KR20140117457A - Rtk 억제제와 항에스트로겐의 조합물 및 암의 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents

Rtk 억제제와 항에스트로겐의 조합물 및 암의 치료를 위한 그의 용도 Download PDF

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Abstract

(a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제; 및 (b) 하나 이상의 항에스트로겐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 또는 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하는 제약 조합물; 증식성 질환의 치료 또는 예방에서의 이러한 조합물의 용도; 및 증식성 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법; 및 치료 유효량의 이러한 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법.

Description

RTK 억제제와 항에스트로겐의 조합물 및 암의 치료를 위한 그의 용도 {COMBINATION OF A RTK INHIBITOR WITH AN ANTI - ESTROGEN AND USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF CANCER}
(a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 하나 이상의 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제 화합물; 및 (b) 하나 이상의 항에스트로겐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 또는 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하는 제약 조합물; 증식성 질환의 치료 또는 예방에서의 이러한 조합물의 용도; 및 치료 유효량의 이러한 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 다양한 단백질 키나제, 예컨대 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 억제한다. 수용체 티로신 키나제 (RTK)는 발달적 세포 성장 및 분화, 성체 조직의 재형성 및 재생을 조절하는 막횡단 폴리펩티드이다. 성장 인자 또는 시토카인으로 공지된 폴리펩티드 리간드는 RTK를 활성화하는 것으로 공지되어 있다. 신호전달 RTK는 수용체의 외부 도메인에서의 리간드 결합 및 입체형태의 변위를 수반하여 그의 이량체화를 유발한다. 리간드의 RTK에의 결합은 특이적 티로신 잔기에서의 수용체 인산전이 및 세포질 기질의 인산화를 위한 촉매 도메인의 후속적 활성화를 유발한다.
RTK의 2종의 서브패밀리는 혈관 내피에 특이적이다. 이들은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 서브패밀리 및 Tie 수용체 서브패밀리를 포함한다. 클래스 III RTK는 혈관 내피 성장 인자 수용체 1 (VEGFR-1), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR-2) 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 3 (VEGFR-3)을 포함한다.
억제되는 티로신 키나제는 Cdc2 키나제 (세포 분열 사이클 2 키나제), Fyn (SRC, FGR, YES와 관련된 FYN 종양유전자 키나제), Lck (림프구-특이적 단백질 티로신 키나제), c-Kit (줄기 세포 인자 수용체 또는 비만 세포 성장 인자 수용체), p60src (본래 라우스 육종 바이러스의 v-src 종양유전자로서 확인된 티로신 키나제), c-ABL (본래 아벨슨 백혈병 바이러스로부터 단리된 종양유전자 산물을 대표하는 티로신 키나제), VEGFR3, PDGFRα (혈소판 유래 성장 인자 수용체 α), PDGFRβ (혈소판 유래 성장 인자 수용체 β), FGFR3 (섬유모세포 성장 인자 수용체 3), FLT-3 (fms-유사 티로신 키나제-3) 또는 Tie-2 (lg 및 EGF 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제)를 포함한다.
증식성 질환 환자 및 암 환자를 위한 다수의 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이고 안전한 항증식제에 대한 필요성, 및 증식성 질환, 예컨대 암의 효과적인 장기 치료를 위해 투여될 수 있는 신규 조합 요법에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
본 발명은, 특히 증식성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 RTK 억제제 화합물; 및 (b) 하나 이상의 항에스트로겐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 또는 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 RTK 억제제 화합물; 및 (b) 하나 이상의 항에스트로겐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 또는 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하는 조합물, 예컨대 조합 제제 또는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환을 치료 또는 예방하기에 유용한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물 또는 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물 또는 의약의 제조를 위한, 하나 이상의 항에스트로겐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 또는 랄록시펜 히드로클로라이드와 조합된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 증식성 질환을 앓는 대상체에게 본 발명의 조합물을 증식성 질환에 대한 연합 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한, 치료제로서 본 발명의 조합물을, 그의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
도 1
표준 (A) 또는 스테로이드 호르몬 고갈 (B) 배지 중 범-FGFR 억제제 화합물 B와 ER 길항제 풀베스트란트의 조합의 효과. A 및 B에서의 상부의 2개의 격자 (성장 억제 퍼센트 표지)에서, DMSO에 비한 각각의 단일 작용제 및 조합 치료에 대한 성장 억제 값을, 대조군 세포에 비한 성장 억제 백분율을 나타내는 수치와 함께 제시한다. 각각의 격자에서, 화합물 B의 점증하는 농도의 세포 성장에 대한 효과를 하부 열을 따라 좌측에서 우측으로 제시하고, 풀베스트란트의 점증하는 농도의 세포 성장에 대한 효과를 가장 좌측의 칼럼을 따라 하부에서 상부로 제시한다. 격자에서의 모든 나머지 포인트는 2축에 표시된 단일 작용제 농도에 상응하는 2종의 억제제의 조합물로부터 생성된 성장 억제 퍼센트를 표시한다. A 및 B에서의 하부의 격자 (과잉 억제 표지)에서, 상부 격자에서의 각각의 상응하는 포인트에 대해 관찰되는 과잉 억제의 측정치를 표시한다. 과잉 억제는 2종의 약물이 용량-부가적 방식으로 거동하는 경우에 예측되는 것에 비한 성장에 대한 효과를 측정하는 뢰베 상승작용 모델을 사용하여 계산하였다.
도 2
A. 화합물 B는 단일 작용제 농도 ≥ 1.3uM로서 증식에 대해 보통의 효과를 갖는다. 풀베스트란트는 단일 작용제 농도 ≥ 0.049uM로서 증식에 대해 보통의 효과를 갖는다. 화합물 B 및 풀베스트란트의 조합은 화합물 B 농도 ≥ 1.3uM에서 상승작용을 유발한다 (상승작용 점수 = 0.7).
B. 조합 효과는 스테로이드-고갈 배지 중 화합물들 사이에서는 관찰되지 않았다 (상승작용 점수 = 0).
본 발명은, 특히 증식성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 RTK 억제제 화합물; 및 (b) 하나 이상의 항에스트로겐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 또는 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
전이성 유방암 환자에서 화합물 A를 사용한 임상 시험으로부터의 예측 결과는, 화합물 A가 FGF 증폭 질환을 앓는 환자에서 보다 효능적일 수 있다는 것을 시사한다. 이러한 시험에서, 화합물 A가 대부분의 경우에 간 전이를 포함하는 광범위한 내장 침범을 갖는 많이 사전 치료받은 집단에서 단일 작용제로서 사용되었다. 본 출원인은, 불량한 예후를 갖는 이러한 환자 집단에서, 특히 3종의 미확인 부분 반응 및 24주 넘게 안정한 질환 및/또는 4주에 확인되지 않았던 부분 반응을 갖는 5명의 환자가 관찰된 FGF 증폭 질환 (FGFR1 및/또는 FGFR2 및/또는 FGF3 증폭)을 갖는 환자의 하위세트에서 데이터가 잠재적 신호를 시사하였다는 것을 발견하였다. 또한, FGF-경로 비-증폭 질환을 갖는 환자는, 3명의 환자가 24주 넘게 안정한 질환을 갖는 장기-지속 질환 안정화를 또한 나타내었다. 이러한 시험에서 개념 증명 (PoC)이 달성되지는 않았지만, 이들 데이터는 전이성 유방암 환자의 이러한 불량-예후 집단에서 고무적인 것으로 간주되었다. 이에 따라, 본 출원인은 이러한 환자 하위집단이 풀베스트란트 단독보다는 화합물 A 및 풀베스트란트의 조합물과 훨씬 더 우수하게 반응할 가능성이 있다는 것을 발견하였다. 보다 덜 사전 치료받은 집단에서 풀베스트란트와 조합된 화합물 A는 치료되는 환자에 대해 훨씬 더 개선된 결과를 제공할 것이다.
바이오마커 탐색적 데이터는 FGFR1 억제의 대용물 마커로서의 FGF23이 화합물 A 치료 동안 기준선을 초과하여 증가하였다는 것을 또한 나타내었으며, 이에 의해 화합물 A가 FGFR1을 억제하였다는 것이 확인되었다. 이러한 정보를 기초로 하여, 증폭 뿐만 아니라 비-증폭 군의 환자가 시험 키트 확인 및 임의의 탈 FGF-경로 표적 활성의 평가를 위해 화합물 A 시험에 포함된다.
본 발명에 따르면, HR+/HER2- 국부 진행성 또는 전이성 유방암을 앓는 환자에서의 결과는 화합물 A가 풀베스트란트와 조합된 경우에 개선된다.
조합 요법의 결과로서의 잠재적 약물-약물 상호작용 (DDI) 및 잠재적 독성에 대해, 본 출원인은 화합물 A와 조합된 풀베스트란트가 유의한 CYP3A4-매개 약물 상호작용을 초래하지 않는다는 것을 발견하였다. 본 출원인은, 풀베스트란트 + 화합물 A 조합 요법이 두 약물에 대해 제한적인 중첩 독성 (예를 들어, 오심, 피로 및 간 기능 검사 이상 등)을 갖기 때문에, 이러한 조합이 HR+ 및 HER2- 유방암 환자에서 유리하다는 것을 또한 발견하였다.
유효량의 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 티로신 키나제 억제제 화합물, 예컨대 화합물 A와 유효량의 항에스트로겐 화합물, 예컨대 풀베스트란트의 조합물은, 증식성 질환, 예컨대 유방암, 특히, 바람직하게는 환자가 이전 내분비 요법시에 질환 진행의 증거를 갖는 HR+/HER2- 유방암의 치료에서 현저한 개선을 유발한다.
