CZ285937B6 - Arylcykloalkylové deriváty, způsob přípravy těchto derivátů a jejich použití - Google Patents

Arylcykloalkylové deriváty, způsob přípravy těchto derivátů a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ285937B6
CZ285937B6 CS924036A CS403692A CZ285937B6 CZ 285937 B6 CZ285937 B6 CZ 285937B6 CS 924036 A CS924036 A CS 924036A CS 403692 A CS403692 A CS 403692A CZ 285937 B6 CZ285937 B6 CZ 285937B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
hydroxy
compound
Prior art date
Application number
CS924036A
Other languages
English (en)
Inventor
Ramachandra Ganapati Dr. Naik
Vilas Narayan Dr. Mumbaikar
Rangarajan Vasumathy
Aftab Dawoodbhai Dr. Lakdawala
Mandakini Vithalrao Shirole
Bansi Dr. Lal
Klaus Ulrich Dr. Weithmann
Robert Ryder Dr. Bartlett
Jürgen Dr. Blumbach
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ403692A3 publication Critical patent/CZ403692A3/cs
Publication of CZ285937B6 publication Critical patent/CZ285937B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Abstract

Popisují se nové sloučeniny obecného vzorce I, ve které mají substituenty R.sub.1 .n.až R.sub.4 .n.a v popisu uvedené významy. Dále se popisuje způsob přípravy sloučenin vzorce I a jejich použití jaké léčiv, zejména jako protizánětlivých prostředků.ŕ

Description

Arylcykloalkylové deriváty, způsob přípravy těchto derivátů a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových arylcykloalkylderivátů, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv, zejména jako protizánětlivých prostředků.
Dosavadní stav techniky
Ze stavu techniky jsou již známy chalkony následujícího obecného vzorce Ia
R 4 o
1. Z japonského patentového spisu č. 281022 jsou známy sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém
Ri znamená substituovanou fenylovou skupinu,
R2 znamená hydroxylovou skupinu, a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
R3 znamená hydroxylovou skupinu a
Ria znamená atom vodíku, isoprenylovou skupinu nebo isopentylovou skupinu, které jsou účinné při léčení nemocí způsobených hypersekrecí androgenů, jako například prostatomegalie, plešatosti u samců, akné obyčejné nebo seborrhoey.
2. Z japonského patentového spisu č. 026775 jsou známy sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém
Ri znamená substituovanou fenylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu nebo methoxykarbonylmethoxyskupinu,
R3 znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo atom vodíku a
Ria znamená atom vodíku, isoprenylovou skupinu nebo isopentylovou skupinu, které mají účinnost vůči hyaluronidáze.
3. Z japonského patentového spisu č. 142166 jsou známy sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém
Ri znamená substituovanou fenylovou skupinu,
R2 znamená hydroxyskupinu, acetoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarboxylmethoxyskupinu,
R3 znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo atom vodíku a
-1 CZ 285937 B6 a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu a
Rte znamená isoprenylovou skupinu, isopentylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo atom vodíku, které jsou použitelné jako inhibitory aldosa-reduktázy a které se používají k léčení diabetických komplikací, jako jsou katarakty, retinitida, nervové poruchy nebo onemocnění ledvin.
4. Z japonského patentového spisu č. 248389 jsou známy sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém
Ri znamená substituovanou fenylovou skupinu,
R2 znamená hydroxyskupinu,
R3 znamená hydroxyskupinu, a znamení dvojnou vazbu a
Ria znamená atom vodíku, které jsou použitelné jako inhibitory aldosa-reduktázy k léčení komplikovaných stavů cukrovky.
5. Z japonského patentového spisu č. 144 717 jsou známy sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém
Ri znamená substituovanou fenylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a znamená dvojnou vazbu a
Rte znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, které jsou použitelné jako inhibitory c-kinázy a jako protinádorové prostředky.
6. Z EP 150 166 jsou známy sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém
Ri znamená substituovanou fenylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu,
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, skupiny odvozené od substituovaných derivátů octové kyseliny, a znamená dvojnou vazbu,
Rte má stejné významy jako jsou uvedeny pro symbol R3, které vykazují inhibiční účinky na hydroxy-prostaglandin-dehydrogenázu. Teoreticky mohou mít lokální účinnost vůči gastrointestinálním poruchám, jako je žaludeční vřed, a ulcerosní kolitida. Další možné oblasti použití zahrnují léčení revmatoidní artritidy, oběhových poruch, rakoviny, snížené plodnosti a buněčné regulace.
7. Z japonského patentového spisu č. 167 288 jsou známy sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém
Ri znamená substituovanou fenylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku,
R3 znamená hydroxyskupinu, a znamená jednoduchou vazbu a
Rte znamená hydroxyskupinu,
-2CZ 285937 B6 které jsou selektivními inhibitory 5-lipoxygenázy a mají výtečnou antialergickou účinnost. Jsou tudíž použitelné jako bezpečná antialergika, jako antiastmatika, antiflogistika a jako léčiva aktivující imunní systém.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
Ri představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky
R5 znamená jeden, dva, tři nebo čtyři zbytky nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo přerušené karbonylovou skupinou, dále hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenů, aminoskupinu, nitroskupinu, skupiny -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -N-(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové část, skupiny NHC(O)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -Oalkylfenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu a karboxyskupinu, nebo dva symboly R5 navázané na dva sousedící uhlíkové atomy v kruhu tvoří společně skupinu -OCHr-O-,
X představuje atom kyslíku nebo síry,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená 1, 2 nebo 3 zbytky nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu a skupiny O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -O-C(O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu -O-C(O)-alkyl-NH2 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a
-3CZ 285937 B6 a znamená případnou přídavnou jednoduchou vazbu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II
(II) ve kterém mají symboly Rb R2, R3, R4 a a významy definované výše.
Výhodné jsou dále ty sloučeniny, ve kterých
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbonylovou skupinou nebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dále hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a
R4 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu -O-C(O)-alkyl-NH2 a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce III
(ΙΠ) ve kterém
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R5 znamená jeden nebo dva atomy halogenů nebo jednu nebo dvě alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a a znamená případnou přídavnou jednouchou vazbu.
-4CZ 285937 B6
Sloučeniny podle vynálezu obsahují dva středy asymetrie, označené ve vzorci II hvězdičkami (*), a to v místě vazby substituentů R4 (například v případě sloučenin vzorce II, ve kterých R4 znamená atom vodíku) a v místě vazby arylové skupiny na karbocyklický kruh; vzhledem k tomu jsou možné čtyři isomery, označované jednotlivě jako cis-(+), cis—(—), trans-(+), a trans-(-). Předložený vynález zahrnuje každý ze čtyř jednotlivých isomerů nebo směsi dvou nebo více těchto čtyř isomerů.
