TW201306842A - 使用ｐｉ３ｋ／ｍｔｏｒ吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及／或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種治療包括惡性血液疾病之癌症之方法，包括與苯達莫司汀及利妥昔單抗中之一或兩者組合投與式I化合物：□。

Description

使用PIK3/MTOR之吡啶並嘧啶酮抑制劑與苯達莫司汀及/或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法 【相關申請案之交叉引用】
本申請主張2011年6月15號申請之美國臨時申請案第61/497,356號、2011年7月21號申請之美國臨時申請案第61/510,324號及2012年6月1號申請之法國專利申請案第1255114號的優先權權益，該等專利申請案皆以引用的方式併入本文。
本發明係關於使用PIK3/MTOR之吡啶并嘧啶酮抑制劑與苯達莫司汀及/或利妥昔單抗治療惡性血液病之組合療法。
非何杰金氏淋巴瘤(NHL)為美國第五種最常見癌症類型，每年有59,000新增病例，且其與41%之高死亡率有關。NHL受試者之5年及10年總存活率分別為65%及54%。B-細胞淋巴瘤為最常見形式，佔所有病例約85%且包括攻擊性及惰性組織學亞型。攻擊性B-細胞淋巴瘤包括彌漫性大B-細胞淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤、及淋巴漿細胞性淋巴瘤被認為係惰性B-細胞淋巴瘤。NHL之所有亞型係以類似方式分級，且最常使用的分級系統為Ann Arbor分級系統。(美國癌症協會，2010)。
濾泡性淋巴瘤(FL)為最常見惰性淋巴瘤，佔所有最近診斷之淋巴瘤之約20%至25%(Armitage等人，1998；國際淋巴瘤研究小組，1997)。所有FL受試者之中位數存活期為7至10年。在過去10年間，十年存活率自52%提高至72%(Pulte等人，2008)。FL之CD-10染色通常呈陽性且亦經常作為t(14；18)之結果而表現BCL-2蛋白質。不良因素包括大於4個受牽連之淋巴結位點、乳酸脫氫酶升高、年齡超過60歲、晚期及血紅蛋白低於12 g/dL(Solal-Celigny等人，2004)。Fcy/RIII多型性可與利妥昔單抗反應性相關聯，且微環境中之宿主T細胞亦可影響結果(Relander等人，2010)。
邊緣區淋巴瘤(MZL)係為一種由淋巴結外MZL(MALT淋巴瘤)、淋巴結MZL及脾臟MZL所組成之罕見、異質病的症群(NCCN,2010)。MALT淋巴瘤佔所有NHL之5%至7%，且可出現在胃或非胃位置，其中胃壁為最常見位置(ILSG,1997；Morton等人，2006)。淋巴漿細胞性淋巴瘤亦稱為瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症，其特徵在於骨髓中過量之淋巴細胞漿細胞性細胞、免疫球蛋白M(IgM)之高產量及牽連包括肝及脾的內臟器官(NCCN,2010)。
慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)佔成人白血病之35%且具有可變的自然史，存活時間為2至20年(ACS,2010)。B-細胞單株病症之特徵為骨髓、外周血及淋巴結中功能上無能的淋巴細胞 之漸進性積聚。CLL/SLL細胞免疫表型包括CD19、CD5、CD20、CD23表現及低水準之表面免疫球蛋白。藉由原位免疫螢光雜交(FISH)在受試者之80%中可偵測出免疫球蛋白重鏈可變區(IgVH)中之核型異常及體細胞高突變(SHM)，且其為總體疾病結果之最具預測性之標誌物(NCCN,2010)。最常見的細胞遺傳學異常為del(13q)，且疾病為相對良性或緩進型。del(11q)之存在係為中位數總存活期為6至7年之消極的預後因素。同樣，del(17p)係為預後極差之指示。該亞群之中位數總存活期僅為2至3年且未顯示可受益於最近之治療進步。具有非突變型IgVH基因之受試者傾向於具有進程穩定之疾病且需要在數年內進行治療。具有突變型IgVH基因之受試者經歷惰性更高之疾病，需要攻擊性更小之治療或無需治療(Hamblin等人，1999；Sulda,2010)。
近年來，惡性血液病之治療已取得進步。舉例而言，惰性非何杰金氏淋巴瘤(iNHL)具有若干新的治療選擇(NCCN,2010)。然而，淋巴瘤之一些類型，諸如被套細胞淋巴瘤(MCL)及彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)，具有呈攻擊性之進展型式且仍難以治療。同樣，在白血病患者中仍具有高死亡率，許多受試者無資格享用靶向特定基因突變之最有效的藥物。此外，復發性及難治性(R/R)MCL之治療仍具挑戰性。
因此，對於治療惡性血液病之臨床有效藥劑仍存在 需要。
因此，提供治療癌症之方法，包括向有需要之患者投與治療上有效量之式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；或包含治療上有效量之式I化合物之醫藥組成物；該投與係與利妥昔單抗及苯達莫司汀之一或兩者組合，其中在式I化合物中：R1係為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烷基烷基、視情況經取代之雜芳基、或視情況經取代之雜芳烷基；R2係為氫或烷基，其中烷基係視情況經1、2、3、4、或5個R8基團取代；X係為-NR3-；R3係為氫；R4係為視情況經取代之烷基；R5係為氫；及R6係為苯基、醯基、或雜芳基，其中苯基及雜芳基 係視情況經1、2、3、4、或5個R9基團取代；各R8在存在時獨立地為羥基、鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基烷基、或烷氧基烷基胺基；及各R9在存在時獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、環烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜環烷基、或雜芳基，及其中該環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基在各自單獨或作為R9內另一基團之一部分時，係獨立地視情況經1、2、3、4個選自以下之基團取代：鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、烷基胺基、及二烷基胺基。
在一實施例中，該癌症係為選自由非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、B-細胞淋巴瘤(包括彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL))、被套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)/小淋巴細胞性淋巴瘤、及淋巴漿細胞性淋巴瘤組成之群之惡性血液病。
在另一實施例中，惡性血液病係為復發的或難治性惰性B細胞非何杰金氏淋巴瘤及慢性淋巴細胞白血病。
在另一實施例中，式I化合物與苯達莫司汀組合投與。
在另一實施例中，式I化合物與利妥昔單抗組合投 與。
在另一實施例中，式I化合物與苯達莫司汀及利妥昔單抗組合投與。
在一個態樣中，提供治療患者惡性血液病之方法，該方法包括向患者投與有效量的(a)2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽，及(b)苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽或(c)利妥昔單抗中之任一者或(d)苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽與利妥昔單抗之組合，其中該方法包括至少一個週期，其中該週期係28天，其中投與約30 mg BID至約50 mg BID之2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽，及其中投與約70 mg/m2至約90 mg/m2苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽，及投與約375 mg/m2至約500 mg/m2之利妥昔單抗，其中該惡性血液病係為復發的或難治性惰性B細胞非何杰金氏淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病。
在另一個態樣中，提供用於治療惡性血液病之組合，該組合包含治療上有效量的(a)2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽，及(b)苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽或(c)利妥昔單抗中之任一者或(d)苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽與利妥昔單抗之組合。在一實例中，該2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其該醫藥學上可接受之鹽經投與約30 mg BID至約50 mg BID，及其中苯達莫司汀或其該醫藥學上可接受之鹽經投與約70 mg/m2至約90 mg/m2，及利妥昔單抗經投與約375 mg/m2至約500 mg/m2，及其中該惡性血液病係為復發的或難治性惰性B細胞非何杰金氏淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病。
縮寫及定義
以下縮寫及術語通篇具有所指示之含義：
符號「-」表示單鍵，「=」表示雙鍵，「≡」表示參鍵，「」表示單鍵或雙鍵。符號「」係指雙鍵上的基團為佔據該符號所附著之雙鍵末端上任一位置；亦即，雙鍵之幾何學E-或Z-係不明確的。當描述的基團係為自其母體結構式移除時，在理論上經斷裂以使該基團自其母體結構式分開之鍵端使用符號「~」或「」。
在描繪或描述化學結構時，除非另作明確規定，否則假定所有碳原子具有符合四個價態之氫取代。舉例而言，下文左邊示意圖之結構中暗含九個氫原子。右邊結構中描繪出該九個氫原子。有時一結構中之特定原子在本文結構式中描述為具有一個氫或多個氫作為取代(明確定義之氫)，例如，-CH2CH2-。熟習此項技術者應瞭 解以上描述方法係化學領域常見的，用以使複雜結構之描述簡潔明瞭。
若「R」基團經描述為「浮動」於環系統上，例如於下式中：
則除非另外定義，否則只要形成穩定的結構，取代基「R」可定位於環系統之任何原子上，其中假定來自環原子中之一者的所描繪、所暗含或所明確定義之氫被置換。
若「R」基團經描述為「浮動」於稠環系統上，例如於下式中：
則除非另外定義，否則只要形成穩定結構，取代基「R」可位於稠環系統之任何原子上，其中假定來自環原子中之一者的所描繪之氫(例如上文結構式中之-NH-)、所暗含之氫(例如上文結構式中，其中該等氫未經顯示，但理解為其存在)、或所明確定義之氫(例如在上文結構式中，「Z」等於=CH-)被置換。在所描繪之實例中，「R」基團可定位於稠環系統之5員或6員環上。在上文所描繪之結構式中，舉例而言，當y為2，兩個 「R」可定位於環系統之任何兩個原子上，再次假定各自置換該環上所描繪、暗示或明確定義之氫。
當「R」基團經描述為存在於含有飽和碳之環系統上時，例如於下式中：
在該實例中，「y」可超過一個，假定各自置換該環上所描繪、所暗含或所明確定義之氫的情況下，則除非另外定義，否則在所得結構係穩定的情況下，兩個「R」可定位於同一個碳原子上。一個簡單實例為當R為甲基時；在所描繪之環之一個碳(「環形」碳)上可存在偕二甲基。在另一實例中，同一碳上的兩個R，包括該碳，可形成環，由此產生具有所描繪之環的螺環(「螺環基」)結構，例如於下式中：
「醯基」係指-C(O)R基團，其中R係為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、或雜環烷基烷基，如本文所定義的，例如，乙醯基、三氟甲基羰基、或2-甲氧基乙基羰基、及其類似基團。
「醯基胺基」係指-NRR’基團，其中R為氫、羥基、烷基、或烷氧基及R’為醯基，如本文所定義之。
「醯氧基」係指-OR基團，其中R為如本文所定義之醯基，例如氰基甲基羰氧基、及其類似基團。
有關本發明化合物之「投與」及其變體(例如「投與化合物」)係指將該化合物或該化合物之前藥引入需要治療之動物系統。當本發明之化合物或其前藥與一或多種其他活性劑(例如苯達莫司汀及/或利妥昔單抗)組合提供時，「投與」及其變體應各自理解成包括該化合物或其前藥與其他活性劑之同時及依序引入。
「烯基」係指具有1至6個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈單價烴基，該基團含有至少一個雙鍵，例如，乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、及1-戊-3-烯基、及其類似基團。
