JP6920295B2 - テトラヒドロナフタレンエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 - Google Patents
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Description
の構造を有する化合物、及びその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩に関する。
a)式Iの化合物を含む薬学的組成物;及び
b)使用説明書
を含む。
置換基の数を示すとき、「一又は複数の」という用語は、一つの置換基から可能な限り多くの数の置換まで、即ち置換基による一つの水素の置換からすべての水素の置換までの範囲に言及する。「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置換する一つの原子又は原子群を意味する。「置換されている(substituted)」という用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有することをいう。任意の基が複数の置換基を有することができ、且つ、種々の可能な置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。用語「無置換の(unsubstituted)」は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。「置換されて(いて)もよい」という用語は、特定の基が無置換であるか又は可能な置換基の群から独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数の」という用語は、一つの置換基から可能な限り多くの数の置換まで、即ち置換基による一つの水素の置換からすべての水素の置換までを意味する。
エストロゲン受容体アルファ((ER−α;NR3A1))及びエストロゲン受容体ベータ(ER−β;NR3A2)は、ステロイド性ホルモン受容体であり、それらは大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。核内受容体は、DNA結合ドメイン(DBD)及びリガンド結合ドメイン(LBD)を最小限含む共通のモジュラー構造を共有している。ステロイド性ホルモン受容体は、リガンド調節転写因子として作用する、可溶性の細胞内タンパク質である。脊椎動物は、五つの密接に関連するステロイド性ホルモン受容体(エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体)を含み、これらは、広範囲の生殖活性、代謝活性及び発育活性を制御する。ERの活性は、17 β−エストラジオール及びエストロンを含む内因性のエストロゲンの結合によって制御される。
本発明は、式Ia−Ijを含む式Iのテトラヒドロナフタレン化合物及びその薬学的製剤を提供するが、これはエストロゲン受容体アルファ(ERa)によって調節される疾患、状態及び/又は障害の治療において有用である可能性がある。
及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩を含み、上式中、
Y1は、CRb又はNであり;
Y2は、−(CH2)−、−(CH2CH2)−又はNRaであり;
Y3は、NRa又はC(Rb)2であり;
ここで、Y1、Y2及びY3のうちの一つがN又はNRaであり;
Ra及びRcは、F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3、及びSO2CH3より独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、C3−C6シクロアルキル、及びC3−C6ヘテロシクリルより独立して選択され;
Rbは、F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3、及びSO2CH3より独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、H、-O(C1-C3アルキル)、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、C3−C6シクロアルキル、及びC3−C6ヘテロシクリルより独立して選択され;
ここで、Ra及びRbの少なくとも一つは、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3、又はCH2CH2CH2Clであり;
X1、X2、X3、及びX4は、CH、CR5及びNより独立して選択され;ここで、X1、X2、X3、及びX4のうちの一つ又は二つがNであるか、或いはいずれもNではなく;
Zは、O、S、S(O)、S(O)2、C(=O)、CH(OH)、C1-C6アルキルジイル、CH(OH)-(C1-C6アルキルジイル)、C1-C6フルオロアルキルジイル、NRc、NRc-(C1-C6アルキルジイル)、NRc-(C1-C6フルオロアルキルジイル)、O-(C1-C6アルキルジイル)、及びO-(C1-C6フルオロアルキルジイル)より選択され;
R1及びR2は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H,シクロプロピル,シクロプロピルアミド,シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノより独立して選択され;
R3は、C3−C20シクロアルキル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、C1−C20ヘテロアリール、-(C1-C6アルキルジイル)-(C3−C20シクロアルキル)、-(C1-C6アルキルジイル)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1-C6アルキルジイル)-(C6−C20アリール)、及び-(C1-C6アルキルジイル)-(C1−C20ヘテロアリール)より選択されるか;
又はR3は、3〜6員のスピロ炭素環式若しくは複素環式の基を形成し;
R4及びR5は、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H,シクロプロピル,シクロプロピルアミド,シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノより独立して選択され;且つ
mは、0、1、2、3及び4より選択され;
ここで、アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノより独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
[式中、R6は、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノであり;且つ
nは、0、1、2、3及び4より選択される];
[式中、Raは、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、又は-CH2CF3である];
を有する。
Raが-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、又は-CH2CF3である、上記に規定される化合物;
Y1がCRbであり、Y3がNRaである、上記に規定される化合物;
Y1がNであり、Y3がC(Rb)2である、上記に規定される化合物;
Y2が−(CH2)−である、上記に規定される化合物;
Y2が−(CH2CH2)−である、上記に規定される化合物;
Y3がNRaであり、Raが、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、又は-CH2CF3である、上記に規定される化合物;
X1、X2、X3、及びX4が、CH及びCR5より独立して選択される、上記に規定される化合物;
X1、X2、X3、及びX4の一つがNである、上記に規定される化合物;
Zが、O又はO-(C1-C6アルキルジイル)である、上記に規定される化合物;
R1及びR2がHである、上記に規定される化合物;
R3がC6-C20アリールである、上記に規定される化合物;
R3がフェニルである、上記に規定される化合物;
R3が、一又は複数のFで置換されたフェニルである、上記に規定される化合物;
R4がOHであり、mが1である、上記に規定される化合物上記に規定される化合物;
R5がFであり、nが2である、上記に規定される化合物;
R5がHである、上記に規定される化合物;並びに
nが0である、上記に規定される化合物
に関する。
式Iの化合物の、酵素活性(又は他の生物学的活性)の阻害剤としての相対的効力は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を測定し、その結果を比較することにより確定させることが可能である。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイにおいて活性の50%を阻害する濃度、即ち50%阻害濃度又は「IC50」である。IC50値の決定は、当技術分野で既知の従来の手法を用いて達成することができる。一般に、IC50は、試験濃度範囲の阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することにより決定することができる。その後、使用した阻害剤濃度に対して、酵素活性の実験的に得られた値をプロットする。(任意の阻害剤の非存在下での活性と比較して)50%酵素活性を示す阻害剤の濃度をIC50値とする。同様に、他の阻害濃度も、活性の適切な決定により定義することが可能である。例えば、いくつかの状況では、90%阻害濃度、即ちIC90などを確定することが望ましい場合がある。
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意の経路で投与することができる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療の場合、化合物は、移植片を移植前に灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含む、病変内投与で投与されうる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化しうることが理解されるであろう。化合物は、経口投与される場合、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤化されうる。化合物は、非経口で投与される場合、以下に詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクル及び単位用量の注射可能な形態で製剤化されうる。
本発明の式Iの化合物は、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌障害又は神経障害のような、USP7に関連する異常な細胞の増殖、機能又は振る舞いに起因する疾患又は障害に罹患しているヒト又は動物の患者を治療するために有用である。したがってそのような患者は、上記に規定される本発明の化合物のそれらへの投与を含む方法によって治療されうる。がんに罹患しているヒト又は動物の患者もまた、上記に規定される本発明の化合物のそれらへの投与を含む方法によって治療されうる。これにより、患者の状態を改善又は寛解させることができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置のために使用するために、本発明の化合物は通常、薬学的組成物として標準的な薬務に従って処方される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
式Iの化合物は、炎症又は過剰増殖性障害(例えばがん)などの本明細書に記載される疾患又は障害を治療するために、単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施態様では、式Iの化合物は、組み合わせ薬学的製剤中で、又は併用療法としての投与レジメンにおいて、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性の特性を有するか、又は炎症、免疫応答障害若しくは過剰増殖性障害(例えばがん)を治療するために有用な、追加の第二の治療用化合物と組み合わされる。追加の治療剤は、Bcl−2阻害剤、JAK阻害剤、PI3K阻害剤、mTOR阻害剤、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤でありうる。第二の治療剤は、NSAID抗炎症剤であってもよい。第二の治療剤は、化学療法剤であってもよい。組み合わせ薬学的製剤又は投与レジメンの第二の化合物は、互いに悪影響を与えないように、式Iの化合物と相補的な活性を好ましくは有する。このような化合物は、意図した目的に有効な量で組み合わされて、適切に存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、NSAIDなどの治療剤と組み合わされる。
本明細書に記載の式Iのin vivo代謝産物も、本発明の範囲内に含まれる。このような産物は例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じうる。したがって、本発明は式Iの化合物の代謝産物を含み、それには、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに十分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって製造される化合物が含まれる。