동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 경우에, 화학식 I의 티로신 키나제 억제제 화합물, 예컨대 화합물 A, 및 항에스트로겐 화합물, 예컨대 풀베스트란트는 상승작용적 방식으로 상호작용하여 세포 증식을 억제한다.
에스트로겐 박탈은 유방 및 생식관의 다수의 양성 및 악성 질환의 치료에 근본적이다. 폐경전 여성에서 이는 외과적, 방사선치료적 또는 의학적 수단을 통한 난소 기능의 절제에 의해 달성되며, 폐경후 여성에서는 아로마타제 억제제의 사용에 의해 달성된다. 에스트로겐 회수에 대한 대안적 접근법은 항에스트로겐을 사용하여 에스트로겐을 길항하는 것이다. 이들은 에스트로겐-반응성 조직의 핵에 존재하는 에스트로겐 수용체 (ER)에 결합하며 이에 대해 경쟁하는 약물이다.
신생 또는 획득 내분비 내성을 극복하는 것은, 유방암, 특히 호르몬 수용체 양성 (HR+) 유방암을 앓는 환자에서 이용가능한 화합물의 이익을 증진시키기 위해 여전히 중요하다. ER과 펩티드 성장 인자 수용체 경로, 예컨대 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 사이의 적응성 "교차-대화"를 비롯한, 획득 내분비 내성과 연관된 분자 생물학에 대한 이해는 최근 진전되었다. HR+/인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-) 유방암 환자 중 최대 8%는 내분비 요법에 대한 내성과 연관된 FGFR1 유전자의 증폭을 갖고 있지만, 전임상 모델에서 FGFR1 억제를 통해 극복될 수 있다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은, FGF 경로 증폭 (FGFR1 및/또는 FGFR2 및/또는 리간드 FGF3)을 갖는 많이 사전 치료받은 유방암 환자에서 항종양 활성을 나타내는 강력한 VEGF, PDGF 및 FGF 수용체 티로신 키나제 억제제이다. 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 FGF-경로 증폭과 관련된 내분비 요법에 대한 내성을 역전시키며, 풀베스트란트와 조합된 경우에 결과를 개선한다.
풀베스트란트는 현재 항에스트로겐 요법시에 재발 또는 진행 후의 HR+ 폐경후 유방암 환자에 대해 승인되어 있으나; 풀베스트란트가 타목시펜에 대한 실패 후뿐만 아니라, 아로마타제 억제제, 1차 내지 3차 세팅에 대한 실패 후에도 효과적이라는 것을 나타내는 상당한 증거가 존재한다. 사실상, 여러 치료 가이드라인, 예를 들어 NCCN 치료 가이드라인이 골 또는 연부 조직 단독 또는 무증상 내장 질환을 앓는 HR+/HER2- 환자에 대한 치료 옵션으로서 풀베스트란트를 포함한다.
에스트로겐 수용체에 경쟁적으로 결합함으로써, 풀베스트란트는 수용체를 효과적으로 하향 조절하여, 그의 신속한 분해를 유도한다. 전임상 모델에서 풀베스트란트는, 아로마타제 억제제 및 타목시펜에 대한 내성의 적어도 부분적인 원인이 되는, 리간드-비의존성 ER 활성화와 연관된 내분비 내성을 극적으로 역전시킨다. 한편, FGFR1을 억제하는 화합물 A는 FGF 경로 증폭에도 부분적으로 관련된 내분비 요법에 대한 내성을 역전시킬 수 있으며, 이에 따라 풀베스트란트와 조합된 경우에 결과를 개선할 수 있다. 더욱이, 화합물 A는 VEGF/PDGFR을 표적화하기 때문에 항혈관신생 효과를 또한 가지며; 혈관신생은 유방암 발생에서 본질적 역할을 하기 때문에, 유방암 치료에서의 효능은 풀베스트란트 + 화합물 A 조합 요법으로 개선된다.
또한, 두 약물에 대한 제한적인 중첩 독성 (예를 들어, 오심, 피로 및 간 기능 검사 이상 등)이 존재하며, 이는 풀베스트란트 + 화합물 A 조합 요법이 이전 내분비 요법시에 질환 진행의 증거를 갖는 HER2- 및 HR+ 유방암 환자에서 유리할 수 있다는 것을 시사한다.
본원에 사용된 일반적 용어는 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 하기 의미로 정의된다:
용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 달리 나타내지 않는 한, 그의 개방적이고 비제한적인 의미로 본원에 사용된다.
본 발명을 기재하는 문맥 (특히, 하기 특허청구범위의 문맥)에서의 단수 용어 및 유사한 언급은, 본원에 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 복수형 형태가 화합물, 염 등에 대해 사용된 경우에, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하는 것으로 여겨진다.
용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 물 또는 수용액 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은, 특히 주사액을 위한, 담체로서 바람직하게 사용된다. 적합한 제약 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "조합물" 또는 "제약 조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 또는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 조합 파트너 (예를 들어, "치료제" 또는 "공동-작용제"로도 지칭된, 하기 설명된 바와 같은 항에스트로겐 약물)가 독립적으로 동시에, 또는 특히 조합 파트너가 협력, 예를 들어 상승작용 효과를 제공하도록 하는 시간 간격 내에 개별적으로 투여될 수 있는 것인 조합 투여를 위한 비-고정 조합물 (또는 부분들의 키트)을 규정한다. 본원에 사용된 용어 "조합 투여" 등은 이를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어, 환자)에게 선택된 조합 파트너를 투여하는 것을 포괄하는 의미이며, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하고자 한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 조합 파트너 둘 다가 단일 실체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물" 또는 "부분들의 키트"는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 조합 파트너 둘 다가 개별 실체로서 환자의 신체에서 치료상 유효한 수준의 2종의 화합물을 제공하도록 동시, 공동 또는 순차적으로 투여되는 것을 의미한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 또한 적용된다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 타목시펜은 시판되는 바와 같은 형태, 예를 들어 놀바덱스(NOLVADEX)로 투여될 수 있고; 랄록시펜 히드로클로라이드는 에비스타(EVISTA)로서 시판된다. 토레미펜은 시판되는 바와 같은 형태, 예를 들어 파레스톤(FARESTON)으로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 미국 특허 번호 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있고, 파슬로덱스(FASLODEX)로서 시판된다. 항에스트로겐인 제약 활성제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "RTK 억제제"는 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
i) 혈관 내피 성장 인자-수용체 (VEGF)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 VEGF의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 VEGF 수용체를 억제하는 화합물, 예컨대 비제한적으로 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 (AEE788); BAY 43-9006; WO 00/09495에 개시된 이소콜린 화합물, 예컨대 (4-tert-부틸-페닐)-94-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민 (AAL881); 및
ii) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
iii) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
iv) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
v) FLT3 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 및
vi) C-kit 수용체 티로신 키나제 (PDGFR 패밀리의 일부)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙; 및
vii) 단백질-티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)); 티르포스틴 또는 피리미딜아미노벤즈아미드 및 그의 유도체 (AMN107). 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr <1500) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화합물의 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556; AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임.
용어 "제약 조성물"은 포유동물에 이환되는 특정한 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위해 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간에게 투여될 하나 이상의 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합당한 이익 / 위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극 알레르기 반응 및 다른 문제 합병증이 없이 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여"는 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포괄하는 것으로 정의되며, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하고자 한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에서 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 감소시키거나 또는 완화하거나, 또는 질환의 진행 지연을 일으키는 치료를 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나의 또는 여러 증상의 경감, 또는 장애, 예컨대 암의 완전 박멸일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 발병 (즉, 질환의 임상 징후 전의 기간)을 저지시키고/거나, 지연시키고/거나, 질환의 발생 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 또한 나타낸다. 용어 "보호하다"는 대상체에서의 질환의 발생 또는 지속 또는 악화를 예방하거나, 지연시키거나 또는 치료하는 것, 또는 적절한 경우에 이들 모두를 의미하는 것으로 본원에 사용된다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 예방할 상태, 질환 또는 장애와 연관되거나 또는 그로 인한 하나 이상의 증상의 예방을 포함한다.
용어 "연합 치료 활성" 또는 "연합 치료 효과"는, 치료제가 바람직하게는 치료할 온혈 동물, 특히 인간에서 여전히 (바람직하게는 상승작용적) 상호작용 (연합 치료 효과)를 나타내도록 하는 시간 간격으로 개별적으로 (순서대로 시차를 둔 방식, 특히 순서-특이적 방식으로) 주어질 수 있다는 것을 의미한다. 이것인 사실인지 여부는 특히 두 화합물이 적어도 특정의 시간 간격 동안 치료할 인간의 혈액 중에 존재하는 것을 보여주는 혈액 수준을 추적함으로써 결정될 수 있다.
치료제 조합물의 용어 "제약 유효량" 또는 "임상적 유효량"은 조합물로 치료되는 장애의 기준선 임상적으로 관찰가능한 징후 및 증상을 초과하는 관찰가능한 개선을 제공하기에 충분한 양이다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 암, 또는 암을 직접 또는 간접적으로 수반하는 임의의 장애를 앓을 가능성이 있거나 앓고 있는 동물을 포함한다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 암을 앓고 있거나, 앓을 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 앓을 가능성이 있는 인간이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내의 의미를 가질 것이다.
일반적으로, 특정의 원소, 예컨대 수소 또는 H에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위원소를 포함하는 의미이다. 예를 들어, R 기가 수소 또는 H를 포함하도록 규정된 경우에, 이는 중수소 및 삼중수소를 또한 포함한다.