「烷氧基」係指-OR基團，其中R係為如本文所定義之烷基。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、及其類似基團。
「烷氧基烷基」係指經至少一個、較佳一個、兩個或三個如本文所定義之烷氧基取代之如本文所定義之烷基。代表性實例包括甲氧基甲基及其類似基團。
「烷氧基烷基胺基」係指-NRR’基團，其中R為氫、烷基、或烷氧基烷基及R’係指烷氧基烷基，如本文所定義之。
「烷氧基烷基胺基烷基」係指經至少一個、特定而言一或兩個如本文所定義之烷氧基烷基胺基取代之烷基。
「烷氧基羰基」係指-C(O)R基團，其中R為如本文所定義之烷氧基。
「烷基」係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈飽和單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形式)、或戊基(包括所有異構形式)、及其類似基團。
「烷基胺基」係指-NHR基團，其中R係指如本文所定義之烷基。
「烷基胺基烷基」係指經一或兩個如本文所定義之烷基胺基取代之烷基。
「烷基胺基烷氧基」係指-OR基團，其中R係為如本文所定義之烷基胺基烷基。
「烷基羰基」係指-C(O)R基團，其中R係為如本文所定義之烷基。
「炔基」係指具有1至6個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈單價烴基，該基團含有至少一個參鍵，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊-2-基及其類似基團。
「胺基」係指-NH2。
「胺基烷基」係指經至少一個、特定而言一個、兩個或三個胺基取代之烷基。
「胺基烷氧基」係指-OR基團，其中R係為如本文所定義之胺基烷基。
「芳基」係指單價6至14員、單或雙碳環，其中單環為芳族且雙環中至少一個環為芳族。除非另外規定，否則在價態規則允許的情況下，該基團價態可位於 基團內任何環之任何原子上。代表性實例包括苯基、萘基、及二氫茚基、及其類似基團。
「芳基烷基」係指經一個或兩個如本文所定義之芳基取代之如本文定義之烷基，例如，苯甲基及苯乙基、及其類似基團。
「芳氧基」係指-OR基團，其中R為如本文所定義之芳基。
「羧基烷基」係指經至少一個、特定而言一或兩個-C(O)OH基團取代之如本文所定義之烷基。
「環烷基」係指具有3至10個碳環原子之單環或稠環、飽和或部分不飽和(但非芳族)、單價烴基。稠合雙環烴基包括橋聯環系統。除非另外規定，否則在價態規則允許的情況下，該基團價態可位於基團內任何環之任何原子上。一個或兩個環碳原子可由-C(O)-、-C(S)-、或-C(=NH)-基團置換。更特定而言，術語環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環己-3-烯基、及其類似基團。
「環烷基烷基」係指經至少一個、特定而言一或兩個如本文所定義之環烷基取代之烷基。
「二烷基胺基」係指-NRR’基團(其中R及R’為如本文所定義之烷基)、或其N-氧化物衍生物、或經保護之衍生物，例如，二甲基胺基、二乙基胺基、N,N-甲基丙基胺基或N,N-甲基乙基胺基、及其類似基團。
「二烷基胺基烷基」係指經一個或兩個如本文所定 義之二烷基胺基取代之烷基。
「二烷基胺基烷氧基」係指-OR基團，其中R為如本文所定義之二烷基胺基烷基。代表性實例包括2-(N,N-二乙基胺基)-乙氧基、及其類似基團。
「稠合多環」或「稠環系統」係指含有橋聯環或稠環之多環環系統；亦即，其中兩個環在其環結構中具有超過一個的共用原子。在本申請案中，稠合多環及稠環系統未必皆為芳族環系統。通常(但非必然)，稠合多環共用一組鄰位的原子，例如，萘或1,2,3,4-四氫-萘。螺環系統並非此定義之稠合多環，但本發明之稠合多環系統自身可具有經由該稠合多環之單個環原子與其連接之螺環。在一些實例中，如本領域一般熟習此項技術者所理解，芳族系統上兩個相鄰的基團可以稠合在一起形成一個環結構。稠環結構可含有雜原子且可視情況經一或多個基團取代。另外應注意該稠合基團之飽和碳(亦即，飽和環結構)可含有兩個取代基團。
「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
「鹵烷氧基」係指-OR’基團，其中R’係為如本文所定義之鹵烷基，例如，三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基及其類似基團。
「鹵烷基」係指經一或多個鹵素、特定而言1至5個鹵原子取代之烷基，例如三氟甲基、2-氯乙基、及2,2-二氟乙基、及其類似基團。
「雜芳基」係指具有5至14個環原子之單環、稠 合雙環、或稠合三環單價基，其含有一或多個、特定而言一、二、三或四個獨立地選自-O-、-S(O)N-(n為0、1或2)、-N-、-N(Rx)-之環雜原子，其餘之環原子係為碳，其中包含單環基團之環係為芳族且其中包含雙環或三環基團之至少一個稠環係為芳族。包含雙環或三環基團之任何非芳族環之一或兩個環碳原子可由-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。Rx為氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基或烷基磺醯基。稠合雙環基團包括橋聯環系統。除非另外規定，否則在價態規則允許的情況下，該價態可位於雜芳基之任何環之任何原子上。當該價態點係位於氮上時，Rx不存在。更特定而言，術語雜芳基包括(但不限於)1,2,4-***基、1,3,5-***基、酞醯亞胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基(包括例如2,3-二氫-1H-吲哚-2-基或2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、及其類似基團)、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并二氧雜環戊烯-4-基、苯并呋喃基、啉基、吲嗪基、啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基(例如包括四氫異喹啉-4-基或四氫化異喹啉-6-基及其類似基團)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(例如包括吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基及其類似基團)、苯并哌喃基、噻唑基、異噻唑 基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、及其衍生物、或N-氧化物或其經保護之衍生物。
「雜芳基烷基」係指經至少一個、特定而言一或兩個如本文所定義之雜芳基取代之如本文所定義之烷基。
「雜原子」係指O、S、N或P。
「雜環烷基」係指具有3至8個環原子之飽和或部分不飽和(但非芳族)單價單環基團或具有5至12個環原子之飽和或部分不飽和(但非芳族)單價稠合雙環基團，其中一或多個、特定而言一、二、三或四個環雜原子係獨立地選自O、S(O)n(n為0、1、或2)、N、N(Ry)(其中Ry為氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基、或烷基磺醯基)，其餘環原子為碳。一或兩個環碳原子可由-C(O)-、-C(S)-、或-C(=NH)-基團置換。稠合雙環基團包括橋聯環系統。除非另外規定，否則在價態規則允許的情況下，該基團價態可位於基團內任何環之任何原子上。當該價態點位於氮原子上時，Rx不存在。更特定而言，術語雜環烷基包括(但不限於)氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-側氧基吡咯啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、嗎啉基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、四氫哌喃基、2-側氧基哌啶基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)、全氫氮呯基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啉基、噻唑啉基、噻唑啶基、啶基、異噻唑啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異 喹啉基、四氫呋喃基、及四氫哌喃基、及其衍生物及N-氧化物或其經保護衍生物。
「雜環烷基烷基」係指經一或兩個如本文所定義之雜環烷基取代之如本文所定義之烷基，例如，嗎啉基甲基、N-吡咯啶基乙基，及3-(N-氮雜環丁烷基)丙基、及其類似基團。
「雜環烷基烷氧基」係指-OR基團，其中R為如本文所定義之雜環烷基烷基。
「飽和橋聯環系統」係指非芳族雙環或多環的環系統。該系統可含有孤立的或共軛的不飽和現象，但在其核心結構內並非芳族或雜芳族環(但在其上可具有芳族取代)。舉例而言，六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃、2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚、7-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、及1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫-萘皆包括在該類「飽和橋聯環系統」內。
「螺環基」或「螺環」係指源自另一環之特定的環形碳的環。舉例而言，如下文所描繪，飽和橋聯環系統(環B及B’)之環原子，但非橋頭原子，可為飽和橋聯環系統與附著於其上之螺環基(環A)之間的共用原子。螺環可為碳環或雜脂環。
「視情況的」或「視情況地」意謂隨後描述的事件 或狀況可能發生或可能不發生，及該描述包括該事件或狀況發生之實例及其不發生之實例。如本領域一般熟習此項技術者應理解對於經描述為含有一或多個視情況的取代基之任何分子，僅意欲包括空間上現實的及/或合成上可行的化合物。「視情況經取代之」係指術語中所有隨後的修飾者。因此，例如，術語「視情況經取代之芳基C1-8烷基」中，視情況之取代可發生在可被取代的或可不被取代的分子之「C1-8烷基」部分及「芳基」部分。如下「經取代之」定義中提出一系列示範性視情況之取代。
「視情況經取代之烷氧基」係指-OR基團，其中R為如本文所定義之視情況經取代之烷基。
「視情況經取代之烷基」係指視情況經獨立地選自如下的一或多個基團、特定而言一、二、三、四或五個基團取代之如本文所定義之烷基：烷基羰基、烯基羰基、環烷基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、氰基、氰基烷基胺基羰基、烷氧基、烯氧基、羥基、羥基烷氧基、鹵基、羧基、烷基羰基胺基、烷基羰氧基、烷基-S(O)0-2-、烯基-S(O)0-2-、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基-NRc-(其中Rc為氫、烷基、視情況經取代之烯基、羥基、烷氧基、烯氧基、或氰基烷基)、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷基胺基烷氧基、二烷基胺基烷氧基、烷 氧基羰基、烯氧基羰基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基羰基胺基、二烷基胺基羰基胺基、烷氧基烷氧基、及-C(O)NRaRb(其中Ra及Rb獨立地為氫、烷基、視情況經取代之烯基、羥基、烷氧基、烯氧基、或氰基烷基)。
「視情況經取代之烯基」係指視情況經獨立地選自如下的一或多個基團、特定而言一、二、三、四或五個基團取代之如本文所定義之烷基：烷基羰基、烯基羰基、環烷基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、氰基、氰基烷基胺基羰基、烷氧基、烯氧基、羥基、羥基烷氧基、鹵基、羧基、烷基羰基胺基、烷基羰氧基、烷基-S(O)0-2-、烯基-S(O)0-2-、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基-NRc-(其中Rc為氫、烷基、視情況經取代之烯基、羥基、烷氧基、烯氧基、或氰基烷基)、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷基胺基烷氧基、二烷基胺基烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基羰基胺基、二烷基胺基羰基胺基、烷氧基烷氧基、及-C(O)NRaRb(其中Ra及Rb獨立地為氫、烷基、視情況經取代之烯基、羥基、烷氧基、烯氧基、或氰基烷基)。