Jako příklady zvláště výhodných sloučenin lze jmenovat:
1. trans-(+/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlorfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
2. trans-(+/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(2-chlorfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
3. trans-(+/-}-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(3-chlorfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
4. trans-(+/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(2-bromfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
5. trans-(+/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(3-bromfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
6. trans-(+/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-bromfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
Ί. trans-(+/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-fluorfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
8. trans-(+/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(2-methylfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
9. trans-(l/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-methylfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
10. trans-(+/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(2,3-dichlorfenyl))prop-enoyl/fenylcyklohexanol
11. trans-(+/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(2,6-dichlorfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
12. trans-(+/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(2,6-dichlorfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
13. trans-(+)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlorfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
14. trans-(-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlorfenyl))prop-2-enoy 1/fenylcyklohexanol
15. trans-(+/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(3-methoxyfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
-5CZ 285937 B6
16. trans-(-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(3-methoxyfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
17. trans-(+/-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlor-3-nitrofenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
18. trans-(-)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlor-3-nitrofenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
19. trans-(+/-)-l-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(2-beta-amino)acetoxy)cyklohexyl/fenyl-l(3-(3,4-dimethoxy)fenyl)propanon-hydrochlorid.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Γ
kde mají symboly Rb R3 a a významy definované výše, při kterém se sloučenina obecného vzorce V
kde R3 má význam definovaný výše a R2 znamená methylovou skupinu,
A) přemění na sloučeninu obecného vzorce VI
(VI) ve kterém R, představuje hydroxyskupinu, a symboly R2 a R3 mají významy definované výše, působením komplexu boranu a rozpouštědla a následující oxidací, nebo se
-6CZ 285937 B6
B) sloučenina obecného vzorce VI připraví kondenzací příslušného arénu s cyklohexenoxidem za přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru, a
C) na sloučeninu obecného vzorce VI se působí acetanhydridem a minerální kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(vn) ve kterém R2 znamená methylovou skupinu, R» představuje skupinu -O-C(O)-Me, a R3 má význam definovaný výše.
D) sloučenina obecného vzorce VII uvedená v odstavci C) se demethyluje působením Lewisovy kyseliny nebo demethylačního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém R2 znamená atom vodíku a R4 představuje skupinu -OC(O)Me, a
E) působením zředěné alkálie na sloučeninu připravenou podle odstavce D) se připraví sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém R2 znamená atom vodíku a R4 představuje hydroxyskupinu, a
F) sloučenina obecného vzorce VII se převede na sloučeninu obecného vzorce Γ, kde a znamená přídavnou vazbu, působením aldehydu RiCHO, kde Ri má význam definovaný výše, v přítomnosti báze, a sloučenina obecného vzorce Γ, ve které přídavná vazba a není přítomna, se připraví hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce Γ, kde a znamená přídavnou vazbu.
Sloučenina obecného vzorce V se připravuje metodami, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti, známé. Tak se typicky připravují adicí aryllithia obecného vzorce IV
ve kterém
R2 a R3 mají shora uvedené významy, na cyklohexanon a adiční produkt se poté dehydratuje za přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru.
Vhodným komplexem boranu a rozpouštědla pro shora uvedený stupeň A) je například komplex boranu a tetrahydrofuranu nebo komplex boranu a dimethylsulfidu. Oxidace se může provádět za použití alkalického peroxidu vodíku.
Vhodnou perkyselinou pro postup B) je například chlorperbenzoová kyselina. Jako příklad vhodného hydridu jako reakčního činidla lze uvést lithium-aluminiumhydrid.
Stupeň C) lze provádět za použití 1,3,5-trimethoxybenzenu jako arénu a jako kyselý katalyzátor lze uvést chlorid hlinitý.
Minerální kyselinou potřebnou pro stupeň D) může být například kyselina fosforečná.
Stupeň E) se může provádět například za použití bromidu boritého jako Lewisovy kyseliny a za použití bromidu boritého jako Lewisovy kyseliny a za použití thiolátu kovu jako demethylačního činidla.
Výhodnou zředěnou alkálií pro postup F) je 2N roztok hydroxidu sodného.
Bází, v jejíž přítomnosti se provádí stupeň G), může být například hydroxid sodný.
Produkty získané ve shora zmíněných reakčních stupních lze používat pro další reakce vedoucí ke sloučeninám podle předloženého vynálezu. Většinu uvedených reakcí lze provádět podle postupů známých z evropské patentové přihlášky č. 0 241 003. Další informace týkající se výchozích látek, meziproduktů a reakcí vhodných pro jejich převádění na sloučeniny podle vynálezu lze nalézt v patentové literatuře citované v úvodní části popisu ve známém stavu techniky.
