TWI373343B - Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using - Google Patents

Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using Download PDF

Info

Publication number
TWI373343B
TWI373343B TW099121901A TW99121901A TWI373343B TW I373343 B TWI373343 B TW I373343B TW 099121901 A TW099121901 A TW 099121901A TW 99121901 A TW99121901 A TW 99121901A TW I373343 B TWI373343 B TW I373343B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
antibody
ser
disease
human
gly
Prior art date
Application number
TW099121901A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201036638A (en
Inventor
Tariq Ghayur
Richard W Dixon
Michael Roguska
Michael White
Boris Labkovsky
Jochen Salfeld
Alexander Robert Duncan
Simon Mark Brocklehurst
John Mankovich
Celia Patricia Shorrock
Julia Elizabeth Thompson
Simon Nicholas Lennard
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22665007&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI373343(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of TW201036638A publication Critical patent/TW201036638A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI373343B publication Critical patent/TWI373343B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Description

1373343 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本專利申請書非暫定申請書’其專利申請範圍之優先權 給予比8_暫定申請書系列編號60/181，608，且以「盘 〜人類 間白素-18結合之抗體及其製法及用途」為名於2〇〇〇年2月 10曰歸檔，其内容於茲以參考資料併入。此外，所有細 用之參考資料内容，包括參考文獻，已發佈的專利，及已 發表之專利申請書’因在整個本專利申請書中引用因而均 特別以參考資料併入。 【先前技術】 間白素-1 8(IL-1 8)最初係於1989年經當做干擾素_加碼 (gamma)誘發因子（IGIF)說明且其係一種除了具有誘發干 擾素-加瑪之能力外尚具有各種功能之促·發炎細胞素。這 些生物學性質包括活化NF_kb，Fas配體表現，同時誘發 CC及CXC化學增活素，及增加有能力之人類免疫缺陷病毒 之產生。 因為IL-1 8在T細胞及巨噬細胞誘發產生干擾素-加瑪之 能力，使其在Thl-類型免疫反應中扮演重要角色且同時參 與先天性及後天性免疫。IL_18同時由結構與功能的角度 而言係與IL-1家族有關。就復習比_18結構、功能及生物學 活性而論，參看如迪納利諾，c等人（1998)白細胞生物學 期刊· 63 . 658-654 ;迪納利諾，c A (1999)方法19 : 121-132 ;及迪納利諾，C A (1999)過敏及臨床免疫學期 刊· 103 : 1 1-24。 I49268.doc 1373343 f必要利用對IL-18之調節於各種人類免疫反應中。特 別是，結合至且中$ΙΙΜ8之抗體係特別需要的。此外， 因為與技用小鼠抗體至人類所引起的有關問題使得鼠科 IL-18抗體在活體之利用受到限制，如血清半生期短無 法觸發特疋人類效應器功能及在人類誘導出不必要的免疫 反應對抗該小氣拍·贈彳「Α , J ^ ^ ^ (人類抗小鼠抗體」（HAMA)反 應）。 一般而言，克服與在人類利用完全鼠科的抗體有關之問 題之意圖，已涉及以遺傳工程操縱抗體成更「似人類 的」。如，嵌合抗體，其中製備自鼠科衍生的該抗體鏈之 可變區域且自人類衍生該抗體鏈之固定區域（強漢斯等 人·（1990)癌症研究50 : 1495-1502 ;布朗等人.（1 991)美國 國家科學院會刊88 : 2663-2667 ;凱特布洛等人.（1991)蛋 白質工程學· 4 : 773-783)。然而，因為這些嵌合的且經人 類化的抗體仍然保有某些鼠科的序列，他們仍可能誘導不 必要之免疫反應，人類抗-嵌合抗體（HAMA)反應，特別是 當用於長期投用時》 一種對鼠科抗體或其衍生物較佳的IL_〗8抑制劑（例如， 嵌合的或經人類化的抗體）會是全然人類的抗_IL_18抗體， 因為這類藥劑即便是用於長期利用也應不誘導Hama反 應。然而，這類抗體在本技藝尚未經說明，因此對其仍有 需要* 【發明内容】 本發明係關於對抗人類IL-18之抗體，及這類抗體之製 149268.doc 1373343 法及用途。在本發明的一個特色中，本發明係關於一種分 離抗體或其與抗原結合部分，其與包括人類IL_丨8抗原決 定部位胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO: 1)結
合。較佳地，該抗體係中和抗體。較佳地，該抗體係人類 抗體。在各種具體實施例中，該抗體係重組抗體或單株抗 體》
在另一個具體實施例中，該分離抗體或其與抗原結合部 分與包括人類IL-18抗原決定部位胺基酸pLFEDMTDSDCRDNA (SEQ ID NO: 1)結合’其中該抗體或其與抗原結合部分當 以表面胞質團共振測定時，其自人類IL18解離係Μ 率常數為0.1s·1或更小，或其抑制人類几_18活性係以〜
為1X10 或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當 以表面胞質團共振測定時，其自人類化_18解離係以。速 率常數為1〇·2’或更小，或其抑制人類比_18活 為一或更小。或者，該抗想或其與抗原結：部分:。 以表面胞質團共振測定時，其自人類^18解離係以k。订速 率常數為1Ύ或更小’或其抑制人類IL-18活性係以IC5〇 為1x10 7M或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當 以表面胞質團共振測定時，其自人類㈣解離係以kj 率常數為1G4’或更小’或其抑制人祕_18活性係以^ 為1χ1〇·9μ或更小。或者，該抗體或其與抗原Ή分， 以表面胞質®共振測⑼，其自人·_18解離係以kj 率常數為。1〇 S或更小，或其抑制人類1L，活性係以IC5。 為1X10· M或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當 149268.doc 1373343 以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以让。„速 率常數為10·%·1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50 為1χ10_ηΜ或更小。 本發明的另一個特色係關於醫藥組合物，其包括本發明 之抗體或其與抗原結合部分及醫藥上可接受的載體。在一 個具體實施例中，該醫藥組合物進一步包括至少一種另外 的治療劑用以治療受IL-1 8活性所害之病症。 本發明的另一個特色係關於與人類間白'素-1 8(IL 1 8)結合 之抗體之製法。本發明提供之方法包括： 將抗體曝露於包括一個包括人類IL-1 8抗原決定部位胺 ^ g^PLFEDMTDSDCRDNA9SEQ ID NO ： 1)^^^ ； 自該抗體庫選擇一個與包括人類IL-18抗原決定部位胺 基酸 PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO: 1)結合之抗體。 在一個具體實施例中，該抗體庫係於動物活體内之抗體庫 且該方法包括以包括該包括人類IL- 1 8抗原決定部位胺基 酸 PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO : 1)之抗原免疫動 物。在另一個具體實施例中，該抗體庫係一個重組抗體庫 且該方法包括以包括該包括人類IL-1 8抗原決定部位胺基 酸 PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO: 1)之抗原篩選該重 組抗體庫。較佳地，該抗體庫係人類抗體庫。 本發明的另一個特色係關於一種用於抑制人類IL-18活 性的方法，其包括以本發明之抗體或其與抗原結合部分與 人類IL-18接觸以抑制人類IL-18活性。 本發明之又一特色係關於一種用於罹患受IL-18活性所 149268.doc 1373343 害之病症的人類患者抑制人TT】Q · 邶刹人類IL-18活性的方法，其包括 投用本發明之抗體或其盘打疮么士入加八^_ /、抗原結合部分至該人類患者以抑 制該人類患者之人類IL-i8活性。 【實施方式】 本發明係關於選擇能夠對於經仏_18中介之信㈣導產 生中和抗體之胜肽抗原決定部位，這些抗原決定部位之抗 體製備及這類抗體之用途，包括用以治療涉及_之病
症。選擇抗原決定部位之策略限定於構建几_18蛋白質及 其所對應受體之同質性模型。然後結合利用目視檢閱及計 量評價選擇代表性的胜肽斷片用於合成及抗體產生。此處 之胺基酸序列之顯示_用標準的單—字母簡寫代碼。 IL-18抗原決定部位之選擇 本發明利用知式模型家（M〇deler)(沙利，a等人，以 模型家評估吡較蛋白質模型製做蛋白質：結構功能及遺 傳 4· .(1995)，23(3)，pp_ 318-26。CODEN : PSFGEY ;
ISSN : 0887-3585)產生同時用於IL_18&IL18受體之同質 !·生模型。可取得χ_射線結晶結構（布里斯托，了等 人.人類間白素-1·貝塔之立體結構經推導為2〇ANG# =程式·臨床生物學研究.（199〇)，349(細胞素脂皮質素發 炎作用變化）PP. 297-307)及IL-1RA之χ·射線結晶結構（史 路德’ Η.等人.，經推導之間白素_丨受體拮抗劑結晶結構： 個雙硫連結及順_脯胺酸之存在。歐洲生物化學期 刊-(1995) ’ 227(3)，ρρ. 83 8-47)並用做參考資料協調IL_18 模型構建。利用IL_i受體結構（維格斯，G等人經與間 149268.doc 1373343 白素-1.貝塔複合之類型間白素_丨_受體結晶結構自然 (倫敦）（1997) ’ 386(6621)，pp. 19〇-194)於製做 IL-18 受體 模型。 IL-1 8與IL-1 8受體結構模型之建立係經進一步說明如 下。 IL-18模型之建立 這兩個蛋白質（即’ IL- 1 β及il- 1 8)全部的序列同質性 低，然而’有令人信服的證據顯示家族的一員 (參看迪納利諾，C.A. IL-18 : —種誘發ΤΗ1的且促發炎的 細胞素及IL-1家族新成員 過敏及臨床免疫學期 刊.（1999) ’ l〇3(L pt. 1)，pp. 11_24)且全部的蛋白質摺疊 均非常相似。與比-Ιβ相似的，iL_18開頭係以蛋白原形式 分泌.促-IL-1 β與促-IL-1 8均受IL-1 β-轉化酵素（ICE)活化 (¾圖西’ G.及迪納利结，c.A· ICE (caspase-Ι)之兩個細 胞素文質間白素-1 8與間白素_ 1 β ·臨床免疫學期刊 (1999)，19(1). ρρ. 1-11)。已知匕」受體及1];^18受體相似 (迪納利諾’ C.A.等人.間白素—18概論：不僅只是一干擾 素-γ誘發因子。白細胞生物學期刊（1998)，63(6)，658_ 664^ IL-Ιβ能夠與比-18受體結合。最後的爭論是，iLip 及IL-1RA展現一致之摺疊，縱使如此，這兩個蛋白質間全 部序列之同質性與IL-18之序列同質性是同樣的。這三個 蛋白質（即，IL-18, IL-1P&IL1_RA)之間的序列直線排列 係經人工地以程式透視II構建。此直線排列可於表1中看 到： 149268.doc • 8 ·. 1373343 表1 : IL-18相對於IL-Ιβ及IL-1RA之序列直線排列 2今 ------—---
1二-18: irrGK-LESKLS-vrBNLNDQVLriDQGNRPLrE —DMT-DSDCRC—HAP IL-Ιβ: AF-^S-LNCTI.RDSGQi<SLVMS-G--P*-VELKA£HLQGQ._c__Mc：Q
IL-1RA: SSKMQA-fR--IWDVNQK7FVLR-N--N—OLVAG XXQG?- -NWLEE 80. IL-1Q : RTIFIISMV-KDSQPRG-KAVTrSVKCEKISTtSC----ΕΝΚ-ΙΙ5ΓΛ£Μ XL-ip ； QVVFSMS-cV〇GE£3NDKIPVALGIK-£KNLYI.SCVLK-DDKPTL〇LES·/ IL-1KA： KI—DV---VP-IEPH—alflgik-ggkkclscv-ksgdetrlqleav 123 IL-18NPPbNI-KDTl<SDIIF-FQRSVPGHDMKM〇FE5SSYEGYFLACE-KERDL IL- 1β : DPKNY ?-KK-KMEKRfVr>/K- I-ElNNKL£f£SA〇f FMWv XSTS-〇Ar\*M fL-IRA: NITDL5£rJR-K〇DKRFAFIR-S-QS〇?TTSF£SiJiCf-GWriC7AWHASQ- 170
IL-18; FKi：ILK；<ED-£LGDRSIM-fTVQN£〇 (cL*q rD jg0; 4J I Il-ΐβ: -PVFL--CG-TKGGQD1TDFTMQFVSS (SE〇 ID NO* 5)
I IL-1RA: -PVSL—TNMPDE3VMVTKFYFQ£C _(SEQ ID Nol 6)_ 這些序列間序列同質性列於表2。上方的三角形是精確 序列同一性百分比而下方的三角形是保留序列同質性之百 分吡。全部序列中只有經於表1中報導之部分才在表2中考 慮。如上所述，全部的同質性低但在整個家族是一致的。 表2 : IL-1家族成員間之序列同質性 分子 IL-18 IL-Ιβ IL-1RA IL-lRec IL-18Rec IL-18 _ 20.0 21.8 _ - IL-Ιβ 53.5 _ 27.5 • - IL1RA 50.6 54.4 _ - - IL-lRec _ . - 26.1 IL-18Rec _ - - 50.5 -
所產生之IL-18結構與IL-Ιβ及IL-1RA—起圖示於圖1。 全部的品質經以華特_查核程式（霍夫特，R.W.等人.，蛋 白質結構誤差。自然（1996)381，pp.272)評估為合理的， 但稍低（參看下表3)。 -9· 149268.doc 13?3343 表3 :來自華特_查核程式之結構乙評分（正值優於平均值） IL-Ιβ IL-1RA IL-lRec IL-18 (模型） IL-18 Rec (模型） 包裝品質 -1.6 -2.3 -3.6 -5.5 -5.7 雷馬答德圖 -2.0 -1.3 -2.9 -3.3 -2.3 羅塔莫爾當量 濃度 -1.6 -0.8 -1.5 -0.6 -0.6 主鏈構象 -1.7 +0.5 -1.6 -5.6 -2.7 然而’以華特_查核程式評估之參考結構亦低，這顯示 在參考結構數據庫中此蛋白質摺疊之代表性不佳。儘管我 們對於全部蛋白質摺疊有信心，然而無疑地，該低的序列 同質性造成不完美的終結構。然而，就選擇用於抗體產生 之抗原決定部位之目的，我們認為此結構已足夠。 IL-18受想模型建立 IL-18受體結構亦經利用利用程式模型家產生。等同之 參考資料係來自IL-1受體。就與這些受體有關之細胞素的 情形而言’其全部的序列同質性低，但足以產生直線排 列。該序列同質性的圖係包括於上表2中。該直線排列之 產生係經以人工利用程式透視Π且呈現於表4。 149268.doc 1373343 異於來自家族其他成員相似部分之序列。根據此標準，選 出來自IL-1 8之胜肽。此外’包羅很廣的代表1L-18之胜肽 視窗（panel)亦經製做，且所有這些IL-18相關胜肽之序列 均顯示於下表5中。 表5 :經選擇代表IL-18之胜肽
胜肽序列 SEQ ID NO ： PLFEDMTDSDCRDNA (SEQ ID NO : 1) CPLFEDMTDSDCRDNA (SEQ ID NO : 2) PLFEDMTDSDCR (SEQ ID NO : 3 ) YFGKLESKLSVIRN (SEQ ID NO : 31) ESKLSVIRNLNDQV (SEQ ID NO ： 32 ) VIRNLNDQVLFIDQ(結合LT28之抗原決定部位） (SEQ ID NO ： 33) NDQVLFIDQGNRPL (SEQ ID NO ： 34) FIDQGNRPLFEDMT (SEQ ID NO ： 35) NRPLFEDMTDSDCR(結合2E1之抗原決定部位） (SEQ ID NO ： 36) EDMTDSDCRDNAPR (SEQ ID NO ： 37) SDCRDNAPRTIFII (SEQ ID NO ： 38) NAPRTIFIISMYKD (SEQ ID NO ： 39) IFIISMYKDSQPRG (SEQ ID NO ： 40) MYKDSQPRGMAVTI (SEQ ID NO ： 41) QPRGMAVTISVKCE (SEQ ID NO ： 42) AVTISVKCEKISTL (SEQ ID NO ： 43) VKCEKISTLSCENK (SEQ ID NO ： 44) ISTLSCENKIISFK (SEQ ID NO ： 45) CENKIISFKEMNPP (SEQ ID NO ： 46) ISFKEMNPPDNIKD (SEQ ID NO ： 47) MNPPDNIKDTKSDI (SEQ ID NO ： 48) NIKDTKSDIIFFQR (SEQ ID NO ： 49) KSDIIFFQRSVPGH (SEQ ID NO ： 50) FFQRSVPGHDNKMO (SEQ ID NO ： 51) VPGHDNKMQFESSS (SEQ ID NO ： 52) NKMQFESSSYEGYF (SEQ ID NO ： 53) ESSSYEGYFLACEK (SEQ ID NO ： 54) EGYFLACEKERDLF (SEQ ID NO ： 55) 149268.doc •12· 1373343 表4 : IL- 1 8受體相對於IL-1受體序列直線排列 22 IL-18 ReC: C?SRPHXTVVEGEPrvLKHCSCSLAH£IETTTKSWYKS5GS〇ErtVELN?R IL-1 Rec ; CK£REEKIILVSSANEIDVftPCPLNPN£HKGTXTWifKDD-SKTPVSTEQA 72 IL-18 Rec: SSSEIALHDCVLEr/iFVELNOTGSyFFQMKNVTQKWKLNVIRRNKHS--- IL-1 Hec : S--RIHQHKEKLWFV?AKVEDSG«YrCWi<NSStCLRIKISA：<F\/ENEPiJ lid IX.-13 Rec： -CFTEBQVTSKIVEVKKrFQXTCENS^YQTLVNST----SLVKWCKKLLL IL-1 Rec : LCTftJAQAlFKQKLPVAGDGGi.VCPYMEFFKNENNEL?KL〇WrKDCKPLLL163 1L-IQ Rec; EN-----CiKNPTIKKNAEFEDQGVYSCVHFLHHNGKLFNlTKTFMITlVE XL-a Rec : DNIHFSG^KDRLIVMNVAEKHRGMyTCHAS^TyLGKQYPlTRVIEriTLE 209 IL-18 Rec： Ρ{13ΝΐνΡνΐ：1^3ϊ>ίαΝΗν；ννΕΙ·ΟΚΝνΐΟ·ί'Κ：3Α：·Ι·Ν£Ε〇νΐΥΪ^Μ£%·σΕ£：-ΓΚ3 IL-1 ftec ； ENKPTRPViVSPANETMSVDLGSQIQLICNvTGQLSDIArWKWNGSVIDE 257 IL-18 Rac: SDPNIHE£-KEMRIWTPEGKWHASKV1RI£NIGESNLNv/LVNCTVASTGG IL-*i Rec : PCPVLCEDYySVENPANKRRSTLITVlNISEIESRFYKHPFTCrAKNTHG 30g IL-18 Hec： TDTKSriLVRKAD (SEQ ID NO: 7) IL-1 Rec : JDAA-iiQLiyPVT (SEQ ID NO： 8) 利用模型家程式決定之IL-1 8受體結構整體品質是合理 的但再次地根據華特_查核程式評分有些偏低（參看上表 3)。本發明對該整體摺疊的信心主要來自iL-Ιβ同時與IL-1 及IL- 1 8受體結合之事實。當然，該低序列同質性造就終 結構之品質，然而，就與上述細胞素有關之情形而言，我 們認為此目前的結構是足夠的。產生IL- 1 8/IL- 1 8受體複合 體模型的最後一步係以IL-ip/IL-l受體結構為準^以重疊 該細胞素結構及該受體結產生此結構《並不企圖將該終結 構能量降至最低。 胜肽抗原決定部位選擇 產生結構模型之主要目的是為了能主要根據目視評分挑 選合適的胜肽。同時考慮經溶劑暴露之蛋白質部分及親水 的及埋在受體/細胞素複合體内的蛋白質部分。最後考慮 的元素是根據選擇性標準。經選出之胜肽抗原決定部位應 -11 - 149268.doc 1373343 ACEKERDLFKLILK (SEQ ID NO ： 56) RDLFKLILKKEDEL (SEQ ID NO ： 67) LILKKEDELGDRSI (SEQ ID NO ： 58) EDELGDRSIMFTVQ (SEQ ID NO ： 59) DRSIMFTVQNED (SEQ ID NO ： 60) YFGKLESKLSVIRNLNDQVLFIDQGNRPLFEDMTDSDC RDNAPRTIFIISMYKDSQPRGMAVTISVKCEKISTLSC ENKIISFKEMNPPDNIKDTDSDIIFFQRSVPGHDNKMQ FESSSYEGYFLACEKERDLFKLILKKEDELGDRSIMFT VQNED (SEQ ID NO ： 61)
以SEQ ID NO : 2表示之IL-18胜肽的N-端半胱胺酸並非 天然IL-1 8序列的一部分，而是經加入當做一個結合位 點。據此，在天然IL-18胺基酸序列内，相當於該經選擇抗 原決定部位之區域包括具有胺基酸序列PLFEDMTDSDCRDNA (SEQ ID NO : 1)之胺基酸殘基。 經與IL-18受體複合之IL-18分子的概要的模型顯示於圖 2，其中此胜肽抗原決定部位係經以灰黑色表示。
對IL-1 8胜肽序列進行接下來之抗原性計算，其結果是 此胜肽之評分特別高。合成此胜肽並利用做抗原決定部位 在兔子宿主產生抗體。 胜肽抗原決定部位選擇的另一個方法可在無任何分子模 型製做存在下利用免疫選擇法篩選代表胜肽之視窗達成。 在一個門徑中，可利用代表整個蛋白質序列之重疊胜肽。 在一個較經限制之門徑中，該胜肽視窗只代表特定之抗原 決定部位。在一個組合的門徑中，可用以確認抗原決定部 位之分子模型製做似乎是重要的。然後可利用該經確認的 抗原決定部位序列構建一個可代表該經確認抗原決定部位 之胜肽視窗（例如，重疊胜肽）。用於製造所需胜肽序列的 149268.doc 13 - 1373343 方法可以利用在技藝中所知之標準技術進行。 一旦選出該結合胜肽或胜肽（例如，重疊胜肽視窗），即 可執行用於同性質受體之免疫篩選。或者，免疫篩選可以 經選出之同性質受體執行以使能確認具有特定結合親和力 之胜肽。可採取任何數目之免疫筛選以使不論所需之受體 或所需之胜肽都可經確認為一個候選結合分子用於進一步 的研究。這類用於分析蛋白質-蛋白質交互作用，用於確 認候選結合分子，及/或用於評分結合親和力之「誘餌」 及「捕獲」技術係經於本技藝中說明。一個較佳的技術係 如此處所述，利用嗔菌體展現。 抗-IL-18抗體 本發明提供與IL- 1 8結合之抗體，及其抗體部分。較佳 地，該抗體或其部分，係分離抗體。較佳地，該抗體或其 部分，係中和抗體。 此處所用詞彙「抗體」係意圖指稱免疫球蛋白分子係由 四個多肽鏈所組成，兩個重（H)鏈及兩個輕（L)鏈經以雙硫 鍵交互聯結。每個重鏈係由一個重鏈可變區域（此處縮寫 為HCVR或VH)及一個重鏈固定區域所組成。該重鏈固定 區域係由三個結構區，CHI，CH2，及CH3所組成。每個 輕鏈係由一個輕鏈可變區域（此處縮寫為LCVR或VL)及一 個輕鏈固定區域所組成。該輕鏈固定區域係由一個結構 區，CL所組成。該VH及VL區域可經進一步次分為高度可 變性區域，稱之為互補性決定區域（CDR)，其以較保留的 區域，稱之為架構區域（FR)點綴。每個VH及VL係由三個 149268.doc -14- 1373343 CDR及四個FR所組成，由胺基-端至羰基_端之安排順序係 為：FR1，CDR1，FR2，CDR2 , FR3，CDR3，FR4。 此處所用詞彙一個抗體之「與抗原結合部分」（或簡稱 「抗體部分」）係意指保有專一性地與抗原（例如，hIL_ ι 結合能力之抗體的一或多個片段。據顯示抗體與抗原結合 之功flb可由元整長度抗體之片執行段。包含於詞彙抗體之 與抗原結合部分」-中的結合片段實例包括⑴一個Fab片 段，一個由VL，VH，CL及CH1結構區組成之單價片段； Ο)—個F(ab’)2片段，一個包括兩個以雙硫架橋在樞紐區域 相連接之Fab片段之二價片段；（in)一個由vh與CH1結構 區組成之Fd片段；（iv)—個由抗體單臂之構區組 成之Fv片段’（ν)_個dAb片段（華德等人.，（1989)自然341 ； 544-546)，其由VH結構區组成；及（vi) 一個經分離的互補 性決定區域（CDR)。此外，雖然fv片段的兩個結構區， 及VH，係經分別的基因編碼，但他們可經接合，利用重 組方法，藉由使能將他們製成單一蛋白質鏈之合成的連接 基團’其中該VH及VL區域配成對以形成單價分子（已知為 單鏈Fv(scFv);參看例如，伯德等人.（1988)科學21之：423-426，及贺斯頓等人（1988)美國國家科學院會刊互立：5879-5883)。本發明亦意圖將這類單鏈抗體包含於詞彙抗體之 「與抗原結合部分」中》其他形式之單鏈抗體，如二重抗 體（diabodies)亦包含在内。二重抗體係二價的雙重專一性 抗體’其中VH及VL結構區係經表現於一個單一的多肽鏈 上’但利用一個短到無法配對在同一鏈上之兩個結構區間 149268.doc -15- 1373343 之連接基團，因而迫使該結構區與另一個鏈的互補結構區 配對並創造出兩個抗原結合部位（參看例如，郝利格/ 等人.（1993)美國國家科學院會刊9〇 ·· 6444_6448 ;柏傑 克，R.J.，等人.，（1994)結構2 : 1121-1123)。 再更進一步地，抗體或其與抗原結合部分可為較大免疫 黏著分子的部分，其係藉由該抗體或抗體部分與一或多個 其他蛋白質或胜肽的共價或非共價締合作用形成。這類免 疫黏著分子之實例包括利用鏈鎖狀卵白素核心區域製作— 個四聚的scFv分子（吉伯雷諾夫，S]y[·等人（1995)人類抗 體及融合瘤6 : 93- 1 01)及利用一個半胱胺酸殘基，一個標 識胜肽及一個C-端聚組織胺酸標籤製作二價及經生物素化 的scFv分子（吉伯雷諾夫，SM等人（1994)分子免疫學 31 : 1047-1058)。抗體部分，如Fat^F(ab，）2片段，可由整 個抗體利用傳統技術製備’如分別以木瓜酶或胃液素消化 整個抗體。此外，抗體’抗體部分及免疫黏著分子之取得 可利用如此處所述之標準重組DNA技術。 此處之「分離抗體」係意圖指稱實質上不含其他具有不 同抗原專一性之抗體（例如，一種專一性地與hIL_丨8結合之 分離抗體係實質上不含專一性地與非hU 8抗原結合之抗 體）。然而，專一性地與hIL_18結合之分離抗體可對其他抗 原’如來自其他物種之化_ 18分子具有交叉反應。此外， 分離抗體實質上不含其他細胞原料及/或化學物質。 此處之「中和抗體」（或「中和MLd 8活性之抗體」）， 係意圖指稱一種抗體，其與hIL-1 8結合導致抑制hIL-1 8生 149268.doc •16- 1373343 物學活性。此hIL-18生物學活性之抑制作用可以測量一或 多個hIL-18生物學活性指標評估。這些ML18生物學活性 指標之評估可以在本技藝中已知之數種標準活體外或活體 分析之一或多種來進行。 此處所用詞彙「表面胞質團共振」係指一種光學現象其 使能分析真正的-時間生物專一***互作用，此係以檢測 生物感測器基質内之蛋白質濃度改變，如利用bia核心系 統（法瑪西亞生物感測器AB，優佩撒拉，瑞典及斯凱特 威，NJ)。為進—步說明，參看瓊森，U·，等人（1993)生物 及臨床醫學年鑑51 : 19_26 ;瓊森，u，等人（ΐ99ι)生物技 術1 1 : 620-627 ;強森，B·，等人（1995)分子辨識期刊8 : 125-131，及強森，B，等人（1991)分析生物化學 277 ° 此處所用詞彙「k()ff」係意圖指稱抗體自抗體/抗原複合 體解離下來之速率常數。 此處所用詞彙「Kd」係意圖指稱特殊抗體·抗原交互作 用之解離作用常數。 本發明的一個特色係關於一種分離抗體或其與抗原結合 部分，其與人類IL_18抗原決定部位包括胺基酸 PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO : 1)結合。較佳地，該 抗體係中和抗體。較佳地，該抗體係人類抗體。在各種具 體實施例中，該抗體係重組抗體或單株抗體。 本發明的一個特色係關於一種分離抗體或其與抗原結合 部分，其與人類IL_18抗原決定部位包括胺基酸 149268.doc -17· 1373343 PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO : n 姓人 ^ υ、。合，其中該抗體 或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人 類IL-18解離係以k〇ff速率常數為〇」-丨 4更小，或其抑制人 ^IL·18活性以IC5❶為lxl〇-6M或更小。或 次者，該抗體或其 與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時其自人； IL-18解離係以k〇ff速率常數為1〇-2丨 劣更小，或抑制人類 IL-18活性以IC5〇為lxl〇-7M或更小。 ^者，該抗體或其與 抗原結合部分當以表面胞質團共振測 、 吁其自人類IL- 18解離係以k〇ff速率常數為1〇-3s-丨或 ττ 尺小，或其抑制人類 IL-18活性以1(：5()為lxl〇-7M或更 4者，該抗體或其鱼 抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類^^ 18解離係M〇ff速率常數為1〇?或更小或抑制人類江 赚性以Κ：50為1χ10·9Μ或更小。或者，該抗體或其與抗原 結合部分當以表面胞質團共振測定時’其自人類匕叫 離係以kcff速率常數為1〇-5,或更小，或抑制人類 性以1〇：50為1><1〇-~或更小。或者，該抗體或其與抗原結 合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL_i8解離 係以kQff速率常數為1〇-γΐ或更小，或抑制人類ili8活性 以IC5〇為或更小。 經確認之抗-IL-18抗體親和力之成熟 本發明亦提供經確認為與IL_i 8抗原決定部位結合之抗 體的進—步修飾*該經確認之抗-IL-18抗體之修飾係為增 進結合及/或中和活性。 治療组合物及其投用方法 149268.doc •18· 本發明亦提供醫藥組合物’其 ^ β A 、匕括本發明之抗體或其與 抗原，.·ο&。卩分及醫藥上可接受 中，兮殺I人 又的载體。在一個具體實施例 中 》亥西藥组合物進一步包括5 w、 ^括至種另外的治療#1用以 >口療文IL-18活性所害之病症。 本發明之抗體及抗體_部分可 工併入適於投用至患者之 4樂組合物中。典型地，該醫人 晉樂、，且a物包括本發明之抗體 或，、抗體部分及醫藥上可接受的載體。此處所利用之「醫 藥上可接受的載體」包括任何及所有生理學上相容之溶 劑’分散液媒介物，塗覆物，抗細菌及抗真菌劑，等張及 延遲吸收劑等等。醫藥上可接受的載體之實例包括水，生 理食鹽水，經填酸緩衝之生理食鹽水，葡萄糖，甘油，乙 醇等等，及其混合物之一或多種。在許多狀況下，其最好 包括等張劑’如’糖’多元醇如甘露糖醇，山梨糖醇，或 氣化鈉於該組合物中。.醫藥上可接受的載體可進一步包括 少2：之輔助物質如座化或乳化劑，防腐劑或緩衝溶液，其 促進保存期限或該抗體或抗體部分之效力。 本冬明之抗體及其與抗體結合部分可經併入適用於非經 腸投用之醫藥組合物中。較佳地，將該抗體或抗體部分 製備成含有0.1-250 mg/ml抗體之注射液。該注射液可由於 堅硬的或琥珀色玻璃小瓶，注射液瓶或經預裝填之針筒中 之不論液體或冷凍乾燥劑量形式所組成，該衝溶液可為L_ 組織胺酸（1-50 mM)，視情況為5-10 mM，於pH 5.0至 7·〇(視情況為pH 6_0)下。其他合適的緩衝溶液包括但不侷 限於’琥ϊό酸鈉’檸檬酸鈉’磷酸鈉或磷酸鉀，氯化鈉在 • J9- 149268.doc 1373343 濃度0-300 mM可用以修飾該溶液之毒性（於液體劑量形式 視情況為150 mM)。可包括冷凍保護繫於冷凍乾燥劑量形 式中，主要為0-10%蔗糖（視情況為〇 51 〇%)。其他合適的 冷凍保護劑包括海藻糖及乳糖◎膨脹劑可包括於冷凍乾燥 的劑量形式，主要為1-10。/。甘露糖醇（視情況為2 4%卜安 疋劑可同時用於液體及冷凍乾燥的劑量形式，主要為150 mM L-甲硫胺酸（視情況為5 _丨〇 mM)。其他合適的膨脹劑包 括站胺酸、精胺酸，可以〇_〇 〇5%聚花楸酸酯8〇包括在内 (視情況為0.005-0.01%八另外的界面活性劑包括但不侷限 於聚花楸酸酯20及BRIJ界面活性劑。 本發明之組合物可以各種形式。這些包括，如’液體， 半固體及固體劑量形式，如液體溶液（例如注射液及可灌 入的溶液）’分散液或懸浮液，藥片，藥丸，粉末，微脂 粒及栓劑。較佳的形式取決於意圖之投用及治療之應用。 典型較佳的形式係以注射液或可灌入的溶液，如與那歧以 其他抗體用於人類被動免疫相似的組合物。較佳的投用模 式係非經腸的（例如，靜脈的’皮下的，腹内的，肌肉 的）。在一個較佳的具體實施例中，該抗體之投用係以靜 脈灌入或注射。在另一個較佳的具體實施例中，該抗體之 投用係以肌内或皮下注射。 治療組合物典型地在製造及儲存條件下必須無菌且安 定。該組合物可經調製為溶液，微乳狀液，分散液，微脂 粒’或適合高藥物濃度之其他等級的結構。無菌注射液之 製備係將該活性化合物（即，抗體或抗體部分）以所需的量 149268.doc -20- 13/3343 併入含上列成分中的_種或其混合物之適當溶劑中，若有 需要，接著經無菌過據。—般而t，分散液之製備係將該 活性化合物併人無g載體中，其含有-種驗性分散液媒介 物及其他來自以上列舉之必須成分。在無菌的狀況，用於 製備無菌注射液之冷凍乾燥粉末，較佳的製備方法係將該 活性成分加上任何另外所需成分先前經無菌過濾之溶液真 空乾燥及噴霧乾燥以產生粉末。溶液適當流動性之保持可 以如’利用如_磷脂之塗覆物，在分散液的狀況下保持所 需之顆粒大小及利用界面活性劑。可藉由在該組合物中包 括-種延遲吸附之藥劑，如，單硬脂酸鹽及明膠，延遲吸 收注射組合物。