「視情況經取代之胺基」係指-N(H)R或-N(R)R基團，其中各R獨立地選自如下基團：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜芳基、醯基、 羧基、烷氧基羰基、-S(O)2-(視情況經取代之烷基)、-S(O)2-視情況經取代之芳基)、-S(O)2-(視情況經取代之雜環烷基)、-S(O)2-(視情況經取代之雜芳基)、及-S(O)2-(視情況經取代之雜芳基)。舉例而言，「視情況經取代之胺基」包括二乙基胺基、甲基磺醯基胺基、及呋喃基-氧基-磺醯胺基。
「視情況經取代之胺基烷基」係指經至少一個、特定而言一或兩個如本文所定義之視情況經取代之胺基取代之如本文所定義之烷基。
「視情況經取代之芳基」係指視情況經獨立地選自如下之一、二、或三個取代基取代之如本文所定義之芳基：醯基、醯基胺基、醯氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、烷氧基、烯氧基、鹵基、羥基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硝基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基烷氧基、或芳基為五氟苯基。在「芳基」上的視情況之取代基內，單獨或作為其他基團之部分(例如，包括烷氧基羰基中之烷基)的該烷基及烯基係獨立地視情況經一、二、三、四、或五個鹵基取代。
「視情況經取代之芳基烷基」係指經如本文所定義之視情況經取代之芳基取代之如本文所定義之烷基。
「視情況經取代之環烷基」係指經獨立地選自如下 之一、二、或三個基團取代之如本文所定義之環烷基：醯基、醯氧基、醯基胺基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、鹵基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、硝基、烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、烷基胺基烷氧基、二烷基胺基烷氧基、羧基、及氰基。在「環烷基」上的上述視情況之取代基內，單獨或作為該環烷基環上的其他取代基之部分之該烷基及烯基獨立地視情況經一、二、三、四或五個鹵基取代，例如，鹵烷基、鹵烷氧基、鹵烯氧基、或鹵烷基磺醯基。
「視情況經取代之環烷基烷基」係指經至少一個、特定而言一或二個如本文所定義之視情況經取代之環烷基取代之烷基。
「視情況經取代之雜芳基」係指視情況經獨立地選自如下之一、二、或三個取代基取代之雜芳基：醯基、醯基胺基、醯氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、烷氧基、烯氧基、鹵基、羥基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硝基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、 胺基烷氧基、烷基胺基烷氧基、及二烷基胺基烷氧基。在「雜芳基」上的視情況之取代基內，單獨或作為其他基團之部分(例如，包括烷氧基羰基內之該烷基)之該烷基及烯基獨立地視情況經一、二、三、四或五個鹵基取代。
「視情況經取代之雜芳基烷基」係指經至少一個、特定而言一或二個如本文所定義之視情況經取代之雜芳基取代之如本文所定義之烷基。
「視情況經取代之雜環烷基」係指視情況經獨立地選自如下之一、二、或三個取代基取代之如本文所定義之雜環烷基：醯基、醯基胺基、醯氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、烷氧基、烯氧基、鹵基、羥基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硝基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基烷氧基、或芳基為五氟苯基。在「雜環烷基」上的視情況之取代基內，單獨或作為其他基團(例如，包括烷氧基羰基中之該烷基)之部分之該烷基及烯基獨立地視情況經一、二、三、四或五個鹵基取代。
「視情況經取代之雜環烷基烷基」係指經至少一個、特定而言一或二個如本文所定義的視情況經取代之雜環烷基取代之如本文所定義之烷基。
「惡性血液病」屬□影響血液、骨髓及淋巴結之癌 症之類型。惡性血液病包括，(但不限於)非何杰金氏淋巴瘤(NHL)，包括攻擊性B-細胞淋巴瘤(彌漫性大B-細胞淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤)，及惰性B-細胞淋巴瘤(濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤；慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤、及淋巴漿細胞性淋巴瘤；被套細胞淋巴瘤(MCL)、彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)；包括淋巴結外MZL(MALT淋巴瘤)、淋巴結MZL及脾臟MZL之邊緣區淋巴瘤(MZL)(NCCN，2010)；及淋巴漿細胞性淋巴瘤，亦稱為瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。
如本文所使用，「化合物A」係指結構已知其名稱為2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。化合物A經揭示於WO 07/044813，其全部內容以引用的方式併入本文中。
「苯達莫司汀」(CAS號16506-27-7)係指已知其化學名稱為4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸及其商品名為RIBOMUSTIN及TREANDA之化合物，用於治療慢性淋巴細胞性白血病及淋巴瘤。
「利妥昔單抗」係指在商品名RITUXAN及MABTHERA下出售的嵌合單株抗體，用於治療淋巴瘤、白血病、以及一些自體免疫病症及移植排斥。
「醫藥組成物」包含1)式I化合物，或其單一異構體，其中該化合物係視情況作為醫藥學上可接受之鹽及 另外視情況作為水合物及另外視情況作為溶劑合物；2)醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、或稀釋劑；及3)視情況，如本文所描述之苯達莫司汀及利妥昔單抗中之一或兩者。
本文所描述的各反應之「產率」經表示為理論產量之百分率。
針對本發明之目的，「患者」包括人類及其他動物，特定而言哺乳動物，及其他有機體。因此該等方法可適用於人類治療及獸醫應用。在較佳實施例中患者為哺乳動物，及在最佳實施例中患者為人類。
術語「有效量」或「醫藥學上有效量」或「治療上有效量」係指足以提供所需生物學、治療、及/或預防性結果之藥劑的量。該結果可為減少、改善、緩和、減輕、延緩、及/或緩解疾病的一或多種跡象、症狀、或病因、或可為生物系統之任何其他所需之變化。與癌症相關時，有效量包括足以使腫瘤縮小及/或減慢腫瘤生長速度(諸如抑制腫瘤生長)或預防或延緩其他非想要之細胞增殖的量。在一些實施例中，有效量係為足以延緩發展之量。在一些實施例中，有效量係為足以預防或延緩復發之量。有效量之投與可為一次或多次投與。該有效量之藥物或組成物可：(i)減少癌細胞數量；(ii)減小腫瘤大小；(iii)抑制、延遲、某種程度上減慢及較佳地停止癌細胞滲入周邊器官；(iv)抑制(亦即某種程度上減慢及較佳地停止)腫瘤轉移；(v)抑制腫瘤生長；(vi)預防 或延緩腫瘤之發生及/或復發；及/或(vii)某種程度上減輕與癌症相關之一或多種症狀。舉例而言，對於治療用途之「有效量」係為提供以下結果所需要之化合物A或其代謝物或其醫藥學上可接受之鹽或其溶劑合物、或包含化合物A或其代謝物或其醫藥學上可接受之鹽之組成物之量：臨床上顯著減少復發性或難治性惰性B-細胞非何杰金氏淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病、或減慢難治性惰性B-細胞非何杰金氏淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病之進展。
化合物之「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受的且具有母體化合物之所需藥理活性之鹽。應瞭解，醫藥學上可接受之鹽係無毒的。關於合適的醫藥學上可接受之鹽的另外資訊可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences第17版(Mack Publishing Company,Easton,PA,1985)，其以引用的方式併入本文，或可見於S.M.Berge，等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.,1977；66：1-19，兩者皆以引用的方式併入本文。
醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括與諸如以下之無機酸形成之彼等者：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；及與諸如以下之有機酸形成之彼等者：乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二 酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、對甲苯磺酸、及水楊酸及其類似酸。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括當母體化合物中存在的酸性質子由金屬離子置換時所形成之彼等者，諸如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及類似鹽。較佳的鹽為銨、鉀、鈉、鈣、及鎂鹽。源自醫藥學上可接受的有機無毒鹼之鹽包括，(但不限於)一級、二級、及三級胺之鹽、經取代之胺(包括天然存在的經取代之胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺、聚胺樹脂、及其類似物。示範性有機鹼為異丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲基胺、二環己基胺、膽鹼、及咖啡因。
「前藥」係指經活體內轉化(通常很快)而產生上述 式之母體化合物之化合物，該轉化例如為在血液中水解。常見實例包括(但不限於)具有帶羧酸部分之活性形式之化合物之酯及醯胺形式。本發明之化合物的醫藥學上可接受之酯之實例包括(但不限於)烷基酯(例如具有約一個與約六個碳之間)，該烷基為直鏈或支鏈。可接受之酯亦包括環烷基酯及芳基烷基酯，諸如(但不限於)苯甲基。本發明之化合物的醫藥學上可接受之醯胺之實例包括(但不限於)一級醯胺、及二級及三級烷基醯胺(例如具有約一個與約六個碳之間)。本發明化合物之酯及醯胺可根據習知方法製備。關於前藥之詳盡討論提供於A.C.S.Symposium Series第14卷T.Higuchi及V.Stella之「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」，及提供於Edward B.Roche編著之Bioreversible Carriers in Drug Design(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987)，兩者鑒於所有目的皆以引用的方式併入本文。
「代謝物」係指藉由在動物或人體內的新陳代謝或生物轉化所產生的化合物或其鹽之分解或終產物；舉例而言，生物轉化至極性更高之分子，諸如藉由氧化、還原或水解，或生物轉化至共軛物(關於生物轉化之討論，參見Goodman及Gilman,「The Pharmacological Basis of Therapeutics」第8版，Pergamon Press,Gilman等人(編著)，1990)。如本文所使用，本發明之化合物或其鹽之代謝物在體內可為該化合物之生物學活性形式。在一個實例中，前 藥之使用可使得在活體內釋放呈生物學活性形式之代謝物。在另一實例中，生物學活性代謝物係偶然發現的，亦即，實質上未進行前藥設計。根據本揭示案，熟習此項技術者已知用於本發明化合物之代謝物活性之檢測。
除非另作指示，否則如本文所使用，「治療」疾病、病症、或症候群或疾病、病症、或症候群之「治療」意謂抑制該疾病、病症、或症候群，亦即，遏止其發展；及減輕疾病、病症、或症候群，亦即，致使疾病、病症、或症候群退化。如本領域所已知，在治療背景中，調整全身與局部之傳遞、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、藥物相互作用及病狀之嚴重程度可為必要的，且可由一般熟習此項技術者利用常規實驗方法確定。
「預防」意謂防止在人類中出現該疾病、病症、或症候群，亦即，致使不會在動物中發展該疾病、病症、或症候群之臨床症狀，該動物可能已暴露於或具有傾向患有該疾病、病症、或症候群，但尚未經歷或顯示該疾病、病症、或症候群之症狀。
實施例