어구 "비치환된 알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 상기 어구는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 상기 어구는 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성질체, 예컨대 비제한적으로 예로서 제공된 다음을 또한 포함한다: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등. 상기 어구는 시클릭 알킬 기, 예컨대 시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸, 및 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기로 치환된 이러한 고리를 또한 포함한다. 상기 어구는 폴리시클릭 알킬 기, 예컨대 비제한적으로 아다만틸 노르보르닐 및 비시클로[2.2.2]옥틸, 및 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기로 치환된 이러한 고리를 또한 포함한다. 따라서, 어구 "비치환된 알킬 기"는 1급 알킬 기, 2급 알킬 기 및 3급 알킬 기를 포함한다. 비치환된 알킬 기는 모 화합물 내 1개 이상의 탄소 원자(들), 산소 원자(들), 질소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)에 결합될 수 있다. 바람직한 비치환된 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 및 시클릭 알킬 기를 포함한다. 보다 바람직한 이러한 비치환된 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 보다 더 바람직한 이러한 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 바람직한 비치환된 알킬 기는 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함하며, 메틸, 에틸, 프로필, -CH(CH3)2를 포함한다.
어구 "치환된 알킬"은, 탄소(들) 또는 수소(들)에의 1개 이상의 결합이 비-수소 및 비-탄소 원자, 예컨대 비제한적으로 F, Cl, Br 및 I와 같은 할라이드 내 할로겐 원자; 히드록실 기, 알콕시 기, 아릴옥시 기 및 에스테르 기와 같은 기 내 산소 원자; 티올 기, 알킬 및 아릴 술피드 기, 술폰 기, 술포닐 기 및 술폭시드 기와 같은 기 내 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드 및 엔아민과 같은 기 내 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기 및 트리아릴실릴 기와 같은 기 내 규소 원자; 및 다양한 다른 기 내 다른 헤테로원자에의 결합에 의해 대체되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 알킬 기를 지칭한다. 치환된 알킬 기는, 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에의 1개 이상의 결합이 헤테로원자, 예컨대 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기 내 산소; 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기 내 질소에의 결합에 의해 대체되어 있는 기를 또한 포함한다. 바람직한 치환된 알킬 기는, 특히 탄소 또는 수소 원자에의 1개 이상의 결합이 플루오린 원자에의 1개 이상의 결합에 의해 대체되어 있는 알킬 기를 포함한다. 치환된 알킬 기의 한 예는 트리플루오로메틸 기, 및 트리플루오로메틸 기를 함유하는 다른 알킬 기이다. 다른 알킬 기는, 치환된 알킬 기가 히드록실, 알콕시, 아릴옥시 기 또는 헤테로시클릴옥시 기를 포함하도록 탄소 또는 수소 원자에의 1개 이상의 결합이 산소 원자에의 결합에 의해 대체되어 있는 것을 포함한다. 또 다른 알킬 기는 아민, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, (알킬)(아릴)아민, 디아릴아민, 헤테로시클릴아민, (알킬)(헤테로시클릴)아민, (아릴)(헤테로시클릴)아민 또는 디헤테로시클릴아민 기를 갖는 알킬 기를 포함한다.
어구 "비치환된 아릴"은 헤테로원자를 함유하지 않는 아릴 기를 지칭한다. 따라서, 예로서, 상기 어구는 페닐, 비페닐, 안트라세닐 및 나프틸과 같은 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 어구 "비치환된 아릴"은 나프탈렌과 같은 축합된 고리를 함유하는 기를 포함하지만, 고리원 중 1개에 결합된 알킬 또는 할로 기와 같은 다른 기를 갖는 아릴 기를 포함하지 않으며, 이는 본원에서 톨릴과 같은 아릴 기가 하기 기재된 바와 같은 치환된 아릴 기인 것으로 간주되기 때문이다. 바람직한 비치환된 아릴 기는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 비치환된 아릴 기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는다. 비치환된 아릴 기는 모 화합물 내 1개 이상의 탄소 원자(들), 산소 원자(들), 질소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)에 결합될 수 있다.
어구 "치환된 아릴 기"는, 치환된 알킬 기가 비치환된 알킬 기에 대해 갖는 바와 동일하게, 치환된 아릴 기에 대한 의미를 갖는다. 그러나, 치환된 아릴 기는 1개의 방향족 탄소가 상기 기재된 1개의 비-탄소 또는 비-수소 원자에 결합되어 있는 아릴 기를 또한 포함하고, 아릴 기의 1개 이상의 방향족 탄소가 본원에 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기에 결합되어 있는 아릴 기를 또한 포함한다. 이는, 아릴 기의 2개의 탄소 원자가 융합된 고리계를 규정하도록 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기의 2개의 원자에 결합되어 있는 결합 배열 (예를 들어, 디히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸)을 포함한다. 따라서, 어구 "치환된 아릴"은 특히 톨릴 및 히드록시페닐과 같은 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
어구 "비치환된 알케닐"은, 2개의 탄소 원자 사이에 1개 이상의 이중 결합이 존재하는 것을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 알킬 기에 대해 기재된 것과 같은 직쇄 및 분지쇄 및 시클릭 기를 지칭한다. 예는 특히 비닐, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 비치환된 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
어구 "치환된 알케닐"은, 치환된 알킬 기가 비치환된 알킬 기에 대해 갖는 바와 동일한, 비치환된 알케닐 기에 대한 의미를 갖는다. 치환된 알케닐 기는, 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 이중 결합된 탄소에 결합되어 있는 알케닐 기, 및 1개의 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에의 이중 결합에 관여하지 않는 탄소에 결합되어 있는 것을 포함한다.
어구 "비치환된 알키닐"은, 2개의 탄소 원자 사이에 1개 이상의 삼중 결합이 존재하는 것을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 알킬 기에 대해 기재된 것과 같은 직쇄 및 분지쇄 기를 지칭한다. 예는 특히 -C≡C(H), -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -C(H2)C≡C(H), -C(H)2C≡C(CH3) 및 -C(H)2C≡C(CH2CH3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 비치환된 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
어구 "치환된 알키닐"은, 치환된 알킬 기가 비치환된 알킬 기에 대해 갖는 바와 동일한, 비치환된 알키닐 기에 대한 의미를 갖는다. 치환된 알키닐 기는, 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 삼중 결합된 탄소에 결합되어 있는 알키닐 기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에의 삼중 결합에 관여하지 않는 탄소에 결합되어 있는 것을 포함한다.
어구 "비치환된 헤테로시클릴"은, 하나 이상이 헤테로원자, 예컨대 비제한적으로 N, O 및 S인 3개 이상의 고리원을 함유하는, 모노시클릭, 비시클릭 및 폴리시클릭 고리 화합물, 예컨대 비제한적으로 퀴누클리딜을 비롯한 방향족 및 비방향족 고리 화합물 둘 다를 지칭한다. 어구 "비치환된 헤테로시클릴"은 벤즈이미다졸릴과 같은 축합된 헤테로시클릭 고리를 포함하지만, 고리원 중 1개에 결합된 알킬 또는 할로 기와 같은 다른 기를 갖는 헤테로시클릴 기를 포함하지 않으며, 이는 2-메틸벤즈이미다졸릴과 같은 화합물이 치환된 헤테로시클릴 기이기 때문이다. 헤테로시클릴 기의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 비제한적으로 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 디히드로피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴 (예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H 테트라졸릴 등); 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 비제한적으로 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐; 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기, 예컨대 비제한적으로 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 비제한적으로 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등); 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 비제한적으로 모르폴리닐; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐 (예를 들어, 2H-1,4-벤족사지닐 등); 1 내지 3개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 비제한적으로 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 비제한적으로 티아졸로디닐; 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 포화 및 불포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 비제한적으로 티에닐, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리, 예컨대 비제한적으로 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아지닐 (예를 들어, 2H-1,4-벤조티아지닐 등), 디히드로벤조티아지닐 (예를 들어, 2H-3,4-디히드로벤조티아지닐 등), 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 비제한적으로 푸릴; 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리, 예컨대 비제한적으로 벤조디옥솔릴 (예를 들어, 1,3-벤조디옥솔릴 등); 산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 비제한적으로 디히드로옥사티이닐; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 1,4-옥사티안; 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 불포화 축합 고리, 예컨대 벤조티에닐, 벤조디티이닐; 및 산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리, 예컨대 벤족사티이닐. 헤테로시클릴 기는 고리 중 1개 이상의 S 원자가 1 또는 2개의 산소 원자에 이중-결합되어 있는 상기 기재된 것 (술폭시드 및 술폰)을 또한 포함한다. 예를 들어, 헤테로시클릴 기는 테트라히드로티오펜 옥시드 및 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드를 포함한다. 바람직한 헤테로시클릴 기는 5 또는 6개의 고리원을 함유한다. 보다 바람직한 헤테로시클릴 기는 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 티오펜, 티오모르폴린, 티오모르폴린의 S 원자가 1개 이상의 O 원자에 결합되어 있는 티오모르폴린, 피롤, 호모피페라진, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 옥사졸, 퀴누클리딘, 티아졸, 이속사졸, 푸란 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
어구 "치환된 헤테로시클릴"은, 고리원 중 1개 이상이 치환된 알킬 기 및 치환된 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같은 비-수소 원자에 결합되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 예는 특히 2-메틸벤즈이미다졸릴, 5-메틸벤즈이미다졸릴, 5-클로로벤즈티아졸릴, N-알킬 피페라지닐 기, 예컨대 1-메틸 피페라지닐, 피페라진-N-옥시드, N-알킬 피페라진 N-옥시드, 2-페녹시-티오펜 및 2-클로로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 치환된 헤테로시클릴 기는, 비-수소 원자에의 결합이 치환 및 비치환된 아릴, 치환 및 비치환된 아르알킬 또는 비치환된 헤테로시클릴 기의 일부인 탄소 원자에의 결합인 헤테로시클릴 기를 또한 포함한다. 예는 1-벤질피페리디닐, 3-페닐티오모르폴린, 3-(피롤리딘-1-일)-피롤리디닐 및 4-(피페리딘-1-일)-피페리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. N-알킬 치환된 피페라진 기, 예컨대 N-메틸 피페라진, 치환된 모르폴린 기, 및 피페라진 N-옥시드 기, 예컨대 피페라진 N-옥시드 및 N-알킬 피페라진 N-옥시드와 같은 기는 특정한 치환된 헤테로시클릴 기의 예이다. 치환된 피페라진 기, 예컨대 N-알킬 치환된 피페라진 기, 예컨대 N-메틸 피페라진 등, 치환된 모르폴린 기, 피페라진 N-옥시드 기 및 N-알킬 피페라진 N-옥시드 기와 같은 기는 R6 또는 R7 기로서 특히 적합한 특정한 치환된 헤테로시클릴 기의 예이다.