雖」對於^多治療之應用，本發明之抗體及抗體·部分 ^投用可以各種在本技藝中已知之方法，但較佳的投用途 钇/模式係皮下注射，靜脈灌入注射。如同熟習此技藝之 專業人士所會認同的，該投用之途徑及/或模式會有所變 化，取決於所需之結果。在特定之具體實施例中，該活性 化合物可以一種保護該化合物以防快速釋放之载體製備， 如控制釋放調配物，其包括植入，經皮的貼片，及微封包 的遞送系統。可利用生物可降解的，生物相容的聚合物， 如伸乙基乙烯基醋酸，聚干，聚乙醇酸，膠原蛋白，聚正 酯，及聚乳酸。許多製備這類調配物之方法係經給予專利 或為凡熟習本技藝者一般所知者。參看，例如，延釋及控 制釋放藥物遞送系統，J.R.羅賓森，編輯，馬梭戴克爾公 司，紐約，1978。 149268.doc 1373343 在特定的具體實施例十，本發明之抗體或抗體部分可經 口投用，如，以一種惰性稀釋劑或一種可同化的可食載 體。亦可將該化合物（及若有必要其他成分）封入硬或軟殼 明膠膠囊’壓縮成藥片，或直接併入患者飲食中。對於經 口治療之投用’該化合物可併入賦形劑並以攝取藥片口 頰的藥片’片劑，膠囊，也劑，懸浮液，糖漿，晶圓片等 等形式利用。以非經腸投用以外的方式投用本發明化合物 時’可能有必要將該化合物塗以防止其不活化之材料或 將该化合物與防止其不活化之材料共投用。 可將補充之活性化合物併入該組合物中。在特定之具體 實施例中，本發明之抗體或抗體部分係經與一或多種對於 治療受IL-18活性所害之病症有用之其他治療劑共調製及/ 或/、技用如本發明之抗-hlL-18抗體或抗體部分可經與 一或多種與其他標的結合的其他抗體（例如，與其他細胞 素結合或與細胞表面分子之抗體結合）共調製及/或共投 用。此外’一或多個本發明之抗體可與二或多種先前的治 療劑結合使用。這類結合療法可有利地利用較低劑量之該 經投用治療劑，因而避免可能的毒性或與各種單一治 關之併發症。 η 治療用途 間白素18在與涉及免疫及發炎元素之各種疾病有關之病 理學中扮演關鍵性的角色。這些疾病包括但不偈限於，類 風渔性關節炎，骨關節炎，青少年慢性關節炎，賴姆 (Lyme)關節炎’牛皮癖關節《，反應性關節炎，脊椎關節 149268.doc •22· U73343 病，全身性紅斑性狼瘡，局部性迴腸炎，潰癌性結腸炎， 發人杜腸道疾病’姨島素依賴型糖尿病甲狀腺炎，氣 喘’過敏性疾病，牛皮癖，皮膚炎硬皮病，移植物對抗宿 主之疾病，器官移植排斥，急性或慢性與器官移植有關之 免疫疾病’肉狀瘤病，動脈粥狀硬化，散播性血管内凝 也，川崎氏病，凸眼性甲狀腺種，腎病症候群，慢性疲勞 症候群，葦格納氏肉芽腫病，亨史二氏紫瘢病，腎臟的顯 =血管炎’慢性活純肝炎，㈣糖膜炎，敗血性休克， 毒性休克症候群，敗血症候群，惡病質，感染性疾病，寄 生蟲病，後天免疫缺陷症候群，急性橫貫性脊隨炎，杭丁 ，氏舞蹈症’柏金森氏症，老年癡呆症，中風，原發性膽 :硬化’溶血性貧血’惡性腫瘤，心臟衰肖，心肌梗塞， 愛迪生氏病’偶發性，多腺缺乏症類型I及多腺缺乏症類 型II，史抗氏症候群，成人（急性）呼吸奢迫症候群，先頭 症，鎮狀充髮，血清反應陰性關節病，關節病，雷透氏 病’牛皮癣的關節病，潰瘍性結腸炎關節病，腸病性滑膜 炎’衣原體，耶爾森氏菌及沙門氏菌相關之關節病，脊椎 關節病’粥瘤性疾病/動脈硬化，遺傳性過敏症，自體免 疫大皰的疾病，尋常天皰瘡，葉狀天皰瘡，類天炮瘡，線 性¥疾病’自體免疫溶血性貧血症’庫姆斯陽性反應溶 血性貧血症’後天的惡性貧血症，青少年惡性貧企症，肌 痛性腦炎/非貴族疾病（Royal Free disease)，慢性黏膜與皮 膚的念珠菌病’巨細胞動脈炎’原發性硬化性肝炎，隱發 性自體免疫肝炎，後天免疫缺陷疾病症候群，後天免疫缺 149268.doc -23· 1373343 陷相關疾病，肝炎c，一般性有變化之免疫缺陷（一般性可 變的低加瑪（gamma)球蛋白血症），擴張心肌病，雌性不 孕，卵巢衰竭，成熟前卵巢衰竭，纖維化肺病，隱發性纖 維組織形成性齒槽炎，發炎後間質性肺病，間質性肺炎， 結締組織疾病相關之間質性肺病，混合之結締組織疾病相 關肺病，全身性硬化症相關之間f性肺病，類風渔性關節 炎相關之間質性肺病，全身性紅斑性狼瘡相關之肺病，皮 肌炎/多肌炎相關之肺病，索格倫氏疾病相關之肺病，關 即粘連性脊椎炎相關之肺病，血管炎性彌漫性肺病，含鐵 血黃素沉著病相關之肺病，藥物誘發之間質性肺病，放射 性纖維變性，阻塞性纖維性支氣管炎，慢性嗜伊紅性肺 炎，淋巴細胞浸潤性肺病，感染後間質性肺病，痛風的關 節炎，自體免疫肝炎，類型自體免疫肝炎（古典自體免疫 或類狼瘡肝炎），類型_2自體免疫肝炎（抗-lkm抗體肝 炎），自體免疫中介之低血糖症’類型B姨島素抗拒性伴隨 黑色棘皮病’甲狀腺機能低下，與器官移植有關之各性免 疫疾病，與器官移植有關之慢性免疫疾病，骨關節^，原 發性引起硬化的膽管炎，牛皮癬類型i，牛皮癬類型2,自 發性白血球減少症，自體免疫嗜中性球減少症，引起 的腎臟病，血管球性腎炎，腎臟顯微血管炎，淋巴疾病， 盤狀紅斑性狼瘡，自發的或N〇s引起的雄性***，***自 體免疫，多發性硬化（所有亞型）’交感性眼炎，^於結 締組織疾病之肺的高血壓，古德帕斯氏症候群，肺部表現 之多動脈炎結節，急性風澄熱，類風渔病性脊椎炎，史提 149268.doc 1373343 2氏病’全身性硬化，衾格倫氏症候群，高安氏病/動脈 火，自體免疫血小板減少症，自發性血小板減少症’自體 免疫曱狀腺疾病，曱狀腺機能亢進，甲狀腺腫的自體免疫 :狀腺機此低下（橋本氏疾病），萎縮性自體免疫p狀膝機 此低下’原發性黏液性水腫，致晶狀體生
炎，原發性血管炎及白斑病。可利用本發明之人類抗體I 柷體部分治療羅患自體免疫疾病之人類，特別是凡與發炎 有關者匕括大貝風澄病的脊椎炎，過敏，自體免疫糖尿 病，自體免疫葡萄糖膜炎。 較佳地，本發明之抗體或其與抗原結合部分係用以治療 類風㈣關節炎’局部性迴腸炎，多發性硬化症，姨島素 依賴型糖尿病及牛皮癬。 本發明之抗體或抗體部分亦可與—或多種其他對於 自體免疫及發炎性疾病有用之治療劑一起投用。 ’、 本發明之抗體或其與抗原結合部分可單獨或混合使用於 治療這類疾病。應瞭解本發明之抗體或其與抗原結合部分 可單獨或與另外的藥劑例如’治療劑，混合使用 外的藥劑係由熟習此技蓺 ^ π之專業人士依其所欲達之目的選 擇。如，該另外的藥劑可為婭、、八由 、 了為絰治療劑技藝認為對於治療以 本發明之抗體治療之疾病或狀況有用者。該另外的藥劑亦 可為-種賦予該治療組合物有利特性之藥劑例… 響該組合物黏度之藥劑。 〜 應更進-步瞭解所要包括於本發明中之組合係 所欲達之目的有用者。下文中所列舉之藥劑係用於閣明的 149268.doc •25· 1373343 目的而非意圖侷限之。該為本發明之部份之組合可為本發 明之抗體及至少一種選自如下列舉之其他藥劑。該組合亦 可包括多於一種其他的藥劑，例如，二或三種其他的藥劑 若該組合能使該形成之組合物執行其所欲達之功能。 較佳的組合係非固醇類抗發炎藥亦稱做NASAIDS，其包 括之藥物如異丙普魯芬。其他較佳組合係皮質類固醇，其 包括培尼皮質醇；當與本發明之抗-IL- 1 8抗體一起治療病 患時可藉由逐漸減少須要之固醇類劑量降低或甚至消除眾 所熟知之使用固醇類副作用。可與本發明之抗體或抗體部 分組合用於類風溼性關節炎之非限制性治療劑包括如下實 例：抑制細胞素之抗發炎藥（CSAIDs);其他的人類細胞素 或生長因子之抗體或拮抗劑，W，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，EMAP-II， GM-CSF，FGF，及PDGF.本發明之抗體或其與抗原結合 部分可與細胞表面分抗體子如CD2，CD3，CD4，CD8， CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CE69，CD80 (B7_l)，CD86(B7.2)，CD90，或他們的配體包括 CD154 (gp39或 CD40L)組合。 較佳的治療劑組合可在不同點干擾自體免疫及其後之發 炎性串連反應；較佳的實例包括TNF拮抗劑如嵌合的且經 人類化的或人類的TNF抗體，D2E7，（PCT發佈編號W0 97/29131)，CA2(雷米凱得頂），CDP 571，且可溶性p55或 p75 TNF受體，其衍生物，（p75TNFRlgG(恩布洛TM)或 p55TNFRlgG(蘭諾塞普托），及TNF轉化酵素抑制劑，IL- 149268.doc -26- 1373343 1RA等)會因為相同的理由而有效。其他較佳的組合包括間 白素11。又一較佳的組合是與依賴IL_〗8功能或與江_18功 •能協同作用之自體免疫反應其他關鍵性角色之組合；特別 :， 較佳的是1L_12拮抗劑，包括IL-12抗體或可溶性„^12受 體，或IL-12結合蛋白。據顯*IL_12&IL_18具有重疊但不 • 同之功能且拮抗劑與此二者之組合會是最有效的。又一較 佳的組合係非刪除性之抗_CD4抑制劑。又一較佳的組合包 括共刺激途徑CD80(B7.1)或CD86(B7.2)之拮抗劑，其包括 _ 抗體’可溶性受體或拮抗劑之配體。 本發明之抗體或其與抗原結合部分，亦可與如下藥劑結 合，如胺基曱基葉酸，6-MP，重氮硫嘌呤硫赛 **井（sulphasalazine)，美賽 '•井（mesalazine)，渥赛 畊（olsalazine)氣喹寧/羥基氣喹，青黴胺，金硫基蘋果酸鹽 (肌肉内的及經口的）’重氮硫嘌呤，交趾生鹼 (cochicine) ’皮質類固醇（經口，吸入及局部注射），貝塔· φ 2腎上腺受體促效劑（薩布它摩，特普它林，薩美它洛），黃 0示呤（余驗’胺基非林）’發色葛萊卡（chromoglycare)，納 多克洛美（nedocromil)，酮第芬（ketotifen)，伊普托平及氧 托平（oxitropium)，環孢子菌素，FK506，納巴黴素，黴酚 酸鹽；莫非托（mofetil)，勒符諾美（leflunomide)， NSAIDs ’如，異丙普魯芬，c〇x-2抑制劑，cox-2選擇性抑 制劑（例如，洛非克斯吡（rofecoxib)(VIOXXTM，默克& Co.s 公司）皮質類固醇如培尼皮質醇，磷酸二酯酶抑制劑，腺 嘌呤核苷促效劑，抗血栓形成的藥劑，補體抑制劑，腎上 149268.doc -27- 1373343 腺素激導性藥劑，干擾由促發炎細胞素如TNFa或IL-1發出 信號之藥劑（例如IRAK，NIK，IKK，p38或MAP磷激酶抑 制劑），IL-1 β轉化酵素抑制劑，TNFa轉化酵素（TACE)抑制 劑，T-細胞信號抑制劑如磷激酶抑制劑，金屬蛋白酶抑制 劑，硫賽_，重氮硫嗓吟，6 -曼硫基嗓吟，血管收縮素轉 化酵素抑制劑，可溶性細胞素受體及其衍生物（例如可溶 性p55或p75 TNF受體及衍生物p75TNFRIgG(恩布洛以及 P55TNFRIgG(蘭諾塞普托）），sIL-lRI，sIL-lRII，sIL-6R) 及抗發炎性細胞素（例如，IL-4，IL-10，IL-11，IL-13及 TGFp)。較佳的組合包括胺基甲基葉酸或勒符諾美且於中 度或嚴重的類風溼性關節炎狀況，環孢子菌素》 可與本發明抗體或抗體部分組合用於發炎性腸道疾病之 非限制性治療劑包括如下實例：布丹糖苷（budenoside); 表皮生長因子；皮質類固醇；環孢子菌素，硫賽畊；胺基 水揚酸；6-氫硫基（氫硫基）嘌呤；重氮硫嘌呤；曱硝噠 唑；脂氧合酶抑制劑；美賽畊；渥賽畊；巴賽 唤（balsalazide);抗氧化劑；凝血°惡烧抑制劑；IL- 1受體拮 抗劑；抗-IL-Ιβ單株抗體；抗-IL-6單株抗體；生長因子； 胰太酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；其他的人類細胞素 或生長因子之抗體或拮抗劑，W，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，EMAP-II， GM-CSF，FGF，及PDGF 〇本發明之抗體或其與抗原結合 部分可與細胞表面分子之抗體如CD2，CD3，CD4， CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CE69，CD90 149268.doc -28- 1373343 或其配體組合。本發^明夕拉姊 赞月之抗驵或其與抗原結合部分，也可 與如下藥劑組合： 如胺基f基茱酸，環孢子菌素， FK506，.納巴黴素，黴龄酸鹽莫非托，， NSAIDs ,如，異丙普魯芬， 、 s力反貞頬固醇如培尼皮質醇，
填酸二㈣抑制劑，腺Μ«促效劑，抗血栓形成的筚 劑’補體抑制劑，腎上腺素激導性藥劑，干擾由促發炎^ 胞素如™Fa或1L·1發出信號之藥劑（例如IRAK，職， IKK ’ P38或MAP磷激酶抑制劑），IL_職化酵素抑制劑， TNFa轉化酵素抑㈣，τ_細胞㈣抑制如-激酶抑制 劑，金屬蛋白酶抑制劑，硫赛畊（sulphasalazine)，重氮硫 嘌呤，6-氫硫基嘌呤，血管收縮素轉化酵素抑制劑，可溶 性細胞素受體及其衍生物（例如可溶性p55或p75 tNF受 體，sil-iri ’ sIL_1RII，sIL_6R)及抗發炎性細胞素（例 如 ’ IL-4 ’ IL-10 ’ IL-11，IL-13 及 TGFP)。 可與本發明抗體或抗體部分組合用於局部性迴腸炎之較 佳治療劑包括如下實例：TNF拮抗劑，如，抗-TNF抗體， D2E7，（PCT發佈編號 w〇 97/29131)，CA2(雷米凱得 tm)， CDP 571，TNFR-Ig 構建，（p75TNFRlgG(恩布洛 tm)及 p55TNFRlgG(蘭諾塞普托）抑制劑及PDE4抑制劑。本發明 抗體或其與抗原結合部分可與如下藥劑組合：如硫赛P井， 5-胺基水楊酸及渥賽畊，及干擾促發炎細胞素如IL-1合成 或作用之藥劑，如，IL-1 β轉化酵素抑制劑及1L-1 ra。本發 明之抗體或其與抗原結合部分亦可與如下T細胞信號抑制 劑一起使用，如，赂胺酸鱗激酶抑制劑6-氫硫基嘌吟。本 149268.doc -29- 1373343 發明之抗體或其與抗原结合部分可與IL-11組合。 可與本發明抗體或抗體部分組合用於多發性硬化症之非 限制性治療劑包括如下實例：皮質類固醇；培尼皮質醇， 曱基培尼皮質醇；重氮硫嘌呤；環磷醯胺；環孢子菌素； 胺基曱基葉酸；4-胺基p比咬；tizanidine ;干擾素-β 1 a(雅文 納克斯；拜歐郡）；干擾素-β lb(貝塔西倫；奇朗/伯力 斯）；共聚物l(Cop-l ;寇普松（Copaxone);提華醫藥工業 公司）；高壓氧；靜脈内免疫球蛋白；克拉布萊鹼 (clabribine);其他的人類細胞素或生長因子之抗體或拮抗 劑，如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，及 PDGF。 本發明抗體或其與抗原結合部分可與如下細胞表面分子之 抗體組合，如 CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28， CD30，CD40，CD45，CE69，CE80，CE86，CD90，或其 配體。本發明之抗體或其與抗原結合部分亦可與如下藥劑 組合，如胺基曱基葉酸，環孢子菌素，FK506，納巴黴 素，黴盼酸鹽莫非托，勒符諾美（leflunomide)，NSAIDs， 如，異丙普魯芬，皮質類固醇如培尼皮質醇，磷酸二酯酶 抑制劑，腺嘌呤核苷促效劑，抗血栓形成的藥劑，補體抑 制劑，腎上腺素激導性藥劑，干擾由促發炎性細胞素如 TNFa或IL-1發出信號之藥劑（例如IRAK，NIK，IKK，p38 或MAP磷激酶抑制劑），TACE抑制劑，T-細胞信號抑制劑 如碌激酶抑制劑，金屬蛋白酶抑制劑，硫賽_，重氮硫嗓 吟，6 -氫硫基嗓吟，血管收縮素轉化酵素抑制劑，可溶性 149268.doc -30- 1373343 細胞素受體及其衍生物（例如可溶性P55或p75 TNF受體， sIL-1RI，sIL-1Rn，SIL-6R)及抗發炎性細胞素（例如，江 4，IL-10，IL-11，IL-13 及 TGFP)。 可與本發明抗體或抗體部分組合用於多發性硬化症之較 佳治療劑包括如下實例：干擾素·β，如，IFNpia及
Wb;宼普松，皮質類固醇’ IL]抑制劑，TNF抑制 劑’及CD40配體及CD80之抗體。
本發明之醫藥組合物可包括「治療有效量」或「 效量」之本發明抗體或抗體部分。「治療有效量」 預防有 意指在 必要之劑量及期間對於達成所需治療結果有效之量。該抗 體或抗體部分之治療有效量會根據如下因素而變化：疾病 狀態’年齡，性別，及個體之體重，及該抗體或抗體部分 在個體中誘導所需反應之能力。治療有效量亦係指其中該 抗體或抗體部分任何毒性或有害的仙不及其在治療上之
有利效果之量。「預防有效量」意指在必要之劑量及期間 對於達成所！肋結果有效之量。典㈣， 係利用於疾病前或在疾病早划夕自水 层届芊期之患者，故該預防有效量會 >、於該治療有效量。 可調整劑量治療法裎 縻X鈇供取適之所需反應（例如治療或 預防反應）。如， 士 一個車獨的大丸藥投用，可在一段 %間内分成數個劑量 ,,L ^ 里次該剡$可依治療狀況之急切性成比 胜 日。1 4量單位形式調製非經腸的組合物係 曰·„ y 、于易於技用並使劑量均勻。此處所用劑 里早位形式意指身體上福 上不連續的皁位且適於當做單一的劑 J49268.doc -31 - 1373343 量用於所要治療之哺乳動物患者；計 ’计鼻每單位含有預定量
療或預防效果，及（b)組合這類活性化合物用於敏感 於敏感 個體治療之技藝固有之限制。
I双s驭預防有效量的 mg/kg ’更佳地是iuo 一個實例但非限制性範圍是〇丨_2〇 mg/kg〇需注意劑量價會隨所要減輕之狀況的類型及嚴重 性而改變。據進一步瞭解對於任何特殊患者，特定的劑量 治療法應根據該個體之需求及投用或監督投用該組合物者 之專業判斷隨時間調整，且下文中所設定之劑量範圍係僅 為舉例說明而非意圖限制本發明範圍或申請專利之本發明 組合物的實地應用。 抗-IL-18抗體之製法 本發明抗-IL-1 8抗體之製做係利用在本技藝中已知用以 製備抗體之各種技術中的任何一種並利用包括經說明於第 I小節中之IL-1 8胜肽抗原決定部位之抗原，即，人類IL_ j 8 抗原決定部位包括胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(；SEQ ID NO : 1)。 一般而言’本發明用以於製做與人類間白素-18(IL-1 8) 抗體結合之方法涉及： 將一個抗體庫暴露於一個包括人類IL-18抗原決定部位 包括胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO: 1)之抗 149268.doc -32- 1373343 原；及 自該抗體庫選擇一個與人類IL-18抗原決定部位包括胺 基酸？1^0慰030€110财(8£(^10>10:1)結合之抗體。 在一個具體實施例中，該抗體庫在動物活體内之抗體庫 且該方法包括以包括人類IL-18抗原決定部位包括胺基酸 PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO ： 1)之抗原免疫該動 物。在另一個具體實施例中，該抗體庫係一個重組抗體庫 且該方法包括以包括人類IL-18抗原決定部位包括胺基酸 PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO: 1)之抗原篩選該抗體 庫。較佳地，該庫係人類抗體庫。 以抗原免疫動物而引起對抗該抗原之專一性抗體之方法 係在本技藝中為人所熟知的。可將包括人類IL-18抗原決 定部位包括胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO: 1) 之IL-1 8抗原投用至動物誘導多株抗體且可分離出與該抗 原決定部位結合之專一性抗體，此係藉由自該多株抗體中 選出那些與該抗原決定部位結合之抗體（例如，藉由使該 多株抗血清通過一個包括包括胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA (SEQ ID NO : 1)或hIL-Ι8之胜肽的管柱）。該用以誘導多株 抗體之抗原可為完整的（即，完整長度的）hIL-18或可為包 括所感興趣之hIL-1 8抗原決定部位的部分，例如，包括 hIL-18胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA (SEQ ID NO: 1)之合 成胜肽。此外，可自上述動物製做抗該抗原決定部位之單 株抗體，此係利用標準融合瘤技術及選擇那些分泌與所關 心之抗原決定部位結合之抗體的融合瘤，例如，藉由以包 149268.doc •33- 1373343 括 hIL-18 胺基酸 PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO: 1)之 胜肽篩選融合瘤並選出專一性地與該胜肽結合之抗體。 亦可利用活體外方法製作本發明之抗體，其中篩選抗體 庫以確認具有該所需結合專一性之抗體。用於這類重組抗 體庫篩選之方法在本技藝中係為人所熟知且包括之方法說 明於如，如，雷德諾等人.，U.S·專利編號5,223,409 ;姜 等人PCT發佈編號W0 92/18619 ;多爾等人，PCT發佈編號 W0 91/17271 ;溫特等人.PCT發佈編號WO 92/20791 ;馬 克蘭等人PCT發佈編號，WO 92/15679 ;布雷脫托寧等 人_PCT發佈編號WO 93/01288 ;麥克凱佛特等人，PCT發 佈編號WO 92/01047 ;葛拉德等人PCT發佈編號WO 92/09690 ;福茲等人.（1991)生物/技術9 : 1370-1372 ;海等 人.（1992)人類抗體融合瘤3 ·· 81-85 ;休斯等人（1989)科學 246 : 1275-1281 ;麥克凱佛特等人，自然（1990)348 : P552-554 ;葛利菲斯等人（1993)EMBO J 12 : 725-734 ;贺 金斯等人（1992)分子生物學期刊226 : 889-896 ;克拉克森 等人（1991)自然 352 : 624-628 ;葛瑞姆等人（1992)PNAS 89 : 3576-3580 ;葛瑞德等人.（1991)生物 / 技術 9 : 1373-1377 ;賀金本等人（1991)核酸研究19 : 4133-4137 ;及巴柏 斯等人（1991)PNAS 88 : 7978-7982，及 PCT發佈編號 WO 97/2913 1，以上每篇之内容在此均以參考資料併入。 該重組抗體庫可來自經以IL-18或包括IL-18抗原決定部 位胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO: 1)部分免疫 的患者。或者，該重組抗體庫可來自無知的患者，即，不 149268.doc -34- 1373343
曾經以IL-18免疫者，如來自不曾經以人類江_18免疫之人 類患者之人類抗體庫。本發明抗體之選擇係以人類比」8 抗原決定部位胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO: 1)(例如’對應於 hIL-18胺基酸 PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO : 1)之胜肽）篩選重組抗體庫而選出識別此抗原決定 部位之抗體。執行這類篩選及選擇之方法係於本技藝中為 人所熟知，如於上一段中所述之參考資料中所說明。為選 擇本發明對於hIL-18具有特殊結合親合力之抗體，如凡以 特殊koff速率常數自人類江_18解離者，可利用在本技藝中 已知之表面胞質團共振方法選擇具有所需k。^速率常數之 抗體。為選擇本發明對於hIL_18具有特殊中和活性之抗 體，如凡具有特殊的ICm者，可利用本技藝中已知用於評 估hIL-18活性抑制作用之標準方法。此外，用於免疫已經 導入外來基因而改變成編碼人類免疫球蛋白庫的小鼠而使 該生物體能對抗原反應完整表現人類抗體之方法係於本技 藝中已知的。 抗-IL-18抗體之用途 設使本發明之抗-hIL-1 8抗體或其部分有與hIL_丨8結合之 能力，因而可經利用於檢測hIL-18(例如，於生物學樣品 中，如血清或血漿），此係利用傳統免疫學分析法，如酵 素聯結免疫附著法（ELISA)，放射性免疫分析法（RIA)或組 織之免疫組織化學法。本發明提供一種用於檢測生物學樣 品中之hIL-18的方法，其包括以本發明之抗體或抗體部分 與生物學樣品接觸不是檢測經與hIL-18結合之抗體（或抗體 149268.doc -35- U/3343 部分）就是檢測未經結合之抗體（或抗體部分），而因此檢測 該生物干樣品中之hIL18。該抗體係經直接或間接以可檢 測的物質標識以增進該經結合或未經結合抗體之檢測。合 適之可檢測物質包括各種酵素，輔基，螢光物質冷光物 貝及放射性物質。合適的酵素實例包括馬蘿蔔過氧化酶， 鹼性磷酸酯酶，β_半乳糖酶，或乙醯膽鹼酯酶；合適之辅 基複合物實例包括鏈鎖狀卵白素/生物素及卵白素/生物 素，《適的螢光物質實例包括繳形酮，螢光素，螢光素異 硫氰酸酯，硫氰胺，二氯三畊基胺螢光素，丹磺醯氯或藻 、’工素，一個冷光物質之實例包括發光胺；且合適的放射性 務質實例包括 125I，131I，35S，32ρ，33ρ，或 3η。 除了標識抗體外，在生物學流體中ML_丨8之分析另可利 用標識可檢測物質之rhIL-18標準品及未經標識之抗^化― 18抗體以競爭性免疫分析進行。在此分析中，混合該生物 學樣、該經標識之rhIL-18標準品及該抗_hIL_ 1 8抗體且 測疋s亥經標識之rhIL- 1 8標準品與該未經標識抗體結合之 i。在忒生物學樣品中hIL-18量係與該經標識rhiL-18標準 品與抗-hIL-18抗體結合量呈反比。 本發明之抗體及抗體部分較佳地係在活體外及在活體均 能夠中和hIL-18活性。據此，可利用本發明之抗體及抗體 部分抑制hIL-18活性，例如’在含有hIL_18之細胞培養物 中’在人類患者或於其他具有可與本發明抗體交叉反應之 IL-18的哺乳動物患者。在一個具體實施例中，本發明提 供一種用於抑制IL-18活性之方法’其包括將IL_丨8與本發 149268.doc -36- 1373343 明之抗體或抗體部分接觸以抑制IL_丨8活性。較佳地，該 IL-18係人類il-18。如’在含有’或或懷疑含有hIL-18之 細胞培養物中’可添加本發明之抗體或抗體部分至該培養 基以抑制該培養物中之hIL-1 8活性。 在另一個具體實施例中，本發明提供一種用於抑制罹患 受IL-18活性所害病症患者IL18活性之方法，本發明提供 一種用於在罹患這類病症之患者抑制IL_丨8活性的方法， 該方法包括對該患者投用本發明之抗體或抗體部分以抑制 患者之IL-18活性較佳地’該IL_丨8係人類IL_丨8且患者係 人類患者。或者，該患者可為表現可與本發明抗體交叉反 應之IL-1 8的哺乳動物。再更進一步，該患者可為已經導 入hIL-18之哺乳動物（例如，藉由投用hIL_18或藉由表現 h IL -18導入基因）。本發明之抗體可投用於人類患者用於治 療之目的。此外，本發明之抗體可投用於非人類但表現與 該抗體交叉反應之IL-1 8之哺乳動物用於獸醫的目的或做 為人類疾病之動物模型。關於後者，這類動物模型對於評 價本發明抗體療效有用（例如，投用之劑量及時程試驗）。 特別是，利用經移植人類周邊血核細胞之n〇d_scid小鼠 用於在動物調節IL-18活性之動物模型。然後於移植二至 四週後（以人類IgG在血清中之滴定濃度測量）對該小鼠注 射LPS(脂多醣）。四至六小時後測定Lps誘發之人類干擾 素-加瑪血清滴定濃度。該抗·11_18抗體功效之測定係以於 LPS試探前一天注射該抗體（ip)(參看，例如，霍姆等人， 融合瘤，19 : 363367(2000)。 I49268.doc •37· 1373343 此處所用詞彙「受IL_18活性所害之病症」係意圖包括 疾病及其他病症’丨中於罹患該病症患者㈣之存在已 、二顯不為或經懷疑為造成該病症之病理生理學原因或造成 該病症之惡化之因子。據此，受IL_18活性所害之病症係 —種病症’其中_抑靠贿性可減輕症狀及/或該病 症之進行。這類病症之㈣可，#，以於罹患該病症患者 生物學流體中增加之IL.18濃度（例如，增加2iLi8濃度於 患者之血清，血漿’關節潤滑液等），其檢測可，如，利 用如上述之抗_IL-i8抗體。 可以本發明抗體治療之病症的非限制性實例包括凡於以 上有關本發明仏體之醫藥組合物部分中所討論之病症。 由如下貫例可顯見本發明之其他特色，其不應被解釋為 本發明之限制。 實例 在整個實例.中’除非另有說明，均利用如下材料及方法 除非另做說明。 實例1 抗-IL-18抗體之分離 篩選利用來自衍生自人類Β細胞之mRNA(例如，扁桃腺 及脾臟）之人類VL及VH cDNA製備之個別scFv噬菌體展示 庫以分離出抗hIL-18抗體。該展示庫之構建及用於選擇之 方法係說明於維输等人.（丨996)自然與生物技術14 : 309-314。 該展示庫之篩選不是利用完整長度之人類IL_18就是利 149268.doc -38· 1373343 用代表IL-18之重疊15個胺基酸的胜肽視窗。IL-18專一性 抗體之選擇係利用標準方法將該抗原塗覆至免疫管上（馬 克斯等人.，（1991)分子生物學期刊222 : 581-597)。該scFv 庫之篩選不是利用IL-18就是利用IL-18胜肽視窗產生顯著 數量之IL18專一性結合劑。選出數種不同之選植類型，經 以限制酵素消化型態測定，並經以DNA並序證實。