以下段落提供可使用以實踐本發明之一些實施例。在各實例中，該實施例既包括所述的化合物，又包括個別異構體及異構體之混合物。此外，於各實例中，該實施例包括所述化合物及其任何個別異構體及異構體混合物之醫藥學上可接受的鹽、水合物、及/或溶劑合物。
在一實施例中，提供治療癌症之方法，包括向患者 投與有效量之式I化合物或包含式I化合物組合苯達莫司汀及利妥昔單抗中之一或兩者之醫藥組成物。
在另一實施例中，提供治療癌症之方法，包括向患者投與有效量之式I化合物或包含式I化合物組合苯達莫司汀及利妥昔單抗中之一或兩者之醫藥組成物，其中癌症為惡性血液病。在一些實施例中，惡性血液病為非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、B-細胞淋巴瘤(包括彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL))、被套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)/小淋巴細胞性淋巴瘤、及淋巴漿細胞性淋巴瘤。在其他實施例中，該惡性血液病為復發性或難治性惰性B-細胞非何杰金氏淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病。
如下任何實施例，包括如下所描述的代表性化合物，可被用於實踐本文所揭示之任何方法。
式I化合物
在該方法所使用的式I化合物之一實施例中，R1為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烷基烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基烷基。特定而言，R1為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基烷基、或視情況經取代之雜環烷基烷基。更特 定而言，R1為氫、烷基、經一或兩個羥基取代之烷基、經烷氧基取代之烷基、環烷基、芳基烷基、或雜環烷基烷基。更甚特定而言，R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-異丙氧基丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯甲基、或2-哌啶-1-基乙基。仍更甚特定而言，R1為乙基、異丙基、環戊基、或環己基。仍更甚特定而言，R1為乙基。
在該方法所使用的式I化合物之另一實施例中，R2為氫或烷基，其中，該烷基視情況經1、2、3、4、或5個R8基團取代。特定而言，R2為氫或烷基，其中，該烷基視情況經1、2或3個R8基團取代。更特定而言，R2為氫或烷基，其中，該烷基視情況經1、2或3個R8基團取代；且各R8在存在時獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、及鹵基。更甚特定而言，R2為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三級丁基、3-胺基丙基、3-(N-甲胺基)-丙基、3-(N,N-二甲胺基)-丙基、2-氟乙基、或2,2,2-三氟乙基。仍更甚特定而言，R2為氫或乙基。仍更甚特定而言，R2為氫。
在另一實施例中，R2為氫。
在另一實施例中，R2為視情況經1、2、3、4、或5個R8基團取代之烷基。特定而言，R2為烷基，其中，該烷基視情況經1、2或3個R8基團取代；且各R8在存在時獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、及鹵 基。更甚特定而言，R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、三級丁基、3-胺基丙基、3-(N-甲胺基)-丙基、3-(N,N-二甲胺基)-丙基、2-氟乙基、或2,2,2-三氟乙基。仍更甚特定而言，R2為乙基。
在另一實施例中，R4為視情況經取代之烷基。特定而言，R4為甲基或乙基。更特定而言，R4為甲基。
在另一實施例中，R6為醯基。更特定而言，R6為烷基羰基。更甚特定而言，R6為乙醯基。
在另一實施例中，R6為視情況經1、2、3、4、或5個R9基團取代之苯基。特定而言，R6為視情況經1或2個R9基團取代之苯基；且各R9在存在時獨立地選自芳基、鹵基、烷氧基、芳氧基、及鹵烷基。更特定而言，R6為視情況經1或2個R9基團取代之苯基；且各R9在存在時獨立地選自苯基、氟基、氯基、甲氧基、苯氧基、及三氟甲基。更甚特定而言，R6為苯基、經苯基取代之苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、經氯基及氟基取代之苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、苯氧基苯基、或三氟甲基苯基。更甚特定而言，R6為苯基、2-苯基-苯基、3-苯基-苯基、4-苯基-苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯基-4-氟基-苯基、2-甲氧基苯 基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、或4-三氟甲基苯基。
在另一實施例中，R6為經1、2、3、4、或5個R9基團取代之苯基。
在另一實施例中，R6為視情況經1、2、3、4、或5個R9基團取代之雜芳基。
在另一實施例中，R6為視情況經一或兩個R9取代之6員雜芳基。更特定而言，R6為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、或噠嗪基，其各自視情況經一個R9取代，其中R9在存在時為鹵基。更甚特定而言，R6為吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟吡啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-3-基、或噠嗪-4-基，其各自視情況經一或兩個R9取代。
在另一實施例中，R6為吡嗪基、嘧啶基、或噠嗪基，其各自視情況經一個R9取代，其中R9在存在時為鹵基。更甚特定而言，R6為吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-3-基或噠嗪-4-基。
在另一實施例中，R6為視情況經一或兩個R9取代之5員雜芳基。特定而言，R6為吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、***基、或四唑基，其各自視情況經一個R9 取代，其中R9在存在時為烷基、芳基烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基、或鹵基。更特定而言，R6為吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、***-1-基、***-4-基、***-5-基、四唑-1-基、或四唑-5-基；其各自視情況經一個R9取代，其中R9在存在時為甲基、苯甲基、氰基、苯基、N-第三丁氧基羰基、或氯基。更甚特定而言，R6為吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、***-4-基、***-5-基、或四唑-5-基；其各自視情況經一個R9取代，其中R9在存在時為甲基、苯甲基、氰基、苯基、N-第三丁氧基羰基、或氯基。
在另一實施例中，R6為噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、咪唑基、***基、或四唑 基，其各自視情況經一個R9取代，其中R9在存在時為甲基、苯甲基、氰基、苯基、N-第三丁氧基羰基、或氯基。特定而言，R6為噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、異噁唑-4-基、咪唑-5-基、***-5-基、四唑-5-基，其各自視情況經一個R9取代，其中R9在存在時為甲基、苯甲基、氰基、苯基、N-第三丁氧基羰基、或氯基。更特定而言，R6為噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氰基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-3-基、5-氯基-噻吩-5-基、5-苯基-噻吩-2-基、吡咯-2-基、N-第三丁氧基羰基-吡咯-2-基、N-甲基-吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、N-苯甲基-吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、異噁唑-4-基、咪唑-5-基、***-5-基、四唑-5-基。
在另一實施例中，R6為噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、異噁唑-4-基、咪唑-5-基、***-5-基、或四唑-5-基，其各自視情況經一個R9取代，其中R9在存在時為甲基、苯甲基、氰基、苯基、N-第三丁氧基羰基、或氯基。
在另一實施例中，R6為吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、或苯并異噁唑基，其各自視情況經1、2、3、4、或5個R9取代。特定而言，R6為吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、 吲哚-7-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-7-基、苯并異噁唑-3-基、苯并異噁唑-4-基、苯并異噁唑-5-基、苯并異噁唑-6-基、或苯并異噁唑-7-基，其各自視情況經1、2、3、4、或5個R9取代。更特定而言，R6為吲哚-6-基。
在另一實施例中，R1為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基烷基、或視情況經取代之芳基烷基；X為-NH-；R2為氫或烷基，其中該烷基視情況經一或兩個R8基團取代；R4為烷基；R5為氫；R6為苯基或雜芳基，其中該苯基及雜芳基視情況經一、二、三個R9基團取代；各R8在存在時獨立地為胺基、烷基胺基、二烷基胺基、或鹵基；及各R9在存在時獨立地為烷基、芳基烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基、或鹵基。
在另一實施例中，R6為吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁 二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、***-4-基、***-5-基、或四唑-5-基；其各自視情況經1、2、3、4、或5個R9取代。
在另一實施例中，R1為烷基或環烷基；R4為甲基；及R6為視情況經一或兩個R9取代之雜芳基。特定而言，各R9在存在時獨立地為烷基、芳基烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基、或鹵基。特定而言，R6為吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、***-4-基、***-5-基、或四唑-5-基，其各自視情況經一個R9取代，其中R9在存在時為甲基、苯甲基、氰基、苯基、或N-第三丁氧基羰基。
在另一實施例中，R2為氫。
在另一實施例中，R2為甲基或乙基。
在另一實施例中，R1為烷基或環烷基；R4為甲基；及R6為視情況經一或兩個R9基團取代之苯基。特定而言，各R9在存在時獨立地為鹵基、烷氧基、或鹵烷基。
在另一實施例中，R1為烷基或環烷基；R4為甲基；及R2為氫。
在另一實施例中，R1為烷基或環烷基；R4為甲基； 及R2為視情況經取代之烷基。
下文描繪出式I之代表性化合物。該等實例僅為說明性而非以任何方式限制本發明之範疇。根據國際純粹與應用化學聯合會(IUPAC)、國際生化暨分生聯盟(IUBMB)、及美國化學索摘社((CAS)一致同意的命名規則之系統應用命名本發明之化合物。使用ACD/Labs命名軟體8.00版本、產品版本8.08生成名稱。
式IA化合物
在另一實施例中，式I化合物係為式IA化合物。
IA
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2為氫或烷基；R4為烷基；R5為氫；R6為苯基、醯基、或雜芳基，其中，該苯基及雜芳基係視情況經1、2、3、4、或5個R9基團取代；及各R9在存在時獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、雜環烷基、或雜芳基且其中該環烷基、芳基、雜環烷基、及雜芳基在各自單獨或作為R9內另一基團之一部分時，係獨立地視情況經選自如下之1、2、3、或4個基團取代：鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、烷基胺基、及二烷基胺基。