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを収容する容器を備える。キットは、容器上に又は容器に付属するラベル又は添付文書をさらに含みうる。「添付文書」という用語は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる、効能、用法、用量、投与、禁忌、及び/又は使用に関する警告についての情報を含む説明書をいうのに使用される。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパッグなどが含まれる。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、前記状態を治療するために有効な式Iの化合物又はその製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針で穿刺可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内溶液バッグであってよい)。組成物中の少なくとも一つの活性剤は式Iの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物ががんなどの選択された状態を治療するために使用されることを表示する。さらに、ラベル又は添付文書は、治療される患者が過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性疾患若しくは事象などの障害を有する患者であることを表示してもよい。一実施態様において、ラベル又は添付文書は、式Iの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖に起因する障害を治療するために使用できることを表示する。ラベル又は添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するために使用されうることを表示してもよい。代替的に、又は追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第二の容器をさらに含んでもよい。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望まれる他の材料をさらに含んでもよい。
式Iの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野において周知のもの、並びにBencze, W.L. et al (1967)J. Med. Chem. 10:138-144; Lednicer, D. et al (1969) J. Med. Chem. 12:881-885; Prakash, C. et al (2008) 36:1218-1226; Rosati, R.L, et al (1998)J. Med. Chem. 41:2928-2931;国際公開第1996/021656号に記載されるテトラヒドロナフタレン化合物、及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)に記載される他の複素環のためのものに類似の過程を含む合成経路によって合成することができ、上記文献の各々は参照により本明細書に包含される。出発物質は一般に、Aldrich Chemicals(ウィスコンシン州ミルウォーキー)などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin、付録含む(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能)に概要が記載された方法により調製される)。
DCM(500mL)中、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン 101f(50g、308mmol)とイミダゾール(42g、616mmol)の混合物に対し、TIPSCl(71g、370mmol)を0℃で滴下し、反応混合物を、室温に温め、撹拌を3時間継続した。混合物を、DCM(800mL)で希釈し、水(400mL×3)で洗浄し、二つの層を分離した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して101g(95g、97%の収率)を褐色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,J=8.4Hz,1H)、6.76(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、6.67(d,J=2.0Hz,1H)、2.87(t,J=6.0Hz,2H)、2.63−2.54(m,2H)、2.10−2.07(m,2H)、1.33−1.20(m,3H)、1.09(d,J=7.6Hz,18H).
THF(150mL)中、101g(95g、298mmol)の溶液を−78℃に冷却し、LiHMDSの溶液(THF中1M、447mL、447mmol)を滴下した。1時間撹拌した後、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(160g、447mmol)を一度に加え、反応混合物を15℃に温めて2時間撹拌した。反応混合物を、水(1L)で希釈し、DCM(1L×2)で抽出し、二つの層を分離した。混合有機層を、水(800mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を濾過及び濃縮したものを、石油エーテル中0〜9%のEtOAcで溶出したカラムにより精製し、101h(110g、82%)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19(d,J=8.0Hz,1H)、6.78−6.67(m,2H)、5.85(t,J=4.8Hz,1H)、2.85−2.75(m,2H)、2.48(m,2H)、1.33−1.21(m,3H)、1.11(d,J=.2Hz,18H).
1,4−ジオキサン(700mL)及び水(120mL)中、101h(80g、178mmol)、Pd(PPh3)4(20.5g、17.75mmol)及びNa2CO3(56g、533mmol)及び4−ヒドロキシフェニルボロン酸(37g、266mmol)の混合物を、N2雰囲気下において、80℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水(500mL)で希釈し、DCM(1L×2)で抽出し、二つの層を分離した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、残留物を、石油エーテル中0〜10%のEtOAcで溶出したシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、101i(68g、97%)を黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22(d,J=8.4Hz,2H)、6.89−6.80(m,3H)、6.72(d,J=2.0Hz,1H)、6.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、5.89(t,J=4.8Hz,1H)、4.78(s,1H)、2.77(t,J=8.0Hz,2H)、2.39−2.34(m,2H)、1.27−1.22(m,3H)、1.11(d,J=7.2Hz,18H).LCMS:395.1[M+H]+.
CH3CN(700mL)中、101i(68g、172mmol)、K2CO3(71g、517mmol)及び1,2−ジブロモエタン(324g、1723mmol)の混合物を、80℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、濃縮し、石油エーテル中0〜10%のEtOAcで溶出したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、101j(20g、23%)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29−7.26(m,2H)、6.94−6.82(m,3H)、6.73(d,J=2.0Hz,1H)、6.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、5.90(t,J=4.8Hz,1H)、4.33(t,J=6.4Hz,2H)、3.66(t,J=6.4Hz,2H)、2.78(t,J=8.0Hz,2H)、2.39−2.35(m,2H)、1.28−1.24(m,3H)、1.11(d,J=7.2Hz,18H).
DCM(400mL)中101i(37g、74mmol)の混合物に対し、Py.HBr3(23g、73mmol)を0℃で加え、混合物を20分間撹拌した。水(300mL)を反応混合物に加え、その混合物をDCM(800mL×2)で抽出し、二つの層を分離した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、101k(40g、クルード)を暗緑色のオイルとして得て、それを次の工程において直接使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.17(d,J=8.4Hz,2H)、6.97(d,J=8.4Hz,2H)、6.67(s,1H)、6.55−6.48(m,2H)、4.35(t,J=6.4Hz,2H)、3.68(t,J=6.4Hz,2H)、2.98−2.93(m,4H)、1.28−1.20(m,3H)、1.09(d,J=7.2Hz,18H).
1,4−ジオキサン(400mL)及び水(80mL)中、101k(40g、69mmol)、フェニルボロン酸(12g、103mmol)及びNa2CO3(22g、207mmol)の懸濁液に対し、Pd(PPh3)4(7.96g、6.89mmol)を加えた。得られた混合物を、N2雰囲気下において80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水(30mL)で希釈し、DCM(30ml×2)で抽出し、二つの層を分離した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、残留物を、ヘキサン中0〜10%のEtOAcで溶出したカラムにより精製し、101l(32g、80%)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16−7.08(m,2H)、7.07−6.94(m,5H)、6.79−6.71(m,3H)、6.66−6.60(m,1H)、6.59−6.52(m,1H)、4.26(t,J=6.4Hz,2H)、3.66−3.59(m,2H)、2.96−2.87(m,2H)、2.80−2.73(m,2H)、1.31−1.22(m,3H)、1.11(d,J=7.6Hz,18H).
EtOH(500mL)中、101l(32g、55mmol)及び10%の水酸化パラジウム炭素(2.67g、1.9mmol)の反応混合物を、H2雰囲気下(30psi)において20℃で16時間撹拌した。反応混合物を、濾過及び濃縮し、101m及び光学異性体(32g、クルード)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.17−7.11(m,3H)、6.81−6.71(m,4H)、6.64−6.54(m,1H)、6.51(d,J=8.4Hz,2H)、6.29(d,J=8.4Hz,2H)、4.22(d,J=4.8Hz,1H)、4.15(t,J=6.4Hz,2H)、3.55(t,J=6.4Hz,2H)、3.41−3.32(m,1H)、3.06−2.97(m,2H)、2.17−2.06(m,1H)、1.79−1.77(m,1H)、1.30−1.20(m,3H)、1.10(d,J=6.8Hz,18H).
CH3CN(400mL)中、101m及び光学異性体(30g、52mmol)、3−(フルオロメチル)アゼチジンTFA塩(21g、103mmol)及びK2CO3(28g、207mmol)の混合物を、80℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過及び濃縮し、残留物を、DCM中0〜8%のMeOHで溶出したカラムにより精製し、101n及び光学異性体(20g、66%)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21−7.12(m,3H)、6.86−6.73(m,4H)、6.64(dd,J=8.4、2.4Hz,1H)、6.52(d,J=8.8Hz,2H)、6.30(d,J=8.8Hz,2H)、4.60−4.43(m,2H)、4.24(d,J=5.2Hz,1H)、3.85(t,J=5.2Hz,2H)、3.48(t,J=7.2Hz,2H)、3.43−3.35(m,1H)、3.13(t,J=6.8Hz,2H)、3.08−2.99(m,2H)、2.93−2.73(m,3H)、2.22−2.07(m,1H)、1.88−1.76(m,1H)、1.35−1.22(m,3H)、1.20−1.10(m,18H).LCMS:588.4[M+H]+.