為了確認優先與完整長度之IL-1 8或其代表性胜肽結合 之IL-1 8抗體，將含有scFv之上清液滴定在ELISA中經生物 素捕捉之IL-18上並測定其結合特徵。 兩個抗-IL-1 8單鏈抗體分別稱為2E1，其係利用胜肽視 窗分離，及LT28，其係利用完整長度之IL18分離，經選擇 用於進一步之研究及修飾。 實例2 抗IL-18抗體親和力之成熟
具有經確認IL1 8結合活性之抗體2E1單鏈之Fv版本及顯 示於表6之重鏈及輕鍵序列經進一步修飾以增進中和IL-1 8 之活性。 表6.單鏈抗-IL-18抗體2E1之序列 __2E1重鏈_ CDR1 CDR2
OVOLVOSGAEVKKPGASMKVSCKTSGYTFTGYYIHWVROAHGQGFEWIGRLNFTTGDANFAEKFO CDR3 GRVALTRDTSISTAYLQLDSLKSDDTAVYYCAGKEGAWGQGTLVTVSS(SEQIDNO ： 18)_ _2E1輕鍵_ CDR1 CDR2
SSELTQDPAVSVALGQTVRITC OGDSLRHFYPN WYQQKPGQAPVLV1Y GKNNRPS CDR3 GIPDRFSGSGSGNTGSLlTrGAQAEDEADYYCGSRDSSGIHWFGGGTKVTVLG(SEQIDNO ： 19) 149268.doc -39- 1373343 抗-IL-18抗體2E1係經利用IL-18胜肽及代表IL-18之連續 重疊胜肽視窗獨立選擇（參看表6)。此外，依據利用IL-18 胜肽 PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO: 1)取得之分子模 型製做數據與同性質受體相比較，即，如圖示於圖2之IL-18 受體 ，可預 測該推 定的重 鏈及輕 鏈區域 接觸殘 基之突 3^^ 〇 經選擇用於突變之重鏈可變區域的特定胺基酸殘基總結 於表7。特別是，有關重鏈區域，測試其在CDR1之H30， H3 1，H32，H33，及 H35 位置，CDR2 之 H52，H52a， H53，H54，H56，及 H58 位置，及 CDR3 之 H95，H96， H97，及H98位置之個別胺基酸取代。有關經選擇用於突 變之輕鏈胺基酸殘基，測試其在CDR1之L30，L31，L32， 及 L34位置，CDR2之 L50，L52，L53，及 L55位置及 CDR3 之 L89，L90，L91，L92，L93，L94，L95，L95a， L95b，L96及L97位置之個別的胺基酸取代。 表7.重鏈胺基酸取代導入2E1
重鏈突變 CDR/Kabat 位置 經取代之殘基 CDR1 H30 A，R,N，D,C，G，H,I，F，P，S，或 V H31 A，C，H，S,T，或 V H32 R,N,C,H，P，S,或 T H33 N,D,C，Q，H,L,M,F,S，或V H35 N,D，L，或F CDR2 H52 T H52a R，Q，L，S,T，或W H53 A，R，N，L,P,S，或Y H54 A，RN，D,Q，L,K，M，P,S，或Y 149268.doc •40- 1373343
H56 A，R,N，C，G，H，I，L，或F H58 A，R，Q，E，H;I，L，K，M，F，S，T，Y，P，S，T，W，Y， 或V CDR3 H95 A，R,E，Q，S,Y,V，H，P，W，或C H96 A，R，Q，S，Y，V，H，P，W ,或C H97 A，R,E,Q，S,Y，V,H，P，W，或C H98 R，E，Q，S，Y，V，H,P，W，或C 表8.輕鏈胺基酸取代導入2E1
輕鏈突變 CDR/Kabat 位置 經取代之殘基 CDR1 L30 N,D，C，G，I，L，S，W，或Y L31 R，N，D，C，G，H，I，L,P,S，T，或 Y L32 R，N，D，E，G，I，L,P,S，T，或V L34 A，R，N，D，C，G，H，I，L，K,M，F,P，S工Y，成V CDR2 L50 A,N,I，L，F，P，S，W，Y，或V L52 A，R，D，E，H,I,L，M，F，P，S,T，或V L53 A,R，C，I,L，K,M,P，S，或T L55 A,R，N，D，C，G,H，I，L，S，T，或Y CDR3 L89 A，R，E,Q，S，Y，V，H，P，W，或C L90 A,R，E，Q，Y,V，H，P，W，或C L91 R，E,Q，S，Y,V，H，P，W，或C L92 A，R，E，Q,S，Y,V，H,P，W，或C L93 A，R，E，Q，Y，V,H,P，W，或C L94 A，R，E，Q，Y，V,H，P，W，或C L95 A，R，E，Q，S,Y,V，H,P，W，或C L95a A，R,E,Q，S,Y，V，H，P，W，或C L95b A，R，E，Q,S，Y，V,P，W，或C L96 A，R,E,Q，S,Y，H，P，W，或C L97 A，R，E，Q，S，Y,H,P，W，或C 取代之導入係利用標準技術（例如，如說明於泰勒等人
核酸研究.U : 8764_8758(1985);奈克美等人.，核酸研究 14 : 9679-9698(1986);及歐森等人·，酵素學方法，217: 189(1993))。簡言之，對於每個所要致突變的位置合成用 149268.doc •41 - 1373343 於既定密碼子之寡核苷酸退化物。自含有抗體2E1基因之 單鏈Fv版本的原始質體製備單股DNA模板。然後利用突變 寡核苷酸創造出DNA互補股及最後創造出一個雙股質體， 如此將該抗體的一個既定密碼子之退化或相異之突變併 入。特別是，利用快變組套（史崔特基因）根據製造商之說 明改變2E1之重及輕鏈CDR3區域。 然後自每個突變反應定序一代表數量之無性繁殖系 (即，7至36個無性繁殖系）並將代表自母株2E1單鏈抗體序 列變化之突變表現於細菌並經純化以進一步如下述在活體 外及在活體試驗。 在另一個利用完整長度IL-1 8配體篩選中，確認及選出 另一個抗-IL-18抗體以進一步利用親和力成熟改進。特別 是，利用如上說明之技術進一步修飾示於表9之具有重鏈 及輕鏈序列之LT28抗體。 表9.單鏈抗-IL-18抗體LT28之序列 _LT28重鍵_ CDR1 CDR2
LVQPGGSLRLSCAASGFTFS SYAMS WVRQAPGKGLEWVS AISGSGGSTyYADSVKG CDR3 RFnSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDDDYDFDYWGRGTMVTVSS(SEQIDNO : 28) _LT28 纖_ CDR1 CDR2
OSVLTOPPSASGTPGORVnSC SGSSSNIGINAVN WYOOLPGTARKLLIYGNDORPS CDR3 GVPDRPSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLSGPVFGGGTKLTVLCXSEQIDNO : 29) 根據所取得之上述分子模型數據，可預測適用於公認之 LT28重鏈及輕鏈區域接觸殘基突變之殘基〇在何位置經改 149268.doc -42- 1373343 變之特定胺基酸殘基總結於下表10及11中。 特別是，有關重鏈區域，胺基酸取代係經導入CDR1之 H31，H32，H33，及 H35位置，CDR2之 H50，H51，H52， H52a，H53，H54，H56，及 H58位置，及 CDR3 之 H95， H96，H97，及H98位置。有關經選擇之輕鏈殘基突變，胺 基酸之取代係經導入CDR1之L30，L31，L32，L34位置， CDR2之 L50，L52，L53，L55位置及 CDR3 之 L89，L90， L91 ， L92 ， L93 ， L94 ， L95 ， L95a ， L95b > L96 ， L97位
置。 表10_經導入LT28之重鏈胺基酸取代
重鏈突變 CDR/Kabat 位置 經取代之殘基 CDR1 H31 a，r，e,q，s，y，v，h，p，w，或C H32 a,r，e，q，s，y，v，h，p，w ,或C H33 a，r，e,q，s，y，v，h，p,w，或C H35 a，r，e，q，s，y,v,h,p，w，或C CDR2 H50 a，r，e,q，s，y，v，h，p，w，或C H51 a，r，e，q，s，y，v，h，p，w，或C H52 a，r，e，q，s，y，v，h，p，w，或C H52a a，r，e，q，s，y,v，h，p，w，或C H53 a，r，e，q，s，y，v，h，p，w ,或C H54 a，r，e,q，s，y，v，h，p，w，或C H56 a,r，e,q，s，y，v，h，p，w，或C H58 a，r，e，q，s，y，v，h，p，w，C CDR3 H95 a，r，e，q，s，y，v，h，p,w，或C H96 a，r，e，q，s，y，v，h，p，w，或C H97 a，r，e，q，s，y，v,h，p，w，或C H98 a，r，e，q，s，y，v，h，p，w，或C 149268.doc •43- 1373343 H99 A，R,E，Q，S，Y，V，H，P，W，或C H100 A，R，E，Q，S，Y，V，HsP，W，或C H 100a A，R，E,Q，S，Y,V，H，P，W，或C H101 A，R，E，Q，S，Y，V,H,P，W，或C H102 A，R，E，Q，S，Y，V，H,P，W，或C 表11.經導入LT28之輕鏈胺基酸取代 輕鏈突變 CDR/位置 經取代之殘基 CDR1 L30 A，R，E,Q，S，Y，V,H，P，W，C L31 A，R，E，Q，S，Y，V，H，P，W，C L32 R，E，Q,S,Y,V,H，P，W,C，G L34 A,R,E,0,S,Y,V,H,P,W,C CDR2 L50 A，R，E，Z，S，Y，V，H,P，C L52 A,R,E,S，Y，V,H，P，W,C L53 a,r,e,s,y,v,h,p,w5c5n L55 a,e,〇,s,y,v,h,p5w,c CDR3 L89 A，R,E，Q，S，Y，V,H，P，W，C L90 A，R，E,aS,Y,V,H，P，W，C L91 A,R,E,〇,S,Y,V,H,P,W5C L92 a,r5e,〇,s,y,v3h,p,w3c L93 A,R,E,Q,S,Y,V,H,P,W，C L94 A,R,E,Q,S,Y，V,H，P,W,C L95 a,r,e,Q,s,y,v,h,p,w,c L95a A,R,E,0,S,Y,V,H,P,W,C L95b A,R,E,Q,S,Y，V,H，P,W,C L96 A,R,E,〇,S,Y,V,H,P,W5C L97 a,r,e,Q,s,y,v5h,p,w,c 取代之導入係如上所述。 然後自每個突變反應定序一代 表數量之無性繁殖系並將凡代表來自母株LT28單鏈抗體序 列的變化表現於細菌中且純化之以用於如下述之進一步試 驗。 149268.doc -44- 1373343 實例3 人類抗體與IL-18結合之動力學分析 配體（經生物素化的重組人類IL_18(rhIL_18)經固定於生 物感測器基質上）與分析物（在溶液中之抗體）之間真正的-時間結合交互作用之測量係以表面胞質團共振（SpR)利用 BIA核心系統（法瑪西亞生物感測器’彼斯訊特威，NJ)進 行。該系統利用SPR之光學性質檢測聚葡萄糖生物感測器 基質中之蛋白質濃度變化。蛋白質係經以已知濃度共價鍵 結至聚葡萄糖基質。注射抗體使其通過該聚葡萄糖基質且 注射之抗體與經固定化之配體間的專一性結合導致基質蛋 白質濃度增加及所產生之SPR信號變化。這些SPR信號之 變化經紀錄為共振單位（RU)並隨時間沿感測圖軸展現。 為增進經生物素化的rhIL-18固定化於生物感測器基質 上，使鏈鎖狀卵白素以游離胺基原子團以共價鍵連接至聚 葡萄糖基質，此係藉由首先以1〇〇 mM Ν·經基號拍酿亞胺 (NHS)及4〇〇 mM Ν-乙基-Ν，_(3_二乙基胺基丙基）卡二亞胺 氫氣酸（EDC)活化基質上的羰基原子團。接著，注射鏈鎖 狀卵白素使其通過該經活化之基質。三十五微升之鏈鎖狀 卵白素（25 pg/ml) ’經稀釋於醋酸鈉中’ η 4 5，* 6 ^ 亚注射通 過該經活化之生物感測器且在蛋白質上之游離胺類經直接 鍵結至該經活化之羰基原子團。注射丨M乙醇胺去活化未 反應之基質EDC-酯。經與鏈鎖狀卵白素偶 βα σ疋生物感測 器晶片亦可商購（法瑪西亞BR_1000_16，法mΛ 成碼西亞生物感 測器，彼斯凱特威，NJ)。 14926S.doc -45- 1373343 經生物素化的rhIL-18之製備係首先將5·0 mg生物素（D-生物素基-ε-胺基己酸N-羥基琥珀醯亞胺酯；伯林格曼目錄 編號1008 96〇)溶於5〇〇 μΐ二甲基氧化硫中以製作一個1〇 mg/ml溶液。每ml之rhIL-18(以2.65 mg/ml)加十微升生物 素’使生物素與rhIL-18莫爾數比例為2 : 1。該反應經溫和 混合並於室溫下避光培養二小時。將PD_丨〇管柱，交聯葡 聚糖G-25M(法瑪西亞目錄編號25 ml冰冷 PBS平衡且於每個管柱裝填2 mi之rhiL-18-生物素。管柱經 以l〇xl ml冰冷PBS溶析。收集各區分並在波長〇D28〇(1.〇 〇D=1.25 mg/ml)讀取吸光值。將適當的區分混在一起並在 利用前儲存於-801：。 將要經由鏈鎖狀卵白素固定化於基質上之經生物素化的 rhIL-18稀釋在經補充以〇 〇5%(BIA核心）界面活性劑p2〇(法 瑪西亞 BR-1000-54， 法瑪西亞生物感測器，彼斯凱特威， NJ)之PBS操作緩衝溶液（吉布可目錄編號1419〇144，吉布 可BRL，葛蘭島，NY)中。為測定rhIL_ j 8_專一性抗體與固 定化rhIL-18結合之能力 進行如下之結合分析。以流.速5
/、前及之後立即使PBS緩衝溶液單獨流
149268.doc -46 - 1373343 流速5 μΐ/分鐘注射通過固定化蛋白質基質。在注射抗體前 及之後立即使PBS缓衝溶液單獨流過每個流動槽。取基準 線信號與完成抗體注射後之信號代表該特定樣品之結合 價。生物感測器基質之再生係在注射下一個樣品前利用 100 mM HC1。為測定脫離速率（off rate)(K(3ff)，附著速率 (on rateXU，締合速率（Ka)，及解離速率常數（Kd)，利 用BIA核心動力學評價軟體（2.1版）。
與母株抗體2E1及LT28(及控制組）相較下增進之與經生 物素化的rhIL-18結合之候選抗-IL-18抗體的代表性結果顯 示於下表1 2中。為比較，也將來自以細胞為基礎之中和作 用分析IC50值包括在内，且這些係完整地說明於實例4 中〇 表12·衍生自2E1及LT28之抗-IL-18抗體之結合
抗體 附著速率 (Μ、·】） 脫離速率 (s·1) Kd(M) IC50 2E1母株及突變株 2E1 2.5Ε+3 6.42Ε-03 1.5E-07 3.3E-8M L34S 1.69Ε-04 1.5E-8M H53R 2.34Ε-03 2.5E-8M H53Y 1.5E-8M H58Q 6.6E-8M L34S + H53R (2E1RS) 2.7Ε+03 6.82Ε-05 2.3E-08 9.0E-10M L34S + H58Q - 1.5E-8M L34S + H53 Y 5.28Ε-05 6.7E-9M L53R + H58Q - 1.2E-8M H53Y + H58Q - 1.2E-8M L34S + H53R + H58Q 6.18Ε-05 2.8E-9M 149268.doc •47- 1373343
L34S+H53Y + H58Q 8.0E-9M LT28 母株及突變株 LT28(母株） 1.3E+04 4.8E-04 3.9E-08 9.0E-8M H54Q 2-3x增進 H58W 2-3x增進 鼠科的抗-IL-18控制組 125-2H 1.7E + 05 1.1E-04 6.2E-10 2.0E-10M 318-M 1.2E+04 1.1E-04 9.6E-09 4.0E-9M 實例4 抗-IL-18抗體之功能活性 為測定本發明抗人類IL-18抗體之功能活性，將該.抗體 利用於技藝上經識別之分析法中測量抗體抑制IL- 1 8活性 之能力。 抗-IL-18抗體抑制KG1細胞產生IFNY之能·力（其產生係受 IL-18之刺激；ATCC #CCL-246(骨髓性白血病骨髓細胞）係 經分析如下。KG1細胞之培養係根據標準技術利用RPMI 1640培養基吉布可#21870-076(經補充以10%胎牛血清（生 物懷特克#14-501F) ’ 2 mM L-麩胺醯胺酸（吉布可#25030-08 1)，50單位/ml盤尼西林，50 pg/ml 鏈徽素（吉布可 #15070-063)及0.075%碳酸氫鈉。用於試驗IL-18中和作用 之分析的進行係利用經以20 ng/ml hTNF-阿伐（批# 19130132)刺激之ΙΟΟμΙ KG-1細胞。該反應經利用3 X 10E5 個細胞/槽與50 μΐ抗體（4x濃度）及50 μΐ IL-18(4x濃度=8 ng/ml)培養且在37°C培養1小時或16-20小時。為定量IL-18 中和作用，且其以誘發hlFN-加瑪產生之功能表現，本發 明利用商購之ELISA組套：（R & D#DIF00/尹舵郡#EH- 149268.doc -48- 1373343 .IFNG)進行ELISA且實質上根據製造商之說明及標準曲線 計算hlFN-加瑪之產生（pg/ml)。 整體而言，四種突變抗體，即，L34L，H53R，H53Y， 及H58Q，均經顯示比其母株2E1抗體具有較大之IL-18中 和效力。增進的範圍在KG-1分析IC50為2至5倍，且在BIA 核心分析也有相似的結果。 製備並試驗各種突變組合無性繁殖系，且此結果總結於 下表中。最佳之組合無性繁殖系L34S-H53R之IC50及利用 BIA核心分析均顯示大於十倍超越2E1之改進。所產生之 抗體經命名為2E1RS。所有的無性繁殖系均經製備為單鏈 Fv抗體且經於KG-1分析中試驗。 數個其他的突變無性繁殖系經顯示效力增強，即，IL-18中 和作用 。最佳 的一個 -L95Y提供 5 至8倍 較佳之 IC50 值。數個其他的突變提供較適度2至3倍之改進-H96 A， H96Q，H96S，H98S 及 L90C，L90W，L93C，L94P， L94P，L94Q，L94R，L94W，L95R，L95aA，L95aH， L95aP，L95aR，L95aW，L95bE，L95bW，L95bY， L97C，L97E。 這些結果顯示全然的人類IL-1 8中和抗體可利用本發明 之方法及組合物取得。 同等物 凡熟習本技藝者均會識別或僅利用例行試驗就能證實此 處所述之本發明特殊具體實施例的許多同等物。本發明意 圖將這類同等物包含在下列申請專利範圍中。 149268.doc •49· 1373343 【圖式簡單說明】 圖1顯示與IL-Ιβ(左）及IL1RA(右）結構模型相比較之IL-18(中）結構模型。 圖2顯示IL-18與IL-18受體複合之結構模型，其中該包括 IL-18 胺基酸 PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO: 1)之胜肽 抗原決定部位係以灰黑色表示。此胜肽抗原決定部位係經 抗-IL-18抗體2E1結合。 圖3顯示IL-18與IL-18受體複合之結構模型，其中該包括 IL-18 胺基酸 YFGKLESKLSVIRN(SEQ ID NO : 33)之胜肽 抗原決定部位係以灰黑色表示。此胜肽抗原決定部位係經 抗-IL-18抗體LT28結合。 圖4顯示IL-18與IL-18受體複合之結構模型，其中該包括 完整長度IL- 1 8之胜肽抗原決定部位係以灰黑色表示。 圖5顯示三個不同的抗-IL-18抗體以抑制在KG細胞誘發 IFN-γ之功能做為中和IL-18生物學作用之效力。抗體 125H(方塊）及2E1抗體做為IgG抗體（圓圈）或做為單鏈抗體 (三角形）之IC50值係分別為2.1E-10，9.0E-10，及3.3 E-9。 149268.doc 50- 1373343 序列表 <1X0> Tarig GAayur ana Richard Dixon <120>結合至人莰間白素-is之抗ft，及其製佑及用途 <130> BBI-149 <14〇> <141> <160> 68 <170> PacenclA Ver. 2.0
<210> 1 <211> 15 <212> par d3>人類 <4〇0> 1
Pro Leu Phe Giu Asp Met Thr Asp Ser Asp Cys Arg Asp Asn Ala IS X0 15 <210> 2 <2U> 16 <212> PRT <2U>人頦 <4〇〇> 2
Cys Pro Leu Phe Glu Asp Met Thr Asp Ser Asp Cy’s Arg Asp Asn Ali 15 10 15
<210> 3 <211> 12 <212> PRT
人頦 <4〇〇> 3
Pro Leu Phe Glu Λβρ Mer Thr Asp Ser Asp Cys Arg X 5 10 <2X0> 4 <211> 157 <2l2> PRT <213> 一人類 <400> 4
Tyx Phe Gly Lya Leu Glu Ser Lya Leu Ser Val He Arg Aan Leu A«n 1 s 10 15
Asp Gin Val Lea Phe lie A5p Gin Gly Asn Arg Pro Leu Phe Glu Asp 20 25 30
Met Thr Aap Ser Asp Cys Arg Asp Asri Ala Pro Arg Thr lie Phe lie 3S <0 45 149268-序列表.doc 1373343 lie Ser Met Tyr Lys Asp Ser Gin Pro Arg Gly Met Ala Val Thr lie 50 55 60
Ser Val Lys Cya Gla Lys lie Ser Thr Leu Ser Cys Glu Asn Lys lie 65 70 IS 80 lie Ser Phe Lys Glu Her Asn Pro Pro Asp Asn lie Lys A^p Tnr Lys 85 90 95
Ser Aap lie lie Phe Phe Gin Arg Ser VaX Pro Gly His Asp Asn I#ys 100 105 1X0
Met Gin Phe Glu Ser Ser Scr Tyr Glu Giy Tyr Phe Leu Ala Cys Glu 115 120 125
Lys Glu Arg Asp Leu Phe Lys Leu lie Leu Lys Lys Glu Asp Glu Leu 130 135 140
Gly Asp Axg Ser lie Mec Phe Thr Val Gin Asn Glu A^p 145 150 IfiS
<210> 5 <211> 153 <212> PRX <213>人類
<4〇〇> S
Aia Pro VaX Arg Ser Leu Asn Cys Thr Leu Arg Asp Ser Gin G1a Lys 15 ao as
Ser Leu Val Mec Ser Gly Pro Tyr Glu Leu Lys Ala Leu His Leu Gin 20 25 30
Gly Gin Asp Mec Glu Gin Gin Val Val Phe Ser Her Ur Phe Val Gin 35 40 45
Gly Glu Glu Ser Asn Asp Lys He Pro Val Ala Leu Gly Leu Ly5 Glu 50 55 60
Lys Λβη I^u Tyr Leu Ser Cys Val Leu lys Asp Asp Lys Pro Thr L«a 65 70 75 80
Gin Leu Glu Ser val Asp Pro Lys Asn Tyr Pro lys Lys Lys Met Glu 85 90 95
Lya Arg Phe Val Phe Asn Lys He Glu lie Asn Asn Lys Lea Glu Pne 100 105 110
Glu Ser Ala Gin Phe Pro Asn trp T/r lie Ser Tnr Ser Gin Ala Glu 11$ 120 125
Asn Mec Pro Val Phe Leu Gly Gly Tnr Lya Giy Gly Gin Asp lie Thr 120 X35 140
Asp Pna Thr Met Cln Phe Val S«r Sqv 145 150 <210> S <2U> 145 149268-序列表doc 1373343 <212> PRT <213>人頰 <4〇0> €
Ser Ser Lya Met Gin Ala Phe Arg lie Trp Aap Val Asn Gin Ly* Thr 1 5 10 15
Phe Tyr Leu Arg Α3Λ Aan Gin Leu Val Ala Gly Tyr Leu Gin Gly Pro 20 25 30
Asn Val Α.τη Leo Glu Clu Lys lie Asp Val Val Pro lie Glu Pro His 3$ 40 45
Ala Leu Phe Leu Giy He His G工y Gly Lys Met Cys Leu Ser Cys Val 50 S5
Ly6 Ser Gly Asp 61a Thr Arg £.eu Cln Lea Glu Ala Val Asn lie Ttir 65 70 75 80
Asp teu Ser Glu Asn Arg Lys Gin Asp Lys Arg Pne Ala Phe lie Arg 85 90 95
Ser Asp Ser Gl/ Pro Thr Thr Ser Pne Glu Ser Aid Ala Cys Pro Gly 100 105 no
Trp Phe Lea Cys Thr Ala Met Glu Ala Asp Gin Pro Val Ser Leu Thr 115 120 125
Aan Met Pro Asp Glu Gly val Met Val Πιζ Lys Phe Tyr Phe Gin Glu 130 135 140
Asp 145 <210 1 <21X> 297 <212> PRX <213>人銪 <«00> 7
Cys Thr Ser Arg Pro His He Thr Val Val Clu Gly Glu Pro Phe Tyr 15 10 15
Leu Lys His Cys Ser Cys Ser· Leu Ala His Glu lie Glu Thr Thr Thr 20 25 30 l*ys Sec Trp Ty丨 Lys Ser Sej： Ser Gin Glu His Val Glu X>9u Asn 35 *40 45
Pro Axg Ser Ser Ser Arg lie Al« Leu His Asp Cys Val Leu Glu Phe SO 55 60
Trp Pro val Gla leu Asn Asp Tnr Gly Ser Tyr Phe Phe Gin Met Lys 65 70 75 00
Asn Tyr Thr Gin lys Trp Lys Leu Asa Val lie Arg Arg Lya His 85 90 95
Ser Cys Phe The Glu Atq Gin Val thr Ser Lys lie Val Gla Val Lys 100 105 HO 149268-序列表.doc 1373343
Lys Fhc Phe Gin lie Tnr Cys Gla Asn Ser Tyr Tyr Gin Thr Leu Val 115 120 125
Asn Se£ The Ser Leu Tyr Lya Asr) Cy3 Lys Lys Leu X*eu Leu Glu Asn 130 . 135 140
Asn Lys Asn Fro Thr lie Lya Lys Asn Ala Glu Phe Glu Asp Gin GXy 145 150 155 X60
Tyr Tyr Ser Cys Val His Phe Leu HiS Asn Giy Lys Leu Phe Aan 165 X70 175 lie Thr Lys Thr Phe Asn lie Tnr He Val Glu Asp Arg Scr Α5Π lie 180 185 190
Val Pro Val Leu Leu Gly Pro Lys Leu Asn His Val Ala Val Glu L^u 195 200 20S
Gly Lys Asn Val Arg Leu Asn Cys Ser Ala Leu Leu Asn Glu Gia Asp 210 215 220
Val lie Tyr Trp Mer Phe Gly Glu Glu Asn Gly Ser Asp Pro Asn He
225 230 235 240
His Glu Glu Lys Glu Mer Arg lie Mec TDr Fro Gig Gly Lys Trp His 245 250 255