Fyzikální konstanty několika výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu jsou shrnuty v tabulce 1 :
Tabulka 1
Sloučenina č. r5 r2 a teplota tání °C
1 H H 2',3' 183-185
2 2-C1 H 2',3' 204-206
3 3-C1 H 2',3' 170
4 4—Cl H 2',3' 221
5 2-Br H 2',3' 203
6 3-Br H 2’,3' 171
7 4-Br H 2',3' 222
8 4—F H 2',3' 215-216
9 2,3-Cl2 H 2',3' 216
-8CZ 285937 B6
Tabulka 1 - pokračování
Sloučenina č. r5 R? a teplota tání °C
10 2,4-Cl2 H 2',3' 226-228
11 2,6-Cl2 H 2',3' 197
12 2-Me H 2',3' 199
13 4-Me H 2',3' 213
14 4-OMe H 2',3' 210
15 4—Cl Me 2',3' 175
16 4-C1 H H,H 190
17 4-F H H,H 269
Tabulka 1 - pokračování
Sloučenina č. r5 Ri a teplota tání °C optická rotace
18 3,4-Cl2 H δ2',3' 202 ±
19 3,5-Cl2 H δ2',3' 227 ±
20 2-OMe H δ2',3' 215 ±
21 3-OMe H δ2',3' 178 ±
22 3,4-(OMe)2 H δ2',3' 194 ±
23 2,5-(OMe)2 H δ2',3' 185 ±
24 2,4-(OMe)2 H δ2’,3' 224-225 ±
25 2,4,6-(OMe)3 H δ2',3' 162 ±
26 4-COOH H δ2',3' 240 ±
27 4-N(CH3)2 H δ2',3' 187 ±
28 4-C1,3-NO2 H δ2',3' 215 ±
29 3-OH H δ2',3' 210 ±
30 4-OH H δ2',3' 210 ±
31 2-OH H δ2',3' 209 ±
32 4-CF3 H δ2',3' 177 ±
33 4-NHCOCH3 H δ2',3' 274 ±
34 3,4-(OMe)2 H Η,Η 151 ±
35 2,4,6-(OMe) H Η,Η 132 ±
36 2-OH H Η,Η 190 ±
37 3-OH H Η,Η 63 ±
38 4-OH H Η,Η 216 ±
39 3,4-(OH)2 H Η,Η 201 ±
40 2-CH3 H Η,Η 157 ±
41 3,4-(OCH2)Ph2 H δ2',3' 173 ±
42 3,4-O-CHr-O- H δ2',3' 185 ±
43 4-C1 H δ2',3' 231 (+)
44 4-C1 H δ2',3' 231 (-)
45 4-C1, 3-NO2 H δ2',3' 235 (+)
46 4-C1,3-NO2 H δ2',3' 235 (-)
47 3-OMe H δ2',3' 191 (+)
48 3-OMe H δ2',3' 191 (-)
49 3,4-(OMe)2 H δ2',3' 195 (+)
50 3,4-(OMe)2 H δ2',3' 195 (+)
51 3,4-Cl2 H δ2',3' 217 (+)
52 2,3-Cl2 H δ2',3' 217 (-)
-9CZ 285937 B6
Tabulka la
Sloučeniny vzorce II, ve kterém R3 = 4,6-(OCH3)2
Sloučenina č. Ri a r2 R4 teplota tání °C označení rotace
1 2-thienyl δ2',3' Η ΟΗ 179-180 (±)
2 2—furyl δ2',3' Η ΟΗ (±)
3 4-nitrofenyl δ2',3' Η -ococh3 175 (±)
4 4-kyanfenyl δ2',3' Η -ococh3 172 (±)
5 4-chlorfenyl δ2',3' Η -OCOCH2NH2-HCI 152 (±)
6 3,4-d imethoxyfenyl δ2',3' Η -OCOCH2NH2-HC1 136-138 (±)
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují zajímavou farmakologickou účinnost pří testování za použití modelových farmakologických pokusů; při těchto testech bude jako representativní sloučenina používána sloučenina č. 4 ze shora uvedené tabulky.
Jak bude prokázáno v příkladech, mají zmíněné sloučeniny antiinflamatorické vlastnosti. Sloučeniny podle vynálezu lze používat obzvláště k inhibování nebo antagonizování odezev vyvolaných endogenními molekulami, jako jsou lipoxygenázy a/nebo leukotrieny, interleukiny a protein-kináza C. Sloučeniny podle předloženého vynálezu samotné nebo ve formě vhodného 15 prostředku, jsou tedy použitelné jako léčiva při léčení zánětlivých procesů, zejména chronických zánětlivých procesů, jako jsou revmatoidní arthritida, osteoarthritida, astma a zhoubná bujení.
Předmětem vynálezu jsou proto rovněž farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu z výše popsaných sloučenin. Tyto farmaceutické prostředky je možno připravit a aplikovat o sobě 20 známými postupy. Dále je předmětem vynálezu také použití sloučenin podle vynálezu k přípravě farmaceutických prostředků účinných proti zánětlivým procesům, zejména proti chronickým zánětlivým procesům.
Vynález blíže objasňují níže uvedené příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Inhibice kontrakce izolovaného ilea morčete, vyvolané leukotrienem
Morčata obého pohlaví o hmotnosti 300 - 350 g se senzitizují suspenzí gelu hydroxidu hlinitého 35 a vaječného albuminu. Po 21 dnech se každé z pokusných zvířat vystaví působení aerosolu obsahujícího 0,5 % vaječného albuminu, ve vzduchotěsné komoře z plexiskla a pouze ta zvířata, u nichž došlo k alergické bronchokonstrikci, se vyberou pro další pokus.
Tato zvířata se testují po dobu 1 týdne po vystavení vlivu antigenu, načež se usmrtí úderem do 40 hlavy a přeříznutím krční tepny. Plíce se rychle vyjmou a vloží se do provzdušňovaného
Tyrodova roztoku, udržovaného na teplotě 37 °C. Plíce se rozřeží na stejnoměrné proužky a každý proužek se vloží do orgánové lázně obsahující izolované ileum morčete, spojené s potenciometrickým zapisovačem, přes isotonický převaděč v přítomnosti Tyrodova roztoku udržovaného na teplotě 37 °C. Po půlhodinové stabilizační periodě se zjistí reaktivita ilea na 45 histamin tím, že se vystaví působení histaminu o koncentraci 100 ng až 200 ng v 1 ml. Perfusní
-10CZ 285937 B6 kapalina se pak nahradí Tyrodovým roztokem obsahujícím atropin (10-7 M), maleát mepyraminu (10-7M) a methylsergid (10-7M). Po 3 minutách se proužek plic vystaví působení vaječného albuminu (25 pg/ml) a sleduje se uvolňování leukotrienů podle pomalé kontrakce ilea. Ileum se ponechá smršťovat po dobu 10 až 15 minut, až se dosáhne stabilizovaného stav. Pak se přidá testovaná sloučenina (sloučenina č. 4 z tabulky č. 1) ke zjištění relaxace.
Specifičnost antagonismu vůči leukotrienu se stanoví tím, že se vyvolá kontrakce ilea morčete působením agonistů jako jsou histamin, acetylcholin a chlorid draselný. Sloučeniny, které mají specifický účinek vůči kontrakci vyvolané lipoxygenázovými produkty nebudou obvykle vykazovat inhibici kontrakce, vyvolané histaminem, acetylcholinem a chloridem draselným. Příslušné údaje jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Účinek sloučeniny č. 4 na izolované ileum morčete, předběžně smrštěné působením leukotrienů
Koncentrace (M) % relaxace přibližná inhibiční koncentrace (IC50 (M))
1,2x10^ 36,8
1,68 x1ο-6 50,5 1,68 x 106
2,4 x 10^ 62,4
7,2 x 10-6 68,0
Až do koncentrace 7,11 x 10 5 M nebyl zjištěn žádný vliv na kontrakci vyvolanou histaminem a chloridem draselným.