THF(300mL)中、101n及び光学異性体(30.0g、51.03mmol)の溶液に対し、THF中1MのTBAF(102mL、102mmol)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物を、濃縮し、DCM中0〜8%のMeOHで溶出したカラムにより精製し、粗生成物(22g)を得た。この粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(CH3CN 50〜90%/水中0.05%のNH4OH)により精製し、cis−混合物101及び102を得て、これをキラルSFCによりさらに分離し、二つの純粋な光学異性体101と102を得た。
化合物102を、実施例101の手順により作製した。
化合物103を、実施例106の手順により作製した。
化合物104を、実施例105の手順により作製した。
工程1:3,5−ジフルオロ−4−(6−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル)フェノール 105a
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(3mL)中、(6−トリイソプロピルシリルオキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル)トリフルオロメタンスルホネート 101h(1.0g、2.22mmol)、Pd(PPh3)4(0.22mmol),(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)ボロン酸(463mg、2.66mmol)の溶液に対し、NaHCO3(705mg、6.65mmol)を加え、N2雰囲気下において90℃で3時間。反応混合物を、EtOAc(20mL)及び水(10mL)で希釈し、分離し、EtOAc(10mL×2)を用いて水層を抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラム(ヘキサン中0〜10%のEtOAc)により精製し、105a(750mg、78%)を紫色のオイルとして得た。LCMS:431.2[M+H]+.
DCM(10mL)中、105a(650mg、1.28mmol)の溶液に対し、ピリジニウムトリブロミド(494mg、1.55mmol)を0℃で加えた。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を、氷水(10mL)にゆっくりと注ぎ、DCM(20mL×2)で抽出した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、105b(650mg、84%の収率)を褐色のオイルとして得て、それを次の工程に直接使用した。
ジオキサン(10mL)及び水(3mL)中、105b(650mg、1.28mmol)及びフェニルボロン酸(187mg、1.53mmol)の溶液に対し、Na2CO3(270mg、2.55mmol)及びPd(PPh3)4(74mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、N2雰囲気下において90℃で2時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、EtOAc(20mL)及び水(5mL)で抽出した。水層を、EtOAc(5mL×2)で抽出した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残留物を、ヘキサン中0〜10%のEtOAcで溶出したカラムにより精製し、105c(500mg、67%)を無色のオイルとして得た。LCMS:507.1[M+H]+.
EtOH(10mL)中、105c(500mg、0.99mmol)の溶液に対し、20%のPd(OH)2/C(250mg)を加え、次いでH2のバルーン下において16時間撹拌した。反応混合物を、濾過及び濃縮してラセミ105d(500mg、クルード)を無色のオイルとして得て、それを次の工程において直接使用した。LCMS:509.3[M+H]+.
CH3CN(5mL)中、ラセミ105d(0.5g、0.98mmol)、1,2−ジブロモエタン(1846mg、9.83mmol)及びK2CO3(679mg、4.91mmol)の混合物を、80℃で16時間加熱した。反応混合物を、EtOAc(20mL)で抽出し、水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中0〜10%のEtOAcを用いて抽出したカラムにより精製し、ラセミ105e(300mg、クルード)を無色のオイルとして得て、それを次の工程で使用した。
CH3CN(5mL)中、ラセミ106e(300mg、0.49mmol)、3−(フルオロメチル)アゼチジン トリフルオロ酢酸塩(198mg、0.97mmol)及びK2CO3(202mg、1.46mmol)の混合物を、80℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を、DCM中0〜8.6%のMeOHで溶出したカラムにより精製し、ラセミ106f(240mg、79%の収率)を黄色のオイルとして得た。
THF(2mL)中、ラセミ106f(240mg、0.38mmol)の溶液に対し、THF中1MのTBAF(0.5mL、0.50mmol)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、EtOAc(10mL)で希釈し、ブライン(3mL×6)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー(49〜69%のCH3CN/ 水中0.05%のNH4OH)により精製し、104と105のcis−混合物を白色の固体として得た(60mg、33%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.18−7.00(m,3H)、6.99−6.87(m,2H)、6.68(d,J=8.0Hz,1H)、6.60(s,1H)、6.48(dd,J=2.0、8.0Hz,1H)、6.21(s,2H)、4.61(m,1H)、4.55−4.38(m,2H)、3.87(m,2H)、3.48(t,J=7.6Hz,2H)、3.42−3.35(m,1H)、3.17(t,J=7.2Hz,2H)、3.06−2.95(m,2H)、2.93−2.71(m,3H)、2.49−2.29(m,1H)、1.84(m,1H).LCMS:468.2[M+H]+.LCMS:468.2[M+H]+.
工程1:((5−(4−(2−ブロモエトキシ)フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロナフタレン−2−イル)オキシ)トリイソプロピルシラン 106a
1,4−ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中、[6−ブロモ−5−[4−(2−ブロモエトキシ)フェニル]−7,8−ジヒドロナフタレン−2−イル]オキシ−トリイソプロピル−シラン101k(500mg、0.86mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(181mg、1.29mmol)及びNa2CO3(273mg、2.58mmol)の懸濁液に対し、Pd(PPh3)4(100mg、0.09mmol)を加え、N2雰囲気下において80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、DCM(20ml×2)で抽出し、二つの層を分離した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、ヘキサン中0〜10%のEtOAcを用いて抽出したカラムにより精製し、106a(450mg、88%の収率)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.98−6.89(m,4H)、6.82−6.69(m,5H)、6.63−6.58(m,1H)、6.56−6.50(m,1H)、4.25(t,J=6.4Hz,2H)、3.62(t,J=6.4Hz,2H)、2.95−2.83(m,2H)、2.77−2.66(m,2H)、1.26−1.23(m,3H)、1.09(d,J=7.2Hz,18H).
106a(工程1のもの、450mg、0.76mmol)及びエタノール(6mL)中10%の水酸化パラジウム炭素(40mg、0.03mmol)の反応混合物を、H2雰囲気(バルーン)下において20℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して106b及び光学異性体(450mg、クルード)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.88−6.80(m,1H)、6.77−6.68(m,2H)、6.61(dd,J=8.0、2.4Hz,1H)、6.53(d,J=8.8Hz,2H)、6.30(d,J=8.8Hz,2H)、4.21−4.11(m,3H)、3.56(t,J=6.4Hz,2H)、3.36−3.32(m,1H)、3.06−2.90(m,2H)、2.20−2.00(m,1H)、1.76−1.73(m,1H)、1.27−1.23(m,3H)、1.10(d,J=6.8Hz,18H).
106bと、CH3CN(5mL)中、光学異性体(400mg、0.67mmol)、3−(フルオロメチル)アゼチジンTFA塩(272mg、1.34mmol)及びK2CO3(277mg、2.01mmol)の混合物を、80℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、濃縮し、DCM中0〜8%のMeOHで溶出したカラムにより精製し、106cと光学異性体(350mg、86%)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(d,J=8.0Hz,2H)、6.96(d,J=8.4Hz,2H)、6.77−6.69(m,2H)、6.61(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、6.49(d,J=8.8Hz,2H)、6.27(d,J=8.8Hz,2H)、4.60−4.39(m,2H)、4.21(d,J=4.8Hz,1H)、3.83(t,J=5.2Hz,2H)、3.54−3.38(m,3H)、3.12(t,J=6.8Hz,2H)、3.05−2.94(m,5H)、2.90−2.66(m,3H)、2.26−2.16(m,1H)、1.79−1.76(m,1H)、1.28−1.20(m,3H)、1.10(d,J=6.4Hz,18H).LCMS:606.3[M+H]+.