Ala Ser Lys Val Leu Arg lie Gla A^n lie Gly Glu Ser Asn Leu Asn 260 265 270
Vai Leu Tyr Asn Cys Thr Val Ala Ser Thr Gly Gly Thr Asp Thr Ly* 275 280 285
Ser Fhe lie Leu Val h£q Lys Ala Asp 290 295 <210> 8 <211> 310 <Z12> PRT <213>人類 <，00> 3
Cys Lys Glu Λτς Glu Glu Lys lie lie Leu Val Ser Ser Ala Asn Glu 15 10 15 lie Asp Val hcq Pro Cys Pro leu Asn Pro Asn Gla His Lys Gly Ttir 20 25 30 lie Tnr Trp Tyr Lys Asp Asp Ser Lye TAr Pro Val Ser Thr Glu Gin 35 40 45
Ala Ser Arg lie His Gin His iys Glu Lys Leu Trp Phe Val Pro Ala SO 55 60
Lys Val Glu Aap Ser Gly Hij Tyr Tyr Cys Val Val Arg Asn Ser Ser 65 7〇 75 80
Tyr Cys Lea Arg lie Lys lie Ser Ala Lys Pne val Glu Asa Glu Pro 85 90 95 149268·序列表.doc -4- 1373343
Asn Leu Cys Tyr Asn Ala Gin Ala lie Phe Lys Gin Lys Leu Pro val 100 105 110
Ala Gly Asp Gly Gly Leu Val Cys Pro Tyr Met Glu Pne Phe Lys Asn 115 120 125
Glu Asn Asn Glu Lea Pro Lys Leu Gin Trp Tyr Lys Asp Cys Lys Pro 130 135 UQ
Leu Leu Leu Asp Asn lie His Pne Ser Giy Val Lys Asp Arg Leu lie 145 150 155 160
Val Met Asn Val Ala Glu Lys Ηλ$ Arg Gly Asn Tyr The* Cys His Ala 165 170 175
Ser Tyr Tnr Tyr Leu Gly Lys Gin Tyr Pro lie Thr Arg Val lie Glu ldo 18S 190
Pile lie Thr Leu Glu Gla λ3η Lys Pro Thr Arg Pro Val lie VaI Ser 1^5 200 203
Pro Ala Asn Glu Thr Mec Glu Val Asp Leu Gly Ser Gin lie Gin Leu 210 2lS 220 lie Cys Asn Val Thr Gly G工n Leu Ser Asp lie Ala Tyr Trp Lys Trp 225 230 235 240
Asn Gly Ser Val lie Asp Glu Asp Asp Pro Val Leu Gly Glu Asp Tyr 245 250 255
Tyr Ser Val Glu Asn Pro Ala Aan Lys Arg Arg Ser Thr Leu lie ΤΛγ 260 265 270
Val Leu Aan lie Ser Glu lie Giu Ser Arg Phe Tyr Lyd His Pro Ph* 275 280 2Θ5
Thr Cys Phe A丄a Lys Asn Thr His Gly I丨β Asp Ala Ala Tyr lie Gin 290 295 300
Leu lie Tyr Pro Val Thr 305 310
<210> 9 <2ll> 6 <212> PRT <213〉人顏 <4〇0> 9
Thr Gly Tyr Tyr lie His 1 5 <210> 10 <211) 17 <212> PRT <213>人頦 <400> 10 GXy Arg Leu Asn Pro Thr Tnr Gly Asp Ala Asn Pha Ala Glu Lys Pn<« 149268·序列表.doc 1373343 X 5 10 15
Gin <210> 11 <211> < <212> FRT <2X3>人銪
<4〇〇> U X.ys GXa Gly Ala <210> 12 <2U> 11 <212> PRT <213>人類 <4Q0> 12
Gin Gly Asp Ser Leu Arg His Phe Tyr Pro Asn 15 10 <21Q> 13 <2XX> 1 <212> PBX <2U>人類 <400> X3
Gly I#ya Asn A5n Arg Pro Ser 1 5 <21Q> 14 <21l> 11 <212> PRT <213》人飫 <400> 14
Gly Sej: Arg A3p 5er 5er Gly He His Val Val 15 10
<210> 15 <21l> 11 <212> PRT 人頦 <q00> 15
Gin Gly Asp Ser Leu Arg His ΡΛο Tyr Sdr Asn 15 10 <210> 16 <211〉 17 <212> PHT <213>人頦 -6- 149268-序列表.doc 1373343 <4〇〇> 16
Giy Ary Leu Asn Pro Arg Tnr Giy Aap Ala A^n Pfte Ala Glu Lys fne 15 10 15
Gin <210> 17 <21l> 17 <212> PRT <213> 乂頹 <400> 17
Giy Arg Leu Asn Pro Arg Thr Gly Aap Ala Gin Phe Ala Glu L/s fhe 15 l〇 15
Gin
<210> 18 <211> 113 <212> PRT <213>人類 <400> 18
Gin Val Girt Leu Val Gin S©r Gly Ala Glu Val tya Lye Pro Gly Ala 1 5 10 15
Ser Mer Lys Val Ser Cya Ly3 Thr Ser Gly Tyr Thr Ph« Thr Gly Tyr 20 25 30
Tyr lie Hia Trp Val Arg Gin Ala His Gly Gin Gly Phe Glu Trp lie 35 40 45
Gly Axg Lea.Asa Pro Thr Gly Asp Ala Asn Phe Ala Glu Lys Pne 50 55 60 GXn Gly Arg val Ala Leu Tnr Arg Asp Thr Ser lie Ser Tnr Ala Tyr 65 70 75 80
Leu GXn Leu Asp Ser Lea Lys Ser Asp Afip Thr Ala Val Tyr Tyr Cya 85 90
Ala Gly Lya GXu Gly Ala Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 10S 110
3er <210> 19 <21X> 109 <212> FRT <213>人顏 <400> 19
Ser Ser Glu Leu Tr.r Gin Asp Pro Ala Val Ser val Ala Leu 5 10 15 149268-序列表-doc 1373343
Gly Gin Thr Val hrq He Thr cys Gin Gly Asp Ser Leu Arq His Phe 20 25 30
Tyr Pro Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Giy Girt Ma Pro Val L*u V*i 35 40 45 工le Tyr Gly Lys Aan Λ3Π Arg Prc Ser Gly lie Pro Asp Arg Ph« Ser 50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly A^n Thr Gly Ser Leu Thr lie inr Gly Ala Gin 65 70 75 日〇
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Arg A3p Ser Seir Gly 85 90
lie His Vai VaX Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 HO <2X0> 20 <2XX> 4 <2X2> PRT <213>人顏 <4〇0> 20
Ser Tyr JUa M«c <2i〇> 21 <211> 17 <212> PRT <2i3>人類 <4〇〇> 21
Ala He Sex Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asrp Ser Val Lys X 5 10 15
Qly <210> 22 <211> 9 <2lZ> ΡΚΓ 人類 ^4〇〇> 22
Asp Asp Asp Tyr Asp Phe Asp Tyr <210> 23 <2U> X3 <212> PR? <213>人頹 <4〇0> 23
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Tie Gly lie Asn Ala Val Asn 1 5 10 149268-序列表.doc 1373343 <210> <2ll> 6 <212> PRT 人銪 <400> 24
Gly Aan A3p Gin Arg Pro <210> 25 <2X1> 11 <212> PRT <213>人類 <400> 25
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val 15 10
<2X0> 26 <21X> 17 <212> PRT <213>人飫 <«00> 26
Ma 11« Ser Gly Ser G1A Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala A3p Ser V«工 Lys 15 10 15
Gly
<210> 27 <2ll> 17 <2U> PRT <213>人類 <4〇〇> 27
Ala lie Ser Gly Ser Giy Giy Tftr Trp Tyr Ala Asp Ser Vai Ly* 1 5 l〇 15
Gly <2；〇> 26 <211> 108 <212> PR? <2i3>人顏
Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Lea Ser Cy3 Ala Α1» Ser C^y I 5 10 15 l^e Thr Pne ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp val Arg Gin Ala Pro Gly 20 25 30
LyS Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala lie Ser Gly Ser Gly Ser Thr 35 40 45 149268-序列表.d〇c -9- 1373343
Tyr Tyr AIa Asp Ser Val I*ys Gly Arg Pne Thr lie Ser Ar<a Asp Asn 50 55 60
Ser Lys Asn Thr Lea Tyr Leu Gin Met Asn Ser Lea Arg Ala Glu Asp 65 70 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Aap Asp Asp Asp Tyr Asp Phe Asp 85 90 95
Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Tnr Val Ser Ser 100 105 <210> 29 <2U> 111 <212> PRT <213>人銪 <4〇〇> 29
Gin Ser Val Ceu Thsr Gin Pro Pre S«jt Al應 Gly Thar Cly 5 10 15
Gin Arg Val Thr II· Ser Cya Ser Gly Ser S«r Ser ；.an lie Gly lie 20 25 30
Aan Ala Val Asn Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly xnr Ala Pro l-ya Leu 35 4〇 45 teu He Tyr Gly Asn Asp Gin Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala IXe Ser Gly leu 65 70 75 80
Gin Ser Glu A«p Giu Aia Aflp Tyr Tyr Cya Ala Ala Trp Aap Aap Ser 85 90 95 I*eu Ser Gly Pro Vai Phe Gly Gly Giy Thr Lys Leu Tnr Vai Leu Gly 100 1Q5 110 <210> 30 <2X1> 235 <212> PRT <213>人顛 <400> 30
Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Led Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 1 5 10 15
Fne Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly 20 25 30
Lyd Gly Leu Gld Trp Val Ser AU lie Ser Giy Ser Cly Giy Ser Tnr 35 40 45
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Pftd Thr He Ser Arg Asp Α5Λ 10-
149268-序列表 _doc
Js) 1373343 30 55 60
Ser Lya Aan Thr Leu Ty^ Leu Gin Met Asn Set Leu Ar^ Aid Glu Aap 65 70 15 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Asp Asp Asp Tyr Asp Phe Asp 85 90 95
Tyr Txp Gly Arg Gly Tnr Met VaX xnr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 100 105 Xl〇
Ser Gly Gly Giy Gly Ser Giy Gly Gly Gl/ Sci Ala Gin Scr Val Leu 115 120 125
Thr Gin Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin Arg Val Thr lie 130 135 140
Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly lie Aan Ala Val Aan Trp 145 ISO 155 160
Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Gly Asn
165 170 175
Asp Gin Arg Pro Ser GXy VaX Pro Asp Arg ptie Ser Gly Ser Lya Ser 180 ld5 190
Gly Thr Ser AJa Ser feu Ala lie Ser Gly Lew Gin Ser Glu Asp Gla 195 200 205
Ala Asp Tyr Tys Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val 210 215 220
Phe Giy Giy Giy Tnr Pys Leu Thr Val Leu Giy 225 230 235 <210> 31 <211> 14 <212> PRT <213>人頰 <400>
Tyr Ph· Gly Leu Glu Ser Ly3 ieu Ser Va^ He Ar〇 Asn 1 5 10 <210> 32 <2H> 14 <2X2> PRT <213>人類 <400> 32
Gla Scr Lya Ser Val lie Arg Asn Leu Asn A3p Gia Val 1 5 10 <210> 33 <2U> 14 <212> PRT 人孩 149268·序列表.doc 1373343 <400> 33
VaI Jle ΑΓ9 Asn Leu Asn Asp Gin VaX Leu Phe lie Asp Gin 15 10 <210> 2i <211> 14 <?\2> PRT <213>人顛 <400> 34
Asn Asp Gin Val Leu Phe lie Asp Gin Gly Asn Arg Pro Leu 15 10 <210> 35 <211> 14 <212> PRT <213〉人類 <4〇0> 35
Phe llo Asp Gin Gly Λβη λΤ9 Pro L«u Ph« CXu Asp Mec Thr <2X0> 36 <2ll> 14 <2X2> PRT <213> X a <€00> 36
Asn Arg Pro Leu Phe Gla Asp Met Thr Aap Ser Asp Cys Axg 15 10 <210> 37 <211> 14 <212> PRX <213>人銪 <400> 37
Glu Asp 撕t Thr Asp Ser Asp Cys Arg Asp Asn Ala Pro Arg X 5 10 <210> 38 <211> 14 <212> PRX <213> a « <400> 3Θ
Ser Asp Cys Arg Asp Asn Ala Pro Ατς Thr lie Phe lie 119 15 10
<210> 39 <211> X4 <212> PRT <2山人瓶 <400> 39 12· 149268·序列表.doc 1373343
Asn Ala Pro Arg Thr lie Pne He 31e Ser Mec Tyr Lys Aip 1 5 l〇 <210> 40 <2U> 14 <212> PRT <213，人飫 <400> 4〇 lie Phe Xle lie Ser Met Tyr Lys Asp Ser Gin Pro Arg Gly 15 X〇 <210> 41 <211> 14 <212> PRT <213>人鋇 <4〇〇> 41
Mec Tyr Lys Asp Ser Gin Pro Arg Gly Met Ala Val Thr lie 15 10
<210» 42 <2ll> 14 <212> PKT <213>人類 <400> 42
Gin Pro Arg Giy Met Ala Val Thr He Ser Val Lys Cys Gla 1 5 10 <210> 43 <2XX> X4
<212> PRT 人類 <400> 43
Ala Val Thr lie Ser Vai Lys Cys Glu Lys lie Ser Thr Leu 1 5 10
<21Q> 44 <2ll> U <212> PRT <213>人類 <400> 44
VaI Lys Cys Glu l#y9 lie Ser Tnr I*«ti Ser Gys Glu Aja Lys 1 5 10 <2l0> 45 <211> 14 <212> FRT <213>人頰 <400> 45 lie S*r Thr Leu Ser Cy* GXu A3n Lya He lie Ser Phe Lya 13· 149268·序列表.doc 1373343
S 10 <210> 46 <211> 14 <212> PRT <213$人銪 <400> 46
Cys Glu Aan Lys lie lie Ser Ph· Xys Glu Met Asn Pro Pro 15 10 <2i〇> 47 <211> 341 <212> 0ΝΆ <213>人顏 <220> <221> CDS <222> (1)..(339)
<400> 47 c^g gcc cag ctg g^g cag ter ggg 9cr gag 9rg aa9 aag ccr Q99 48
Gin Val Glh Lea Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15 ccg aeg aaa gcc ccc ege aag acc ccr gqa rac acc ccc acc ggc cac 分石 S*r Met Lys Val Ser Cys Lya Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr ..20 25 30 cat acc cac C9Q 9^9 ega cag gee cct cag gga ccc gag zqq aca 1令4 Tyr lie His Trp Val Arq Gin M.a Pro Giy Gin Gly Phe Olu Trp Ila 3S 40 45 gga egg etc aac ccc acc act ggr gac gca aat ttt gca gaa aag ttt: 192
Gly Arg teu Asn Pro Tnr Thr. Gly Asp λία Α^α Phe Λ1« Glu Lys Pne 50 55 60 cag agg gtc gee ctg ace aga 〇ac acQ tec ate age aca gee tat 240
Gin Gly Arg val Ala Leu Thr Arg Λ^ρ Thr Ser lie Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
eta caa cca gac age etc aaa ccc gac gac aeg gee gca cac tat x.qZ 288 tea Gin Leu Asp Ser Lea Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cya 65 90 95 geg gga aaa gag ggc gee tgg ggc cag ggc acc ctg gtc 4cc gtc teg 336 Ala Gly Lys Gla Gly Ala Trp Gly Gin Gly Tnr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 age qq 341
Ser <Zl〇> 48 <211> 113 <212> PKT <213>人顏 <4〇0> 48 14- 149268-序列表 _d〇c 1373343
Gin val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Giy Ala 1 5 10 15
Ser Met Lys Val Ser Cya Ly3 Tnr Ser Gly Tyr Tnr Pne Thr Gly Tyr 20 25 30
Tyx： He His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Phe Glu Trp lie 35 40 45
Gly Arg Leu Asa Pro Tnr TAr Gly Asp Ala Aan PAe Ala Glu Lys Phe 50 55 60
Gin Oly Arg Vei AXa teu Thr Arg Asp Thr Ser He Ser Thr Ai« Tyr 6S 70 75 80
Lea Gin Lea Asp Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 9S
Ala Gly Lys Glu GXy Ala Trp Gly Gin Gly Thr teu val Thr val Ser 100 105 110
<210> 49 <211> 327 <212> ΟΗΛ <213>人類 <220>
<22X> CDS <222> (1J..(327J <4〇〇> 49 tet tet gag ctg act cag gac cct get geg ccc gtg gcc ttg gga cag Ser 2er Gla Leu Thr Gla Λ^ρ. Pro Ala Val Ser Val Ala tea Gly Gin 15 l〇 15 &ca gtc ag^ ate aca tyc caa 〇〇a Qac a^c crc aga cac ttc car cca Thr Val Arg lie Thr Cys Gin Gly Asp Ser Leu Arg Hia Phe Tyr Pro 20 25 30 aac tgg tac ca? cag aag cca gga cag gcc ccc gca etc gcc ate rac Asa Trp Tyr 6ln Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val lie Tyr 35 40 45 ggt aaa aac aac cqg ccc tea ggg ate cca gac ega ccc cct: qqo tcc Gly Lys Asn Asn Arg Pxo Ser Gly He Pro Asp Are ΡΛβ Ser Gly Ser 50 55 60 cca gga aac aca ggc ccc ccg acc ate acc qqq gcc cag qcg gaa Gly Ser Gly Asn Tftr Gly Ser Leu Thr lie Thr Gly Ala Gin Ala Glu 65 70 75 80 gac gag get gac cat cac rgt ggc rcc egg gac age age ggc arc cac
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Arg Asp Ser Ser Gly lie His 85 90 gtg gca ccc ggc gga ggg acc aag gtc acc gtc eta ggc
Val Vel Phe GXy Ciy GXy Tnr Lys Val Thr Val Leu Giy 149268-序列表.doc 48 96 144 192 240 288 15- 327 1373343 100 105 <2i0> 50 <2X1> 109 <212> PRX <2L3>又頦 S*r Sez Gla Leu Thr Gin Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gin 1 5 10 15
Thr Vel Arg lie Thr Cya Gin Gly Asp Ser Leu Arg Hia Phe Tyr Pro 20 25 30
Asn Trp Tvr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Lea Val .Ile Tyr 35
Gly Lys ASA Asn Arg Pro ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 5〇 55 60
Giy S«犮 Giy Asn Tlwr Giy Sex Leu Thr lie Thr GXy Ala Gin Ala Glu 65 *70 75 80
Asp Giu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Arg Asp S«r Ser Giv lie His 85 90 95
Val val Phe Ciy Gly (Sly Thr tya Thr Val Leu Giy 100 105 <210> 51 <211> 354 <212> DNA <213>人類 <220> <221> CDS <222> <1)..(354) <400> 51 gag grg cag ccg ctg gag tet ygg gga ggc «g gra cag ccc 999 ggg 48 Glu Val Gin Lea Lou Gla S«r Cly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 ccc erg aga etc ccc ege gca QCC ter gga ttc acc tet age age cac 96 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Cly Pne Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 gcc atg age tgg gtc ege cag gcz cca 990 aa〇 C09 czg 〇ag tgg gre 144 Ala Mec 3*r Trp Val Arg Gin Ala Pro 61/ tys Gly Leu Glu Trp Vei 35 40 45 cca gec acc age 4gc ggt OTt age aca cac c^c geA gac ccc gtg 192 5er Ale lie Ser G^y Sec Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp S«r VaI 50 55 60 aa? 9QC egg acc ate tcc aga gac aar rcc aag aac aeg ccg tac 240 Lys Gly ArQ Phe Tnr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 6S 70 IS 80 -16 -
149268-序列表.doc 1373343 ctq c«4 aty aac age ccg aga gee gag gac aeg qcc atff tac tac tat <00
Leu Glr\ Met Α3Π Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cy3 85 90 95 geg aga gac gac qaz ^ac cac gac trr gac cac zqg 99c egg 336
Ala Are Asp Asp Asp Asp Tyr Asp Ehe Asp Tyr Trp Gly Arg G^y 100 105 110 aeg gee acc gee ccg age 354