Sloučenina č. 4 jakožto představitel nových sloučenin podle vynálezu inhibuje kontrakce vyvolané leukotrieny
Příklad 2
Inhibice granulomu vyvolaného bavlněnými peletami u krys
Tento modelový test umožňuje vyhodnocení účinnosti testované sloučeniny, inhibovat uměle vyvolaný granulom. Implantace bavlněných chomáčků impregnovaných karageninem má za následek vznik velkého ostře ohraničeného granulomu, který se snadno oddělí. Účinnost testovaných sloučenin se hodnotí stanovením snížené tvorby tkáně granulomu.
Příprava bavlněných pelet impregnovaných fyziologických roztokem a karageninem
Pro sterilizaci se použijí bavlněné pelety o hmotnosti 40 mg. Polovina z počtu pelet se ponoří do fyziologického roztoku, druhá polovina se ponoří do 1% vodného roztoku (Viscarin typ 402, výrobek firmy Marině Colloids lne., Springfield) až do dokonalého nasáknutí, načež se zlehka vyždímají k odstranění nadbytku fyziologického roztoku nebo karageninu.
Pelety se suší přes noc pod lampou. Pro test se vyberou pelety o hmotnosti 42 až 44 mg.
Příprava pokusných zvířat:
Krysy (ve skupinách po 6 exemplářích, samečci nebo samičky, Charles River, Wistar, o hmotnosti 140 až 150 g) se anestetizují etherem. Záda zvířat se oholí a očistí a dezinfikují alkoholem a v boční části se provede incise o délce 1 cm. Po obou bočních stranách se vytvoří
-11CZ 285937 B6 malá kapsa použitím tupých kleští a do každé kapsy se vsune jedna peleta. Z kapsy se odstraní vzduch a rána se zašije. Testovaná sloučenina se převede do 0,5% karboxymelthylcelulózy a aplikuje se orálně denně po dobu 7 dnů v dávce 10, 20 a 30 mg/kg. Tři hodiny po aplikaci poslední dávky sedmého dne se zvířata usmrtí. Pelety se vyjmou tak, že se kůže nařízne podél střední dorzální linie a kůže stáhne z těla v obou laterálních směrech. Pelety se zváží, načež se vloží přes noc do sušárny o teplotě 140 °C. Pak se zjistí hmotnost vysušených pelet a stanoví se velikost granulomu odečtením hmotnosti původní pelety od hmotnosti ve vlhkém stavu a hmotnosti v suchém stavu. K vyhodnocení se použije rozdílu hmotnosti za použití vlevo a vpravo uvedených hmotností v tabulce 3.
Tabulka 3
Účinek sloučeniny č. 4 na granulom vyvolaný bavlněnou peletou u kiys
Ošetření za použití dávka v mg/kg p. o. X 5 % inhibice hmotnost ve vlhkém stavu granulomu hmotnost ve vlhkém stavu
Sloučeniny č. 4 10 21 35,6
20 54 89,0
30 64 82,0
Hydrokortizonu 30 20,5 37,5
Sloučenina č. 4 jakožto představitel sloučenin podle vynálezu inhibuje tvorbu granulomu, vyvolanou karageninem.
Příklad 3
Inhibice mikro-anafylaktického šoku morčat
Morčata obojího pohlaví o hmotnosti 300 až 350 g se senzitizují vaječným albuminem absorbovaným do gelu hydroxidu hlinitého. Po 21 dnech senzitizace se pokusná zvířata jednotlivě umístí do vzduchotěsné komory z plexiskla a vystaví působení aerosolu obsahujícího 0,5 % vaječného albuminu, přičemž tento aerosol se vytvoří v EEL atomizéru. EEL-atomizér se uvede v činnost připojením na zdroj tlakového vzduchu přes vodní uzávěr a sfygmomanometr číselníkového typu při konstantním tlaku vzduchu 24 kPa. Zaznamenává se doba v sekundách do nástupu astmatického záchvatu a doba kdy dojde k zotavení v minutách.
Každé z pokusných zvířat se vystaví působení aerosolu obsahujícího vaječný albumin v intervalu 15 dnů, aby se udržela trvalá reaktivita zvířat vůči antigenu. Po 3 takovýchto kontrolních vystaveních se zvířatům aplikuje testovaná látka. Ve dni pokusu se jedna skupina morčat sestávající z 10 zvířat ponechá jako kontrola, přičemž se vystaví pouze působení aerosolu obsahujícího 0,5 % vaječného albuminu. Jiné skupině 10 morčat se 30 minut před vystavením antigenu podá indomethacin v dávce 10 mg/kg i.p. Další skupině 10 morčat se intraperitoneálně předem podá indomethacin v dávce 10 mg/kg a 30 minut po předběžném podání indomethacinu se jim injekčně aplikuje testovaná sloučenina (20 mg/kg). 15 minut po injekci testované sloučeniny se zvířata vystaví působení aerosolu obsahujícího 0,5 % vaječného albuminu. Zaznamenává se doba, kdy u každé skupiny dojde k zotavení (srov. tabulku 4).
-12CZ 285937 B6
Tabulka 4
Vliv sloučeniny č. 4 na mikroanafylaktický šok morčat
Sloučeniny použité k ošetření začátek zotavování v sek. celková doba potřebná k zotavení v min.
Kontrolní skupina skupina ošetřená indomethacinem v dávce 10 mg/kg i. p. sloučenina č. 4, 20 mg/kg, i.p podle vynálezu + předběžná aplikace indomethacinu 10 mg/kg, i.p. 75 + 8,7 82,4+11,5 149,2 + 25,1 37 + 3,4 147,8 + 3,5 77,6 + 4,7
Sloučenina č. 4 jakožto představitel nových sloučenin podle vynálezu chrání zvířata před bronchokonstrikcí vyvolanou leukotrieny, poté, co byla vystavena působení aerosolu obsahujícího vaječný albumin.
Příklad 4
Inhibice uvolňování IL—1 v lidských jednojademých buňkách
Čištění jednojademých buněk z lidské krve
Z předloketní žíly se injekční stříkačkou obsahující 1 ml 3,8% roztoku citranu sodného, opatrně odebere 10 ml lidské krve. Po zředění 10 ml PM 16 (Serva, Heidelberg, DE) a podvrstvením 15 ml Lymphoprepu (výrobek firmy Molter, GmbH) se vzorek odstřeďuje po dobu 40 minut při teplotě 20°C odstředivou silou 400 g. Jednojademé buňky, tvořící bílý kroužek mezi lymphoprepem a plasmou, se pečlivě odsají injekční stříkačkou, zředí se PM 16 v poměru 1:1a znovu se odstřeďují po dobu 10 minut odstředivou silou 400 g. Supematant se promyje 10 ml RPMI 1640 (výrobek firmy Gibco, Berlin, Německo), obsahujícího dále 300 mg/1 L-glutaminu, 25 mmol/litr RPM 1640, a obsahujícího navíc 300 mg/litr L-glutaminu, 25 mmol/litr HEPES, 100pg/ml streptomycinu a 100 pg/ml penicilinu. Nakonec se suspenze buněk upraví na koncentraci 5 x 106 buněk/ml za použití Coulterova počítače IT. Buňky sestávají z přibližně 90 lymfocytů a 10 % monocytů.