THF(4mL)中106c(350mg、0.58mmol)の溶液に対し、THF中1MのTBAF(1mL、1mmol)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物を、EtOAc(15mL)で希釈し、ブライン(5mL×7)で洗浄し、二つの層を分離した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、逆相クロマトグラフィー(53〜83%のCH3CN/水中0.05%のNH4OH)によりさらに精製し、106と103のcis−混合物を白色の固体として得た(150mg、58%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.93−6.77(m,1H)、6.74−6.62(m,1H)、6.60−6.46(m,1H)、6.36(d,J=8.4Hz,1H)、4.58−4.39(m,1H)、4.20(d,J=5.2Hz,1H)、3.90(t,J=5.2Hz,2H)、3.52(t,J=7.6Hz,2H)、3.20(t,J=7.6Hz,2H)、3.10−2.97(m,2H)、2.92−2.75(m,3H)、2.30−2.09(m,1H)、1.77−1.75(m,1H).LCMS:450.2[M+H]+.光学異性体化合物を、キラルSFCにより分離した。キラルSFC条件:OD(250mm×30mm、10μm)、超臨界CO2/EtOH(0.1% NH3.H2O)=35%.103 Rt=4.81分、106 Rt=5.58分.
化合物108を、実施例110の手順により作製した。
工程1:((5−(4−(2−ブロモエトキシ)フェニル)−6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−7,8−ジヒドロ ナフタレン−2−イル)オキシ)トリイソプロピルシラン 110a
1,4−ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中、((6−ブロモ−5−(4−(2−ブロモエトキシ)フェニル)−7,8−ジヒドロナフタレン−2−イル)オキシ)トリ イソプロピルシラン101k(500mg、0.86mmol)、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキセン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(252mg、1.03mmol)及びNa2CO3(273.9mg、2.58mmol)の懸濁液に対し、Pd(PPh3)4(99mg、0.09mmol)を加え、得られた混合物をN2雰囲気下において80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、DCM(20ml×2)で抽出した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、残留物をヘキサン中0〜10%のEtOAcを用いて抽出したカラムにより精製し、110a(400mg、75%の収率)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.07(d,J=8.8Hz,2H)、6.87(d,J=8.8Hz,2H)、6.69(s,1H)、6.59−6.51(m,2H)、5.20−5.17(m,1H)、4.36−4.27(m,2H)、3.67(t,J=6.4Hz,2H)、2.81(t,J=8.0Hz,2H)、2.50−2.43(m,2H)、2.43−2.32(m,2H)、2.13−2.10(m,2H)、1.88−1.85(m,2H)、1.26−1.20(m,3H)、1.10(d,J=7.6Hz,18H).
110a(400mg、0.65mmol)と、エタノール(6mL)中10%の水酸化パラジウム炭素(50mg、0.04mmol)の混合物を、H2雰囲気(バルーン)下において20℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して110b及び光学異性体(400mg、クルード)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.89(d,J=8.4Hz,2H)、6.74(d,J=8.8Hz,2H)、6.72−6.67(m,1H)、6.64(s,1H)、6.55(dd,J=8.4、2.4Hz,1H)、4.23(t,J=6.4Hz,2H)、4.14(d,J=4.8Hz,1H)、3.73−3.71(m,1H)、3.64−3.54(m,2H)、2.98−2.89(m,1H)、2.86−2.73(m,1H)、2.10−2.08(m,2H)、1.83−1.69(m,2H)、1.65−1.51(m,5H)、1.47−1.34(m,2H)、1.21−1.17(m,3H)、1.07(d,J=7.2Hz,18H).
110bと、CH3CN(6mL)中、光学異性体(400mg、0.64mmol)、3−(フルオロメチル)アゼチジン TFA塩(261mg、1.29mmol)及びK2CO3(267mg、1.93mmol)の混合物を、80℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物をDCM中0〜8%のMeOHで溶出したカラムにより精製し、110c及び光学異性体(300mg、74%の収率)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.88(d,J=8.4Hz,2H)、6.76−6.69(m,3H)、6.66(s,1H)、6.56(d,J=8.4Hz,1H)、4.59−4.42(m,2H)、4.14(m,1H)、3.90(t,J=5.6Hz,2H)、3.48(t,J=7.2Hz,2H)、3.14(t,J=7.2Hz,2H)、2.99−2.72(m,6H)、2.22−1.88(m,2H)、1.76−1.72M、2H)、1.43−1.40(m,2H)、1.32−1.14(m,7H)、1.08(d,J=7.2Hz,18H).LCMS:630.4[M+H]+.
THF(4mL)中、110c及び光学異性体(250mg、0.40mmol)の溶液に対し、THF中1MのTBAF(0.79mL、0.79mmol)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物を、EtOAc(15mL)で希釈し、ブライン(5mL×7)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮したものを、逆相クロマトグラフィー(54〜84%のCH3CN/水中0.05%のNH4OH)によりさらに精製し、108と110のcis−混合物を白色の固体として得た(140mg、74%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.94(d,J=8.8Hz,2H)、6.77(d,J=8.4Hz,2H)、6.65(d,J=8.4Hz,1H)、6.55(d,J=2.4Hz,1H)、6.45(dd,J=8.4、2.4Hz,1H)、4.55−4.39(m,2H)、4.14(d,J=4.4Hz,1H)、3.95(t,J=5.2Hz,2H)、3.53(t,J=7.6Hz,2H)、3.22(t,J=7.6Hz,2H)、2.96−2.77(m,5H)、2.17−1.97(m,2H)、1.80−1.62(m,4H)、1.47−1.32(m,3H)、1.29−1.13(m,2H)、1.12−1.01(m,1H).LCMS:474.2[M+H]+.cis−混合物を、キラルSFCによりさらに分離して、二つの純粋な光学異性体を得た。キラルSFC条件:AD(250mm×30mm、10μm)、超臨界CO2/EtOH(0.1% NH3.H2O)=40%。第1の溶出光学異性体:Rt=5.214分、第2の溶出光学異性体:Rt=5.786分。
化合物116を、実施例118の手順により作製した。
工程1:cis−3−(ジフルオロメチル)−1−(2−(4−(2−フェニル−6−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ ナフタレン−1−イル)フェノキシ)エチル)アゼチジン 118a
CH3CN(6mL)中、((5−(4−(2−ブロモエトキシ)フェニル)−6−フェニル−7,8−ジヒドロナフタレン−2−イル)オキシ)トリイソプロピルシラン101l(500mg、0.86mmol)、3−(ジフルオロメチル)アゼチジン塩酸塩(248mg、1.73mmol)及びK2CO3(477mg、3.45mmol)の混合物を、80℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、濾過及び濃縮した。残留物を、DCM中0〜8%のMeOHで溶出したカラムにより精製し、118a及び光学異性体(400mg、76%の収率)を明黄色のオイルとして得た。LCMS:606.3[M+H]+.
THF(4mL)中118a(400mg、0.66mmol)の溶液に対し、THF中1MのTBAF(1.3mL、1.3mmol)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物を、EtOAc(15mL)で希釈し、ブライン(5mL×7)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮したものを、逆相クロマトグラフィー(54〜84%のCH3CN/水中0.05%のNH4OH)によりさらに精製し、116と118のcis−混合物を白色の固体として得た(150mg、50%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.19−7.06(m,3H)、6.86−6.77(m,2H)、6.74−6.63(m,2H)、6.58−6.46(m,3H)、6.33(d,J=8.4Hz,2H)、6.22−5.84(m,1H)、4.22(d,J=5.2Hz,1H)、3.89(t,J=5.2Hz,2H)、3.60−3.45(m,2H)、3.33−3.28(m,2H)、3.12−2.88(m,3H)、2.83(t,J=5.2Hz,2H)、2.39−2.06(m,1H)、1.88−1.70(m,1H).LCMS:450.2[M+H]+.
還流コンデンサーを備えた500−mLの丸底フラスコ(RBF)に対し、6−メトキシテトラリン−1−オン101a(5g、28.375mmol)を加え、続いてベンゼン(0.175M、162mL)、カリウム tert−ブトキシド(7.3g、2.3当量、65.263mmol)及び1,4−ジブロモブタン(6.4g、1.05当量、29.794mmol)を加えた。次いで混合物を還流で3時間加熱し、次いで一晩室温で撹拌した。反応は不完全であり、この溶液に対し、追加のカリウム tert−ブトキシド(7.3g、2.3当量、65.263mmol)及び1,4−ジブロモベンゼン(6.4g、1.1当量、9.553mmol)を加えた。3時間還流させた後、反応を飽和NH4Cl水溶液の付加によりクエンチし、iPrOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過及び濃縮した。iPrOAc/ヘプタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、121aが得られた(2g、30.6%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.83(d,J=8.7Hz,1H)、6.91−6.79(m,2H)、3.82(s,3H)、2.93(t,J=6.2Hz,2H)、2.01−1.87(m,5H)、1.73−1.59(m,4H)、1.58−1.45(m,2H).