Met V4i Xhr Val ser Ser US
<2I〇> 52 <211> US <212> PRT <2i3> 人_ <40〇> 52
Glu VaJ. Gin Leu teu Glu 5·γ Gly Gly Gly Lea Val 6ln Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Lea Ser Cy3 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gir* Ala Pro Gly Lys Giy teu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lit Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp S«r V*l 50 55 60
Lys Gly A:9 Fhe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lyj Asn Thr l>ii Tyr 6S 70 75 teu GXn Hqz Asn Ser Lou Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cya 85 90 95
Ala Arg Aap Asp Asp Asp Tyr Asp Pne Asp Tyr Txp Gly Arg Gly Thr 100 χ〇5 U〇
Met Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 53 <211> 334 <2\2> Wh <213> A 無 <220> <221> CDS <222> (1)..(333) <4〇0> 53 cag cct gtg ttg aeg crag cc丨 ccc rca geg tcc gqq gcc ccc ggt cag <8
Gin Ser Val Leu Tnr Gin Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ala Pro Gly Gin 1 5 i〇 15 agg qcc acc ate ccc tgt tet gga age a^c tcc a丨c ate gga . 96
Arg Val Ttir He Sec Cys Ser Giy S«r Ser Ser Asn lie 61y Π· Asn 20 25 30 • 17· 149268-序列表.doc 1373343 get 9ca aac rgg rac cag C&9 ecc cca g?a aeg gee ccc aaa ere ccc 144
Ala Val Asn Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lya Leu Leu 35 ;〇 45 acc tat ggt aac c«9 egg ccc tea qqq gee ccc gac ega ccc tee 192
Jle Tyr Gly Asa Asp Gift Αχς Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 5〇 55 60 ggc tec aaa tet ggc acc tea gee tec ctg gee ate agt 999 etc cag 240
Gly Ser Lya Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Gin 6S 70 75 80 zaz gag gat gag QCZ Qae rat aac t〇c gca gca rgg qaz gac age erg 2Θ8
Ser Olu Asp Glu Alft Asp Tyr Asn Cya Ala Ala Trp Asp A^p Ser Leu 85 90 35 age ggc ccg geg etc gga ggg aec aag ctg acc gtc eta ggt 〇 334 Ser Gly Pro val Pne Gly Gly Gly Thr hys Leu Thr Vei Leu Gly 100 105 110
<210> 54 <211> 111 <212> PRT <213>人瓶 <400> 54
Gin Ser val ten Thr Gin Pro Pro Ser Ala Ser GXy Ala Pro Gly Gin IS 10 15
Arg Val Thr He Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Aan lie Gly 21· A*n 20 25 30
Ala Val Adrx Trp Tyr GXn (Un teu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Giy Asn Asp Gin Arg Pxo Ser Gly Vai Pjo Asp Arg Pne Sex* SO 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Tnr Ser Ala Sor Lea Ala lie Ser dy Ι·βα Gin 65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Asn Cya Ala Ala Trp Asp Λ^ρ Ser Leu
Θ5 90 9S
Ser Gly Pro Val pne Gly G工y Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 55 <2ll> 334 <212> DNA <213>人相 <220> <22l> CDS <222> (1)..(333) «00> 55
cag ccc 9cg cter aeg cag ccg ecc cca geg cct ggg ^cc ccc ggc cag 4Q 149268-序列表.doc - 18- 96
Gin S«r Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Ala Ser GXy Ala Pro Gly Gin 1 5 10 IS agg gcc acc ate ccr ege-ccc gga age age tee aac acc gga act aac Axg Val Thr 11« S*r Cys Ser GLy Sor Sftr Ser A^n lie Gly lie A^n 20 25 30 get gra aac tgg cac cag c&g etc cca gga aeg gcc ccc aaa etc ccc Ala Val Α5Λ Trp Tyr Gin Gin Le\i Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu teu 35 40 45 acc tar ggc aat gat cag egg ccc tea ggQ gcc cct gac ega ttc ten lie Tyr Gly Aan Aap Gin Arg Pro Ser Gly val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 ggc ccc aag tec ggc acc tea gee tee ct^ qcc ate age qqg ccc ca^ Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie Ser GXy Lea Gin 65 70 75 80 tee geg gat gag gcc gat car aac tgt gca gca tgg gac gac age ccg Ser Clu Asp Glu Ala Asp Tyr Asn Cys Ala Ala Trp Asp Aap Ser Leu 85 90 95 agt ggt ccg gtg ttc qgc 勺令a ggg acc aag cc句 acc Qtc eta ggc g Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 10S 110 <210> 56 <2U> 111 <212> PBt <213>又釦 <400> 56
Gin Ser VaL Ley Th^ Gin Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ala Pro Gly Gin I 5 10 15
Are Val Thr He Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn He Gly II* Asn 20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly ?hr Ala Pro Lys Lea Leu 35 40 45 lid Tyr Gly Asn iVsp Gin Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly tnr S9r AXa Ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Gin 6S 70 75 8〇
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Asn Cya Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95
Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Ly3 Leu Tnr Val Leu Gly LOO 105 U0 <210> 57 <2U> 330 <212> DNA <213>人顏 19- 144 192 240 28d 334 149268-序列表.doc 1373343 <220> <22X> COS <222> (1)..(330) <400> S7 zqz rcr Qag ccg act cag gac ccr qcz gcg ccr qzq ycc gg* c*g 48
Scr Sar Glu leu Thr G上n Asp AIa Val Sor Val Ala Leu Gly Gin 15 10 15 aca 91:0 agg ate aca rgc caa gga ^ac age ere aga age aat cac gca 96
Thr Val Arg lie Thr Cys Gin GXy Asp Ser Leu Arg Ser Ain Tyr Ala 20 2S 30 age egg tac cag cag aag ccc gga cag gee cct era ert gtc ate cac 144
Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Lea Leu Val He Tyr 35 40 45 age aac eac egg ccc cca ggg art cca gac ega etc teg ggc tee 192
Ser Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 SS 60 age ccc gga aac aca gee tee zzq acc acc tec 999 gee cag geg »44 240 S92: Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Giy Aia Gin Ala lys 65 70 75 80 gac gag gee gac cat tac tgt gee ccc egg gac acc agg ggc tee cat 288
Asp Glu Ala Λ£ρ Tyr Tyr Cys Ala Ser Arg Asp Thr Ar〇 Gly Ser His 85 90 95 ctr gtg gee ttc ggc 99a ggg acc aag erg acc gee cca ggr 33〇
Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys L«a Thr Val Lea Gly 100 X05 U0 <2l〇> 58 <211> 110 <212> PET <2i3> 人 Λ <400> 58
Ser S«r Glu Leu Tr\r Gin Asp Pro Ma VaI Ser V«i Ale Leu Gly GIa X 5 10 15
Thr VeX Axg lie ΊΜ Cys Gin Cly Asp. Ser Leu Arg Ser Asn tyr Ala 20 25 30 S分r 7rp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Lea Leu Vai lie Tyr 35 40 45
Ser Lys Asn Asn Arg Pro Ser Giy Pro Asp Arg Phe Ser Gly S.i 50 55 60
Ser Ser Gly Asn Th^ Ala Ser Leo Thr He Ser Gly Ala Gin Ala tys 65 70 75
Asp Gia Ala Asp Tyr Tyr cys Ala Ser Arg Asp Thr Arg Gly Ser His 85 90 95
Lea Val Val Pne Gly Gly Gly Thr Lya Leu Thr Val Lea Gly 100 105 110 •20-
149268-序列表.doc 1373343 <210> 59 <2H> 339 <212> DMA <213〉人« <220， <221> CDS <222> (1)..(339) <4〇0> S9 cag gtg cag ccg gtg caa tct ggg get 939 geg aaq aag ccr ggg gee 48 Gin VaJ· Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lya Ly3 Pro Giy Ala 15 10 15
cc? aeg aaa gtc ccc rgc aag acc ter ggd tac ace ttc acc ggc tar Ser Met Lys Val Ser Cya Lys Thr Ser Giy Tyr Tftr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 tac ate cac tgg geg c?a caq gee ccc 9ga cag gga ucc gag egg aca Tyr lie His Txp val Arg Gin AXa pro GLy Gin Gly Pne (Slu Trp lie 35 40 45 g9a egg ccc aac ccc acc acc ggc gac gca &ac zzz gc« gaa aag ttr Gly Arg Leu Asn Pro Thr Thr Gly Asp Ala λ5η Phd Ala Glu Lyd Phe 50 S5 60 cag 99c agg gxc qcc ctg acc aga gac aeg tec acc age aca gee cat Gin Gly Arg Val Ala I-eu Thr Arg Asp Thr Ser He Sor Thr Ala Tyr 65 70 75 80 tta caa era gac age etc aad tee gac gac aeg gee gca cat tac ege Leu Gin Leu Asp Ser Leu Lya Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 8S 90 95 gga aaa gag ggc qcc tgg caa gge acc CC〇 QCC acc gCC teg Ala Gly Lys Glu Gly Ala Trp Gly Gin Gly Tnr Leu Val Thr Vol Ser 100 10S 110 96 l^4 336 dgr Ser 33^
<2I0> 60 <2H> 113 <212> PRT <213>人類 <iQQ> 60 Gin Val Gin Leu val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lya Pro Gly Ala 15 10 15 Ser Met Lys VftJ· Ser Cys lyd Tfti* Ser Gly Tyr Thr Pha Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr lie Hi3 Trp Val Acq Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pne Glu Trp lie 35 40 45 Gly Arg Leu Asn Fro Thr Thr Giy Aap Ala Asa Phe Ala Glu Ly» Phe 50 55 60 149268-序列表.doc -21 · 1373343
Gin Gly Arg Val Ala Leu Thr Arg A3p Thr Ser He Ser Tnr Ala Ty^ 65 70 75 80
Leu Gin leu Asp Ser L*u lya Ser Asp Asp Thr Ale Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Gly Lys Gla Gly Ala Trp Gly Gla Gly Thr Lea Val Thr val Ser 100 105 110
Ser <210， 61 <211» 336 <212> ΟΝΛ <213» 又 《 <220>
<221> CDS <222> (D..C336J <400> £1 cag xcz gtg rrg acg cag cc〇 ccc tea geg tet ggg acc ccc qgq cag 18
Gla Ser Val Lea thr Gin Pro Pro Ser Aid Ser Gly Thr Pro Gly Gin IS 10 15 egg gcc acc acc ccr cgt tcc age aac ccc aac ate ςςβ ggc a召c 96
Arg Val Thr Jle Ser Cys Ser GXy Ser Asn Ser Asn lie Gly Gly Aan 20 25 30 acc gta a«c t^9 tac cag cag ccc cca gga aeg 〇cc ccc aga ccc etc 144
Thr Val Asn Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Ttir Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 ate ζάζ age aar aat: cag egg ccc tea gtc ccc gac ega ttc tet 192
He Tyr Ser Asn Α5Π Gin Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser SO 55 60 ggc ccc aag tec ggc acc tea gcc ccc ceg gee ate a〇c ggg etc 240
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie Sec GXy Leu Gin 65 10 75 80 tee gaa gag gcc ^ac tdt tac cgt 〇ea gcc agg 9^^ gac agg ctg 288
Ser Gia Asp Glu ΛΧ& Asp Tyr Tyr Cys Ala Aid Arg Asp Asp Ar9 Lee Θ5 d0 95 aat gee cat gcc tre ggc ggg acc aag erg acc qzc cca 99c 326
Asn Ala H13 Val Val Phe Gly Cly Gly Tnr Lys teu Tnr Val Leu Giy 100 105 110 <2a〇> 62
<2ll> U2 <212> PRT <U3>人銪 <4〇〇> 62
Gla Ser Val Leu Tnr Gin fro Pro Ser Aia Ser Gly Tftr Pro Gly Gin 15 10 15 •22-
149268·序列表.doe S) 1373343
Arg Vai Thr lie Ser Cya Ser Gly Ser· Asrt Ser Μη lie Gly Gly Asn 20 25 30 ΤΛ*· Val Asn Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Ser Asn Asn Gin Arg Pro Scr Gly Vai Pro Asp Arg Phe Ser SO 55 6〇
Gly Ser Lys Ser Gly Tftr Ser Ala S«r teu Ala lie Ser Gly Leu Gin 65 70 75 00
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Asp Asp Arg Leu 85 90 95
Asn Ala Hii Val Val Pne Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly loo 105 no <2l〇> 63 <2ll> 342 <212> DNA <213>人類 <220> <221> CDS <222> (1)..(342) <4〇0> 63 gag qtc cag ccg qzq cag ter gga qcz ga^ qtq aag aag ccz qqg gcr Gla Val Gin Leu Val C31a Ser Gly Ala Gla Vdl Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15 aca gtg acc tea «gg gcc tet gga cac aga tcc acc gac tac
Thr Val Ser lie Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Tnr Asp Tyr 20 25 30 zac arc cag tgg gt^ ega cag 90c ccc gga aaa ggg etc gag tgg atg
Tyr Tie Gin Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 4t> 45 gga ett gtc 9dt ccr gaa gat 99c gaa ccg aca cac cea gag aag tcc
Gly L«u Val Asp Pro Glu Asp .Gly Glu Pro lie Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 cg^ ggc aga gcc acc atg aca geg gac ac9 tet gca gag aca gsc tac
Arg Qiy Val Thr Met Thr Ala- Asp Thr Ser Ala Glu Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctg age age ctg gga ^cr gag gac aeg gec get tar tac tgc
Met Glu Lea Ser ser Lea Gly S©r Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 65 90 95 9〇a aca ggc ttc gar acc tgg ggc aag qqn acc ctg qxc acc gcc
Ala ΤίϊΓ Gly Gly Ph« Asp lie Trp Gly Lys Gly Thr Lea Val Thr Val 100 105 no ccg «gc Ser Ser 149268·序列表.doc 49 96 144 192 240 288 336 •23- 342 1373343 <210> 64 <21l> 114 <212> PRT 人顛 <400> 64 ”
Glu Val CXn Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lya Lys Pro Gly Ala IS 10 15
Thr Val Ser He Ser Cya Arg Ala Sec Gly Tyr Ary Ph· Thr Asp Tyr 2〇 25 30
Tyr lie Gin Trp v〇l Arg Gin Ala Pro Gly I*ys Gly Lea Glu Trp Hcz 35 40
Gly Leu Val Asp Pro Glu Asp Gly Glu Pro lie Tyr Ser Giu Phe 50 55 €0
Arg Gly Arg Val Thr Mec Tnr Ale Asp Thr Ser Aia Gla Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Wet Clu Leu S%r Ser Leu Gly Gl»* Aap Thr AXa vjiI. Tyr Tyr Cy* 85 90 dS
Ala Thr Gly Gly Phe hap Xlo Trp Oly Ly» Gly Thr teu V·! Thr Val 100 105 HC
Ser S«r <21Q> 65 <2XX> 333 <212> OKA <扣> 人顏 <220> <221> COS <222> (1)..(333) <4〇0> 65 caa tet 〇cc ace «β ect gcc tcc gtg 9gg tet cct gga c«g 48
Gin Ser Aid Leu Thr Gin Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gan x 5 10 15 teg acc acc att tcc tgc gac gga act agd 篇9这 gac etr get dt 96
Ser lie Tnr lie Ser Cy3 Asp Gly Thr Arg Arg Aap He Aap Ala Phe 20 25 30 oat cat gtc zee tgg ttc cag rtc cac cca ggc gga gec ccc aad ccc 144 isp Tyr Val Ser Trp Phe Phe Hi3 Pro Gly Gly Val Pro Lys Leu 35 4〇 45 ata ate tac gaa gtc 的c cgt egg ccc cca tcc cac 192 rie lie Tyr Gin Val Ser Arg Arg Pro Ser Gly Vai Ser Hi3 Arg Phe S〇 55 60 cci ggc tcc aag tcc 99c 益在c teg gcc CCC CC9 ®cc etc tcc gQ3 CC4 240
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Ser Ala 3er Leu Tnr He Sar Gly Leu 65 70 75 60 24·
149268-序列表.doc §) 1373343 cag get gac gac gaa 9gt ^ac c«t «e rgt etc tea aga a«c gac
Gin Ala Asp Asp Glu Gly Asp Tyr Pne Cys L«o 3er tyr Arg Ser Asp 85 90 age *cc ccc acc ccc gga ggg ace ^cc acc gee cc* 99t
Ser Tftr t«u lie Pne Gly Gly Gly Thr iya Vil Tnr V«1 G-y 100 105 110
<210> 66 <2il> 1U <212> PRT <213>人顏 <4〇0>
Gin Ser Ale Leu Thr Gin Pro Ala S«r V*1 Ser Gly Ser Pro Giy Gin l S 10 15
Ser 11« Ttir lie Ser Cy* Asp Gly Tftr Atq Arg Asp Uc Aap Ala Phe 20 25 30
Asp Tyr Val Ses Trp Ph* Gift Phe Hia Pro Gly Gly ν·1 Pre Lya Leu 35 4〇 磉5 lie Ii« Tytf Giu Val Ser Are Arg 打〇 Ser Giy val Ser Hi* Arg Phe
50 SS €0 S«r Gly Ser tys S«r Gly Asn S«r Kla Ser t*u Thr He S#r Gly t«u 65 70 75 β0
Gin Al· Aap Aap CXu Cly Asp Tyr Fh· Cy* Leu Ser Tyr Ar^ S«r Ksp 85 9〇 95 S*r Thr teo Πβ Phe Giy Gly Gly Thr Ly3 VaI Thr V*1 Leu Cly
X〇〇 10S HO <2X0> SI <2ll> 66 <2l2> PRT <2〇>人類 <400> 67
Tyr Ρη· Gly Lys Lea Clu Ser Ly3 Leu Ser Vai lie Arg AJft Lea Asn 1 5 10 is
Asp Gin Val Leu Phe lie Aap Gin Gi> Asn Arg Pro teu Pfte Ciu Asp 20 2S 30
Met Thr Asp Ser Asp Cy* Arg Asp Aan Ala Pro Arg Tnr lie Pne lie 35 40 45
lie Ser Met Tyr Lys Asp Ser Gin P:o Arg Gly Mec Ala val 7hr Ue 5〇 55 60
Ser Val 65 <210> 69 <2ll> 34 <212> PRT <2i3>人顏 <400> 66
Ph« Leu Ala Cyi Glu Lya Gla Acg Asp Lea Phe LyS Leu lie teu Ly3 10 15 tys Glu Asp GXu Leu Gly Asp Arg Ser He Met Phe Thr Vai Gin Aan 20 2S 30
Glu Asp 25· 2S8 333 149268·序列表.doc