Stimulace interleukinu 1 z lidských jednojademých buněk in vitro:
μΐ směsi dimethylsulfoxidu s vodou (1:10, objem/objem), obsahující testovanou sloučeninu se přidá ke 480 μΐ suspenze obsahující 5 x 106 jednojademých buněk. Syntéza IL-1 se stimuluje přídavkem 10 μΐ směsi dimethylsulfoxidu s vodou (1:10, objem/objem), obsahující 0,5 pg LPS (Salmonella abortus equi, Sigma). Po inkubaci po dobu 18 hodin při teplotě 37 °C se vzorky ochladí na teplotu 0 °C a odstřeďují po dobu 1 minuty ve stolní odstředivce. V alikvotních podílech supematantu o objemu 25 μΐ se stanoví aktivita IL—1 alfa obchodně dostupnou soustavou pro radioimunologické stanovení 125-J—IL-l-alfa (výrobce Amershan/GB) a pro stanovení IL-1 beta obdobným způsobem za použití specifické testovací soupravy. Kontrolní pokusy se provádějí jak uvedeno, avšak bez testované sloučeniny nebo s cykloheximidem jako testovanou sloučeninou.
Účinek sloučeniny č. 4 jakožto inhibitoru IL-1 alfa, stimulované LPS (přibližně IC50 = 200 až 300 nmol/litr), je zachycen na obr. 1.
Na obr. 1 je na ose x uvedena koncentrace sloučeniny č. 4 v μΜ, zatímco na ose y je udávána hodnota inhibice uvolňování IL-1 Alfa v %. Index n označuje počet dárců krve.
-13CZ 285937 B6
Sloučenina č. 4 jakožto representativní příklad sloučenin podle vynálezu inhibuje uvolňování IL1 alfa, stimulované LPS, z lidských jednojademých buněk in vitro.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se připravuji následujícím způsobem:
Příklad 5 io Příprava l-(2,4,6-trimethoxyfenyl)cyklohexenu (Příklad sloučeniny vzorce V, ve kterém R3 znamená 4,6-dimethoxyskupinu a R2 znamená methylovou skupinu)
Do 3-hrdlé baňky vysušené plamenem se pod atmosférou dusíku předloží 1 ekvivalent 2,4,6-trimethoxybrombenzenu. Potom se přidá 988 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se ochladí na teplotu -30 °C. Při této teplotě se po kapkách přidá 1,3 ekvivalentu n-butyllithia v hexanu (komerčně dostupného) a po přidání se reakční směs míchá po dobu 30 minut. Test chromatografii na tenké vrstvě v tomto okamžiku indikuje dokončení metylační reakce.
K reakční směsi se přidá 1,1 ekvivalentu cyklohexanonu, zředěného stejným objemem absolutního tetrahydrofuranu při teplotě -30 °C a reakční směs se míchá další hodinu při teplotě -30 °C a potom se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Přidá se 150 ml vody a provede se extrakce ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se. Zbytek se vyjme dichlormethanem a roztok se míchá po dobu 30 minut s katalytickým 25 množstvím (9 g) p-toluensulfonové kyseliny. Dichlormethanová vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté vodou a vysuší se. Zbytek se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu. Teplota tání 127 °C. Výtěžek. 64,7 %.
Příklad 6
Příprava trans-(±)-2-(2,4,6-trimethoxyfenyl)cyklohexanolu (Příklad sloučeniny vzorce VI, ve kterém R2 znamená methyl, R3 znamená 4,6-dimethoxyskupinu a R4 znamená hydroxylovou skupinu) ekvivalent sloučeniny vzorce V (z příkladu 5) se nechá reagovat se 4 ekvivalenty natriumborhydridu v 2200 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se ochladí na teplotu 40 0 °C pod atmosférou dusíku a přidá se 5,1 ekvivalentu bortrifluorid-etherátu (po kapkách). Po dokončení přídavku vystoupí teplota na 50 °C a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a k reakční směsi se přikape voda k rozložení nadbytku diboranu. Organoboran se oxiduje současným přidáváním 248 ml 30% peroxidu vodíku a 248 ml 3M roztoku hydroxidu sodného. Po přidání se reakční směs zahřívá na teplotu 45 50 °C po dobu 3 hodin. Po dokončení oxidace se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší a zahustí se. Surový produkt se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v petroletheru. Teplota tání 123 °C. Výtěžek 52 %.
Příklad 7
Příprava trans-(±)-l/3-(2-acetoxy)cyklohexyl-2,4,6-trimethoxy/fenyl-l-ethanonu
-14CZ 285937 B6 (Sloučenina vzorce VII, ve kterém R3 znamená 4,6-dimethoxyskupinu, R2 znamená methyl a R4 znamená skupinu -O-CO-CH3) ekvivalent produktu z příkladu 6 se smísí s 1520 ml absolutního methylenchloridu. Poté se přidá 25 ekvivalentů acetanhydridu a 125 ml kyseliny fosforečné a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se zpracuje přidáním roztoku uhličitanu sodného k reakční směsi až do alkalické reakce a poté se provede extrakce dichlormethanem. Organická vrstva se důkladně promyje vodou a vysuší se. Surový produkt se po odstranění rozpouštědla nechá vykrystalovat z petroletheru. Teplota tání 87 °C, výtěžek 84 %.
Příklad 8
Příprava trans-(±)- l-/3-(2-acetoxy)cyklohexy 1-4,6-dimethoxy-2-hydroxy/feny 1-1 -ethanonu (Sloučenina vzorce VII, ve kterém R2 znamená vodík, R3 znamená 4,6-dimethoxyskupinu a R4 znamená skupinu -O-CO-CH3) ekvivalent produktu z příkladu 7 se smísí s 5450 ml absolutního dichlormethanu a ochladí se na 0 °C. Pomocí injekční stříkačky se přidá 1,1 ekvivalentu bromidu boritého a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Poté se opatrně přidá voda a produkt se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným. Surový produkt se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Teplota tání 151 °C. Výtěžek 70 až 71 %.