在一實施例中，其中R1為烷基、環烷基、雜環烷基烷基、或芳基烷基；X為-NH-；R2為氫或烷基；R4為烷基；R5為氫；R6為苯基或雜芳基，其中，該苯基及雜芳基視情況經一、二、或三個R9基團取代；各R8在存在時獨立地為胺基、烷基胺基、二烷基胺基、或鹵基；及各R8在存在時獨立地為烷基、芳基烷基、氰基、 芳基、烷氧基羰基。
在另一實施例中，R4為甲基。
在另一實施例中，R1為烷基、環烷基、或雜環烷基。
在另一實施例中，R1為烷基。
在另一實施例中，R6為視情況經1、2、或3個R9基團取代之雜芳基。
在另一實施例中，各R9在存在時獨立地為烷基、芳基烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基、或鹵基。
在另一實施例中，R6為吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、***基、或四唑基；其各自視情況經1、2、或3個R9基團取代。
在另一實施例中，R6為吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、***-4-基、***-5-基、或四唑-5-基；其各自視情況經1、2、或3個R9基團取代。
在另一實施例中，R6為吡嗪基、嘧啶基、或噠嗪基，其各自視情況經1、2、或3個R9基團取代及R4為甲基。
在另一實施例中，R2為氫，R4為甲基，R1為視情 況經取代之烷基、環烷基、或雜環烷基，及R6為視情況經1、2、或3個R9基團取代之雜芳基。
在另一實施例中，式IA化合物選自如下：
在另一實施例中，式IA化合物選自如下：
在另一實施例中，式IA化合物選自如下：
在另一實施例中，式IA化合物為2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
通用投藥
在一個態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含式I之PI3K及mTOR之抑制劑，如本文所描述視情況與苯達莫司汀及利妥昔單抗中之一或兩者組合，及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、或稀釋劑。在某些其他特定實施例中，藉由口服途徑投與。式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以純的形式或如本文所描述於適當的醫藥組成物中與苯達莫司汀及利妥昔單抗中之一或兩者組合投與時，可藉由任何已接受的投與方式或用於具有類似效用之藥劑之任何已接受之投與方式執行。因此， 在相同的或單獨的媒劑中投與該式I化合物及苯達莫司汀及利妥昔單抗中之一或兩者。例如，投與可為口服、鼻腔、非經腸(靜脈、肌肉內或皮下)、局部、經皮、***內、膀胱內、腦池內、或直腸，以固體、半固體、凍乾粉或液體之劑型，諸如舉例而言，錠劑、栓劑、丸劑，軟質彈性及硬質膠囊、粉劑、溶液、懸浮液、或氣溶膠、或類似形式，特定而言以適合於精確劑量之簡單投與之單位劑型。
該等組成物將包含習知的醫藥載劑或賦形劑及作為該/一種活性劑之式I化合物，視情況與苯達莫司汀及利妥昔單抗中之一或兩者組合，及此外，可包含載劑及佐劑諸如此類。
佐劑包括防腐劑、濕潤劑、懸浮劑、甜味劑、增味劑、芳香劑、乳化劑及分散劑。藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑可確保預防微生物作用，該等抗細菌劑及抗真菌劑例如為對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、及其類似物。亦應需要包括等滲劑，例如，糖、氯化鈉、及其類似物。藉由使用延緩吸收之試劑例如單硬脂酸鋁及明膠，可實現注射型醫藥形式之延長的吸收。
若須要，本發明之醫藥組成物亦可含有少量之輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑、抗氧化劑、及其類似物，諸如，舉例而言，檸檬酸、去水山梨醇月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基羥基甲苯等。
調配物之選擇取決於各種因素，諸如，藥物投與方 式(例如，對於口服投與而言，呈錠劑、丸劑或膠囊形式之調配物)及該原料藥之生物可用性。最近，基於藉由增加表面積(亦即，減小顆粒大小)就可增加生物可用性之原則，尤其針對顯示較差生物可用性之藥物開發了醫藥調配物。舉例而言，美國專利第4,107,288號描述粒子大小範圍為10至1,000 nm的醫藥調配物，其中該活性材料支持於大分子之交聯基質上。美國專利第5,145,684描述一種醫藥調配物之製備，其中原料藥在表面改質劑存在下經粉碎至奈米粒子(平均粒徑400 nm)並接著分散於液體介質中以得出表現非常高的生物可用性之醫藥調配物。
適合於非經腸注射之組成物可包含生理上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液、或乳狀液，及無菌粉末以再複水而形成為無菌注射溶液或分散液。合適的水性或非水性載劑、稀釋液、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、及其類似物)、其合適的混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射的有機酯諸如油酸乙酯。例如，藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由就分散液而言維持所需的粒子大小及藉由使用界面活性劑，可保持合適的流動性。
一個特定投與途徑為口服，根據治療疾病狀態之嚴重程度可調整習知的每日劑量方案。
口服投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑、及顆粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物摻和至少一 種惰性的慣常賦形劑(或載劑)諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣或(a)填充劑或增量劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，(b)黏合劑，例如，纖維素衍生物、澱粉、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡啶酮、蔗糖、及***膠，(c)保濕劑，例如，甘油，(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、交聯羧甲纖維素鈉、複合矽酸鹽、及碳酸鈉，(e)溶解阻滯劑，例如，石蠟，(f)吸收加速劑，例如，四級銨類化合物，(g)濕潤劑，例如，十六醇、和單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂及其類似物，(h)吸附劑，例如，高嶺土及膨潤土，及(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、或其混合物。就膠囊、錠劑及丸劑而言，該等劑型亦可包含緩衝劑。
如上文所描述的固體劑型可經製備而具有包衣及殼層，諸如腸道包衣及此項技術中眾所熟知之其他形式。該等固體劑型可含有鎮靜劑，且亦可具有在腸道之某些部分以延遲的方式釋放該一種或多種活性化合物的組成物。可使用的包埋組成物之實例為聚合性物質及蠟。該等活性化合物亦可於微囊化形式中，若合適，具有一或多種上文所提到的賦形劑。
口服投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳狀液、溶液、懸浮液、糖漿劑及酏劑。藉由將本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及視情況之醫藥佐劑在以下中溶解、分散等從而形成溶液或懸浮液來製備此等 劑型：載劑，諸如，舉例而言，水、生理鹽水、葡萄糖水、甘油、乙醇及其類似物；增溶劑及乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺；油類，尤其，棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨醇脂肪酸酯；或此等物質之混合物、及其類似物。
除了活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如，乙氧基異十八醇、聚氧乙烯山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠、或此等物質之混合物，及其類似物。
直腸投與之組成物例如為栓劑，該栓劑可藉由將本發明之化合物與例如合適的無刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合而製備，其在常溫下為固態但在體溫下為液態，因而在合適的體腔內時融化且釋放其中的活性組分。
本發明化合物之局部投與之劑型包括軟膏、粉劑、噴霧劑、及吸入劑。該活性組分在無菌條件下與生理學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑、或推進劑混合。眼用調配物，眼睛軟膏、粉劑、及溶液亦涵蓋於本發明之範疇內。
壓縮氣體可用於以氣溶膠形式分散本發明之化合物。適合於此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。
一般而言，取決於意欲投與方式，該醫藥學上可接 受之組成物將含有約1重量%至約99重量%之本發明化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，及99重量%至1重量%之合適的醫藥賦形劑。在一實例中，該組成物將為約5重量%與約75重量%之間之本發明化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其餘係為合適的醫藥賦形劑。
製備此等劑型之現行方法已為此領域熟習此項技術者所熟知或將為顯而易見的，例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences第18版(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。在任何情況下，欲投與之組成物將含有有效量之本發明之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，以根據本發明之教示治療疾病狀態。
在本文所揭示之醫藥組成物中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物所投與之有效量將取決於各種因素而變化，該等因素包括所使用特定化合物之活性、化合物之代謝穩定性及作用時間長短、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與方式及時間、***率、藥物並用、特定疾病狀態之嚴重程度、及接受治療的宿主。可向患者投與每天約0.1至約1000毫克之範圍內之劑量水準之式I化合物。對一位體重約70千克之正常成年人而言，一實例為每天每千克體重約0.01至約100毫克之劑量。然而，所使用的特定劑量可變化。舉例而言，該劑量可取決於包括患者之需求、所治療病狀之嚴重性、及所使用的化合物之藥理活性之許多因素。對特定患者確定最佳劑量已為熟習此項技術者所熟知。 若經調配為固定劑量，則該等組合產品採用上文所述的劑量範圍內之本發明化合物及經核准劑量範圍內之其他醫藥活性劑。當組合調配物不合適時，式I化合物可替代地與所熟知的醫藥學上可接受之藥劑相繼使用。
在一些實施例中，有效量產生選自由如下各情況組成之群之至少一種治療效果：減小腫瘤大小、減少轉移、完全緩解、部分緩解、疾病穩定、增加總反應率、或病理完全反應。在一些實施例中，相較於苯達莫司汀或利妥昔單抗投與而無化合物A之治療，有效量產生改良的臨床受益率(CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(疾病穩定)6個月)。在一些實施例中，臨床受益率之改良為約20%或更高。在一些實施例中，臨床受益率之改良為至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、或更多。在一些實施例中，該治療效果係為總反應率增加。在一些實施例中，總反應率之增加為約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或更多。