Claims (1)

1373343
.3^ 第099121901號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年6月） , 七、申請專利範圍： y丨.一種人類單株抗體或其與抗原結合部分，其可結合至人 類IL-18 。 2. 根據申請專利範圍第1項之抗體或其與抗原結合部分， 其中έ亥抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測 疋時，其自人類IL-18解離係以k。^速率常數為0 is-丨或更 小，或其抑制人類IL· 1 8活性係以ic5G為1 X 1 〇·6Μ或更 — /J\ 〇 3. 根據申請專利範圍第丨項之抗體或其與抗原結合部分， 其中該抗體或其與抗原結合部分，當以表面胞質團共振 測定時，其自人類IL_18解離係以速率常數為 或更小，或其抑制人類江_18活性係以1(：5〇為1><1〇-7]^或 更小。 4. 根據申凊專利範圍第丨項之抗體或其與抗原結合部分， 其中該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測 • 定時，其自人類1L_18解離係以kcff速率常數為卜10-、-1或 更小，或其抑制人類IL-18活性係以⑴⑼為1χ1〇·8Μ或更 /J、〇 5. 根據申請專利範圍第丨項之抗體或其與抗原結合部分， 其中該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測 定時，其自人類IL-18解離係wk()ff速率常數為lxl〇_4s·〗或 更小，或其抑制人類IL_18活性係以…^為卜^9%或更 小 〇 6. 根據申請專利範圍第丨項之抗體或其與抗原結合部分， 149268-1000621.doc 1373343 1373343 %
其中該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測 定時，其自人類IL-18解離係以kw速率常數為ixi〇-5s-i或 更小，或其抑制人類IL-18活性係以ic5〇為1χ10·1()Μ或更 7·根據申請專利範圍第1項之抗體或其與抗原結合部分， 其中該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測 疋時，其自人類IL-18解離係以k。^·速率常數為丨x 1〇-6s-丨或 更小，或其抑制人類IL-18活性係以ic5〇為ixio-ujvl或更
/J\ 〇 8. 根據申請專利範圍第丨項之抗體或其與抗原結合部分， 其可結合人類ILM8之抗原決定部位或其部分，該抗原決 疋邠位包括至；一個選自以下組成之群之胺基酸序列： SEQ ID NOs : 1至 3 及 31 至 60。 9.根據f請專利範圍第8項之抗體或其與抗原結合部分 其中该抗體係中和抗體。
1〇.根據申請專利範圍第…項之抗體或其與抗原結合部 分，其中該抗體或其與抗原結合部分含有至少一個胺基 酸取代或***使其與未經修飾的抗體或其與抗原結合部 分相較，具增進之與IL_18之結合或中和。 H. -二離核酸，其編碼至少一個根據申請專利範圍第卜 10項中任何一項之CDR胺基酸序列。 其係於重組表現 12.根據申請專利範圍第u項之分離核酸， 載體中^ 13. —種宿主細胞， 其經導入根據申請專利範圍第12項之重 I49268-1000621.doc 1373343 組表現載體。 "14.—種合成與人類IL_18結合之抗體的方法，該方法包括將 根據申相專利範圍第13項之宿主細胞培養於培養其中，’ 直到該細胞合成與人類IL-18結合之人類抗體。 b· —種醫藥組合物，其包括根據申請專利範圍第ΐι〇項中 任何一項之抗體或其與抗原結合部分，及醫藥上可接受 的載劑。 φ 16.根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其另包括至少 一種額外用於治療受IL_18活性所害之病症之治療劑其 中該劑係可結合人類IL-12之抗體或其片段，胺基曱基葉 酸，抗-TNF劑，皮質類固醇，環孢子菌素，納巴黴素， FK5 06 ’或非固醇抗發炎藥劑。 17. —種製備根據申請專利範圍第1項之抗體的方法，該方 法包括以下步驟： 將一個人類單株抗體庫暴露於包括一個人類仏^抗原 • 決定部位或其部分之抗原；並 自該抗體庫選擇一個與人類IL_i 8抗原決定部位或其部 分結合之人類單株抗體。 18. 根據申請專利範圍第17項之方法，其中該抗體庫係在動 物活體内之抗體庫，且該方法包括以包括人類IL_丨8抗原 決定部位或其部分之抗原免疫該動物。 19. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該活體内抗體庫 為整併入動物基因組之完全人類免疫球蛋白庫。 20. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中該抗體庫係重組 149268-1000621.doc 人類抗體庫且該方法包括以包括人類仄_18抗原決定部位 或其部分之抗原篩選該抗體庫。 21·—種抑制人類IL-18活性之活體外方法，該方法包括以下 步驟·以根據申清專利範圍第丨_丨〇項中任何一項之抗體 或其與抗原結合部分與人類IL_18接觸，使得人類IL18 活性受到抑制。 22.—種根據申請專利範圍第卜1〇項中任何一項之抗體或其 與抗原結合部分之用途，其係用以製備於罹患受比18活 性所害病症之人類患者抑制人類IL-1 8活性之藥物。 23·—種根據申請專利範圍第卜1〇項中任何一項之抗體之用 途，其係用以製備用於治療罹患受亿_18活性所害病症之 人類患者之藥物，其中該病症為類風溼性關節炎，骨關 節炎，青少年慢性關節炎，賴姆（Lyme)關節炎，牛皮癬 關節炎，反應性關節炎，脊椎關節病，全身性紅斑性狼 瘡，局部性迴腸炎，潰瘍性結腸炎，發炎性腸道疾病， 胰島素依賴型糖尿病，甲狀腺炎，氣喘，過敏性疾病， 牛皮癬，皮膚炎硬皮病，移植物對抗宿主之疾病，器官 移植排斥，與器官移植有關之急性或慢性免疫疾病，^狀 瘤病，動脈粥狀硬化，散播性血管内凝血，川崎氏疾 病，凸眼性曱狀腺種，腎病症候群，慢性疲勞症候群，、 葦格納氏肉芽腫病，亨史二氏紫瘢病，腎臟之顯微血管 炎，慢性活動性肝炎，葡萄糖膜炎，敗血性休克，毒性 休克症候群，敗血症候群，惡病質，《染性疾病，寄生 蟲疾病，後天免疫缺陷症候群，急性橫貫性脊隨炎，杭 149268-1000621.doc 1373343 丁頓氏舞蹈症，柏金森氏症，老年癡呆症，中風，原發 性膽管硬化，溶血性貧血，惡性腫瘤，心臟衰竭，心肌 梗塞，愛迪生氏病，偶發性，多腺缺乏症類型〗及多腺缺 乏症類型II，史密氏症候群，成人（急性）呼吸窘迫症候 群，禿頭症，簇狀禿髮，血清反應陰性之關節病，關節 病，雷透氏病，牛皮癬的關節病，潰瘍性結腸炎之關節 病，腸病性滑膜炎，衣原體，耶爾森氏菌及沙門氏菌相 關之關節病，脊椎關節病，粥瘤性疾病/動脈硬化，遺傳 性過敏症，自體免疫大皰的疾病，尋常天皰瘡，葉狀天 皰瘡，類天皰瘡，線性IgA疾病，自體免疫溶血性貧血 症’庫姆斯陽性反應溶血性貧血症，後天惡性貧血症， 青少年惡性貧血症，肌痛性腦炎/非貴族（R〇yal Free)疾 病’慢性黏膜與皮膚的念珠菌病’巨細胞動脈炎，原發 性硬化性肝炎，隱發性自體免疫肝炎，後天免疫缺陷疾 病症候群，後天免疫缺陷相關之疾病，肝炎C，一般性 有‘化之免疫缺陷（一般性可變的低加瑪（gamma)球蛋白 血症），擴張心肌病，雌性***，卵巢衰竭，成熟前卵巢 衰竭’纖維化肺病，隱發性纖維組織形成性齒槽炎發 炎後間質性肺病’間質性肺炎，結締组織疾病相關之間 質性肺病，混合之結締組織疾病相關之肺病，全身性硬 化相關之間質性肺病，類風溼性關節炎相關之間質性肺 病，全身性紅斑性狼瘡相關之肺病，皮肌炎/多肌炎相關 之肺病’索格倫氏疾病相關之肺病，關節粘連性脊椎炎 相關之肺病，血管炎性彌漫性肺病，含鐵血黃素沉著病 149268-1000621.doc 1373343 相關之肺病’藥物誘發之間質性肺病，放射性纖維變 性’阻塞性纖維性支氣管炎，慢性嗜伊紅的肺炎，淋巴 細胞浸潤性肺病，感染後間質性肺病，痛風的關節炎， 自體免疫肝炎，類型-1自體免疫肝炎（古典自體免疫或類 狼瘡肝炎），類型-2自體免疫肝炎（抗_LK]V^^體肝炎），經 自體免疫調節之低如糖症，類型B胰島素抗拒性伴隨黑 色棘皮病，甲狀腺機能低下，與器官移植有關之急性免 疫疾病，與器官移植有關之慢性免疫疾病，骨關節病， 原發性硬化性膽管炎’牛皮癣類型i，牛皮癖類型2，自 發性白血球減少症，自體免疫嗜令性球減少症腎臟疾 病NOS，血管球性腎炎，腎臟的顯微血管炎，淋巴疾 病，盤狀紅斑性狼瘡，雄性***自發的或N〇s，***自 體免疫，多發性硬化（所有的亞型），交感性眼炎，續發 於結締組織疾病之肺的高血壓，古德帕斯氏症候群，多 動脈炎結節之肺部表現，急性風溼熱，類風溼性脊椎 炎，史提爾氏病，全身性硬化，索格倫氏症候群，高安 氏疾病/動脈炎，自體免疫血小板減少症，自發性血小板 減少症，自體免疫曱狀腺疾病，曱狀腺機能抗進，甲狀 腺腫的自體免疫甲狀腺機能低下（橋本氏疾病），萎縮性 自體免疫曱狀腺機能低下，原發性黏液性水腫，致晶狀 體生成性葡萄糖膜炎，原發性血管炎及白斑病，急性肝 病，慢性肝病，過敏及氣喘，精神病症（例如，沮喪及精 神***症）或經Th2類型及Thl類型調節之疾病。 24. 一種根據申請專利範圍第^0項中任何—項之抗體之用 149268-1000621.doc 1373343 途’其係用以製備用於治療罹患受IL-l 8所害病症之患者 之藥物’其中該藥物係在投用第二藥劑之前、同時或之 後投用’其中該第二藥劑為抗·IL_12抗體或其抗原結合 片段’胺基甲基葉酸，抗_TNf抗體或其抗原結合片段， 皮質類固醇’環抱子菌素，納巴黴素，FK5 06，或非固 醇抗發炎藥劑》
25. —種檢測生物樣品中人類化_18之方法，該方法包括以下 步驟：以根據申請專利範圍第卜⑺項中任何一項之抗體 或其與抗原結合部分接觸該生物樣品，並檢測該生物樣 品中之該抗體或其與抗原結合部分。 26. 根據中請專利範圍第25項之方法，其中該抗體或其與抗 原結合部分係藉由以下可檢測地標示：酵素，辅基，螢 光物質，冷光物質、放射性物f、馬蘿葡過氧化酶驗 性磷酸酯酶，β_半乳糖酶’、乙醯膽鹼
㈣、生物素、印白素一，榮光素，營光= 乱酉夂酉曰’硫氰胺，二氯三。井基胺勞光素，丹伽氯、藻 紅素、發光胺、125工，⑴j，35s，32p , 33j>，戋。 27·:據申請專利範圍第25項之方法，其中該生物樣品為血 清或血漿。 -種評估根據申請專利範圍第Μ〇項中任何 或其與抗原結合部分之功效之方法，該方法包括以；步 驟：除脂多醣外投予該抗體或其與抗原結 :動物，並監測該動物之干擾素·加瑪血清滴定含二 干擾素·加瑪血清毅下降代表IL-18活性受抑制。 149268-100062I.d«
TW099121901A 2000-02-10 2001-02-09 Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using TWI373343B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18160800P 2000-02-10 2000-02-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201036638A TW201036638A (en) 2010-10-16
TWI373343B true TWI373343B (en) 2012-10-01