250mLの丸底フラスコに対し、1,4−ジブロモベンゼン(2.3g、1.1当量、9.553mmol)、テトラヒドロフラン(0.3M、29mL)を加えた。混合物を、−78℃に冷却し、ヘキサン(4.2mL、1.2当量、10.42mmol,)中n−ブチルリチウム(2.5M)を滴下した。次いで反応物を−78℃で30分撹拌させた。次いで121a(2g、8.684mmol)を加え、反応物を−78℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで出発物質が消費された後、反応物を、飽和NH4Cl水溶液の付加によりクエンチし、iPrOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過及び濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%のiPrOAc/ヘプタン)により精製し、121bを得た(2.7g、80%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.43−7.32(m,2H)、7.22−7.03(m,3H)、6.67(d,J=8.0Hz,2H)、3.73(s,3H)、2.86(qdd,J=14.1、8.1、4.8Hz,2H)、1.91−1.25(m,9H)、0.68(ddd,J=11.4、6.4、4.3Hz,1H).
250−mLの丸底フラスコに対し、121b(0.775g、2.00mmol)、ジクロロメタン(0.5M、4mL)及びトリエチルシラン(0.64g、2当量、4.00mmol)を加えた。次いで反応物を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.17mL、1.1当量、2.20mmol)を滴下した。0℃で5分間経過後反応が完了し、反応物を、飽和NaHCO3水溶液の付加によりクエンチし、iPrOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過及び濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜20%のiPrOAc/ヘプタン)により精製し、121cを得た(0.615g、82.8%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.45−7.36(m,2H)、6.96−6.89(m,2H)、6.74−6.68(m,2H)、6.60(dd,J=8.5、2.7Hz,1H)、3.74(s,1H)、3.70(s,3H)、2.99−2.78(m,2H)、1.83−1.34(m,9H)、0.82−0.75(m,1H).
250−mLの丸底フラスコに対し、121c(0.615g、1.66mmol)及びジクロロメタン(0.25M、6.6mL)を加えた。反応物を−78℃に冷却し、ジクロロメタン(2.1mL、1.25当量、2.07mmol)中三臭化ホウ素(1M)を滴下した。滴下完了後、反応物を4時間室温に温めた。これを飽和NaHCO3水溶液の付加によりクエンチし、iPrOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過及び濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%のiPrOAc/ヘプタン)により精製し、121dを得た(520mg、87.9%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.06(s,1H)、7.44−7.34(m,2H)、6.97−6.87(m,2H)、6.62−6.52(m,2H)、6.43(dd,J=8.3、2.6Hz,1H)、3.68(s,1H)、2.88−2.70(m,2H)、1.79−1.46(m,6H)、1.36(dddd,J=23.5、14.3、12.3、7.4Hz,3H)、0.79(ddd,J=12.4、7.9、4.9Hz,1H).
20−mLのシールド管に対し、121d(520mg、1.455mmol)、ヨウ化第1銅(139mg、0.5当量、0.7277mmol)、炭酸カリウム(1.2g、6当量、8.732mmol)、ブチロニトリル(0.15M、9.7mL)及び2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール121e(970mg、5当量、7.277mmol)を加えた。反応物を、窒素でパージし、170℃に72時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過及び濃縮し、キラル逆相HPLCにより精製し、121と122のラセミ混合物を得た(6mg、1%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.00(s,1H)、6.89−6.82(m,2H)、6.78−6.71(m,2H)、6.58(d,J=8.4Hz,1H)、6.52(d,J=2.5Hz,1H)、6.41(dd,J=8.3、2.5Hz,1H)、4.55(d,J=6.2Hz,1H)、4.43(d,J=6.3Hz,1H)、3.84(t,J=5.6Hz,2H)、3.60(s,1H)、3.30(d,J=1.8Hz,2H)、2.98(dd,J=7.2、5.8Hz,2H)、2.83−2.63(m,5H)、1.81−1.71(m,1H)、1.70−1.24(m,8H)、0.79(dt,J=12.9、6.3Hz,1H).LCMS:410.2[M+H]+.
化合物122を、実施例121の手順により作製した。
MeCN(70mL)中、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン 101f(20.0g、123.31mmol)及び臭化ベンジル(20mL、246.62mmol)の混合物に対し、15℃でK2CO3(33.2g、240.21mmol)を加え、得られた混合物を3時間撹拌した。混合物を、濾過及び濃縮し、残留物を、石油エーテル中0〜10%のEtOAcで溶出したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、129a(26g、84%の収率)を褐色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06−7.98(m,1H)、7.46−7.32(m,5H)、6.90(d,J=8.8Hz,1H)、6.80(s,1H)、5.16−5.08(m,2H)、2.93(t,J=6.0Hz,2H)、2.62(t,J=6.4Hz,2H)、2.17−2.06(m,2H).
THF(300mL)中129a(26.0g、103.05mmol)の溶液に対し、N2雰囲気下において−78℃のLiHMDS(1MのTHF溶液、165mL、165mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、PhNTf2(55g、154.57mmol)を混合物に加えた。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、撹拌を2時間継続した。水(50mL)を反応混合物に加え、その混合物をDCM(500mL×2)で抽出し、二つの層を分離した。混合有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0〜10%のEtOAcで溶出したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、129b(36g、91%の収率)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42−7.33(m,5H)、7.26−7.24(m,1H)、6.84− 6.80(m,2H)、5.85(t,J=4.8Hz,1H)、5.06(s,2H)、2.82(t,J=8.0Hz,2H)、2.49−2.44(m,2H).
ジオキサン(20mL)及び水(4mL)中、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(2.69g、19.51mmol)の混合物に対し、129b(5.0g、13.01mmol)、Pd(PPh3)4(1.5g、1.3mmol)、及びNa2CO3(4.14g、39.02mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中0〜20%のEtOAcで溶出したシリカゲルクロマトグラフィー により精製し、129c(3.8g、89%の収率)を褐色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47−7.43(m,2H)、7.40−7.38(m,2H)、7.37−7.33(m,1H)、7.25−7.20(m,2H)、6.96(d,J=8.4Hz,1H)、6.89−6.81(m,3H)、6.72−6.70(m,1H)、5.92(t,J=4.8Hz,1H)、5.08(s,2H)、4.91(s,1H)、2.82(t,J=8.0Hz,1H)、2.40−2.35(m,2H).
DCM(50mL)中129c(5.0g、15.23mmol)の混合物に対し、ピリジニウムトリブロミド(4.87g、15.23mmol)を0℃で加え、反応混合物を1時間撹拌した。水(100mL)を反応混合物に加えた。混合物を、DCM(200mL)で抽出し、二つの層を分離した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮したものを、石油エーテル中0〜10%のEtOAcで溶出したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、129d(3.3g、53%の収率)を褐色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43−7.29(m,5H)、7.11(d,J=8.8Hz,2H)、6.90(d,J=8.4Hz,2H)、6.80(d,J=1.6Hz,1H)、6.63−6.59(m,2H)、5.04(s,1H)、4.98(s,2H)、3.02−2.93(m,4H).
ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中、フェニルボロン酸(480mg、3.51mmol)の混合物に対し、129d(0.9g、2.34mmol)、Pd(PPh3)4(270mg、0.23mmol)及びNa2CO3(0.74g、7.02mmol)を加え、得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を、セライト(登録商標)(Johns Manville Co.)パッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中0〜20%のEtOAcで溶出したシリカゲルクロマトグラフィー により精製し、129e(0.75g、98%の収率)を褐色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45−7.39(m,5H)、7.12−7.10(m,2H)、7.03−7.01(m,3H)、7.14−7.09(m,2H)、7.08−7.00(m,3H)、6.92(d,J=8.8Hz,2H)、6.87(d,J=2.4Hz,1H)、6.76−6.72(m,1H)、6.71−6.65(m,3H)、5.07(s,2H)、4.93(s,1H)、2.97−2.91(m,2H)、2.81−2.75(m,2H).