Příklad 9
Příprava trans-(±)-2-/3-acetyl—4,6-dimethoxy-2-hydroxy/fenylcyklohexanolu (Sloučenina vzorce VII, ve kterém R2 znamená vodík, R3 znamená 4,6-dimethoxyskupinu a R4 znamená hydroxyskupinu) ekvivalent produktu z příkladu 8 se míchá pod atmosférou dusíku s 20 ekvivalenty methanolického roztoku hydroxidu draselného (methanol: voda = 3:1) po dobu 6 hodin. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje, promyje, vysuší a nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Teplota tání 161 °C. Výtěžek 88 až 89 %.
Příklad 10
Příprava trans-(±)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-/3-(4-chlorfenyl)prop-2-(E)-enoyl)/fenylcyklohexanolu (Sloučenina vzorce Π, ve kterém R; znamená 4-chlorfenyl, a znamená další vazbu, R2 znamená vodík, R3 znamená 4,6-dimethoxyskupinu a R4 znamená hydroxyskupinu) ekvivalent produktu z příkladu 9 se míchá s 3 ekvivalenty 4-chlorbenzaldehydu a 30 ekvivalenty 10% alkoholického roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě 0 °C na pH 5 a oranžová sraženina se izoluje filtrací. Překrystalováním z ethylalkoholu se získá produkt o teplotě tání 221 °C. Výtěžek 68 %.
-15CZ 285937 B6
Příklad 11
Příprava trans-(±)-2-/4,6-dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlorfenyl)propanoyl)/fenyl-cyklohexanolu (Sloučenina vzorce II, ve kterém R] znamená 4-chlorfenyl, a neznamená další vazbu, R2 znamená vodík, R3 znamená 4,6-dimethoxyskupinu a R4 hydroxyskupinu).
Produkt z příkladu 10 se míchá s 10% palladiem na uhlí 5 molámích %) v ethylalkoholu přes noc pod atmosférou vodíku, katalyzátor se odfiltruje, a rozpouštědlo se odpaří až do zahuštění směsi. Získá se produkt o teplotě tání 190 °C. Výtěžek 90 %.
Příklad 12
Alternativní příprava trans-(±)-2-/2,4,6-trimethoxy)fenylcyklohexanolu (Sloučenina vzorce VI, ve kterém R2 znamená methyl, R3 znamená 4,6-dimethoxyskupinu a R4 znamená hydroxyskupinu) ekvivalent 2,4,6-trimethoxybenzenu, 1,5 ekvivalentu cyklohexenoxidu a 840 ml absolutního dichlormethanu se předloží do tříhrdlé baňky opatřené míchadlem. Reakční směs se ochladí na -78 °C a po malých částech v průběhu 1 hodiny se přidá 1,5 ekvivalentu chloridu hlinitého. V míchání se pokračuje po dobu dalších 3 hodin. Reakční směs se zpracuje přidáním vody a extrakcí ethylacetátem. Surový produkt se nechá vykrystalovat z petroletheru. Teplota tání 123 °C. Výtěžek 63 až 64 %.
Příklad 13
Štěpení (±)-trans-2-(2,4,6-trimethoxy)fenylcyklohexanolu (Sloučenina vzorce VI, ve kterém R2 znamená vodík, R3 znamená 4,6-dimethoxyskupinu a R4 znamená hydroxyskupinu)
50,0 g (0,18797 mol) (±)-trans-2-(2,4,6-trimethoxy)fenylcyklohexanolu, 26,299 g (0,18797 mol) anhydridu 3-nitroftalové kyseliny a 42,18 ml (2,78 x 0,19797 mol) pyridinu se zahřívá na teplotu 100 °C pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin. Poté se reakční směs ochladí na 0 °C, zneutralizuje se 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a získaný produkt se extrahuje chloroformem. Zbytek po odpaření rozpouštědla skýtá po krystalizaci ze 400 ml methanolu krystaly sloučeniny vzorce VI, ve kterém R4 znamená 3-motrpftalyloxyskupinu (výtěžek 59,0 g. Teplota tání 198 - 200 °C). Na 0,1285 mol polokyseliny se působí 37,85 g (0,1285 mol) (+)cinchoninu ve 250 ml methanolu na parní lázni po dobu 30 minut. Poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbylá sůl /96,5 g, OR (+) 84,75° (77 kPa)) krystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru (1:1, 1400 ml), přičemž se získá 45,0 g krystalu /OR (+) 75,11° (77 kPa) a 50,0 g dalšího louhu (OR (+) 97,30° (77 kPa)).
45,0 g krystalů z dalších krystalizaci (třikrát) ze směsí ethylacetátu a petroletheru skýtají 31,0 g soli obohacené cinchoninem /OR (+) 71,08° (578 kPa)/. Na obohacenou sůl se působí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C, přičemž se získá (-) derivát vzorce VI, ve kterém R4 znamená 3-nitroftalyloxyskupinu /16,1 g, OR (-) 37,15°, (578 kPa). Hydrolýzou polokyseliny pomocí 7,5% roztoku hydroxidu draselného ve směsi methanolu a vody (1:2, 5878 ml) při teplotě varu pod zpětným chladičem a následují krystalizaci produktu ze směsi
-16CZ 285937 B6 ethylacetátu a petroletheru (24:160 ml) se získá 7,0 g (-)-trans-2-(2,4,6-trimethoxy)hexanolu (OR (-) 43,43° (77 kPa)).
50,0 g matečného louhu se nechá reagovat při teplotě 0 °C s 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny a produkt se pak třikrát překrystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Získají se krystaly (+)-derivátu vzorce VII, ve kterém Rt znamená 3-nitroftalyloxyskupinu /15,1 g OR (+) 35,65° (578 kPa)/. Hydrolýzou polokyseliny 7,5% roztokem hydroxidu draselného ve směsi methanolu a vody (1:2, 548,5 ml) při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 60 hodin a následující krystalizací produktu ze směsi ethylacetátu a petroletheru (25:150 ml) se získá (+)trans-2-(2,4,6-trimethoxy)fenylcyklohexanol /7,24 g, OR (+) 42,30° (578 kPa)/.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Arylcykloalkylové deriváty obecného vzorce I (I) ve kterém
    Rt představuje zbytek vybraný ze skupiny zhmující zbytky kde
    Rs znamená jeden, dva, tři nebo čtyři zbytky nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo přerušené karbonylovou skupinou, dále hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenů, aminoskupinu, nitroskupinu, skupiny -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -N-(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny NHC(O)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny-Oalkylfenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu a karboxyskupinu, nebo dva symboly R5 navázané na dva sousedící uhlíkové atomy v kruhu tvoří společně skupinu -O-CH2-O-,
    -17CZ 285937 B6
    X představuje atom kyšlíku nebo síry,
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R3 znamená 1, 2 nebo 3 zbytky nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu a skupiny -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R4 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -O-C(O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu -O-C(O)-alkyl-NH2 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a a znamená případnou přídavnou jednoduchou vazbu.