Family

ID=22665007

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW090102913A TWI335336B (zh) 2000-02-10 2001-02-09
TW099121901A TWI373343B (en) 2000-02-10 2001-02-09 Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using
TW101119195A TW201305214A (zh) 2000-02-10 2001-02-09 與人類間白素－１８結合之抗體，及其製法及用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW090102913A TWI335336B (zh) 2000-02-10 2001-02-09

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101119195A TW201305214A (zh) 2000-02-10 2001-02-09 與人類間白素－１８結合之抗體，及其製法及用途

Country Status (22)

Country Link
US (3) US7767207B2 (zh)
EP (4) EP2360184A3 (zh)
JP (2) JP2004500086A (zh)
KR (4) KR101111103B1 (zh)
CN (3) CN102504024A (zh)
AR (2) AR027404A1 (zh)
AU (3) AU2001236807A1 (zh)
BG (2) BG107045A (zh)
BR (1) BR0108188A (zh)
CA (2) CA2800450A1 (zh)
CL (1) CL2012001063A1 (zh)
HU (1) HUP0300423A3 (zh)
IL (2) IL151044A0 (zh)
MX (1) MXPA02007756A (zh)
MY (1) MY146017A (zh)
NO (1) NO20023788L (zh)
NZ (1) NZ520392A (zh)
PL (1) PL356836A1 (zh)
SK (1) SK12942002A3 (zh)
TW (3) TWI335336B (zh)
WO (1) WO2001058956A2 (zh)
ZA (1) ZA200206266B (zh)

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7109308B1 (en) 1994-03-08 2006-09-19 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human vascular endothelial growth factor 2
US6608182B1 (en) 1994-03-08 2003-08-19 Human Genome Sciences, Inc. Human vascular endothelial growth factor 2
US7153827B1 (en) 1994-03-08 2006-12-26 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2 and methods of use
US5932540A (en) 1994-03-08 1999-08-03 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
ATE309360T1 (de) 1994-03-08 2005-11-15 Human Genome Sciences Inc Vaskularer endothelialer wachstumsfaktor 2
US7186688B1 (en) 1994-03-08 2007-03-06 Human Genome Sciences, Inc. Methods of stimulating angiogenesis in a patient by administering vascular endothelial growth factor 2
US6040157A (en) 1994-03-08 2000-03-21 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
US7223724B1 (en) 1999-02-08 2007-05-29 Human Genome Sciences, Inc. Use of vascular endothelial growth factor to treat photoreceptor cells
WO2001058956A2 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 Abbott Laboratories Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using
DK1257292T3 (da) * 2000-02-21 2011-07-18 Merck Serono Sa Anvendelse af IL-18-inhibitorer
US20020025317A1 (en) * 2000-07-20 2002-02-28 Schering Ag Bispecific monoclonal antibodies to IL-12 and IL-18
CA2435466C (en) * 2001-01-29 2012-04-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of il-18 inhibitors for the treatment and/or prevention of heart disease
WO2002083704A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
US7402312B2 (en) 2001-04-13 2008-07-22 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to vascular endothelial growth factor 2 (VEGF-2)
ES2334773T3 (es) * 2001-05-16 2010-03-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Uso de inhibidores de il-18 para el tratamiento o prevencion de la sepsis.
US20040213786A1 (en) * 2001-08-24 2004-10-28 Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences Compositions and methods for treating T-cell mediated autoimmune diseases
EP2308888B1 (en) 2001-11-14 2017-03-01 Janssen Biotech, Inc. Anti-IL-6 antibodies, compositions, methods and uses
EP1494710A4 (en) * 2002-03-26 2007-03-21 Centocor Inc DIABETES-RELEVANT IMMUNOGLOBULIN-BASED PROTEINS, COMPOSITIONS, PROCESSES AND USES
WO2003082922A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Markus Fritzsche Antibody against an epitope of the b. burgdorferi flagellar basal rod protein (fbrp)
US7253260B2 (en) * 2002-04-17 2007-08-07 Smithkline Beecham Corporation Human IL-18 crystal structure
US7601351B1 (en) 2002-06-26 2009-10-13 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against protective antigen
EP1539235A2 (en) 2002-07-01 2005-06-15 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that specifically bind to reg iv
US9415102B2 (en) 2002-09-06 2016-08-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. High concentration formulations of anti-C5 antibodies
US20050271660A1 (en) 2002-09-06 2005-12-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases
AR047392A1 (es) 2002-10-22 2006-01-18 Wyeth Corp Neutralizacion de anticuerpos contra gdf 8 y su uso para tales fines
JP2006519763A (ja) 2002-11-08 2006-08-31 アブリンクス エン．ヴェー． 治療用ポリペプチドの投与法およびそのためのポリペプチド
US9320792B2 (en) 2002-11-08 2016-04-26 Ablynx N.V. Pulmonary administration of immunoglobulin single variable domains and constructs thereof
EP2267032A3 (en) * 2002-11-08 2011-11-09 Ablynx N.V. Method of administering therapeutic polypeptides, and polypeptides therefor
US20060034845A1 (en) 2002-11-08 2006-02-16 Karen Silence Single domain antibodies directed against tumor necrosis factor alpha and uses therefor
KR100988129B1 (ko) * 2003-04-30 2010-10-18 쥬리디컬 파운데이션 더 케모-세로-쎄라퓨틱 리서치 인스티튜트 인간 항인간 인터루킨-18 항체와 그 단편, 및 이들의이용방법
GB0323965D0 (en) * 2003-10-13 2003-11-19 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic compositions
AU2011224023C1 (en) * 2003-11-12 2013-08-29 Abbvie Inc. IL-18 binding proteins
US7968684B2 (en) * 2003-11-12 2011-06-28 Abbott Laboratories IL-18 binding proteins
US20050100965A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Tariq Ghayur IL-18 binding proteins
US20050227289A1 (en) 2004-04-09 2005-10-13 Reilly Edward B Antibodies to erythropoietin receptor and uses thereof
NZ552908A (en) * 2004-06-30 2009-11-27 Atsuo Sekiyama Indicator agent for noninflammatory stress response and use thereof
US7141382B1 (en) 2004-10-12 2006-11-28 Parikh Chirag R Methods for detection of IL-18 as an early marker for diagnosis of acute renal failure and predictor of mortality
PE20061324A1 (es) 2005-04-29 2007-01-15 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos
KR20130108481A (ko) 2005-08-19 2013-10-02 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
EP2500356A3 (en) 2005-08-19 2012-10-24 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
CN101277974A (zh) 2005-09-30 2008-10-01 阿伯特有限及两合公司 排斥性引导分子(rgm)蛋白质家族的蛋白质的结合结构域及其功能性片段和它们的用途
CN110776566A (zh) * 2005-12-20 2020-02-11 Sbi 生物技术有限公司 抗ilt7抗体
TWI417301B (zh) * 2006-02-21 2013-12-01 Wyeth Corp 對抗人類介白素-２２（ｉｌ-２２）之抗體及其用途
MY157173A (en) * 2006-05-25 2016-05-13 Glaxo Group Ltd Modified humanised anti-interleukin-18
EP2500414A1 (en) 2006-09-13 2012-09-19 Abbott Laboratories Cell culture improvements
US8911964B2 (en) 2006-09-13 2014-12-16 Abbvie Inc. Fed-batch method of making human anti-TNF-alpha antibody
CN103397065A (zh) 2006-09-13 2013-11-20 雅培制药有限公司 细胞培养改良
JP5167275B2 (ja) 2007-01-04 2013-03-21 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド 明るさに優れたポリアリーレンスルフィド樹脂の製造方法
EP2164517A4 (en) * 2007-05-29 2011-03-09 Univ Yale IL-18 AND PROTEIN KINASE-R INHIBITION FOR THE TREATMENT OF COPD
CL2008002153A1 (es) 2007-07-24 2009-06-05 Amgen Inc Anticuerpo aislado o fragmanto de unión de antigeno del mismo que se une al receptor de il-18 (il-18r); molecula de ácido nucleico codificante; celula huesped que la comprende; composición farmaceutica; uso médico para tratar o prevenir una condición asociada con il-18r; método in vitro para inhibir la unión de il-18 al il-18r.
CA3023889A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Abbott Laboratories Anti-t. cruzi antibodies and methods of use
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
AU2009241589B2 (en) 2008-04-29 2013-10-10 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
UY31861A (es) 2008-06-03 2010-01-05 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
MX2010013239A (es) 2008-06-03 2011-02-24 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
US8188235B2 (en) 2008-06-18 2012-05-29 Pfizer Inc. Antibodies to IL-6 and their uses
RU2011104348A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Иммуноглобулины с двойным вариабельным доменом против простагландина е2 и их применение
RU2011120178A (ru) * 2008-10-20 2012-11-27 Эбботт Лэборетриз Антитела, которые связываются с il-12, и способы их очистки
WO2010141039A1 (en) * 2008-10-20 2010-12-09 Abbott Laboratories Isolation and purification of antibodies using protein a affinity chromatography
SG10201702951RA (en) * 2008-10-20 2017-06-29 Abbvie Inc Viral inactivation during purification of antibodies
US20100150864A1 (en) * 2008-10-20 2010-06-17 Abbott Laboratories, Inc. Antibodies that bind to il-18 and methods of purifying the same
RU2481824C2 (ru) 2008-10-29 2013-05-20 Аблинкс Н.В Препараты однодоменных антигенсвязывающих молекул
KR20110079693A (ko) 2008-10-29 2011-07-07 와이어쓰 엘엘씨 단일 도메인 항원 결합 분자의 정제 방법
US8349325B2 (en) 2008-12-23 2013-01-08 Abbott Laboratories Soluble FMS-like tyrosine kinase-1 (sFLT-1) antibody and related composition, kit, methods of using, and materials and method for making
US8168165B2 (en) 2008-12-23 2012-05-01 Abbott Laboratories Alkylated interleukin-18 compositions
MX2012002651A (es) 2009-09-01 2012-05-22 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
CA2775959A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
CN102656190A (zh) 2009-12-08 2012-09-05 雅培股份有限两合公司 用于在视网膜神经纤维层变性治疗中使用的针对rgm a蛋白质的单克隆抗体
WO2011098424A2 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Glaxo Group Limited Treatment of a metabolic disorder
US20110229921A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Abbott Laboratories METHODS OF ASSAYING URINARY NEUTROPHIL GELATINASE-ASSOCIATED LIPOCALIN (uNGAL) IN THE PROGNOSIS OF CADAVERIC KIDNEY TRANSPLANT FUNCTION IN A PATIENT, INCLUDING A PATIENT DIAGNOSED WITH DELAYED GRAFT FUNCTION (DGF), A METHOD OF ASSAYING uNGAL IN THE ASSESSMENT OF RISK OF DGF IN A PATIENT DIAGNOSED WITH EARLY GRAFT FUNCTION (EGF), AND RELATED KITS
MX341579B (es) 2010-08-03 2016-08-25 Abbvie Inc * Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
SG187938A1 (en) 2010-08-26 2013-04-30 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
BR112013007501B1 (pt) * 2010-09-30 2022-04-19 Chengdu Kanghong Biotechnologies Co., Ltd. Anticorpo humanizado anti-fator de necrose tumoral a, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, uso e composição farmacêutica
US20120115244A1 (en) 2010-11-09 2012-05-10 Abbott Laboratories Materials and methods for immunoassay of pterins
US9255144B2 (en) * 2010-12-20 2016-02-09 Medimmune Limited Anti-IL-18 antibodies and their uses
WO2012088247A2 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Medimmune, Llc Anti-c5/c5a/c5adesr antibodies and fragments
WO2012096264A1 (ja) 2011-01-11 2012-07-19 Jsr株式会社 感放射線性樹脂組成物及び感放射線性酸発生剤
WO2012149197A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Abbott Laboratories Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
JP6336397B2 (ja) 2011-12-14 2018-06-06 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー 鉄関連障害を診断および治療するための組成物および方法
CN107459576A (zh) 2011-12-14 2017-12-12 艾伯维德国有限责任两合公司 用于诊断和治疗铁相关病症的组合物和方法
WO2013102042A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17
US8993248B2 (en) 2011-12-31 2015-03-31 Abbott Laboratories Truncated human vitamin D binding protein and mutation and fusion thereof and related materials and methods of use
CN104487455A (zh) 2012-01-27 2015-04-01 艾伯维德国有限责任两合公司 用于诊断和治疗与神经突变性相关的疾病的组合物和方法
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9150645B2 (en) 2012-04-20 2015-10-06 Abbvie, Inc. Cell culture methods to reduce acidic species
WO2013176754A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
BR112015004467A2 (pt) 2012-09-02 2017-03-21 Abbvie Inc método para controlar a heterogeneidade de proteínas
JOP20200308A1 (ar) 2012-09-07 2017-06-16 Novartis Ag جزيئات إرتباط il-18
TWI601745B (zh) 2012-11-01 2017-10-11 艾伯維有限公司 抗－ｖｅｇｆ／ｄｌｌ４雙重可變區域免疫球蛋白及其用途
EP2924117B1 (en) * 2012-11-21 2019-08-14 KM Biologics Co., Ltd. Novel human antibody against il-18
DE112013006579T5 (de) 2013-02-02 2016-03-10 Duke University Verfahren zum Isolieren zirkulierender Tumorzellen
EP2830651A4 (en) 2013-03-12 2015-09-02 Abbvie Inc HUMAN ANTIBODIES THAT BIND TNF-ALPHA AND PREPARATION METHODS
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
WO2014159579A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
WO2014144280A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Inc. DUAL SPECIFIC BINDING PROTEINS DIRECTED AGAINST IL-1β AND / OR IL-17
US9469686B2 (en) 2013-03-15 2016-10-18 Abbott Laboratories Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same
JP6581572B2 (ja) 2013-06-07 2019-09-25 デューク ユニバーシティ 補体因子ｈ阻害薬
WO2015031626A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Abbvie Inc. Soluble cmet assay
HUE055608T2 (hu) 2013-09-05 2021-12-28 Ab2 Bio Sa IL-18-kötõ fehérje (IL-18BP) gyulladásos betegségekben
CN105793284A (zh) 2013-09-17 2016-07-20 大学健康网络(Uhn):技术开发和商业化公司 针对顺式RGMa/再生蛋白相互作用或脂筏的试剂及其在治疗方法中的应用
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
WO2016044736A1 (en) * 2014-09-18 2016-03-24 Cell Signaling Technology, Inc. Altered antibodies and methods of making the same
AU2015336946A1 (en) * 2014-10-23 2017-04-13 La Trobe University Fn14-binding proteins and uses thereof
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
MX2017010919A (es) 2015-03-05 2017-12-07 Ab2 Bio Sa Proteina de union il-18 (il-18bp) y anticuerpos en enfermedades inflamatorias.
CN108513593A (zh) 2015-04-23 2018-09-07 南托米克斯有限责任公司 癌症新表位
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
MX2018003040A (es) 2015-09-11 2018-04-11 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis multiple.
WO2017087768A1 (en) 2015-11-18 2017-05-26 Duke University Targeted delivery of interleukin-10 to tumor infiltrating lymphocytes
WO2017156298A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Medimmune, Llc Ilt7 binding molecules and methods of using the same
CN109496218A (zh) 2016-06-01 2019-03-19 艾伯维公司 用于治疗脊髓损伤和疼痛的抗反义导向分子a（rgma）拮抗性抗体
US20170363620A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Abbott Laboratories BIOMARKERS TO PREDICT NEW ONSET HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION (HFpEF)
EP3279667A1 (en) 2016-08-02 2018-02-07 Abbott Laboratories Cardiac troponin i and copeptin as biomarkers for short-term mortality in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (aecopd)
US20180106818A1 (en) 2016-10-03 2018-04-19 Abbott Laboratories Methods of assessing gfap status in patient samples
US10324041B2 (en) 2016-12-21 2019-06-18 Abbott Japan Co., Ltd. Optical imaging system using lateral illumination for digital assays
US11047854B2 (en) 2017-02-06 2021-06-29 Abbott Japan Llc Methods for reducing noise in signal-generating digital assays
AU2018219247A1 (en) 2017-02-08 2019-07-25 Silbiotech, Inc. Methods for determining breast cancer risk
CA3055256A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Mab Discovery Gmbh Antibodies specifically binding to human il-1r7
WO2018175942A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Abbott Laboratories Methods for aiding in the diagnosis and determination of the extent of traumatic brain injury in a human subject using the early biomarker ubiquitin carboxy-terminal hydrolase l1
CA3053409A1 (en) 2017-04-15 2018-10-18 Abbott Laboratories Methods for aiding in the hyperacute diagnosis and determination of traumatic brain injury in a human subject using early biomarkers
US10877038B2 (en) 2017-04-28 2020-12-29 Abbott Laboratories Methods for aiding in the hyperacute diagnosis and determination of traumatic brain injury using early biomarkers on at least two samples from the same human subject
US10865238B1 (en) 2017-05-05 2020-12-15 Duke University Complement factor H antibodies
WO2018218169A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Abbott Laboratories Methods for aiding in the determination of whether to perform imaging on a human subject who has sustained or may have sustained an injury to the head using early biomarkers
AU2018275236A1 (en) 2017-05-30 2019-10-31 Abbott Laboratories Methods for aiding in diagnosing and evaluating a mild traumatic brain injury in a human subject using cardiac troponin I
WO2019010131A1 (en) 2017-07-03 2019-01-10 Abbott Laboratories IMPROVED METHODS FOR MEASURING CARBOXY TERMINATION HYDROLASE LEVELS OF UBIQUITIN L1 IN BLOOD
WO2019023650A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Duke University COMPOSITIONS AND METHODS FOR PROMOTING REGENERATION OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS
AU2018378971A1 (en) 2017-12-09 2020-01-02 Abbott Laboratories Methods for aiding in the diagnosis and evaluation of a subject who has sustained an orthopedic injury and that has or may have sustained an injury to the head, such as mild traumatic brain injury (TBI), using glial fibrillary acidic protein (GFAP) and/or ubiquitin carboxy-terminal hydrolase l1 (UCH-L1)
CN110892266A (zh) 2017-12-09 2020-03-17 雅培实验室 使用gfap和uch-l1的组合辅助诊断和评价人类受试者中创伤性脑损伤的方法
US20190383832A1 (en) 2017-12-29 2019-12-19 Abbott Laboratories Novel biomarkers and methods for diagnosing and evaluating traumatic brain injury
JPWO2019194217A1 (ja) * 2018-04-04 2021-04-15 株式会社ｍＡｂＰｒｏｔｅｉｎ 検出感度の高いインターロイキン−１８タンパク質に対する抗体及びその応用
GB201809699D0 (en) * 2018-06-13 2018-08-01 Singapore Health Serv Pte Ltd IL-11 antibodies
EP3892300A4 (en) 2018-12-03 2022-12-14 Mabprotein Co.,Ltd. ANTIBODY RECOGNIZING A NEOEPITOPE OF ACTIVATED INTERLEUKIN-18 PROTEINS AND ITS USE
WO2020180695A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Abbott Laboratories Methods for predicting major adverse cardiovascular events in subjects with coronary artery disease
KR102265432B1 (ko) * 2019-08-20 2021-06-15 주식회사 케어젠 피부 미백 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
EP4136459A1 (en) 2020-04-13 2023-02-22 Abbott Laboratories Methods, complexes and kits for detecting or determining an amount of a ss-coronavirus antibody in a sample
JP2023536737A (ja) 2020-08-04 2023-08-29 アボット・ラピッド・ダイアグノスティクス・インターナショナル・アンリミテッド・カンパニー Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２を検出するためのアッセイ
US20220043000A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Abbott Laboratories Methods and kits for detecting sars-cov-2 protein in a sample
CN114773466B (zh) * 2020-11-26 2023-08-29 江苏荃信生物医药股份有限公司 一种抗人白介素23及包含其的试剂盒及其检测方法
WO2023102384A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Abbott Laboratories Use of one or more biomarkers to determine traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography scan that is negative for a tbi
CA3198161A1 (en) 2020-12-01 2022-06-09 Beth MCQUISTON Use of one or more biomarkers to determine traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography scan that is negative for a tbi
WO2022147147A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Abbott Laboratories Methods for determining sars-cov-2 antigen and anti-sars-cov-2 antibody in a sample
WO2022147178A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Abbott Laboratories Improved methods, reagents and kits for detergent-based inactivation of betacoronavirus prior to and/or while assessing a biological sample for sars-cov-2 antigen or antibody
EP4067375A1 (en) * 2021-03-30 2022-10-05 Universität Ulm Fibril peptides
JP2024519858A (ja) 2021-05-18 2024-05-21 アボット・ラボラトリーズ 小児対象における脳損傷を査定する方法
CA3222291A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Jaime MARINO Methods of diagnosing or aiding in diagnosis of brain injury caused by acoustic energy, electromagnetic energy, an over pressurization wave, and/or blast wind
WO2023286694A1 (ja) 2021-07-13 2023-01-19 国立大学法人東海国立大学機構 炎症性腸疾患を治療するための医薬組成物
EP4392783A1 (en) 2021-08-27 2024-07-03 Abbott Laboratories Methods for detecting immunoglobulin g, subclass 4 (igg4) in a biological sample
AU2022339759A1 (en) 2021-08-31 2024-03-07 Abbott Laboratories Methods and systems of diagnosing brain injury
WO2023056268A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Abbott Laboratories Methods and systems of diagnosing brain injury
CA3240822A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Tony Lee Systems and methods for determining uch-l1, gfap, and other biomarkers in blood samples
US20230213536A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Abbott Laboratories Use of biomarkers to determine sub-acute traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography (ct) scan that is negative for a tbi or no head ct scan
WO2023150652A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Abbott Laboratories Lateral flow methods, assays, and devices for detecting the presence or measuring the amount of ubiquitin carboxy-terminal hydrolase l1 and/or glial fibrillary acidic protein in a sample
WO2024006876A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Abbott Laboratories Magnetic point-of-care systems and assays for determining gfap in biological samples
WO2024059708A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Abbott Laboratories Biomarkers and methods for differentiating between mild and supermild traumatic brain injury
WO2024102383A1 (en) 2022-11-10 2024-05-16 Abbott Laboratories Methods of identifying macrotroponin in biological samples