在一些實施例中，相較於投與苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽、或利妥昔單抗、或苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽與利妥昔單抗之組合而無化合物A之治療，投與a)化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及(b)苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽或(c)利妥昔單抗中之任一者或(d)苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽與利妥昔單抗之組合之治療獲得相當的臨床受益率(CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(疾病穩定)6 週期)。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為20%。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為30%。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為40%。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為50%。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為60%。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為70%。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為80%。
在一些實施例中，相較於投與苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽、或利妥昔單抗、或苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽與利妥昔單抗之組合而無化合物A之治療，投與a)化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及(b)苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽或(c)利妥昔單抗中之任一者或(d)苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽與利妥昔單抗之組合之治療獲得相當的臨床受益率(CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(疾病穩定)6個月)。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為20%。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為30%。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為40%。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為50%。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為60%。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為70%。在一些實施例中，臨床受益率之改良至少約為80%。
通用合成
藉由下文所描述的合成步驟可製備本發明之化合物。所用於製備此等化合物之起始原料與試劑可自商業供應商諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.)或Bachem(Torrance,Calif.)得到，或藉由本領域熟習此項技術者已熟知的方法，遵循諸如以下之參考案中所述之步驟製備：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，第1至17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，第1至5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions，第1至40卷(John Wiley and Sons,1991),March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons，第4版)及Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。此等方案僅為說明一些可合成本發明化合物之方法，可對此等方案作出各種修飾且在參閱本揭示案後本領域熟習此項技術者可獲得關於該等修飾之暗示。若須要時，使用習知的技術，包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似方法，可分離及純化該反應的起始原料與中間體。可使用包括物理常數及光譜數據之習知手段來對此等材料進行表徵。
除非與指定相悖，否則本文所描述的反應在大氣壓與溫度範圍自約-78℃至約150℃，更特定而言自約0℃至約125℃及更特定而言約在室(或環境)溫度，例如， 約20℃下進行。除非另有規定(如在氫化情況下)，否則所有的反應在氮氣之氛圍下進行。
前藥可藉由本領域熟習此項技術者所熟知之技術製備。此等技術通常修飾給定化合物中之適當的官能基。此等修飾的官能基藉由常規操作或在活體內再生最初的官能基。本發明化合物之醯胺及酯可根據習知方法製備。關於前藥之詳盡討論提供於A.C.S.Symposium Series第14卷T.Higuchi及V.Stella之「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」，及提供於Edward B.Roche編著之Bioreversible Carriers in Drug Design(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987)，兩者鑒於所有目的皆以引用的方式併入本文。
本發明之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，在其結構中可具有不對稱碳原子或四級銨化氮原子。藉由本文所描述的合成所製備的式I化合物可作為單一立體異構體、外消旋體、及作為鏡像異構體與非對映異構體混合物形式存在。該等化合物亦可作為幾何異構體形式存在。所有此等單一立體異構體、外消旋體及其混合物，及幾何異構體皆意欲在本發明範疇之內。本發明之一些化合物可作為互變異構體形式存在。舉例而言，在酮或醛存在時，該分子可作為烯醇形式存在；在醯胺存在時，分子可作為亞胺酸形式存在；且在烯胺存在時，分子可作為亞胺形式存在。所有此等互變異構體皆在本發明之範疇之內。詳言之，咪唑-5-基與吡唑-5-基亦可各自存 在於其相應的互變異構體形式咪唑-4-基與吡唑-3-基。無論使用何種結構或何種術語，每一互變異構體均包括於本發明之範疇內。
本發明亦包括式I化合物之N-氧化物衍生物及經保護之衍生物。舉例而言，當式I化合物含有可氧化的氮原子時，該氮原子可藉由本領域中已知方法經轉化成N-氧化物。當式I化合物含有諸如羥基、羧基、硫醇或任何含有氮原子之基團之基團時，此等基團可使用合適的「保護基」或「保護性基團」加以保護。適合的保護性基團之完整列表可見於T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.1991，其揭示內容以整體引用的方式併入本文。可藉由本領域中已知方法製備式I化合物之經保護之衍生物。
自立體異構體之外消旋混合物或非外消旋混合物製備及/或分離與單離單一立體異構體之方法已為本領域中熟知。舉例而言，具有光學活性的(R)-與(S)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。鏡像異構體(R-及S-異構體)可藉由本領域具有通常知識者所已知的方法解析，例如藉由：形成(例如)藉由結晶可分離的非對映異構體的鹽或錯合物；藉由形成(例如)藉由結晶、一種鏡像異構體與鏡像異構體特異性試劑之選擇性反應(例如酶促氧化或還原反應),之後分離經修飾及未修飾之鏡像異構體而可分離的非對映異構體衍生物；或在對掌性環境下之氣液或液相層 析，例如對掌性支撐體上，諸如組合具有已結合對掌性配體的矽石或存在對掌性溶劑。應瞭解，在所需鏡像異構體藉由上文所描述的一種分離程序經轉化為另一種化學實體時，可能需要進一步之步驟以釋放所需鏡像異構體形式。或者，藉由使用具有光學活性的試劑、基質、催化劑或溶劑之不對稱合成，或藉由不對稱轉化將一種鏡像異構體轉化成另一鏡像異構體，來合成特定鏡像異構體。對於特定鏡像異構體經濃化之鏡像異構體混合物，藉由再結晶，可進一步濃化主要組分鏡像異構體(伴隨產率損失)。
此外，本發明化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑諸如水、乙醇及類似物之溶劑化形式存在。一般而言，鑒於本發明之目的，認為溶劑化形式等效於非溶劑化形式。
本發明化合物之製備之化學方法已為本領域熟習此項技術者所熟知。事實上，製備本發明化合物存在不止一種方法。具體舉例而言，參見M.Barvian等人J.Med.Chem.2000,43,4606-4616；S.N.VanderWei等人.J.Med.Chem.2005,48,2371-2387；P.L.Toogood等人.J.Med.Chem.2005,48,2388-2406；J.Kasparec等人.Tetrahedron Letters 2003,44,4567-4570；及其中引用之參考文獻。亦參見美國核准前公開案US2004/0009993 A1(M.Angiolini等人)，其以引用的方式併入本文，及其中引用之參考文獻。如下實例說明但不限制本發明。本 文引用的所有參考文獻以其整體引用的方式併入本文。
根據流程1可製備本發明化合物，其中R1為視情況經取代之烷基，R2為氫或視情況經取代之烷基，R4為甲基或乙基，R6為苯基或雜芳基，該苯基或雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個R9基團(如在發明內容中所定義)取代，且R2為氫。
在室溫下，向商業上可得的2-甲基-2-異硫脲硫酸鹽於諸如水之溶劑中之溶液添加諸如碳酸鈉之鹼及式10之中間體。攪拌反應混合物隔夜或更短。中和之後，藉由過濾收集中間體11且接著在真空下乾燥。接著用POCl3處理中間體11，回流加熱反應約2小時且接著在真空下濃縮至乾。中間體1可不需進一步純化即直接用於下一反應。
藉由式1中間體與一級胺R1NH2在諸如水之溶劑中 在加熱下反應，來製備式2中間體。接著在0℃左右用一氯化碘在諸如甲醇的溶劑中處理中間體2，且按照反應進行完全之需要允許反應大約隔夜或更短以形成中間體3。完成後將殘餘物用丙酮磨碎。使中間體3在諸如DMA之溶劑中與丙烯酸乙酯在諸如三乙胺之鹼存在下及在諸如Pd(OAc)2及(+)BINAP)催化劑之存在下反應。加熱該反應至約100℃及且按照反應進行完全之需要允許反應約隔夜或更短以形成中間體4。視情況藉由管柱層析法純化中間體4。
藉由在室溫下用DBU在諸如DIPEA之鹼存在下處理中間體4來製備中間體5。接著加熱回流反應混合物且反應約15小時。溶劑蒸發之後，將殘餘物用丙酮磨碎且藉由過濾收集得到5。
藉由在室溫下使中間體5與諸如Br2之溴化劑在諸如DCM之溶劑中反應來製備中間體6。接著攪拌反應混合物約隔夜。過濾所得產物，接著懸浮於諸如DCM之溶劑中且用諸如三乙胺之鹼處理。接著用水清洗混合物且經諸如Na2SO4之乾燥劑乾燥以得到中間體6。
在室溫下使用中間體6及式R6B(OH)2之硼酸(或酯)在諸如DME-H2O混合物之溶劑中在諸如Pd(dpppf)之催化劑及諸如三乙胺之鹼存在下執行鈴木偶合。加熱回流該反應混合物約4小時。冷卻至室溫後，用水及乙酸乙酯來分配該反應混合物。分離後，使有機層經諸如Na2SO4之乾燥劑乾燥以得到中間體7。
在室溫下，用m-CPBA在諸如DCM之溶劑中氧化中間體7之甲硫基，允許攪拌約4小時。減壓下移除溶劑後，用式R2NH2之胺在諸如二噁烷的溶劑中處理產物且在室溫下攪拌約隔夜以得到式I化合物。
或者，可根據流程2製備式I化合物，其中R1為視情況經取代之烷基，R4為甲基或乙基，R6為苯基或雜芳基，該苯基或雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個R9基團(如發明內容中所定義)取代，且R2為氫。
藉由使式8中間體與純的POCl3在加熱下反應來製備式9中間體。在0℃下，用一級胺在諸如水或THF及三乙胺之溶劑中處理9以形成10。減壓下移除溶劑後，接著在0℃下，使中間體10與氫氧化鋰鋁在諸如THF之溶劑中反應。淬火及水性處理之後，移除溶劑提供未經進一步純化之結晶性11。在室溫下，用二氧化錳(II)在諸如二氯甲烷或三氯甲烷之溶劑中處理11，過濾及移除溶劑後提供醛12。醛12與(乙氧羰基亞甲基)三 苯基磷烷在回流THF中發生維蒂希(Wittig)反應提供常見中間體4。然後使用流程1所描述的程序，4可用於製備式I化合物。
可根據流程3製備本發明化合物，其中R1為視情況經取代之烷基，R4為甲基或乙基，R6為苯基或雜芳基，該苯基或雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個R9基團(如發明內容中所定義)取代，且R2為氫。