  2. 2. Arylcykloalkylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    R5 znamená jeden, dva, tři nebo čtyři zbytky nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo přerušené karbonylovou skupinou, dále hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenů, aminoskupinu, nitroskupinu, skupiny -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny -N-(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1.
  3. 3. Arylcykloalkylové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce II (II) ve kterém mají symboly R], R2, R3, R4 a a významy definované v nároku 1.
  4. 4. Arylcykloalkylové deriváty obecného vzorce II podle nároku 3, ve kterých
    R5 znamená jeden, dva, tři nebo čtyři zbytky nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku
    -18CZ 285937 B6 v alkylové části nebo přerušené karbonylovou skupinou, dále hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenů, aminoskupinu, nitroskupinu, skupiny -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny -N-(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1.
  5. 5. Arylcykloalkylové deriváty obecného vzorce I nebo II podle libovolného z nároků 1 až 4, ve kterých
    R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbonylovou skupinou nebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dále hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a
    R4 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu -O-C(0)-alkyl-NH2 a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
  6. 6. Arylcykloalkylové deriváty podle libovolného z nároků 1 až 5 obecného vzorce III
    M e 0
    M
    H ve kterém
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    R5 znamená jeden nebo dva atomy halogenů nebo jednu nebo dvě alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, a znamená případnou přídavnou jednoduchou vazbu.
    -19CZ 285937 B6
  7. 7. Způsob přípravy arylcykloalkylových derivátů obecného vzorce Γ (Γ) kde mají symboly Rj, R3 a a významy definované v nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V kde R3 má význam definovaný v nároku 1 a R2 znamená methylovou skupinu,
    A) přemění na sloučeninu obecného vzorce VI (VI) ve kterém R4 představuje hydroxyskupinu, a symboly R2 a R3 mají významy definované výše, působením komplexu boranu a rozpouštědla a následující oxidací, nebo se
    B) sloučenina obecného vzorce VI připraví kondenzací příslušného arénu s cyklohexenoxidem za přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru, a
    C) na sloučeninu obecného vzorce VI se působí acetanhydridem a minerální kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
    -20CZ 285937 B6 ve kterém R2 znamená methylovou skupinu, R4 představuje skupinu -O-C(O)-Me, a R3 má význam definovaný výše,
    D) sloučenina obecného vzorce VII uvedená v odstavci C) se demethyluje působením Lewisovy kyseliny nebo demethylačního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém R2 znamená atom vodíku a R4 představuje skupinu -OC(O)Me, a
    E) působením zředěné alkálie na sloučeninu připravenou podle odstavce D) se připraví sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém R2 znamená atom vodíku a R4 představuje hydroxyskupinu, a
    F) sloučenina obecného vzorce VII se převede na sloučeninu obecného vzorce Γ, kde a znamená přídavnou vazbu, působením aldehydu RiCHO, kde Ri má význam definovaný v nároku 1, v přítomnosti báze, a sloučenina obecného vzorce Γ, ve které přídavná vazba a není přítomna, se připraví hydrogenací sloučeniny obecného vzorce Γ, kde a znamená přídavnou vazbu.
  8. 8. Způsob podle nároku 7 pro přípravu aiylcykloalkylových derivátů obecného vzorce Γ, ve kteiých R5 představuje jeden, dva, tři nebo čtyři zbytky nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo přerušené karbonylovou skupinou, dále hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenů, aminoskupinu, nitroskupinu, skupiny -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny -N-(alkyl)2- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 7, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, kde R5 má shora uvedený význam.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho arylcykloalkylového derivátu podle nároků 1 nebo 3.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho arylcykloalkylového derivátu podle nároků 2, 4, 5 nebo 6.
  11. 11. Arylcykloalkylové deriváty podle libovolného z nároků 1 nebo 3 pro použití při prevenci nebo/a léčení zánětlivých procesů, zejména chronických zánětlivých procesů.
  12. 12. Arylcykloalkylové deriváty podle libovolného z nároků 2, 4, 5 nebo 6 pro použití při prevenci nebo/a léčení zánětlivých procesů, zejména chronických zánětlivých procesů.
    -21CZ 285937 B6
  13. 13. Použití arylcykloalkylových derivátů podle libovolného z nároků 1 nebo 3 k přípravě farmaceutických prostředků, které jsou účinné proti zánětlivým procesům, obzvláště proti chronickým zánětlivým procesům.
    5 14. Použití aiylcykloalkylových derivátů podle libovolného z nároků 2, 4, 5 nebo 6 k přípravě farmaceutických prostředků, které jsou účinné proti zánětlivým procesům, obzvláště proti chronickým zánětlivým procesům.
    1 výkres
    -22CZ 285937 B6
    X κ
CS924036A 1992-01-16 1992-12-31 Arylcykloalkylové deriváty, způsob přípravy těchto derivátů a jejich použití CZ285937B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92100664 1992-01-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ403692A3 CZ403692A3 (en) 1993-09-15
CZ285937B6 true CZ285937B6 (cs) 1999-12-15

Family

ID=8209245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS924036A CZ285937B6 (cs) 1992-01-16 1992-12-31 Arylcykloalkylové deriváty, způsob přípravy těchto derivátů a jejich použití

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5589514A (cs)
EP (1) EP0551849B1 (cs)
JP (1) JP2949000B2 (cs)
KR (1) KR100276933B1 (cs)
CN (1) CN1036779C (cs)
AT (1) ATE143935T1 (cs)
AU (1) AU662382B2 (cs)
CA (1) CA2087414C (cs)
CZ (1) CZ285937B6 (cs)
DE (1) DE69305189T2 (cs)
DK (1) DK0551849T3 (cs)
ES (1) ES2093860T3 (cs)
GR (1) GR3021338T3 (cs)
HU (1) HU221007B1 (cs)
MX (1) MX9300222A (cs)
RU (1) RU2125553C1 (cs)
SK (1) SK280617B6 (cs)
TW (1) TW376382B (cs)
ZA (1) ZA93267B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159988A (en) * 1992-01-16 2000-12-12 Hoeschst Aktiengesellschaft Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
IL115995A0 (en) * 1994-11-15 1996-01-31 Bayer Ag Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
WO1997011692A2 (en) 1995-09-11 1997-04-03 Osteoarthritis Sciences, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors for treating osteoarthritis
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.