어구 "비치환된 헤테로시클릴알킬"은, 비치환된 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기에의 결합으로 대체되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 비치환된 알킬 기이다. 메틸 기의 수소 원자가 헤테로시클릴 기에의 결합에 의해 대체되어 있는 경우에, 예컨대 메틸의 탄소가 피리딘의 탄소 2 (피리딘의 N에 결합된 탄소 중 하나) 또는 피리딘의 탄소 3 또는 4에 결합된 경우에, 화합물은 비치환된 헤테로시클릴알킬 기이다.
어구 "치환된 헤테로시클릴알킬"은, 치환된 아르알킬 기가 비치환된 아르알킬 기에 대해 갖는 바와 동일한, 비치환된 헤테로시클릴알킬 기에 대한 의미를 갖는다. 그러나, 치환된 헤테로시클릴알킬 기는, 비-수소 원자가 헤테로시클릴알킬 기의 헤테로시클릴 기 내 헤테로원자, 예컨대 비제한적으로 피페리디닐알킬 기의 피페리딘 고리 내 질소 원자에 결합되어 있는 기를 또한 포함한다. 또한, 치환된 헤테로시클릴알킬 기는, 기의 알킬 부분의 탄소 결합 또는 수소 결합이 치환 및 비치환된 아릴 또는 치환 및 비치환된 아르알킬 기에의 결합에 의해 대체되어 있는 기를 또한 포함한다. 예는 페닐-(피페리딘-1-일)-메틸 및 페닐-(모르폴린-4-일)-메틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
어구 "치환된 헤테로시클릴옥시"는, 수소 원자에의 결합이 상기 정의된 바와 같은 달리 치환된 헤테로시클릴 기의 고리 원자에의 결합에 의해 대체되어 있는 히드록실 기 (-OH)를 지칭한다.
어구 "비치환된 아릴옥시알킬"은, 탄소 결합 또는 수소 결합이 상기 정의된 바와 같은 비치환된 아릴 기에 결합된 산소 원자에의 결합에 의해 대체되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 알킬 기를 지칭한다.
어구 "치환된 아릴옥시알킬"은, 아릴옥시알킬 기의 알킬 기의 탄소 또는 수소 기에의 결합이 치환된 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같은 비-탄소 및 비-수소 원자에 결합되어 있거나, 또는 아릴옥시알킬 기의 아릴 기가 상기 정의된 바와 같은 치환된 아릴 기인, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 아릴옥시알킬 기를 지칭한다.
어구 "비치환된 헤테로시클릴옥시알킬"은, 탄소 결합 또는 수소 결합이 상기 정의된 바와 같은 비치환된 헤테로시클릴 기에 결합된 산소 원자에의 결합에 의해 대체되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 알킬 기를 지칭한다.
어구 "치환된 헤테로시클릴옥시알킬"은, 헤테로시클릴옥시알킬 기의 알킬 기의 탄소 또는 수소 기에의 결합이 치환된 알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같은 비-탄소 및 비-수소 원자에 결합되어 있거나, 또는 헤테로시클릴옥시알킬 기의 헤테로시클릴 기가 상기 정의된 바와 같은 치환된 헤테로시클릴 기인, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 헤테로시클릴옥시알킬 기를 지칭한다.
어구 "비치환된 헤테로시클릴알콕시"는, 탄소 결합 또는 수소 결합이 모 화합물에 결합된 산소 원자에의 결합에 의해 대체되어 있고, 비치환된 알킬 기의 또 다른 탄소 또는 수소 결합이 상기 정의된 바와 같은 비치환된 헤테로시클릴 기에 결합되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 알킬 기를 지칭한다.
어구 "치환된 헤테로시클릴알콕시"는, 헤테로시클릴알콕시 기의 알킬 기의 탄소 또는 수소 기에의 결합이 치환된 알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같은 비-탄소 및 비-수소 원자에 결합되어 있거나, 또는 헤테로시클릴알콕시 기의 헤테로시클릴 기가 상기 정의된 바와 같은 치환된 헤테로시클릴 기인, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 헤테로시클릴알콕시 기를 지칭한다. 또한, 치환된 헤테로시클릴알콕시 기는, 기의 알킬 모이어티에의 탄소 결합 또는 수소 결합이 하나 이상의 추가의 치환 및 비치환된 헤테로사이클로 치환될 수 있는 기를 또한 포함한다. 예는 피리드-2-일모르폴린-4-일메틸 및 2-피리드-3-일-2-모르폴린-4-일에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
어구 "비치환된 알콕시알킬"은, 탄소 결합 또는 수소 결합이 상기 정의된 바와 같은 비치환된 알킬 기에 결합된 산소 원자에의 결합에 의해 대체되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 알킬 기를 지칭한다.
어구 "치환된 알콕시알킬"은, 알콕시알킬 기의 알킬 기 및/또는 알콕시 기의 탄소 또는 수소 기에의 결합이 치환된 알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같은 비-탄소 및 비-수소 원자에 결합되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 알콕시알킬 기를 지칭한다.
히드록실 기, 아민 기 및 술프히드릴 기에 대한 용어 "보호된"은 당업자에게 공지된 보호기, 예컨대 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)]에 제시된 절차를 사용하여 첨가 또는 제거될 수 있는 상기 문헌에 제시된 보호기를 사용하여 바람직하지 않은 반응으로부터 보호된 이들 관능기의 형태를 지칭한다. 보호된 히드록실 기의 예는 실릴 에테르, 예컨대 히드록실 기와 시약, 예컨대 비제한적으로 t-부틸디메틸-클로로실란, 트리메틸클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 트리에틸클로로실란과의 반응에 의해 수득된 것; 치환된 메틸 및 에틸 에테르, 예컨대 비제한적으로 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, t-부톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르; 에스테르, 예컨대 비제한적으로 벤조일포르메이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트 및 트리플루오르아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보호된 아민 기의 예는 아미드, 예컨대 포름아미드, 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드 및 벤즈아미드; 이미드, 예컨대 프탈이미드 및 디티오숙신이미드 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보호된 술프히드릴 기의 예는 티오에테르, 예컨대 S-벤질 티오에테르 및 S-4-피콜릴 티오에테르; 치환된 S-메틸 유도체, 예컨대 헤미티오, 디티오 및 아미노티오 아세탈 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조합물은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 RTK 억제제 화합물을 포함한다.
RTK 억제제 화합물은 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 상기 화합물의 염, 상기 호변이성질체의 염 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, -OR10 기, -NR11R12 기, 치환 또는 비치환된 1급, 2급 또는 3급 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 치환 또는 비치환된 알키닐 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택되고;
R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, -OR13 기, -NR14R15 기, -SR11 기, 치환 또는 비치환된 1급, 2급 또는 3급 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 치환 또는 비치환된 알키닐 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 비치환된 알콕시알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 선택되고;
R10 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 비치환된 알콕시알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 선택되고;
R11 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기로부터 선택되고;
R12 및 R15는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기로부터 선택되고;
R16은 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기로부터 선택된다.
RTK 억제제 화합물은 또한 하기 화학식을 갖는 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
R7은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 피페리디닐 기, 피페라지닐 기 또는 모르폴리닐 기로부터 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기이다. 다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 N-알킬 피페라지닐 기이다. 추가 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 N-알킬 피페라지닐 기이고, N-알킬 피페라지닐의 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다.
RTK 억제제 화합물은 또한 하기 화학식을 갖는 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
<화학식 III>
Figure pct00003
화학식 III의 화합물은 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 A) 및 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온) (화합물 B)을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조합물은 화합물 A인 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조합물은 화합물 B인 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 포함한다.
RTK 억제제인 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물, 그의 제제 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 포함된 WO2002/222598, WO2003/087095, WO2005/046589, WO2006/127926, WO2006/124413, WO2007/064719, WO2009/115562 및 WO2012/001074에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 달리 나타내지 않는 한, 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산 또는 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 무기 염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 또는 칼륨; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 또는 알루미늄; 및 암모니아를 포함한다. 유기 염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다. 무기 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 염산, 붕화수소산, 질산, 황산 및 인산을 포함한다. 유기 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 염기성 아미노산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다. 산성 아미노산은, 예를 들어 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 모노락테이트 염은, 예를 들어 1수화물 형태 및 무수 형태를 비롯한 다양한 다형체로 존재한다. 다형체는 동일한 조성의 물질 (그의 수화물 및 용매화물 포함)이 상이한 격자 배열로 결정화하는 경우에 발생하며, 특정한 결정질 형태에 특이적인 상이한 열역학적 및 물리적 특성을 유발한다.