藉由使式13中間體與一級胺R1NH2在諸如水的溶劑中在加熱下反應來製備式14中間體。然後在0℃左右，用一氯化碘在諸如甲醇之溶劑中處理14且按照反應進行完全之需要允許反應約隔夜或更短以形成15。完成後將殘餘物用丙酮磨碎。然後使中間體15在諸如DMA之溶劑中與丙烯酸乙酯在諸如三乙胺之鹼存在下及諸如Pd(OAc)2及(+)BINAP之催化劑存在下反應。加熱該反應至約100℃且按照反應進行完全之需要允許反應約隔夜或更短以形成16。視情況藉由管柱層析法純化16。藉由使用與流程1所描述相同之反應條件自 16製備式I化合物(起始點為自4製備5)。
或者，可根據流程4製備本發明化合物，其中R1為視情況經取代之烷基，R4為甲基或乙基，R6為苯基或雜芳基，該苯基或雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個R9基團(如發明內容中所定義)取代，且R2為氫。
藉由使式19中間體與純的POCl3在加熱下反應來製備式20中間體。接著在0℃下，用一級胺R1NH2在諸如水或THF及三乙胺之溶劑中處理20以形成21。減壓下移除溶劑後，接著在0℃下使中間體21與氫氧化鋰鋁在諸如THF之溶劑中反應。淬火及水性處理之後，移除溶劑提供未經進一步純化之結晶性22。在室溫下，用二氧化錳(II)在諸如二氯甲烷或三氯甲烷之溶劑中處理22，過濾及除去溶劑後提供醛23。使23與芳基乙腈在諸如碳酸鉀或氫氧化鈉之鹼存在下在質子溶劑中發生Knovenegal型縮合提供環化亞胺24。在水解之前需要用乙酸酐對該亞胺進行乙醯化，其在酸的水溶液存在下且加熱下進行以獲得25。隨後，可在室溫下用 m-CPBA將25氧化成相應的碸且用銨置換以提供I。
WO2007 0444813描述特定化合物之合成，該案以整體引用之方式併如本文。
實例
實例1 活體內評價化合物A與苯達莫司汀之組合
使用攜帶人類WSU-DLCL2異種移植物之雌性SCID小鼠執行實驗，來評價苯達莫司汀與雙pan-PI3K/mTOR抑制劑化合物A組合之抗腫瘤活性。在該研究中，用3.5及7 mg/kg苯達莫司汀與20 mg/kg化合物A之組合進行測試。
材料及方法
CB17/1CR-Prkdc嚴重合併性免疫缺陷(SCID)/Crl小鼠係自美國查爾斯河獲得之品種，飼養在法國查爾斯河(Domaine des Oncins,69210 L'Arbresle,France)，8至10週大。適應至少5天時間後，開始治療時小鼠超過18 g。其自由取用食物(UAR reference 113,Villemoisson,91160 Epinay sur Orge,France)及無菌水。將其安置在12小時光/暗週期。實驗動物學及福利(LASW)之監督人記錄環境條件，包括動物維護、室溫(22℃±2℃)、相對濕度(55%±15%)及光照時間，且將該等記錄存檔。
藉由植入(SC)小腫瘤片段建立人類WSU-DLCL2腫瘤模型且使用連續繼代保持在SCID雌性小鼠體內。
藉由將化合物併入pH 3之0.9% NaCl中來製備苯達莫司汀調配物。該製劑在每天投與之前製備。每只小 鼠IP投與之量為10 mL/kg。
用1N HCl及注射用水來製備化合物A調配物，最終pH為3，隨後漩渦震盪及超音波處理5個循環。儲備液在4℃於黑暗中化學穩定7天。每只小鼠PO投與之量為10 mL/kg。
對於腫瘤細胞之皮下植入，使用酒精或Betadine®溶液(Alcyon)對小鼠側腹之皮膚消毒且使用23 G針頭單側SC接種腫瘤細胞之懸浮液0.2 mL體積。
在結果部分，描述苯達莫司汀及化合物A用作單藥劑或組合投與之劑量及時間表，且在下表中詳細描述。
在第0天彙集開始給定實驗所需要之動物且單側植入。將治療投與可量測的腫瘤上。使實體腫瘤生長至所需體積範圍(排除腫瘤不在所需範圍之動物)。然後彙集小鼠且將其非選擇性地分配至各個治療組及對照組。如在結果部分及各表中所指示，植入WSU-DLCL2腫瘤片段後20天開始治療。基於開始治療時的體重，以mg/kg表示劑量。每日檢查小鼠，且注意不良臨床反應。每天作為整體稱量各組小鼠的體重直至達到最低體重。然後，每週一次至三次稱量各組小鼠體重直至實驗結束。每週用卡尺量測腫瘤2至3次直至最後在採樣時間處死，腫瘤達至2000 mm3或直至該動物死去(兩者以在前者為準)。自二維腫瘤量測結果估算實體腫瘤體積且根據如下等式計算：腫瘤重量(mg)=長度(mm)x寬度2(mm2)/2
記錄死亡之日期。處死存活的動物且肉眼檢查胸腔及腹腔。
在連續三天期間引起15%體重減輕(BWL)(組平均值)、在1天期間引起20% BWL或引起10%或更多藥物死亡之劑量被認為係過量毒性劑量。動物體重包括腫瘤重量。
主要療效終點為△T/△C、中位數退化百分比、部分及完全退化(PR及CR)。
對於每一腫瘤藉由自指定觀察日之腫瘤體積扣除第一次治療之日(分類日)之腫瘤體積，計算每一治療組(T)及對照組(C)腫瘤體積之變化。計算治療組之中位數△T，且計算對照組之中位數△C。然後計算△T/△C比率且表示為百分率。當△T/△C低於40%時，該劑量被視為治療上具活性且當△T/△C低於10%時，視為非常具活性。若△T/△C等於或低於0時，則該劑量被視為高活性。
部分退化：若腫瘤體積減少至治療開始時腫瘤體積之50%，則定義為部分退化。
完全退化：腫瘤體積=0 mm3時達成該CR(當無法記錄腫瘤體積時視為CR)。
在給定劑量之兩種產品之組合比兩種產品相同劑量單獨使用之最佳者更有效時，使用術語「治療協同作用」。為了研究治療協同作用，將每一組合與最佳的單藥劑相比較，使用自以參數腫瘤體積重複量測(時間因 素)之二因子變異數分析獲得之估算值。
藉由Everstat V5軟體及SAS9.2軟體在8.2版本SAS系統用SUN4來執行統計分析。機率小於5%(p<0.05)被視為具顯著性。
結果
開始治療時之中位數腫瘤負荷為150至176 mm3。作為單藥劑，自植入腫瘤後第20天至31天每日投與化合物A(20 mg/kg/adm)，及第20天至25天每日投與苯達莫司汀(3.5及7 mg/kg/adm)。在組合組中，如表1顯示投與化合物A與苯達莫司汀之劑量。
化合物A及苯達莫司汀作為單藥劑或組合使用時具有耐受性(表2及第1圖)。在表2中，研究的第28天及第31天排除一隻小鼠(由於不可靠的腫瘤量測結果)。作為單藥劑，苯達莫司汀(3.5及7 mg/kg)與化合物A在此等條件下呈非活性(△T/△C>40)(表1及第2圖)。在組合中，用7 mg/kg苯達莫司汀及化合物A之治療具活性(第31天△T/△C=33)，且誘導出一例PR，如表2所示，達成治療協同作用(全域分析之p=0.0018)。亦參見表3。
表2-用化合物A與苯達莫司汀組合針對攜帶人類
開始治療時腫瘤大小為80-270 mm3，每組之中位數腫瘤負荷為150-176 mm3。苯達莫司汀之藥物調配物係由pH 3之0.9% NaCl水溶液組成；化合物A係由pH 3之水組成。苯達莫司汀之治療持續時間為6天；化合物A之治療持續時間為12天。使用之縮寫△T/△C係為治療組與對照組之間自基線中位數之腫瘤體積變化之比率(TV天-TV0)/(CV天-CV0)＊100。
表3.化合物A與苯達莫司汀組合針對攜帶人類WSU-DLCL2之SCID雌性小鼠之抗腫瘤活性：治療協同作用之測定。
實例2 用化合物A治療惡性血液病
執行化合物A之第1b期、多中心、開放標簽、劑量遞增研究，以評價化合物A與苯達莫司汀及/或利妥昔單抗組合對於復發性或難治性惰性B-細胞非何杰金氏淋巴瘤(iNHL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL)之患者之安全性、耐受性及臨床活性。
研究目的
本研究之主要目的係為了確定化合物A與苯達莫司汀及/或利妥昔單抗組合投與時之最大耐受劑量(MTD)及建議第2期劑量。第二個目的包括如下： 確定化合物A與苯達莫司汀及/或利妥昔單抗組合對於惰性非何杰金氏淋巴瘤(iNHL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL)患者之安全性及耐受性。
確定化合物A、苯達莫司汀及利妥昔單抗組合使用時對於iNHL、MCL或CLL患者之藥物動力學(PK)。
確定化合物A與苯達莫司汀及/或利妥昔單抗組合對於iNHL、MCL或CLL患者之藥效學(PD)。
確定化合物A與苯達莫司汀及/或利妥昔單抗組合對於iNHL、MCL或CLL患者之抗腫瘤活性。
一個探索性目的係為探索直接或間接涉及PI3K/mTOR及其他途徑之現有分子改變與化合物A及苯達莫司汀及/或利妥昔單抗組合在iNHL、MCL或CLL患者中之反應性及/或抗性之間之相關性。
研究設計
此為第1b期試驗設計。將其執行為3平行組、劑量遞增、非隨機化、開放標簽、多機構研究。
劑量遞增期
A平行組將接受固定劑量之利妥昔單抗及增加劑量之化合物A。
B1及B2平行組將接受固定劑量之苯達莫司汀及利妥昔單抗及增加劑量之化合物A。所有患者將要求第1週期第1天及第2天之住院許可以確保患者安全性及充足之PK及PD採樣。A平行組將招募復發性/難治性iNHL、MCL或CLL之患者。B1平行組將招募復發性/難治性iNHL或MCL之患者。B2平行組將招募復發性/難治性CLL患者。
每一群組之每一給藥水準將招募3至6例患者。A、B1及B2平行組同時招募。化合物A之起始劑量將為30 mg每天兩次(BID)遞增至50 mg BID(亦即，化合物A作為單藥劑投與之MTD)。基於劑量限制性毒性(DLT)觀察，可測試中間化合物A劑量水準(亦即，40 mg BID)或較低劑量水準(<30 mg bid)。
劑量水準
A平行組：化合物A及利妥昔單抗：iNHL、MCL或CLL
劑量水準1：利妥昔單抗375 mg/m2；化合物A 30mg BID
劑量水準2：利妥昔單抗375 mg/m2；化合物A 50 mg BID
B1平行組：化合物A、苯達莫司汀、利妥昔單抗：iNHL或MCL
劑量水準1：利妥昔單抗375 mg/m2；苯達莫司汀90 mg/m2；化合物A 30 mg BID
劑量水準2：利妥昔單抗375 mg/m2；苯達莫司汀90 mg/m2；化合物A 50 mg BID
B2平行組：化合物A、苯達莫司汀、利妥昔單抗：CLL
劑量水準1：利妥昔單抗375 mg/m2；苯達莫司汀70 mg/m2；化合物A 30 mg BID
劑量水準2：利妥昔單抗375 mg/m2；苯達莫司汀70 mg/m2；化合物A 50 mg BID
最大耐受劑量擴增期
最大耐受劑量(MTD)被定義為最高劑量水準，此時最多6例患者中不超過一例患者經歷與研究用藥品(IMP)相關之DLT。在每一平行組及腫瘤類型群組中，以初步MTD治療最少6個另外的患者以進一步評價該劑量與利妥昔單抗或苯達莫司汀加上利妥昔單抗組合之安全性及耐受性。每一平行組及每一腫瘤類型以MTD劑量水準治療最多12例患者。將為每一治療平行組(A、B1、B2)確定化合物A之建議第2期劑量。
主要納入標準
組織學上或細胞學上或表型上對至少1個標準治 療已復發或難治的iNHL、MCL或CLL之確定診斷。難治性疾病可定義為對標準方案無反應或在完成標準方案之6個月內還在進展。
對於劑量遞增期預期總的患者數目約為18至36例患者及對於最大耐受劑量擴增群組為約18至27例患者(每平行組6至9例患者)。
投與途徑
化合物A經口服投與且對於口服投與，作為強度10-、30-、40-及50- mg膠囊之膠囊調配物供給。利妥昔單抗以靜脈(IV)注入方式投與(注入3至4小時，參考藥品說明書)。苯達莫司汀亦以靜脈注入方式投與(注入30至60分鐘，參考藥品說明書)。
給藥方案/持續時間
所有患者將服用化合物A BID(在早晨及晚上)，給藥之間較佳間隔為12(±1)小時。化合物A應當用1玻璃杯(約8盎司240 mL)水服用，給藥前至少兩個小時及給藥後1小時不允許進食。若錯過給藥時間，可在正常給藥時間後達4小時服用。在4小時之時間窗以外不應在未來的時間給藥或彌補。若患者服用IPM後嘔吐不應投與額外劑量。患者在投與化合物A之同時可用水服用其他伴隨藥物(除了改變胃pH之藥物)。
化合物A及利妥昔單抗組合治療作為雙重治療，或與苯達莫司汀及利妥昔單抗組合治療作為三重療法，將在28天之週期內投與。化合物A之起始劑量將為30 mg BID。
A平行組
．只要臨床獲益，則所有患者將接受化合物A，口服BID。
．患者每週將接受利妥昔單抗375 mg/m2 IV(28天一週期之第1天、第8天、第15天及第22天)達兩個週期。
B1平行組
．MCL/iNHL之患者在每一28天週期之第1天將接受利妥昔單抗375 mg/m2 IV及在第1天及第2天將接受苯達莫司汀90 mg/m2 IV，長達8個週期。研究者與主辦者討論後決定可在完成2個週期後中斷利妥昔單抗。
B2平行組
．CLL之患者在第1個週期之第1天將接受利妥昔單抗375 mg/m2，然後第2週期至第6週期之第1天接受利妥昔單抗500 mg/m2及每一28天週期之第1天及第2天將接受苯達莫司汀70 mg/m2 IV，長達6個週期。研究者與主辦者討論後決定在完成2個週期後中斷利妥昔單抗。
在B1及B2平行組中的所有患者在第1週期期間(C1D1之前2天及之後5天)必須接受口服別異嘌呤醇預防腫瘤溶解症候群(TLS)，且在第1週期之第1天及第2天必須准許住院以便輸液及監測。
主要終點
劑量限制性毒性
使用當前的國立癌症研究所(NCI)常見不良事件評價標準(CTCAE)(v4.03)，劑量限制性毒性將定義為發生在研究治療之第1週期期間的如下任一毒性：
血液學毒性
．第4級嗜中性球減少症(ANC<0.5x109/L)持續>7天。
．發熱性嗜中性球減少症定義為ANC<1.0x109/L伴隨單溫>38.3℃或持續溫度38℃超過1小時。
．第4級血小板減少症(血小板計數<25.0x109/L)持續>7天或與第>3級出血相關之任一持續時間。
非血液學毒性
．除腹瀉、噁心或嘔吐外，任何3級之非血液學毒性
- 在3級毒性持續>2天之患者中噁心/嘔吐或腹瀉將視為DLT，儘管接受了最佳預防及/或治療
- 任何持續時間之4級腹瀉將視為DLT
．接受化合物A與苯達莫司汀組合之患者中任一第3級紅疹在第28天未能恢復至1級毒性。
．導致治療延緩>2週之任一毒性
．依據研究委員會之意見，具有潛在的臨床意義，以致進一步的劑量遞增將使患者面臨無法接受之風險的治療意外不良事件(TEAE)。
最大耐受劑量
該MTD為最大劑量水準，此時6例患者之劑量水準群組之最多1例患者(在更多患者時在一劑量水準下<33%之患者)經歷與研究治療相關之DLT。
次要終點
安全性
經歷TEAE之患者之數量及比例。在實驗室參數及/或生命體征中經歷臨床顯著性變化之患者之數量及比例。
藥物動力學參數
對於第1週期及第2週期之第1天之早晨劑量評定化合物A之血漿藥物動力學(PK)參數，AUC0-12h、Cmax及tmax。第1週期及第2週期之第1天將評定苯達莫司汀及其M3代謝物之PK參數，AUC、AUClast、Ceoi、tmax、Cl及Vss。第1週期及第2週期之第1天將評定利妥昔單抗PK參數，AUC0-7h、Ceoi及tmax。
療效
將評定客觀反應率(ORR)以確定抗腫瘤活性。客觀反應率被定義為經歷藉由國際工作組(IWG)對惡性淋巴瘤(1)及CLL(2)反應標準定義的完全反應/緩解(CR)或部分反應/緩解(PR)之患者之比例。
藥效學
藉由使用給藥前及給藥後之血液，及腫瘤組織將確定經由機械標誌物(例如pAKT)之改變而確定之分子途 徑調節作用。亦將量測增生及細胞凋亡之標誌物。在流程圖中提供採樣細節(第1.3節)。
探索性終點
當探索在PI3K/mTOR及/或其他途徑中之現有分子改變與治療結果之相關性係為技術上可行時，將進行對最近檔案記錄或新鮮腫瘤組織/細胞及基線血液樣品之分子表徵。
出於清楚及理解之目的，藉由圖示及實例相當詳細地描述了上述發明。本發明已參照各種特定實施例及技術進行了描述。然而，應瞭解在保留於本發明之精神及範疇內時的同時，可做出許多變化及修飾。可實踐於所附申請專利範圍之範疇內之變化及修飾對熟習此項技術者而言係顯而易見的。因此，應瞭解上述描述意欲說明而非限制。因而，不應根據上文描述來確定本發明之範疇，而應根據如下所附申請專利範圍以及此等申請專利範圍之等效物之整個範疇來確定本發明之範疇。在本申請案中所引用的所有專利案、專利申請案及公開案鑒於所有的目的皆係以引用的方式全部併入本文，該引用的程度就如同個別地指出將每一個別專利案、專利申請案或公開案以引用的方式併入一般。
第1圖提供一個曲線圖，展示在評價化合物A(20 mg/kg)與苯達莫司汀(3.5及7 mg/kg)組合針對攜帶人類WSU-DLCL2之SCID雌性小鼠之抗腫瘤活性期間的體 重變化。
第2圖提供一個曲線圖，展示化合物A(20 mg/kg)與苯達莫司汀(3.5及7 mg/kg)組合針對攜帶人類WSU-DLCL2之SCID雌性小鼠之抗腫瘤活性。

Claims (32)

  1. 一種治療患者癌症之方法，包括向該患者投與有效量之(a)式IA化合物： 或其代謝物或醫藥學上可接受之鹽；及(b)苯達莫司汀或(c)利妥昔單抗中之任一者或(d)苯達莫司汀及利妥昔單抗之組合，其中，就該式IA化合物而言：R1為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2為氫或烷基；R4為烷基；R5為氫；及R6為苯基、醯基或雜芳基，其中該苯基及雜芳基視情況經1、2、3、4或5個R9基團取代；及各R9當存在時，獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、雜環烷基或雜芳基且其中該環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基各自單獨或作為R9內另一基團之一部分時，係獨立地視情況經選自如下之1、2、3或4個基團取代：鹵基、烷基、鹵烷基、羥 基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式IA化合物之R1為烷基、環烷基、雜環烷基烷基或芳基烷基；R2為氫或烷基；R4為烷基；R5為氫；R6為苯基或雜芳基，其中該苯基及雜芳基視情況經一、二或三個R9基團取代；各R8在存在時獨立地為胺基、烷基胺基、二烷基胺基或鹵基；且各R8當存在時，獨立地為烷基、芳基烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式IA化合物之R4為甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式IA化合物之R1為烷基、環烷基或雜環烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式IA化合物之R1為烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式IA化合物之R6為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式IA化合物之R6為吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、***基或四唑基；其各自視情況經1、2或3個R9基團取代。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式IA化合物之R6為吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、***-4-基、***-5-基或四唑-5-基；其各自視情況經1、2或3個R9基團取代。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式IA化合物之R2為氫，R4為甲基，R1為視情況經取代之烷基、環烷基或雜環烷基，及R6為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基。
  10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式IA化合物選自如下：
  11. 如申請專利範圍第1至10項之方法，其中該式IA化合物為2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第1至11項之方法，其中該癌症選自由非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、B-細胞淋巴瘤(包括彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL))、被套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤及淋巴漿細胞性淋巴瘤組成之群組。
  13. 如申請專利範圍第1至12項之方法，其中該癌症選自由復發性或難治性惰性B-細胞非何杰金氏淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤及慢性淋巴細胞性白血病組成之群組。
  14. 如申請專利範圍第1至13項之方法，其中該式IA化合 物與苯達莫司汀組合投與。
  15. 如申請專利範圍第1至14項之方法，其中該式IA化合物與利妥昔單抗組合投與。
  16. 如申請專利範圍第1至15項之方法，其中該式IA化合物與苯達莫司汀及利妥昔單抗組合投與。
  17. 一種治療患者惡性血液疾病之方法，包括向該患者投與有效量之(a)2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽，及(b)苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽或(c)利妥昔單抗中之任一者或(d)苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽及利妥昔單抗之組合，其中該方法包括至少一個週期，其中該週期為28天期間，其中投與約30 mg BID至約50 mg BID之2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其該醫藥學上可接受之鹽，且其中投與約70 mg/m2至約90 mg/m2之苯達莫司汀或其該醫藥學上可接受之鹽，及投與約375 mg/m2至約500 mg/m2之利妥昔單抗，其中該惡性血液疾病為復發性或難治性惰性B-細胞非何杰金氏淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中每週經靜脈投與利妥昔單抗達四至八週。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中在該週期第1天、第8天、第15天及第28天投與利妥昔單抗。
  20. 如申請專利範圍第17項之方法，其中在該週期第1天及第2天經靜脈投與約90 mg/m2之苯達莫司汀或其該醫藥學上可接受之鹽長達八個週期。
  21. 如申請專利範圍第17項之方法，其中在該週期第1天及第2天經靜脈投與約70 mg/m2之苯達莫司汀或其該醫藥學上可接受之鹽長達六個週期。
  22. 如申請專利範圍第17項之方法，其中在該週期第1天經靜脈投與利妥昔單抗及在第1天及第2天經靜脈投與約90 mg/m2之苯達莫司汀或其該醫藥學上可接受之鹽長達八個週期。
  23. 如申請專利範圍第17項之方法，其中在第1週期第1天經靜脈投與約375 mg/m2及在第2至6週期第1天經靜脈投與約500 mg/m2之利妥昔單抗，且其中在該週期第1天及第2天投與約70 mg/m2之苯達莫司汀或其該醫藥學上可接受之鹽長達六個週期。
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項之方法，其中該有效量產生至少一種選自由如下組成之群組之治療效果：減小腫瘤大小、減少轉移、完全緩解、部分緩解、疾病穩定、總反應率增加、或病理完全反應。
  25. 一種用於治療惡性血液疾病之組合，該組合包含治療上有效量之(a)2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽及(b)苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽或(c)利妥昔單抗中之任一者或(d)苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽及利妥昔單抗之組合。
  26. 如申請專利範圍第25項之組合，其中投與約30 mg BID至約50 mg BID之2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽，且其中投與約70 mg/m2至約90 mg/m2之苯達莫司汀或其醫藥學上可接受之鹽，及投與約375 mg/m2至約500 mg/m2之利妥昔單抗，且其中該惡性血液疾病為復發性或難治性惰性B-細胞非何杰金氏淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病。 如申請專利範圍第17項之方法，其中每週經靜脈投與利妥昔單抗達四至八週。
  27. 如申請專利範圍第26項之組合，其中在該週期第1天、第8天、第15天及第28天投與利妥昔單抗。
  28. 如申請專利範圍第26項之組合，其中在該週期第1天及第2天經靜脈投與約90 mg/m2之苯達莫司汀或其該醫藥學上可接受之鹽長達八個週期。
  29. 如申請專利範圍第25至28項中任一項之組合，其中在該週期第1天及第2天經靜脈投與約70 mg/m2之苯達莫司汀或其該醫藥學上可接受之鹽長達六個週期。
  30. 如申請專利範圍第25至29項中任一項之組合，其中在該週期第1天經靜脈投與利妥昔單抗及在第1天及第2天經靜脈投與約90 mg/m2之苯達莫司汀或其該醫藥學上可接受之鹽長達八個週期。
  31. 如申請專利範圍第25至30項中任一項之組合，其中在第1個週期第1天投與約375 mg/m2及在第2至6個週期第1天投與約500 mg/m2之利妥昔單抗，且其中在該週期第1天及第2天投與約70 mg/m2之苯達莫司汀或其該醫藥學上可接受之鹽長達六個週期。
  32. 如申請專利範圍第25至31項中任一項之組合，其中該有效量產生至少一種選自由如下組成之群組之治療效果：減小腫瘤大小、減少轉移、完全緩解、部分緩解、疾病穩定、總反應率增加、或病理完全反應。
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