US6878381B2 (en) 1999-03-22 2005-04-12 Pfizer, Inc Resorcinol composition
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
GB0021776D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders
JP4224566B2 (ja) 2000-12-18 2009-02-18 株式会社医薬分子設計研究所 炎症性サイトカイン産生遊離抑制剤
DE10222895A1 (de) * 2002-05-23 2003-12-11 Bosch Gmbh Robert Hochdruckspeicher für Kraftstoffeinspritzsysteme mit integriertem Druckregelventil
WO2003103648A1 (ja) * 2002-06-05 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 糖尿病治療薬
TW200410671A (en) * 2002-06-05 2004-07-01 Inst Med Molecular Design Inc Medicines for inhibiting the activation of AP-1
JPWO2003103658A1 (ja) * 2002-06-05 2005-10-06 株式会社医薬分子設計研究所 免疫関連プロテインキナーゼ阻害剤
AU2003242118B2 (en) 2002-06-06 2008-09-11 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc O-substituted hydroxyaryl derivatives
WO2003103665A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 抗アレルギー薬
TW200307535A (en) * 2002-06-10 2003-12-16 Inst Med Molecular Design Inc Therapeutic agent for cancer
CA2489091A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against activation of nf-kappab
EA011707B1 (ru) * 2002-06-11 2009-04-28 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Лекарственное средство для лечения нейродегенеративных заболеваний
US7959161B2 (en) * 2002-11-12 2011-06-14 Nok Corporation Rubber-like elastic part
US20130203815A1 (en) 2010-03-29 2013-08-08 Piramal Enterprises Limited Cytokine inhibitors
EA023852B1 (ru) * 2014-02-12 2016-07-29 Институт Нефтехимических Процессов Им. Академика Ю. Мамедалиева, Нан Азербайджана 2-гидрокси-5-(1-метилциклоалкил)ацетофеноны - стабилизаторы полистирола
DK3386500T3 (da) 2015-12-09 2022-12-12 Univ Illinois Benzothiophen-baserede selektive østrogenreceptor ned-regulatorer
CN110177554B (zh) 2017-01-06 2023-06-02 G1治疗公司 用于治疗癌症的组合疗法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2616479C2 (de) * 1976-04-14 1986-12-04 Brickl, Rolf, Dr., 7951 Warthausen Substituierte Fluoracylresorcine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und Kosmetika
MA19680A1 (fr) * 1982-01-11 1983-10-01 Novartis Ag N- arylsulfonyl - n' - pyrimidinylurees.
SE8400239D0 (sv) * 1984-01-19 1984-01-19 Pharmacia Ab Nya arylettiksyraderivat
JPS6126775A (ja) * 1984-07-16 1986-02-06 Canon Inc 堆積膜形成方法
JPS61144717A (ja) * 1984-12-18 1986-07-02 Canon Electronics Inc ヘツド装置
JPH0683475B2 (ja) * 1985-01-21 1994-10-19 株式会社日立製作所 ビデオテ−プレコ−ダ
JPS61248389A (ja) * 1985-04-24 1986-11-05 松下電工株式会社 照明灯点灯装置
IN164232B (cs) * 1986-04-11 1989-02-04 Hoechst India
JPS62281022A (ja) * 1986-05-30 1987-12-05 Mitsubishi Electric Corp 計算機システムの履歴管理装置
FR2602228A1 (en) * 1986-07-30 1988-02-05 Kirkiacharian Serge New phenoxyisobutyric acids, their derivatives and processes for producing them
KR890700117A (ko) * 1986-12-12 1989-03-02 쓰무라 아끼라 유효성분으로서 칼콘 유도체를 함유하는 항 궤양제 및 신규의 칼콘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
KR100276933B1 (ko) 2001-02-01
DE69305189D1 (de) 1996-11-14
CN1036779C (zh) 1997-12-24
MX9300222A (es) 1993-07-01
US5589514A (en) 1996-12-31
DE69305189T2 (de) 1997-03-13
EP0551849A1 (en) 1993-07-21
US5776977A (en) 1998-07-07
HU221007B1 (hu) 2002-07-29
JP2949000B2 (ja) 1999-09-13
CA2087414C (en) 2002-04-16
TW376382B (en) 1999-12-11
JPH069476A (ja) 1994-01-18
HU9300110D0 (en) 1993-04-28
HUT63598A (en) 1993-09-28
DK0551849T3 (da) 1997-03-10
AU3184793A (en) 1993-07-22
RU2125553C1 (ru) 1999-01-27
KR930016379A (ko) 1993-08-26
CN1076186A (zh) 1993-09-15
EP0551849B1 (en) 1996-10-09
ES2093860T3 (es) 1997-01-01
GR3021338T3 (en) 1997-01-31
SK280617B6 (sk) 2000-05-16
ATE143935T1 (de) 1996-10-15
ZA93267B (en) 1993-08-23
CA2087414A1 (en) 1993-07-17
SK403692A3 (en) 1995-03-08
AU662382B2 (en) 1995-08-31
CZ403692A3 (en) 1993-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285937B6 (cs) Arylcykloalkylové deriváty, způsob přípravy těchto derivátů a jejich použití
US4350705A (en) Cyclohexane derivatives, process for preparation thereof and medicines containing these cyclohexane derivatives
FR2552760A1 (fr) Procede pour l'obtention de derives de carbostyrile et intermediaires de synthese
NO152130B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av bronchospasmolytisk virksomme forbindelser
US6159988A (en) Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
EP0292699A2 (en) Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
CS205046B2 (en) Method of producing new 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenone derivatives
CH635813A5 (fr) 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicament les contenant.
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
CA1327364C (fr) ¬(diarylmethoxy)alcoyl|-1 pyrrolidines et piperidines, procede de preparation et medicaments les contenant
FI63012B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya alfa-substituerade benshydrolderivat
CA2351125A1 (en) Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
FR2541275A1 (fr) Nouveaux derives de la piperazine et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPH03163042A (ja) カルコン誘導体
CN108586426B (zh) 一种烷氧基联苯/查尔酮杂合类化合物、其制备方法及医药用途
CA2487165C (en) Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2605008A1 (fr) Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS6165869A (ja) キノリン−ｎ−オキシド誘導体
FR2475544A1 (fr) Nouveaux derives de l'indane, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0046144B1 (en) Therapeutically active derivatives of phenylethanol amines
EP0587823A1 (fr) Emploi de l'effet immunoactivant de 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, interessant specialement pour l'immunite cellulaire, par exemple contre infections virales
US2626960A (en) 1, 4-dioxo-5-(nitrophenyl)-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydro-naphthalenes
JPH1059950A (ja) ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic