0.91 (t, 3H); LCMS: 447.1 [(M-C7H17NO5)+H]+.
代替として、I(50.0g、111.9mmol)及びアセトン(560mL、HPLC grade)を、機械的撹拌機、還流冷却器、内部温度計、及びN2注入口を備えた2L 3首丸底フラスコに室温で入れた。得られた淡黄色の溶液を強く撹拌し、水槽で50℃(内部温度)に加熱した。N−メチル−D−グルカミン(3M水溶液37.3mL、111.9mmol)を50℃で10分間にわたってシリンジを介して反応混合物に滴加し、フラスコの側面において油性残留物が顕著な懸濁液を形成した。
N−メチル−D−グルカミンは、メチルグルカミン;NMG;メグルミン;(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペントール;N−メチルグルカミン;1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトール;1−デオキシ−1−メチルアミノソルビトール;N−メチルソルビチルアミン;及びメグルミン(CAS登録番号6284−40−8)としても知られる。
懸濁液を50℃で30分間強く撹拌した後、2時間にわたって撹拌しながらゆっくり室温に冷却した。懸濁液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトン(100mL、HPLCグレード)で洗浄した固体を回収し、真空下で乾燥して(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩XVIIをオフホワイトの固体として産出した(65.1g、91%)。
代替の実施態様では、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸(1.0当量)を、4.5容量のメタノール合計に60℃で溶解した。N−メチル−D−グルカミン(1.3当量)を、1.5容量の精製水に50℃で溶解した。N−メチル−D−グルカミン溶液の半分を次いで、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸のメタノール溶液に60℃で添加し、該混合物に、先に単離した(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸N−メチルグルカミン塩(フォーム1)を種晶添加した。N−メチル−D−グルカミン溶液の残りを、次いで60℃で60分間にわたって添加した。50℃の内部温度を維持しながら、反応混合物を次いで少なくともさらに60分間撹拌し、次いで少なくとも8時間にわたって10℃の内部温度に冷却した。混合物を次いで少なくともさらに1時間撹拌した。懸濁液を次いで濾別し、単離した固体を10℃のメタノール(2×2v)で洗浄し、メタノール含量が≦3000ppmとなるまで固体を120℃で乾燥した。
代替として、非晶性(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩XVIIは、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸I、及びN−メチルグルカミン塩を水から凍結乾燥して調製する。得られた材料は白色固体であることが観察され、XRPD分析により非晶性であることが確認された。
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩XVIIの結晶形態は、懸濁液を室温で作成するのに適切な量の溶媒に溶解して形成することができる。適切な溶媒には、1,4ジオキサン、トルエン、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)、テトラリン、アニソール、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール(IPA)、1,2−ジメトキシエタン(DME)、ジクロロメタン(DCM)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン(MEK)、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、及びニトロメタンが含まれる。さらに、MIBK、メタノール、及びアセトニトリルは5%水と共に、さらなる例において使用した。得られたスラリーを次いでプラットフォームシェーカーインキュベーター(Heidolph Titramax/Inkubator 1000)に入れ、振盪下で室温〜50℃の一連の加熱冷却サイクル(8時間のサイクル:4時間50℃に加熱、次いでさらに4時間室温に冷却)に最大7日間供して結晶固体を得た。得られた固体は、XRPD分析により結晶であることが確認された。
他の実施態様では、非晶性(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩XVII(約25mg)を1.5mLバイアルに秤量した。約500μLのTHF(5%水を含む又は含まない)を添加した。得られたスラリーを次いでプラットフォームシェーカーインキュベーター(Heidolph Titramax/Inkubator 1000)に入れ、振盪下で室温〜50℃の一連の加熱冷却サイクル(8時間のサイクル:4時間50℃に加熱、次いでさらに4時間室温に冷却)に最大7日間供して油を得た。約250μLの抗溶媒(ヘプタンを添加)及び溶液を、振盪下で室温〜50℃の別の一連の加熱冷却サイクル(8時間のサイクル:4時間50℃に加熱、次いでさらに4時間室温に冷却)に7日間供した。得られた固体は、XRPD分析により(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩XVIIの結晶形態であることが確認された。
低速蒸発法では、非晶性(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩XVII(約25mg)を、500μLのメタノール(5%水を含む又は含まない)又は1500μLアセトニトリルで溶解した。溶液を室温でゆっくり蒸発させて固体を得、これは結晶性(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩XVIIであることがXRPD分析により確認された。
幾つかの実施態様では、非晶性(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩(約25mg)を、500μLのTHF又は1,4−ジオキサン(5%水を含む)で溶解した。溶液を室温でゆっくり蒸発させて油を得、これに250μLの抗溶媒(ヘプタン)を添加し、次いで熟成サイクルに最大7日間供した。熟成サイクルは、8時間のサイクル:4時間50℃に加熱、次いでさらに4時間室温に冷却からなった。結晶固体(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩XVIIを、XRPD分析により確認した。
冷却は、メタノール(100μL)中(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩を65℃に加熱して調製した非晶性(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩の超飽和溶液から行った。熱濾過を必要に応じて実施して清浄な溶液を得た。溶液を次いで4℃で16時間の最初の冷却期間と、それに続く−20℃、一晩の冷却に供した。固体が観察されなければ、次いでヘプタンなどの10μLの抗溶媒を次いで添加し、溶液を−20℃でさらに24時間さらに冷却した。得られた固体(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩を、XRPD分析により確認した。7日間、40℃で75%相対湿度、又は25℃で96%相対湿度により、XRPD分析による目に見える変化は示さなかった。
非晶性(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩(約25mg)を、100μLのDMSO(5%水を含む又は含まない)で溶解した。溶液を室温でゆっくり蒸発させて油を得た。250μLの抗溶媒(ヘプタン)を次いで添加し、次いで熟成サイクルに最大7日間供した。熟成サイクルは、8時間のサイクル:4時間50℃に加熱、次いでさらに4時間室温に冷却からなった。結晶固体を得、得られた固体(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩XVIIを、XRPD分析により確認した。
幾つかの実施態様では、約1.5gの(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩を30mLの水から凍結乾燥して、非晶性(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩を得た。非晶性(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩に、20mLのヘプタン(抗溶媒)及び100μLのジメチルスルホキシド(DMSO)を添加した。得られたスラリーを次いでプラットフォームシェーカーインキュベーター(Heidolph Titramax/Inkubator 1000)に入れ、振盪下で室温〜50℃の一連の加熱冷却サイクル(8時間のサイクル:4時間50℃に加熱、次いでさらに4時間室温に冷却)に7日間供した。得られた固体(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩をXRPD分析により確認した。その後の試験により、DMSO溶媒和物を確認した。1H NMR分析により、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、N−メチルグルカミン塩XVII中のDMSOの存在を確認した。10分間、110℃に加熱し、1H NMRにより再分析すると、0.7当量のDMSOが依然として存在した。
上述の本発明は、理解の明確さの目的で実例及び例としてある程度詳細に記載されているが、記載及び例は本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。したがって、全ての適切な変形及び同等物は、その後に続く特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内にあると見なすことができる。本明細書に引用された全ての特許及び科学文献の開示は、出典明示によりその全体が明示的に援用される。
Claims (15)
- パラジウム触媒が、PdCl2(PPh3)2、Pd(t−Bu)3、PdCl2dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(P(Et3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o−tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o−tol)3、Pd2(dba)/P(2−furyl)3、Cl2Pd[P(2−furyl)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4−F−Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2−COOH−Ph)(Ph)2]2、Cl2Pd[P(4−COOH−Ph)(Ph)2]2、並びにカプセル化触媒Pd EnCat(商標)30、Pd EnCat(商標)TPP30及びPd(II)EnCat(商標)BINAP30から選択される、請求項2に記載のプロセス。
- 固体吸着剤パラジウムスカベンジャーによるIVからのパラジウムの除去をさらに含む、請求項2に記載のプロセス。
- 固体吸着剤パラジウムスカベンジャーが、シリカゲル、微細孔性ガラス、及び低架橋ポリスチレンから選択される、請求項4に記載のプロセス。
- IのNMG塩をN−メチル−D−グルカミンと形成することをさらに含む、請求項1に記載のプロセス。
- エノール化試薬が、パラトルエンスルホン酸無水物、塩化パラトルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、及び塩化ジフェニルホスホリルから選択される、請求項10に記載のプロセス。
- (a)XIII
を(E)−(4−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)ハロゲン化マグネシウム試薬XIV
(式中、HalはCl、Br、又はIである)
と反応させてXV
を形成することと、
(b)XVを誘導体化試薬と反応させてXVI
(式中、Zは、ピバロイル、t−ブトキシカルボニル、イソプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、N,N−ジメチルカルバモイル、ジフェニルホスホリル、イソブチルカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセチルビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリル、ジフェニルホスホリル、及びジエチルホスホリルである)
を形成することと、
(c)XVIを、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、トリブチルアミン、及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンから選択される脱離試薬と反応させてIX
を形成することと、
(d)IXを水性酸と反応させてI
を形成することと
を含む、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブタ−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸Iのためのプロセス。 - 誘導体化試薬が、塩化ピバロイル、無水ピバロイル、二炭酸ジ-tert-ブチル、炭酸イソプロピル、炭酸メチル、塩化N,N−ジメチルカルバモイル、塩化ジフェニルホスホリル、イソブチルカルボネート、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロアセチルビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)塩化ホスホリル、及び塩化ジエチルホスホリルから選択される、請求項12に記載のプロセス。
- 上文に記載された本発明。
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