본 발명에 적합한 화합물 A 및 화합물 B의 추가의 제약상 허용되는 염은 본원에 참조로 포함된 WO2005/04658에 개시된 염을 포함한다.
본 발명의 제약 조합물은 (b) 하나 이상의 항에스트로겐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다. 항에스트로겐 화합물은, 예를 들어 에스트로겐 수용체 수준에 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물이다. 상기 용어는 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
놀바덱스로도 공지된 타목시펜 또는 타목시펜 시트레이트는 비스테로이드성 에스트로겐 길항제이다. (Z)2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1)로도 공지된 타목시펜 시트레이트는, 하기 구조를 갖는 트리페닐에틸렌 유도체의 트랜스-이성질체이다.
Figure pct00004
(Z)-2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸 에탄아민 또는 1-p-β-디메틸아미노 에톡시페닐-트랜스-1,2-디페닐부트-1-엔으로도 공지된 타목시펜은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00005
타목시펜 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 4,536,516에 기재되었다.
파레스톤으로도 공지된 토레미펜 또는 토레미펜 시트레이트는 비스테로이드성 에스트로겐 효능제/길항제이다. 2-[4-[(1Z)-4-클로로-1,2-디페닐-1-부텐-1-일]페녹시]-N,N-디메틸에탄아민 또는 (Z)-4-클로로-1,2-디페닐-1-[4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]페닐]-1-부텐으로도 공지된 토레미펜은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00006
토레미펜 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 4,696,949에 기재되었다.
파슬로덱스로도 공지된 풀베스트란트는 임의의 부분 효능제 활성이 결여된 것으로 보고된 스테로이드성 에스트로겐 수용체 길항제이다. (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올로도 공지된 풀베스트란트는 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00007
풀베스트란트 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 4,659,516에 기재되었다.
에비스타로도 공지된 랄록시펜 또는 랄록시펜 히드로클로라이드는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM)로서 흔히 언급되는 비스테로이드성 에스트로겐 효능제/길항제이다. 케옥시펜 또는 [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일]-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논으로도 공지된 랄록시펜은 하기 구조를 갖는 벤조티오펜이다.
Figure pct00008
랄록시펜 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 4,418,068에 기재되었다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조합물은 타목시펜인 하나 이상의 항에스트로겐 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조합물은 토레미펜인 하나 이상의 항에스트로겐 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조합물은 풀베스트란트인 하나 이상의 항에스트로겐 화합물을 포함한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조합물은 랄록시펜인 하나 이상의 항에스트로겐 화합물을 포함한다.
달리 명시되지 않거나 본문에 의해 명백하게 나타내지 않는 한, 본 발명의 제약 조합물에 유용한 치료제에 대한 언급은 화합물의 유리 염기 및 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 둘 다를 포함한다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 화합물의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다.
특허 출원의 인용이 본원에 주어진 각각의 경우에, 화합물과 관련된 대상은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 제약 조합물에서 치료제로서 사용되는 화합물은 각각 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다. 그의 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 뿐만 아니라, 존재하는 경우에 상기 개시된 화합물의 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 그에 개시된 용매화물, 수화물 및 다형체가 마찬가지로 포함된다. 상기 제시된 바와 같은 2종의 개별 치료제의 조합물은 또한 본 발명의 범주 내이며, 즉 본 발명의 범주 내의 제약 조합물은 3종의 치료제 또는 그 초과를 포함할 수 있다.
(a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 RTK 억제제 화합물; 및 (b) 하나 이상의 항에스트로겐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 또는 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하는 제약 조합물이 본 발명의 조합물로서 하기 언급될 것이다.
본 발명에 따르면, 바람직한 조합 파트너는 (a) 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 A) 및 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온) (화합물 B)으로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜인 하나 이상의 항에스트로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 바람직한 조합 파트너는 (a) 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 A)인 하나 이상의 RTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 풀베스트란트인 하나 이상의 항에스트로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 (a) 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 A) 및 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온) (화합물 B)으로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜인 하나 이상의 항에스트로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물, 예컨대 조합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환을 치료 또는 예방하기에 유용한 본 발명의 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 화합물 A 또는 화합물 B로부터 선택된, 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 유효량의 RTK 억제제 화합물, 및 유효량의 항에스트로겐 화합물을 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용된다. 바람직하게는, 이들 화합물은 조합된 경우에 유익한 효과를 제공하는 치료 유효 투여량으로 투여된다. 투여는 동시 또는 순차적일 수 있다.
한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 용어 "암"은 본원에서 모든 고형 종양 및 혈액 악성종양을 비롯한, 광범위 스펙트럼 종양을 의미하는데 사용된다. 이러한 종양의 예는 뇌 및 중추 신경계, 폐 (특히, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암), 방광, 위, 췌장, 유방, 두경부, 신, 신장, 요관, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과 (예를 들어, 난소, 자궁 육종, 난관의 암종, 자궁내막, 자궁경부, 질 또는 외음부), 갑상선, 췌장, 골, 피부, 흑색종, 직장, 항문, 결장, 고환, 호지킨병, 소장, 내분비계 (예를 들어, 갑상선, 부갑상선 또는 부신), 연부 조직 및 골 육종, 요도, 음경, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 담도, 간, 신경섬유종증, 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS) 및 카포시 육종의 양성 또는 악성 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 증식성 질환은 흑색종, 폐암 (비소세포 폐암 (NSCLC) 포함), 결장직장암 (CRC), 유방암, 신장암, 예컨대 예를 들어 신세포 암종 (RCC), 간암, 자궁내막암, 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 갑상선암, 췌장암, 신경섬유종증 또는 간세포성 암종이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 증식성 질환은 고형 종양이다. 용어 "고형 종양"은 특히 유방암, 난소암, 결장직장암, 및 일반적으로 위장관암, 자궁경부암, 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암 포함), 두경부암, 방광암, 전립선암 또는 카포시 육종을 의미한다. 본 발명의 조합물은 고형 종양 및 또한 혈액 종양의 성장을 억제한다. 또한, 종양 유형 및 사용된 특정한 조합물에 따라, 종양 부피의 감소를 수득할 수 있다. 본원에 개시된 본 발명의 조합물은 종양의 전이성 확산 및 미세전이의 성장 또는 발생을 방지하는데 또한 적합하다. 본원에 개시된 본 발명의 조합물은 불량 예후 환자, 특히 유방암을 앓는 불량 예후 환자의 치료에 적합하다.
추가 실시양태에서, 증식성 질환은 인간 유방암 (예를 들어, 원발성 유방 종양, 유방의 침습성 관 또는 소엽성 선암종); 및 자궁내막암이다.
추가 실시양태에서, 증식성 질환은 유방암, 특히 호르몬 수용체 양성 (HR+) 유방암 또는 HR+/HER2- 유방암이다.
추가 실시양태에서, 치료할 유방암은 환자가 이전 내분비 요법시에 질환 진행의 증거를 갖는 HR+/HER2- 유방암이다.
본 발명의 조합물은 본 발명에 따른 증식성 질환의 치료를 위해 단독으로 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 조합물은 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 경로의 증폭을 갖는 암, 특히 내분비 요법에 대한 내성과 연관되어 있는 FGFR1 유전자의 증폭을 갖는 암의 치료에 특히 유용하다. 한 실시양태에서, 치료할 암은 환자가 FGFR1 유전자의 증폭을 갖는 HR+/HER2- 유방암이다. 추가 실시양태에서, 치료할 암은 환자가 FGFR1 유전자의 증폭을 갖고 환자가 이전 내분비 요법시에 질환 진행의 증거를 갖는 HR+/HER2- 유방암이다.
RTK 억제제 화합물 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 A) 또는 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온) (화합물 B)과 항에스트로겐, 특히 풀베스트란트를 포함하는 조합 요법은, 단독요법과 비교시에 증식성 질환의 치료 또는 예방에서 현저한 개선을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 경우에, RTK 억제제 화합물 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 A) 또는 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온) (화합물 B) 및 항에스트로겐은 세포 증식을 억제하도록 현저하게 상호작용한다. 본 발명의 조합물은 표준 전신 요법을 실패한 진행성 암을 앓는 환자의 치료에 특히 적합하다. 이는 단독요법에 대해 내성을 나타내거나 또는 본원에 개시된 것과 상이한 조합물에 대해 내성을 나타내는 종양 유형을 갖는 환자를 포함한다.
증식성 질환의 성질은 다인성이다. 특정 상황 하에서, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물들이 조합될 수 있다. 그러나, 단지 상이한 작용 방식을 갖는 치료제의 임의의 조합물을 고려하는 것이, 반드시 유리한 효과를 갖는 조합물을 유도하는 것은 아니다.
본 발명의 제약 조합물의 투여는, 예를 들어 증상의 완화, 진행 지연 또는 억제에 대하여 유익한 효과, 예를 들어 유의한 치료 효과 뿐만 아니라, 추가의 유의한 유익한 효과, 예를 들어 보다 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 감소된 이환율을 유발한다.
본 발명의 조합물이 상기 본원에 기재된 유익한 효과를 유발한다는 것은 확립된 시험 모델에 의해 제시될 수 있다. 당업자는 이러한 유익한 효과를 입증하는데 적절한 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본 발명의 조합물의 약리학적 활성은, 예를 들어 본질적으로 하기 기재된 바와 같은 임상 연구 또는 시험 절차에서 증명될 수 있다.