MeCN(60mL)中129e(0.65g、1.61mmol)の溶液に対し、Cs2CO3(1.57g、4.82mmol)及びtert−ブチル 3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシレート(0.59g、2.09mmol)を加え、得られた混合物を80℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、固体を、濾過により除去し、EtOAc(60mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中0〜25%のEtOAcで溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製し、129f(0.77g、86%の収率)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47−7.30(m,5H)、7.15−7.02(m,3H)、6.98−6.85(m,4H)、6.87(s,1H)、6.74−6.64(m,2H)、6.59(d,J=8.4Hz,2H)、5.08(s,2H)、4.88−4.81(m,1H)、4.27−4.25(m,2H)、4.01−3.98(m,2H)、2.98−2.90(m,2H)、2.83−2.75(m,2H)、1.46(s,9H).
EtOH(30mL)中、tert−ブチル 3−[4−(6−ベンジルオキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート(工程6のもの、0.9g、1.61mmol)の混合物に対し、10%のPd(OH)2/C(1.0g、0.71mmol)を、水素ガスH2のバルーン下において20℃で加え、得られた混合物を30時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、ラセミ129g(750mg)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20−7.12(m,3H)、6.84−6.75(m,3H)、6.72(s,1H)、6.64−6.57(m,1H)、6.39−6.29(m,4H)、4.75−4.73(m,1H)、4.27−4.16(m,3H)、3.93−3.90(m,2H)、3.37−3.35(m,1H)、3.11−2.96(m,2H)、2.21−2.10(m,1H)、1.81−1.78(m,1H)、1.44(s,9H).
ジオキサン(10mL)中ラセミ129g(750mg、1.59mmol)の溶液に対し、濃縮したH2SO4(700μL、12.88mmol)を0℃で加え、反応混合物を30分間撹拌した。溶液を飽和した水性NaHCO3(10mL)に注ぎ、EtOAc(40mL×2)で抽出した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、ラセミ 127h(550mg)を黄色のオイルとして得た。生成物を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。
DMF(5mL)中、ラセミ129h(550mg、1.48mmol)の溶液に対し、1−ヨード−3−フルオロプロパン(278mg、1.48mmol)及びDIPEA(0.79mL、4.44mmol)を25℃で加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を、逆相クロマトグラフィー(60〜90%のアセトニトリル/水中0.05%のアンモニア水酸化物)により精製し、ラセミ129と130のcis−混合物(350mg、55%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.13−7.10(m,3H)、6.80−6.78(m,2H)、6.69−6.64(m,2H)、6.51−6.48(m,1H)、6.40(d,J=8.4Hz,2H)、6.31(d,J=8.4Hz,2H)、4.87−4.82(m,1H)、4.68−4.65(m,1H)、4.51−4.36(m,2H)、4.19(d,J=5.2Hz,1H)、3.75−3.71(m,2H)、3.14−3.09(m,2H)、3.02−3.00(m,2H)、2.63(t,J=7.6Hz,2H)、2.21−2.18(m,1H)、1.78−1.70(m,3H).LCMS:432.2[M+H]+.
化合物130を、実施例129の手順により作製した。
ジオキサン(100mL)及び水(20mL)中、(6−トリイソプロピルシリルオキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル)トリフルオロメタン スルホネート101h(10.0g、22.19mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、Pd(PPh3)4(2.56g、2.22mol)及びNa2CO3(7.06g、66.58mmol)並びに4−ニトロフェニルボロン酸(5.56g、33.29mmol)を、N2雰囲気下において80℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水(500mL)で希釈し、DCM(800mL×3)で抽出した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、石油エーテルで溶出したシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、131a(7.8g、83%)を黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=8.4Hz,2H)、7.53(d,J=8.8Hz,2H)、6.78−6.75(m,2H)、6.64(dd,J=2.4、8.4Hz,1H)、6.07(t,J=4.4Hz,1H)、2.81(t,J=8.0Hz,2H)、2.45−2.40(m,2H)、1.29−1.24(m,3H)、1.12(d,J=8.0Hz,18H).
DCM(200mL)中、131a(19.0g、44.85mmol)の混合物に対し、ピリジニウムトリブロミド(14.34g、44.85mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。水(300mL)を反応混合物に加え、その混合物をDCM(500mL×2)で抽出した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、暗緑色のオイルを得て、これを、石油エーテルで溶出したカラムにより精製し、131b(19g、84%)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=8.8Hz,2H)、7.43(d,J=8.8Hz,2H)、6.71(d,J=2.8Hz,1H)、6.54−6.51(m,1H)、6.35(d,J=8.4Hz,1H)、2.98(m,4H)、1.27−1.20(m,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,18H).
ジオキサン(200mL)及び水(40mL)中、131b(19.0g、37.81mmol)、フェニルボロン酸(6.92g、56.71mmol)及びNa2CO3(12.02g、113.43mmol)の懸濁液に対し、Pd(PPh3)4(4.37g、3.78mmol)を加えた。得られた混合物を、N2雰囲気下において80℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物を、石油エーテルで溶出したカラムにより精製し、131c(18.8g、99%)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=8.8Hz,2H)、7.25(d,J=8.4Hz,2H)、7.13−7.11(m,3H)、6.97−6.96(m,2H)、6.77(s,1H)、6.55−6.60(m,1H)、6.47−6.51(m,1H)、2.92−2.98(m,2H)、2.78−2.85(m,2H)、1.23−1.31(m,3H)、1.12(d,J=7.2Hz,18H).
エタノール(100mL)中131c(9.4g、18.81mmol)の混合物に対し、Pd(OH)2/C(2.64g、1.88mmol)を20℃で加え、一気圧の水素ガスH2下において30時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、ラセミ131dを褐色のオイルとして得て、それをそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19−7.14(m,3H)、6.86−6.74(m,4H)、6.63(d,J=2.0Hz,1H)、6.33(d,J=8.4Hz,2H)、6.19(d,J=8.4Hz,2H)、4.19(d,J=4.8Hz,1H)、3.37−3.33(m,1H)、3.05−2.94(m,2H)、2.24−2.11(m,1H)、1.83−1.77(m,1H)、1.28−1.23(m,3H)、1.12(d,J=7.2Hz,18H).LCMS:m/z 472.1[M+H+].
工程5:cis−tert−ブチル 3−((4−(2−フェニル−6−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ ナフタレン−1−イル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート 131e
ジオキサン(50mL)中ラセミ131e(6.0g、9.57mmol)の混合物に対し、濃縮したH2SO4(2.55mL、47.85mmol)を加えた。反応物を1時間25℃で攪拌した。反応物を、飽和NaHCO3(30mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で洗浄した。混合有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、ラセミ131fを黄色のオイル(5.0g、クルード)として得て、それをそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。LCMS:MS:m/z=527.3(M+H)+.
DMF(50mL)中、ラセミ131f(5.0g、9.49mmol)の溶液に対し、1−ヨード−3−フルオロプロパン(1.78g、9.49mmol)及びDIPEA(5.07mL、28.47mmol)を25℃で加え、16時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(500mL)で希釈し、水(200mL×3)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中9〜66%のEtOAcで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ラセミ131g(3.57g、64%)を明褐色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20−7.11(m,3H)、6.84−6.73(m,4H)、6.62(m,1H)、6.25−6.15(m,4H)、4.63−4.47(m,2H)、4.42−4.27(m,3H)、4.19(d,J=4.4Hz,1H)、3.82(m、2H)、3.39−3.25(m,3H)、3.08−2.95(m,2H)、2.19−2.02(m,4H)、1.80(m,1H)、1.33−1.21(m,3H)、1.12(d,J=7.2Hz,18H).LCMS:587.3[M+H]+.
THF(30mL)中TBAF(1M in THF、12mL、12mmol)の溶液に対し、ラセミ131g(3.57g、6.08mmol)を20℃で加え、16時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(500mL)で希釈し、水(50mL×3)で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム(DCM中0〜5%のMeOHで溶出)により精製し、ラセミ131と132のcis−混合物(2.35g、90%)を明黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13−7.06(m,3H)、6.81(d,J=8.0Hz,2H)、6.68−6.63(m,2H)、6.51−6.49(m,1H)、6.20(m,4H)、4.57−4.41(m,2H)、4.16−4.06(m,4H)、3.46−3.39(m,2H)、3.30−3.24(m,1H)、3.06−2.90(m,4H)、2.26−2.12(m,1H)、1.94−1.69(m,3H).LCMS:431.2[M+H]+.
化合物132を、実施例131の手順により作製した。
1日目、384ウェルのポリリジンコート組織培養プレート(Greiner # T−3101−4)において、L−グルタミン含有、10%FBS(木炭ストリップ)のRPMI(フェノールレッド不含)50μL/ウェル中に、1ウェルあたり細胞10000個の密度でMCF7乳がん細胞を播種した。2日目、Labcyte製の低死容積プレートにおいて、2つの化合物源濃度:100μM及び1μM(最終的に2つの重複する滴定曲線を得るため)で、10μL/ウェルの化合物、埋め戻し(backfill)用の所定のウェルに10μLのDMSOを、所定のウェルに5μMのフルベストラント(コントロール化合物)を、それぞれ調製した。化合物及びコントロールをLabcyte Echo音響ディスペンサーを用いて分注し、所定の段階希釈(1.8倍、10ポイント、2連)の化合物と、適切な埋め戻し及びコントール化合物とを分注し(移した最終総容量は417.5nLであり、化合物分注容量は2.5nLから417.5nLであった;最終的に0.84%DMSO(v/v))、最終的に0.05nMから835nMの濃度範囲を生じた。細胞プレートを37℃で4時間インキュベートした。Biotek EL406プレート洗浄器及びディスペンサーを用いて以下のように固定及び透過処理を行った。Biotek EL406でぜん動ポンプ5μLカセットを使用して、15μLの16%パラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences#15710−S)を各ウェル内の50μLの細胞培地に直接加えることにより、細胞を固定した(ホルムアルデヒドの最終濃度は3.7%w/vであった)。試料を30分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、0.5% w/vウシ血清アルブミン(albumen)、0.5% v/v Triton X−100(Antibody Dilution Buffer)を含有する50μL/ウェルのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を各ウェルに加えた。試料を30分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、100μL/ウェルのPBSで3回洗浄した。Biotek EL406プレート洗浄機及びディスペンサーを用いて、次のようにエストロゲン受容体アルファ(ESR1)の蛍光免疫染色を行った。ウェルからウェル上清を吸引し、Antibody Dilution Buffer中で1:1000に希釈した25μL/ウェルの抗ESR1 mAb(F10)(Santa Cruz sc−8002)を分注した。試料を室温で2時間インキュベートした。試料を100μL/ウェルのPBSで4回洗浄した。25μL(マイクロリットル)/ウェルの二次抗体溶液(1:1000に希釈したAlexafluor 488(登録商標)コンジュゲート抗マウスIgG(LifeTechnologies#A21202)及びAntibody Dilution Bufferに希釈したHoechst 33342 1μg/ml)を、各ウェルに分注した。試料を2時間室温でインキュベートした。Biotek EL406を使用して、試料を100μL/ウェルのPBSで3回洗浄した。ESR1の定量的蛍光イメージングを、Cellomics Arrayscan V(登録商標)(Thermo)を用いて実行した。試料の蛍光画像(チャネル1:XF53 Hoechst(DNA染色);チャネル2:XF53 FITC(ESR1染色))は、両チャネルについて25%標的飽和に設定された自動曝露式(DMSOコントロールウェルに基づく)「ピーク標的百分位」設定を用いた Bioapplication「コンパートメント解析」を使用するCellomics VTI Arrayscanを用いて取得された。チャネル1(DNA染色)を使用して核領域(Circ)を画定した。核領域内部のAlexafluor 488蛍光強度(ESR1)である「Mean_CircAvgIntCh2」の測定値を細胞ごとに測定し、測定した全細胞の平均をとった。データ解析は、Genedata Screener Softwareを用いて実施され、DMSO及び5nMのフルベストラント処理試料がESR1の0%及び100%の変化を定義するために使用された。「ロバストフィット」法を用いて、曲線(EC50)の変曲点及び最大効果(Sinf)のプラトーを定義した。例示的な式Iの化合物についての分解データは、表1のER−アルファ MCF7 HCS Sinf(%)値として報告されている。
エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法化合物の有効性は、次のプロトコールを用いる細胞増殖アッセイによって測定される(Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485-5488)。
1.培地中に約104個の細胞を含む細胞培養物100μlのアリコート(細胞株及び腫瘍種類については表3を参照)を、384ウェルの不透明な壁を有するプレートの各ウェルに配した。
2.培地のみで細胞を含まないコントロールウェルを準備した。
3.化合物を実験ウェルに加え、3〜5日間インキュベートした。
4.プレートを、約30分間室温に平衡化した。
5.各ウェル中に存在する細胞培地の体積に等しい体積のCellTiter−Glo(登録商標)試薬を加えた。
6.内容物をオービタルシェーカーで2分間混合し、細胞溶解を誘導した。
7.プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
8.発光を記録し、RLU=相対発光単位としてグラフに報告した。
9.ChouとTalalayの組み合わせ方法及びCalcuSyn(登録商標)ソフトウェアを用いるDose−Effect Analysis(Biosoft、Cambridge、UK)を使用して分析し、組み合わせ指標を得る。
MCF7細胞を、PBSで洗浄し、ポリリジンでコーティングした384ウェル組織培養プレート(Greiner)中のRPMI 1640(Gibco 11835−030[−フェノール+グルタミン])及び10%木炭ストリップFBS(Gibco 12676−029)に25000細胞/ml、40ul/ウェルで播き、一晩インキュベートした。化合物を、Biomek−FXを用いて最終目的濃度の500倍でのDMSOの段階希釈において調製し、RPMI 1640で50倍に希釈した。コントロール化合物のフルベストラント及びネガティブコントロールのジメチルスルホキシドも同様の方法で調製した。個々の化合物濃度及び各コントロール化合物の5μlを細胞プレートに移した。フルベストラントを100nMの最終濃度でコントロールウェルに加えた。DMSOをネガティブコントロールウェルに加えた(0.2% v/v)。1nMのエストラジオールを含むフェノールレッド不含RPMI 1640(Gibco 11835−030)5マイクロリットル(5μl)を、細胞プレートの各ウェルに加えた(エストラジオールなしのコントロールウェルは除く)。細胞を72時間インキュベートした後、Cell TiterGlo試薬(Promega#G7572)を40μl/ウェルで用いて溶解し、Envision(Perkin Elmer)プレートリーダーで発光を測定した。DMSOとフルベストラントで処理した試料とを用いて0%及び100%阻害を定義するGenedata Screenerソフトウェアを用いてデータを分析し、ロバスト法を用いる曲線フィッティングを用いてEC50値を計算した。
試験化合物を、DMSO中1mMに調製し、384ウェルのクリアV底ポリプロピレンプレート(Greiner cat # 781280)においてBiomek FXを用いて12ポイント、1から3倍の滴定で段階希釈した。3xの化合物中間体稀釈物を、化合物段階希釈の各濃度につき1mLを、32.3mLのTR−FRET Coregulator バッファー E(Life Technologies PV4540)と混合することにより調製した。2mLの3x化合物中間体希釈物を、Biomek FXを用いて1536ウェル(Aurora Biotechnologies MaKO 1536 Black Plate、#00028905)に移した。Bioraptr Dispenser(登録商標)(Beckman Coulter)を用いて、1ウェルあたり2mLの「3x ERa溶液」、即ち22nM ERa(ヒトエストロゲン受容体アルファ、GSTタグ付きESR1リガンド結合ドメイン、S282−V595にわたる残基、野生型配列又は変異Y537S若しくはD538G含有)を、7.5mM ジチオスレイトール(DTT)を含有するTR−FRET Coregulator Buffer Eに、2mLの3xアッセイ混合物(750nMのフルオレセイン−PGC1aペプチド配列;Life Technologies PV4421)、12nMのエストラジオール、15nMの抗GST Tb−標識化抗体を、TR−FRET Coregulator Buffer E(7.5mM DTT含む)に、それぞれ分注した。「受容体を含まない」コントロールウェルには、GST−ERaタンパク質を含まないバッファーを入れた。プレートを、Vスピン遠心分離において1800 rpmで20秒間遠心分離し、2時間室温でプレートに蓋をしてインキュベートした。測定値は、TR−FRET設定(トップミラー:Perkin Elmer Lance/DELFIA Dual 放射(PE #2100−4160);励起フィルター:Perkin Elmer UV(TFR)340nm(PE #2100−5010);放出フィルター:Chroma 495nm/10nm及び520nm/25nm(LanthaScreen用Chroma#PV003フィルター、EnVision用の直径25mm;)励起光:100%;遅延:100u秒;ウィンドウ時間:200;シーケンシャルウィンドウの数:1;フラッシュの間隔:2000u秒:フラッシュの回数:100;フラッシュの回数(第2の検出器):100)を用いたPerkin Elmer EnVision Fluorescence Readerを使用して行った。パーセント阻害値は、化合物を含まない(DMSOのみの)コントロール群及び「ERaを含まないコントロール」に対して計算された。曲線フィッティング及びIC50の計算は、Genedata Screenerソフトウェアを使用して行った。
マウス:雌の重症複合免疫不全マウス(Fox Chase SCID(登録商標),C.B−17/IcrHsd,Harlan)又はヌードマウス(Taconic Farms,Harlan)は、週齢8から9であり、試験0日目の体重範囲は15.1から21.4グラムである。動物に水(逆浸透、1ppm Cl)及び18.0%の粗タンパク質、5.0%の粗脂肪、及び5.0%の粗繊維からなるNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(登録商標)を自由に摂らせる。マウスを、12時間の照明サイクル及び21〜22℃(華氏70〜72度)及び湿度40〜60%で静止マイクロアイソレーター内の照射ALPHA−Dri(登録商標)bed−o’cobs(登録商標)Laboratory Animal Beddingに収容する。PRCは、拘束、飼育管理、外科手技、飼料及び水分調節並びに獣医学的ケアに関して、実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)の勧告に厳密に従う。PRCにおける動物の管理及び使用プログラムは、実験動物の管理と使用に関して認められている基準の遵守を保証する、国際実験動物管理公認協会(AALAC International)による認証を受けている。