적합한 임상 연구는 특히, 예를 들어 증식성 질환을 앓는 환자에서의 개방 표지, 용량 증량 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 치료제의 상승작용을 입증한다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 당업자에 그 자체로 공지된 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 결정될 수 있다. 이러한 연구는 치료제 및 본 발명의 조합물을 사용하는 단독요법의 효과를 비교하기에 특히 적합할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 A 또는 화합물 B로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제 화합물의 용량을 최대 허용 투여량에 도달할 때까지 증량시키고, 하나 이상의 항에스트로겐을 고정 용량으로 투여한다. 대안적으로, 화합물 A 또는 화합물 B로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제 화합물을 고정 용량으로 투여할 수 있고, 하나 이상의 항에스트로겐 억제제의 용량을 증량시킬 수 있다. 각각의 환자는 화합물 A 또는 화합물 B로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제 화합물의 용량을 매일 또는 간헐적으로 받을 수 있다. 치료 효능은 이러한 연구에서, 예를 들어 12, 18 또는 24주 후에 매 6주마다 증상 점수를 평가함으로써, 또는 진행 지연 및 종양 감소를 평가함으로써 결정된다.
하나 이상의 성분들 사이의 상승작용적 상호작용, 효과를 위한 최적 범위 및 효과를 위한 각 성분의 절대 용량 범위를 결정하는 것은, 치료를 필요로 하는 환자에게 다양한 w/w 비율 범위 및 용량에 걸친 성분들을 투여함으로써 명확하게 측정될 수 있다. 인간에 대해, 환자에 대한 임상 연구를 수행하는 것의 복잡성 및 비용은, 상승작용을 위한 1차 모델로서의 이러한 형태의 검사의 사용을 비실용적이게 할 수 있다. 그러나, 하나의 종에서의 상승작용의 관찰이 다른 종에서의 효과를 예측할 수 있게 하고, 본원에 기재된 바와 같이 상승작용 효과를 측정하기 위해 동물 모델이 존재하며, 이러한 연구의 결과는 약동학적 약역학적 방법의 적용에 의해 다른 종에서 요구되는 유효 용량 및 혈장 농도 비율 범위 및 절대 용량 및 혈장 농도를 예측하는데 또한 사용될 수 있다. 종양 모델과 인간에서 나타나는 효과 사이의 확립된 상관관계는, 동물에서의 상승작용이 예를 들어 유방암 HCT-116 세포에서 증명될 수 있다는 것을 시사한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 FGF 경로의 증폭을 포함하는 증식성 질환, 바람직하게는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 RTK 억제제 화합물 A 및 풀베스트란트인 하나 이상의 항에스트로겐을 포함한다. 바람직하게는, FGF 경로의 증폭은 FGFR1의 증폭이다. 바람직하게는, FGF 경로 또는 FGFR1의 증폭을 포함하는 암은 유방암이다. 바람직하게는, 유방암은 HR+ 유방암 또는 HR+/HER2- 유방암이다. 보다 바람직하게는, 치료할 암은 환자가 이전 내분비 요법시에 질환 진행의 증거를 갖는 HR+/HER2- 유방암이다.
한 측면에서, 본 발명은 (a) 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 A) 및 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온) (화합물 B)으로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 하나 이상의 항에스트로겐, 특히 풀베스트란트 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 상승작용적 상호작용을 확인하는데 사용되는 종양 모델에서 관찰된 범위에 상응하는 조합 범위 (w/w)로 포함하는, 인간 투여를 위한 상승작용적 조합물을 제공한다. 적합하게는, 인간에서의 비율 범위는 50:1 내지 1:50 중량부, 50:1 내지 1:20, 50:1 내지 1:10, 50:1 내지 1:1, 20:1 내지 1:50, 20:1 내지 1:20, 20:1 내지 1:10, 20:1 내지 1:1, 10:1 내지 1:50, 10:1 내지 1:20, 10:1 내지 1:10, 10:1 내지 1:1, 1:1 내지 1:50, 1:1 내지 1:20, 및 1:1 내지 1:10으로부터 선택된 비-인간 범위에 상응한다. 보다 적합하게는, 인간 범위는 대략 10:1 내지 1:1, 5:1 내지 1:1, 또는 2:1 내지 1:1 중량부의 비-인간 범위에 상응한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 (a) 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 A) 및 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온) (화합물 B)으로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 하나 이상의 항에스트로겐, 특히 풀베스트란트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 각 성분의 용량 범위가 상승작용적 상호작용을 확인하는데 주로 사용되는 적합한 종양 모델, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 종양 모델에서 관찰된 상승작용적 범위에 상응하는 것인, 인간에게 투여하기 위한 상승작용적 조합물을 제공한다.
증식성 질환에 대한 연합 치료 유효량으로 본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 하나의 목적이다. 이러한 조성물에서, 조합 파트너 (a) 및 (b)는 단일 제제 또는 단위 투여 형태로 투여되거나, 공동으로 그러나 개별적으로 투여되거나, 또는 임의의 적합한 경로에 의해 순차적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
조합 파트너 둘 다의 개별 투여, 또는 고정 조합물, 즉 본 발명의 조합물을 포함하는 단일 생약 조성물로의 투여를 위한 제약 조성물은, 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같이 치료 유효량의 하나 이상의 약리학적 활성 조합 파트너를 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에게 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 것, 특히 경장 또는 비경구 적용에 적합한 것이다.
신규 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 치료제(들)를 함유할 수 있다.
경장 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법에 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태의 것, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제, 또는 앰플이다. 달리 나타내지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 다양한 통상의 혼합, 분쇄, 직접 압축, 과립화, 당-코팅, 용해, 동결건조 공정, 또는 당업자에게 용이하게 명백한 제조 기술에 의해 제조된다. 복수의 투여 단위의 투여에 의해 필요 유효량이 달성될 수 있기 때문에, 각 투여 형태의 개별 용량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없는 것으로 인지될 것이다.
작용제의 조합물 또는 작용제의 조합물 중 개별 작용제를 함유하는 단위 투여 형태는 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐 내에 밀봉된 미세정제의 형태일 수 있다. 이를 위해, 제약 제제에 사용되는 바와 같은 젤라틴 캡슐, 예컨대 화이자(Pfizer)로부터 입수가능한 캡슈겔(CAPSUGEL)로 공지된 경질 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다. 본 발명의 단위 투여 형태는 제약에 사용되는 추가의 통상의 담체 또는 부형제를 임의로 추가로 포함할 수 있다. 이러한 담체의 예는 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 및 충전제, 희석제, 착색제, 향미제 및 보존제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 투여 형태의 특정한 목적 특성에 대하여 상기 언급된 담체 중 하나 이상을 상용 실험에 의해 임의의 과도한 부담 없이 선택할 수 있다. 사용되는 각 담체의 양은 당업계에서 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 본원에 참조로 모두 포함되는 하기 참고문헌은 경구 투여 형태를 제제화하는데 사용되는 기술 및 부형제를 개시하고 있다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); 및 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 2oth edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)]을 참조한다.
이들 임의적인 추가의 통상의 담체는 과립화 전에 또는 그 동안에 초기 혼합물에 하나 이상의 통상의 담체를 도입함으로써, 또는 하나 이상의 통상의 담체를, 작용제의 조합물 또는 작용제의 조합물 중 개별 작용제를 경구 투여 형태로 포함하는 과립과 조합함으로써, 경구 투여 형태에 도입될 수 있다. 후자의 실시양태에서, 조합된 혼합물은, 예를 들어 V-블렌더를 통해 추가로 블렌딩될 수 있고, 후속적으로 정제, 예를 들어 단일체형 정제로 압축 또는 성형되거나, 캡슐에 의해 캡슐화되거나, 또는 사쉐 내에 충전될 수 있다.
제약상 허용되는 붕해제의 예는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교 중합체, 예를 들어 가교 폴리비닐 피롤리돈; 가교 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 소듐, 예를 들어 FMC로부터의 ACDI-SOL; 및 가교 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 대두 폴리사카라이드; 및 구아 검을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 붕해제는 조성물의 중량 기준으로 약 0% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 붕해제는 조성물의 중량 기준으로 약 0.1% 내지 약 5%의 양으로 존재한다.
제약상 허용되는 결합제의 예는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 FMC (미국 펜실베니아주 필라델피아)로부터의 아비셀(AVICEL) PH, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 다우 케미칼 코포레이션(Dow Chemical Corp.) (미국 미시간주 미들랜드)으로부터의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 메토셀(METHOCEL); 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 폴리사카라이드; 및 젤라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 결합제는 조성물의 중량 기준으로 약 0% 내지 약 50%, 예를 들어 2-20%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제의 예는 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 전분, 활석, 삼염기성 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말화 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 윤활제는 조성물의 중량 기준으로 약 0% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 윤활제는 조성물의 중량 기준으로 약 0.1% 내지 약 1.5%의 양으로 존재할 수 있다. 활택제는 중량 기준으로 약 0.1% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 충전제 및 제약상 허용되는 희석제의 예는 분당, 압축 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 충전제 및/또는 희석제는, 예를 들어 조성물의 중량 기준으로 약 0% 내지 약 80%의 양으로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물 또는 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물 또는 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 항에스트로겐, 특히 풀베스트란트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된, 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 A) 및 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온) (화합물 B)으로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조합물 중 치료 유효량의 각 조합 파트너는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있으며, 성분들은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환의 치료 방법은, 연합 치료 유효량, 바람직하게는 상승작용적 유효량, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 또는 간헐적 투여량으로, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 작용제 (a)를 투여하는 것, 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 작용제 (b)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물 중 개별 조합 파트너는 요법의 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 투여되거나, 또는 분할 또는 단일 조합 형태로 공동으로 투여될 수 있다. 또한, 용어 "투여하는"은 생체내에서 조합 파트너 그 자체로 전환되는 조합 파트너의 전구약물의 사용을 또한 포괄한다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교차 치료의 이러한 요법 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 각 조합 파트너의 유효 투여량은 사용된 특정한 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료할 상태 및 치료할 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 갖는 임상의 또는 의사는 상태의 진행을 완화하거나, 대응하거나 또는 정지시키는데 요구되는 단일 치료제의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
독성 없이 효능을 산출하는 본 발명의 조합물 중 조합 파트너 (a) 및 (b)의 최적 비율, 개별 및 조합 투여량, 및 농도는, 표적 부위에 대한 치료제의 유용성의 동역학을 기초로 하며, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 결정된다.
각 조합 파트너의 유효 투여량은, 조합물 중 다른 화합물(들)과 비교시에 하나의 화합물(들)의 보다 빈번한 투여를 필요로 할 수 있다. 따라서, 적절한 투여를 허용하기 위해, 포장된 제약 제품은 화합물의 조합물을 함유하는 하나 이상의 투여 형태, 및 화합물의 조합물 중 하나의 화합물(들)을 함유하지만 조합물 중 다른 화합물(들)을 함유하지 않는 하나 이상의 투여 형태를 함유할 수 있다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합 파트너가 단일 약물로서 시판되는 바와 같은 형태로 적용되는 경우에, 본원에 달리 언급되지 않는 한, 그의 투여 용량 및 방식은 각 시판 약물의 포장 삽입물에서 제공된 정보에 따를 수 있다.
RTK 억제제 화합물 A는 적합한 대상체에게 단일 또는 분할 용량으로 1일에 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 단일 또는 분할 용량으로 약 1 내지 약 35 mg/kg/일 범위의 유효 투여량으로 투여될 수 있다. 70 kg 인간에 대해, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 예를 들어, RTK 억제제 화합물 A는 적합한 대상체에게 5일 투약/2일 휴약 투여 스케줄 (즉, 환자는 제1일 내지 제5일에 화합물 A를 섭취할 수 있고, 제6일 및 제7일 "휴약일"에는 의약을 섭취하지 않을 수 있음) 동안 500 mg/일의 단일 용량으로 또한 투여될 수 있다.
RTK 억제제 화합물 B는 적합한 대상체에게 단일 또는 분할 용량으로 1일에 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 단일 또는 분할 용량으로 약 1 mg/kg/일 내지 약 35 mg/kg/일 범위의 유효 투여량으로 투여될 수 있다. 70 kg 인간에 대해, 이는 약 0.07 내지 2.45 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 1.0 g/일의 양일 것이다.
항에스트로겐은 적합한 대상체에게 단일 또는 분할 용량으로 약 0.001 내지 1000 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 1.0 내지 30 mg/kg 체중/일 범위의 유효 투여량으로 투여될 수 있다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 그의 약수배의 양을 함유할 수 있다. 숙주에게 단일 또는 분할 용량으로 투여되는 총 1일 용량은, 예를 들어 0.001 내지 1000 mg/kg 체중/일, 및 1.0 내지 30 mg/kg 체중/일의 양일 수 있다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 그의 약수배의 양을 함유할 수 있다.
풀베스트란트는 적합한 대상체에게 제1일, 제15일, 제29일 및 그 후 1개월에 1회 투여되는 단일 용량으로 약 250 또는 500 mg 범위의 유효 용량으로 투여될 수 있다.
토레미펜은 적합한 대상체에게 60 mg의 단일 1일 용량으로 투여될 수 있다.
타목시펜은 적합한 대상체에게 20 mg의 단일 1일 용량으로 투여될 수 있다.
랄록시펜은 적합한 대상체에게 60 mg의 단일 1일 용량으로 투여될 수 있다.
증식성 질환의 치료를 위한 각 조합 파트너의 최적 투여량은 공지된 방법을 사용하여 각각의 개체에 대해 경험적으로 결정될 수 있으며, 다양한 인자, 예컨대 비제한적으로 질환의 진행 정도; 개체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 섭식; 투여 시간 및 경로; 및 개체가 섭취하고 있는 다른 의약에 따라 달라질 것이다. 최적 투여량은 당업계에 널리 공지된 상용 시험 및 절차를 사용하여 확립될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 각 조합 파트너의 양은 치료할 개체 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제의 조합물을 함유하는 단위 투여 형태는 작용제가 단독으로 투여되는 경우에 전형적으로 투여되는 양의 조합물 중 각각의 작용제를 함유할 것이다.
투여 빈도는 사용되는 화합물 및 치료 또는 예방할 특정한 상태에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 유효 요법을 제공하기에 충분한 최소 투여량의 사용이 바람직하다. 환자는 일반적으로 치료 또는 예방할 상태에 적합한 검정을 사용하여 치료 유효성에 대해 모니터링될 수 있으며, 이는 당업자에게 익숙할 것이다.
본 발명은 증식성 질환을 앓는 대상체에게 본 발명의 조합물을 증식성 질환에 대한 연합 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 조합물로 치료할 증식성 질환은 유방암, 특히 HR+ 유방암 또는 HR+/HER2- 유방암, 또는 환자가 이전 내분비 요법시에 질환 진행의 증거를 갖는 HR+/HER2- 유방암이다. 또한, 치료는 수술 또는 방사선요법을 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 증식성 질환, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한, 치료제로서 본 발명의 조합물을, 그의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
하기 실시예는 상기 기재된 본 발명을 예시하지만; 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조합물의 유익한 효과는 당업자에게 그 자체로 공지된 다른 시험 모델에 의해 또한 결정될 수 있다.
실시예 1 - HR+/HER2- 유방암
진행성 설정에서 아주반트 내분비 요법의 완결 12개월 이내에 또는 이전 내분비 요법 ≤ 1 후에 진행하는 (즉, 이전 내분비 요법시에 또는 그 후에 질환 진행의 증거를 갖고, 암이 수술 또는 방사선요법에 의해 치유적 치료가 가능하지 않은), 폐경후 HER2-/HR+ 국부 진행성 또는 전이성 유방암 환자 (약 150명의 전체 환자)를 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 상 II 시험에 등록하였다. 환자에 대해 FGF-증폭 (qPCR에 의한 FGFR1 및/또는 FGFR2 및/또는 FGF3 증폭; 아암당 45명의 환자)이 풍부하도록 분자 스크리닝을 진행하였다. 구체적 포함/배제 기준은 다음을 포함한다:
포함 기준:
1. HER2-, HR+ 국부 진행성 또는 전이성 유방암을 앓는 폐경후 여성,
2. 내분비 치료시의 또는 그 후의 진행
3. RECIST에 따라 측정가능한 질환 또는 평가가능한 골 질환
4. ECOG 0, 1 또는 2
배제 기준:
1. CNS 또는 연수막 전이의 증거
2. 풀베스트란트를 사용한 이전 치료
3. 국부 진행성 또는 전이성 유방암에 대한 이전 화학요법
4. 간경변증 또는 만성 활성/지속성 간염
환자는 1:1 무작위화되어 질환 진행, 허용되지 않는 독성 또는 사망시까지 풀베스트란트를 경구 화합물 A 또는 위약과 조합하여 제공받았다. 적격인 환자는 개방 표지 풀베스트란트를 연구 약물 화합물 A와 조합하여 제공받았다. 개방-표지 풀베스트란트 (용액 상태)를 제1주 제1일, 제3주 제1일 및 제5주 제1일에 1회 및 후속적으로 매 4주마다 그 주의 제1일에 1회 500 mg 용량으로 근육내로 주사하였다. 또한, 활성 화합물 A (정제 형태)를 5일 투약/2일 휴약 투여 스케줄 (즉, 환자는 제1일 내지 제5일에 화합물 A를 섭취할 것이고, 제6일 및 제7일 "휴약일"에 의약을 섭취하지 않을 것임)로 500 mg 용량 (즉, 5 x 100mg 정제)으로 경구로 섭취시켰다.
일차 종점은 무진행 생존 (PFS)이며, 종양 평가는 매 8주마다 수행하였다. PFS는 랜덤화일로부터 고형 종양 반응 평가 기준 (RECIST v. 1.1)에 따른 지역 연구자 평가에 의해 첫번째 방사선학적으로 문서화된 질환 진행 (PD) 또는 임의의 원인으로 인한 사망 날짜로서 규정하였다. 추가의 종점은 RECIST v1.1에 따른 전체 반응률, 반응의 지속기간, 전체 생존, ECOG 수행 상태 및 환자 보고된 경시적 결과 점수 및 안전성을 포함한다:
(a) 전체 반응률 (ORR)은 매 8주마다 측정하였다. ORR은 RECIST v. 1.1에 따라 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)의 가장 우수한 전체 반응을 갖는 환자의 백분율로서 규정하였다;
(b) 반응의 지속기간 (DOR)을 첫번째 문서화된 효능 반응 (CR 또는 PR)일로부터 문서화된 진행 (PD) 시점까지 측정하였다. DOR은 첫번째 문서화된 반응 (CR 또는 PR)일로부터 첫번째 문서화된 PD 또는 질환으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로서 규정하였다. 환자가 진행 사례를 갖지 않는 경우에, DOR을 마지막 적합한 종양 평가 날짜에 검열하였다;
(c) 전체 생존 (OS)을 랜덤화 날짜로부터 임의의 원인으로 인한 사망 날짜까지 측정하였다. OS는 랜덤화 날짜로부터 임의의 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로서 규정하였다. 환자가 분석 중단 날짜에 사망한 것으로 알려지지 않은 경우에, OS는 마지막 접촉 날짜에 검열하였다;
(d) 안전성 (유해 사례의 유형, 빈도 및 중증도, 및 실험실 값)을 스크리닝시에, 제2주에, 제4주에 및 치료 기간 동안 대략 매 4주마다 측정하였다. 유해 사례의 유형, 빈도 및 중증도, 실험실 값 및 환자가 경험한 심전도 (ECG)를 유해 사례에 대한 공통 용어 기준에 따라 평가하였고;
(e) 동부 협력 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 (환자의 질환이 진행한 정도를 평가하고, 질환이 환자의 1일 생활 능력에 영향을 미치는 정도를 평가하기 위해 의사 및 연구원에 의해 사용되는 척도 및 기준)를 스크리닝시에, 치료 기간 동안 매 4주마다, 및 추적 동안 매 8주마다 측정하였다. ECOG 수행 상태의 악화까지의 시간을 측정하였다.