メスの未成熟CD−IGSラット(生後21日齢)を三日間処置する。三日間、毎日動物に投薬する。アンタゴニストモードの場合、ビヒクル又は化合物を強制影響により経口投与し、続いて15分後に0.1mg/kgのエチニルエストラジオールを経口投与する。アゴニストモードの場合、ビヒクル又は試験化合物を強制影響により経口投与する。投与から24時間後の4日目に、薬物動態分析のために血漿を収集する。血漿収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮を摘出し、体重を測定する。
メスのCD−IGSラット(69日齢、Charles River Laboratories)を購入し、群に分ける。群1は供給業者(Charles River Laboratories)により60日齢で卵巣摘出され、手術の2週間後に試験を開始する。群2〜8は無処置であった。ビヒクル又は試験化合物を10日間経口投与する。10回目且つ最終の投与の2時間後、心穿刺を実施し、薬物動態及びエストラジオール分析のために血清を収集する。血清収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮及び卵巣を除去して体重を測定する。一群あたり2動物からの子宮及び卵巣を10%中性緩衝ホルマリンに固定し、パラフィン包埋し、切片にして、H&E(SDPath)染色する。染色された組織は、委員会認定病理学者が分析し、読み取る。転写分析のために、一群あたり4動物からの子宮及び卵巣を液体N2中で急速凍結させ、エストロゲン受容体により調節された遺伝子の選択セットを調べる。
Claims (31)
- 式I:
[上式中、
Y1は、CRb又はNであり;
Y2は、−(CH2)−であり;
Y3は、NRa又はC(Rb)2であり;
ここで、Y1、Y2及びY3のうちの一つはN又はNRaであり;
Ra及びR b は、H、C1−C6アルキル、及びC1−C6フルオロアルキルより独立して選択され、ここで、C 1 −C 6 アルキル、及びC 1 −C 6 フルオロアルキルは、F、Cl、Br、及びIより独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
ここで、Ra及びRbの少なくとも一つは、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3、又はCH2CH2CH2Clであり;
R c は、Hであり;
X1、X2、X3、及びX4は、CH、CR5及びNより独立して選択され;ここで、X1、X2、X3、及びX4のうちの一つ又は二つがNであるか、或いはいずれもNではなく;
Zは、NRc、NRc-(C1-C6アルキルジイル)、及びO-(C1-C6アルキルジイル)より選択され;
R1及びR2は、Hであり;
R3は、C3−C20シクロアルキル、C2−C20ヘテロシクリル、及びC6−C20アリールより選択されるか;
又はR3は、3〜6員のスピロ炭素環式の基を形成し;
R4 は、-OHであり;
R5は、F、Cl、Br、及びIより選択され;且つ
mは、1であり;
ここで、アルキルジイル、アリール、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、-CN、及び-S(O)2CH 3 より独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい]
から選択される化合物、及びその立体異性体、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - Raが、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、及び-CH2CF3より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Y1がCRbであり、Y3がNRaである、請求項1に記載の化合物。
- Y1がNであり、Y3がC(Rb)2である、請求項1に記載の化合物。
- Y3がNRaであり、Raが、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、又は-CH2CF3である、請求項1に記載の化合物。
- X1、X2、X3、及びX4が、CH及びCR5より独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- X1、X2、X3、及びX4の一つがNである、請求項1に記載の化合物。
- ZがO-(C1-C6アルキルジイル)である、請求項1に記載の化合物。
- R3がC6-C20アリールである、請求項1に記載の化合物。
- C6-C20アリールがフェニルである、請求項15に記載の化合物。
- フェニルが一又は複数のFで置換されている、請求項16に記載の化合物。
- R5がFである、請求項1に記載の化合物。
- (1R,2S)−1−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−2−フェニル−テトラリン−6−オール;
(1S,2R)−1−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−2−フェニル−テトラリン−6−オール;
(1S,2R)−1−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)テトラリン−6−オール;
(1R,2R)−1−[2,6−ジフルオロ−4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−2−フェニル−テトラリン−6−オール;
(1S,2S)−1−[2,6−ジフルオロ−4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−2−フェニル−テトラリン−6−オール;
(1R,2S)−1−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)テトラリン−6−オール;
(5R,6R)−5−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5S,6S)−6−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−5−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5S,6S)−5−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5R,6R)−6−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−5−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5R,6S)−5−(4−(2−(3−(クロロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5S,6R)−5−(4−(2−(3−(クロロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5S,6R)−5−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5S,6R)−5−(4−(2−(3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5R,6S)−5−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5R,6S)−5−(4−(2−(3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5R,6R)−5−(2−フルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5S,6S)−5−(2−フルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(S)−1’−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ナフタレン]−6’−オール;
(R)−1’−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ナフタレン]−6’−オール;
(5S,6S)−5−(6−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5R,6R)−5−(6−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5S,6R)−5−(4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5R,6S)−5−(4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール
より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 4−((1R,2S)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ベンゾニトリル;
4−((1S,2R)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ベンゾニトリル;
(7S,8R)−8−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール;
(7R,8S)−8−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール;
(5R,6S)−5−(4−((2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)−6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(5S,6R)−5−(4−((2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)−6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール
より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤からなる薬学的組成物。
- 治療剤をさらに含む、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物を薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤と組み合わせることを含む、薬学的組成物を製造するための方法。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物又は請求項21に記載の薬学的組成物を含む、ER関連疾患又は障害を治療するための医薬。
- ER関連疾患又は障害が、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、及び子宮がんから選択されるがんである、請求項24に記載の医薬。
- がんが乳がんである、請求項25に記載の医薬。
- 抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤より選択される追加の治療剤をさらに含む、請求項24から26のいずれか一項に記載の医薬。
- ER関連疾患又は障害の治療のための医薬の調製のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ER関連疾患又は障害が、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、及び子宮がんから選択されるがんである、請求項28に記載の使用。
- がんが乳がんである、請求項29に記載の使用。
- a)請求項21に記載の薬学的組成物;及び
b)使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される状態を治療するためのキット。
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