풀베스트란트와 조합된 화합물 A는 FGF 증폭 하위집단 또는 전체 집단에서 풀베스트란트 + 위약보다 우월하다.
종양 시편에서의 FGFR-연관 혈관신생 경로에 대한 화합물 A의 약역학적 효과를 연구하였다. 구체적으로, 다수의 종양 마커의 기준선 수준을 기록 종양 생검 (FGFR 수용체 및 bFGF 수준)에서 측정하고, 쌍형성된 생검 내 FGF 경로 마커 (bFGF, pFGFR 및 pFRS2 포함)의 기준선으로부터의 변화를 연구 동안 수득하였다.
화합물 A 신호전달 조정에 대한 반응의 다수의 예측형 바이오마커를 기록 및/또는 새로운 종양 생검, 분자 수준에서 임상 결과 상에서 화합물 A의 효과를 평가하기에 가장 적합한 마커, 특히 하기의 수집 및 분석을 통해 평가하였다:
(a) pFGFR, pFRS2 및 pERK (IHC)는 화합물 A의 약역학적 효과를 측정하는 마커이고;
(b) 절단된 카스파제-3,Ki-67은 분자 또는 세포 수준에서 화합물 A의 항종양 효과를 반영하는 마커이고;
(c) FGFR1, FGFR2 및 FGF3 증폭은 FGFR 억제제에 대한 환자 반응을 예측하는 마커이다.
마커 (a) 및 (b)는 약역학적 효과를 측정하기 위해 선택되며, 이러한 환자 집단에서 표적 억제가 하류 분자 효과 및 세포 반응과 어떠한 상관관계가 있는지를 이해하는데 사용된다. 마커 (c)는 치료 요법에 대한 환자 반응을 예측하는 잠재적 마커로서 선택된다. TK 수용체 (RTK)를 통한 신호전달은 세포 증식 및 생존을 위해 결정적이다. 화합물 A는 세포 증식을 억제하고/거나 아폽토시스를 유도하여, 요법의 증가된 항종양 효과에 반영한다.
실시예 2 - ER+/FGFR1 증폭 유방암 세포주
CAMA-1 세포주를 ATCC, 카탈로그 # HTB-21로부터 입수하였다. 10% FBS (깁코(Gibco), 카탈로그 #10099-141)로 보충된 EMEM (ATCC # 30-2003), 또는 페놀 레드가 없고 목탄-덱스트란으로 처리하여 스테로이드가 제거된 10% FBS (인비트로젠(Invitrogen) 카탈로그 #12676-029)로 보충된 EMEM (인비트로젠, 카탈로그 # 51200)에서 세포를 배양하였다. 세포주를 37℃ 및 5% CO2 하에 성장시켰다. 분할하고 확장시키기 위해, 0.25% 트립신-EDTA (코닝(Corning) 카탈로그# 25-053-CI)를 사용하여 플라스크로부터 세포를 제거하였다. 페놀 레드는 특정 에스트로겐에 대해 구조적 유사성을 갖고 있기 때문에, 페놀 레드가 없는 0.25% 트립LE 익스프레스(TrypLE Express) (인비트로젠 카탈로그 #12604-013)를 사용하여 플라스크로부터 세포를 또한 제거하였다.
세포를 조직 배양 처리된 96-웰 플레이트 (코스타(Costar), 카탈로그# 3904) 내에 최종 부피 80ul의 배지 중에 웰당 4000개의 세포 밀도로 분배하였다. 플레이팅하고 24시간 후에, 20ul의 각각의 화합물 희석 계열을 세포를 함유하는 플레이트로 옮겨, 3-배 희석에 의해 50nM 내지 4000nM 범위의 화합물 농도 및 0.16%의 최종 DMSO 농도를 생성시켰다. 각 웰에서 전체 부피는 100ul였고, 각 용량 매트릭스를 별개의 검정 플레이트 상에서 3중으로 시험하였다. 플레이트를 72시간 동안 인큐베이션하고, 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)™ 발광 세포 생존율 검정 (CTG, 프로메가(Promega) 카탈로그#7573) 및 빅터(Victor)™ X4 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 세포 증식에 대한 화합물의 효과를 결정하였다.
화합물 B는 노파르티스(Novartis) 아카이브로부터의 분말로서 주문하였고, 100% DMSO (셀그로(Cellgro), 카탈로그# 25-290-CQC) 중에 10mM 농도로 용해시키고, 사용시까지 -20℃에서 저장하였다. 풀베스트란트 (카탈로그 #I4409)는 분말로서 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 입수하였고, 100% 에탄올 중에 10mM 농도로 용해시키고, 사용시까지 20℃에서 저장하였다. 화합물을 3ml 깊이 12-웰 저장소에 배열하고, 3-배 6회 계열 희석하여 300nM 내지 24000nM의 농도 범위를 수득하였다.
문헌 [Lehar et al., 2009]에 기재된 바와 같은 챌리스 애널라이저(Chalice Analyzer)를 사용하여 세포 증식의 데이터 분석을 수행하였다. 화합물의 각 농도에서 3중 화합물-처리 웰을 위한 DMSO 처리된 대조군에 대한 평균 및 표준 편차 억제 퍼센트를 결정하고, 챌리스 애널라이저 데이터베이스에 업로드하였다.
조합 효과는 스테로이드-고갈 배지 중에서 화합물들 사이에서는 관찰되지 않았으나 (상승작용 점수 = 0), 도 1A 및 2A에 제시한 바와 같이 화합물 B 및 풀베스트란트는 스테로이드 함유 표준 배지 중에서 상승작용을 유발하였으며, 이는 A에서 관찰된 조합 효과가 스테로이드 의존성인 것을 시사한다.

Claims (24)

  1. 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한,
    (a) 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 상기 화합물의 염, 상기 호변이성질체의 염 또는 그의 혼합물을 포함하는 RTK 억제제 화합물; 및
    (b) 하나 이상의 항에스트로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 제약 조합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00009

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, -OR10 기, -NR11R12 기, 치환 또는 비치환된 1급, 2급 또는 3급 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 치환 또는 비치환된 알키닐 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택되고;
    R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, -OR13 기, -NR14R15 기, -SR11 기, 치환 또는 비치환된 1급, 2급 또는 3급 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 치환 또는 비치환된 알키닐 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 비치환된 알콕시알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 선택되고;
    R10 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 비치환된 알콕시알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 선택되고;
    R11 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기로부터 선택되고;
    R12 및 R15는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기로부터 선택되고;
    R16은 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, RTK 억제제가, 하기 화학식을 갖고 R7이 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기인 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물인 제약 조합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00010
  3. 제2항에 있어서, R7이 치환 또는 비치환된 피페리디닐 기, 피페라지닐 기 또는 모르폴리닐 기로부터 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기인 제약 조합물.
  4. 제3항에 있어서, R7이 치환 또는 비치환된 N-알킬 피페라지닐 기인 제약 조합물.
  5. 제4항에 있어서, R7이 치환 또는 비치환된 N-알킬 피페라지닐 기이고, N-알킬 피페라지닐의 알킬 기가 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것인 제약 조합물.
  6. 제1항에 있어서, RTK 억제제가 하기 화학식을 갖는 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물인 제약 조합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00011
  7. 제1항에 있어서, RTK 억제제가 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온인 제약 조합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 락트산 염이 대상체에게 투여되는 것인 제약 조합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항에스트로겐이 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항에스트로겐이 풀베스트란트인 제약 조합물.
  11. 제1항에 있어서, 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  12. 제1항에 있어서, 증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 제약 조합물.
  13. 제11항에 있어서, 증식성 질환이 암인 제약 조합물.
  14. 제12항에 있어서, 증식성 질환이 유방암, 바람직하게는 HR+ 또는 HER2- 유방암, 보다 바람직하게는 HR+/HER2- 유방암인 제약 조합물.
  15. 제1항에 있어서, (a) 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 또는 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온)으로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 하나 이상의 항에스트로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염이 증식성 질환의 치료를 위한 상승작용적 유효량으로 제공된 것인 제약 조합물.
  16. 증식성 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제1항에 따른 조합물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 항에스트로겐이 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 용도.
  18. 제17항에 있어서, 항에스트로겐이 풀베스트란트인 용도.
  19. 증식성 질환을 앓는 환자에게 치료 유효량의 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 또는 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온)으로부터 선택된 RTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 항에스트로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 증식성 질환이 유방암, 바람직하게는 HR+ 또는 HER2- 유방암, 보다 바람직하게는 HR+/HER2- 유방암인 방법.
  21. (a) 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 또는 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온)으로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여 형태, 및 (b) 하나 이상의 항에스트로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함하는 조합 제제.
  22. 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한,
    (a) 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 또는 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온)으로 이루어진 군으로부터 선택된 RTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    (b) 하나 이상의 항에스트로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, RTK 억제제 및 항에스트로겐이 증식성 질환의 치료를 위한 상승작용적 유효량으로 제공된 것인 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 증식성 질환이 유방암, 바람직하게는 HR+ 또는 HER2- 유방암, 보다 바람직하게는 HR+/HER2- 유방암인 제약 조성물.
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