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5019385A (en) * 1984-11-09 1991-05-28 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Novel lymphopine LK 2 and pharmaceutic compositions containing same
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) * 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5060283A (en) * 1989-04-20 1991-10-22 Fuji Photo Film Co. , Ltd. Method and system for reading images with a movable light intercepting plate
US6075181A (en) * 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DK0463151T3 (da) 1990-01-12 1996-07-01 Cell Genesys Inc Frembringelse af xenogene antistoffer
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
ATE185601T1 (de) 1990-07-10 1999-10-15 Cambridge Antibody Tech Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern
EP0542810A1 (en) * 1990-08-02 1993-05-26 B.R. Centre Limited Methods for the production of proteins with a desired function
AU664976B2 (en) * 1990-08-29 1995-12-14 Gene Pharming Europe Bv Homologous recombination in mammalian cells
US5633425A (en) * 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) * 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) * 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5661016A (en) * 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5814318A (en) * 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) * 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) * 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1992009690A2 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
ATE439435T1 (de) 1991-03-01 2009-08-15 Dyax Corp Chimäres protein mit mikroprotein mit zwei oder mehr disulfidbindungen und ausgestaltungen davon
WO1992018619A1 (en) 1991-04-10 1992-10-29 The Scripps Research Institute Heterodimeric receptor libraries using phagemids
DE4122599C2 (de) * 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
AU2515992A (en) * 1991-08-20 1993-03-16 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
JPH07509137A (ja) 1992-07-24 1995-10-12 セル　ジェネシス，インク． 異種抗体の生産
US5625825A (en) * 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
EP0692536B1 (en) * 1994-07-14 2000-11-22 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo IFN-Y production inducing protein and monoclonal antibody of the same
US6309636B1 (en) * 1995-09-14 2001-10-30 Cancer Research Institute Of Contra Costa Recombinant peptides derived from the Mc3 anti-BA46 antibody, methods of use thereof, and methods of humanizing antibody peptides
JPH08101497A (ja) * 1994-09-30 1996-04-16 Shin Etsu Chem Co Ltd ペリクル
US5643763A (en) * 1994-11-04 1997-07-01 Genpharm International, Inc. Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating
JP4004088B2 (ja) * 1995-09-26 2007-11-07 株式会社林原生物化学研究所 免疫担当細胞においてインターフェロン−γの産生を誘導する蛋白質
US6207641B1 (en) * 1995-03-10 2001-03-27 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Pharmaceutical composition containing IFN-γ inducing polypeptide or factor for treating and/or preventing IFN-γ susceptive diseases
US7135458B1 (en) * 1995-11-15 2006-11-14 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Interferon-γ inducing polypeptide, pharmaceutical composition thereof, monoclonal antibody thereto, and methods of use
TW581771B (en) 1994-11-15 2004-04-01 Hayashibara Biochem Lab Recombinant production of a polypeptide for inducing interferon-gamma production, and monoclonal antibody against the polypeptide
JP2724987B2 (ja) * 1994-11-15 1998-03-09 株式会社林原生物化学研究所 インターフェロン−γの産生を誘導するポリペプチド
JP2952750B2 (ja) * 1995-02-23 1999-09-27 株式会社林原生物化学研究所 モノクローナル抗体
US6130364A (en) * 1995-03-29 2000-10-10 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US6091001A (en) * 1995-03-29 2000-07-18 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
JPH11503914A (ja) * 1995-04-21 1999-04-06 セル ジェネシス，インコーポレイテッド 大ゲノムｄｎａ欠失の生成
EP0822830B1 (en) 1995-04-27 2008-04-02 Amgen Fremont Inc. Human anti-IL-8 antibodies, derived from immunized xenomice
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1997002479A2 (en) * 1995-06-30 1997-01-23 Yale University Human monoclonal anti-tumor antibodies
US6127977A (en) 1996-11-08 2000-10-03 Cohen; Nathan Microstrip patch antenna with fractal structure
ATE352613T1 (de) * 1995-08-29 2007-02-15 Kirin Brewery Chimäres tier und methode zu dessen herstellung
AU1341797A (en) 1995-12-29 1997-07-28 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding interferon gamma inducing factor-2
BRPI9707379B8 (pt) 1996-02-09 2015-07-07 Abbvie Biotechnology Ltd Composições farmacêuticas compreendendo anticorpo humano recombinante geneticamente engenheirado, e anticorpo humano recombinante geneticamente engenheirado.
US5714352A (en) * 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US5994619A (en) * 1996-04-01 1999-11-30 University Of Massachusetts, A Public Institution Of Higher Education Of The Commonwealth Of Massachusetts, As Represented By Its Amherst Campus Production of chimeric bovine or porcine animals using cultured inner cell mass cells
US5834597A (en) 1996-05-20 1998-11-10 Protein Design Labs, Inc. Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same
WO1997044468A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Schering Corporation HUMAN INTERLEUKIN-1j AND ANTAGONISTS THEREOF
EP0816499A3 (en) * 1996-06-27 1999-10-27 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Genomic DNA encoding a polypeptide capable of inducing the production of interferon-gamma
US6790442B1 (en) * 1996-06-27 2004-09-14 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Genomic DNA encoding a polypeptide capable of inducing the production of interferon-γ
TW515843B (en) * 1996-07-25 2003-01-01 Hayashibara Biochem Lab Process for producing an active polypeptide inducing interferon-γ production
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
JP4024366B2 (ja) * 1996-11-29 2007-12-19 株式会社林原生物化学研究所 ポリペプチド
EP1972194A1 (en) 1996-12-03 2008-09-24 Amgen Fremont Inc. Transgenic mammals having human ig loci including plural vh and vk regions and antibodies produced therefrom
US7141393B2 (en) * 1996-12-26 2006-11-28 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Interleukin-18-receptor proteins
US6087116A (en) * 1997-03-12 2000-07-11 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Interleukin-18 (IL-18) receptor polypeptides and their uses
EP0998300A1 (en) 1997-03-18 2000-05-10 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
US6054487A (en) * 1997-03-18 2000-04-25 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
IL121860A0 (en) * 1997-08-14 1998-02-22 Yeda Res & Dev Interleukin-18 binding proteins their preparation and use
US7220717B2 (en) * 1997-08-14 2007-05-22 Yeda Research And Development Company Ltd. Interleukin-18 binding proteins, their preparation and use
JP2001521906A (ja) 1997-11-03 2001-11-13 ザ・ウイスター・インステイテユート・オブ・アナトミー・アンド・バイオロジー 血管新生を阻害し、癌を処置するための方法及び組成物
US6541606B2 (en) * 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
JP4271850B2 (ja) 1998-01-23 2009-06-03 イミュネックス・コーポレーション Ｉｌ−１８受容体
IL137037A0 (en) * 1998-01-23 2001-06-14 Immunex Corp Acpl dna and polypeptides
EP1060193A2 (en) 1998-03-03 2000-12-20 Abgenix, Inc. Cd147 binding molecules as therapeutics
US20020029391A1 (en) 1998-04-15 2002-03-07 Claude Geoffrey Davis Epitope-driven human antibody production and gene expression profiling
ATE437947T1 (de) * 1998-06-01 2009-08-15 Agensys Inc Serpentintransmembranantigene exprimiert in menschlichem krebs und deren verwendungen
CA2276216A1 (en) * 1998-06-24 1999-12-24 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo An artificial peptide capable of neutralizing the biological activity of interleukin-18
US20020142374A1 (en) 1998-08-17 2002-10-03 Michael Gallo Generation of modified molecules with increased serum half-lives
KR100537558B1 (ko) 1998-09-01 2005-12-19 가부시끼가이샤 하야시바라 세이부쓰 가가꾸 겐꾸조 인터류킨-18 결합 단백질
US6270758B1 (en) * 1998-10-08 2001-08-07 Duke University Substantially non-toxic biologically active mucosal adjuvants in vertebrate subjects
GEP20053594B (en) 1998-12-23 2005-08-10 Pfizer Human Monoclonal Antibodies to CTLA-4
AR022952A1 (es) * 1999-03-19 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp ANTICUERPO MONOCLONAL DE ROEDOR ESPECIFICAMENTE NEUTRALIZANTE PARA LA INTERLEUQUINA-18 HUMANA , UN FRAGMENTO FAB NEUTRALIZANTE o FRAGMENTO F(AB')2, UNA REGION DE COMPLEMENTARIEDAD DE CADENA LIGERA DE INMONOGLOBULINA(CDR), UNA MOLECULA DE ACIDO NUCLEICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE, EL
KR20140094647A (ko) 1999-03-25 2014-07-30 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 사람 ｉｌ-12에 결합하는 사람 항체 및 이의 제조방법
US6946129B1 (en) 1999-06-08 2005-09-20 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof
IL131047A0 (en) 1999-07-22 2001-01-28 Yeda Res & Dev Use of il-18 inhibitors
WO2001058956A2 (en) 2000-02-10 2001-08-16 Abbott Laboratories Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using
DK1257292T3 (da) * 2000-02-21 2011-07-18 Merck Serono Sa Anvendelse af IL-18-inhibitorer
DE10019967A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Fenning Biomed Gmbh Dr Antikörper gegen natives gp96, deren Herstellung und Verwendung
MXPA02010787A (es) 2000-05-03 2003-07-14 Amgen Inc Peptidos modificados como agentes terapeuticos.
UA87658C2 (uk) * 2000-05-05 2009-08-10 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Застосування il-18 як діагностичного маркера серцевої недостатності
PE20011350A1 (es) * 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
CZ20024085A3 (cs) * 2000-06-15 2003-05-14 Smithkline Beecham Corporation Způsob přípravy fyziologicky aktivního IL-18 polypeptidu
WO2002032374A2 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Immunex Corporation Methods for treating il-18 mediated disorders
EP2325205A3 (en) 2000-12-28 2011-10-12 Altus Pharmaceuticals Inc. Crystals of whole antibodies and fragments thereof and methods for making and using them
CA2435466C (en) 2001-01-29 2012-04-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of il-18 inhibitors for the treatment and/or prevention of heart disease
ATE528987T1 (de) * 2001-07-12 2011-11-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Il-18 transgenes tier
ME00548B (me) * 2002-03-22 2011-10-10 Serono Lab Korišćenje inhibitora il-18 za liječenje i/ili prevenciju perifernih vaskularnih bolesti
US7253260B2 (en) * 2002-04-17 2007-08-07 Smithkline Beecham Corporation Human IL-18 crystal structure
US20060177871A1 (en) * 2002-08-13 2006-08-10 Janson Cheryl A Murine IL-18 crystal structure
US7279155B2 (en) * 2002-10-08 2007-10-09 Ares Trading S.A. Method of treatment using a cytokine able to bind IL-18BP to inhibit the activity of a second cytokine
WO2004094020A2 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 Fluidigm Corporation Crystal growth devices and systems, and methods for using same
KR100988129B1 (ko) * 2003-04-30 2010-10-18 쥬리디컬 파운데이션 더 케모-세로-쎄라퓨틱 리서치 인스티튜트 인간 항인간 인터루킨-18 항체와 그 단편, 및 이들의이용방법
SI1622939T1 (sl) * 2003-05-13 2012-06-29 Merck Serono Sa Akrivne variante il-18 vezavnega proteina in medicinske uporabe le-tega
CA2535859A1 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 Dyax Corp. Endotheliase-2 ligands
GB0323965D0 (en) * 2003-10-13 2003-11-19 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic compositions
US7968684B2 (en) * 2003-11-12 2011-06-28 Abbott Laboratories IL-18 binding proteins
PL1720979T3 (pl) * 2004-03-01 2008-03-31 Ares Trading Sa Zastosowanie podłoża pozbawionego surowicy do hodowli komórkowej do wytwarzania IL-18BP w komórkach ssaków
US20080090766A1 (en) * 2004-03-11 2008-04-17 Tomoaki Hoshino Preventive or therapeutic agents for diseases including interleukin-18 inhibitor as an active ingredient
US7557084B2 (en) * 2004-03-31 2009-07-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-18 specific polypeptides and therapeutic uses thereof
FI116804B (fi) * 2004-05-18 2006-02-28 Ekspansio Engineering Ltd Oy Materiaalikappaleiden eri suuntiin osoittavien pintojen optinen tarkastus
CA2569795C (en) * 2004-06-29 2013-08-13 Ares Trading S.A. Process for the purification of il-18 binding protein
US7887802B2 (en) * 2004-07-16 2011-02-15 Atsuo Sekiyama IL-18 receptor antagonist and pharmaceutical composition containing the antagonist
ES2372728T3 (es) * 2004-08-20 2012-01-25 Glaxosmithkline Llc Cicatrización de heridas mediante la administración de il-18 humana.
AU2006254103B2 (en) * 2005-06-03 2012-09-06 Ares Trading S.A. Production of recombinant IL-18 binding protein
US7612181B2 (en) * 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US7615220B2 (en) * 2006-04-07 2009-11-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-18 receptor
PE20090190A1 (es) * 2007-03-23 2009-03-22 Smithkline Beecham Corp Combinacion de anticuerpos anti-cd20 y polipeptidos de il-18

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023788L (no) 2002-10-09
CL2012001063A1 (es) 2013-06-21
EP1257585A2 (en) 2002-11-20
EP2338515A2 (en) 2011-06-29
EP2338515A3 (en) 2011-11-16
EP2332579A2 (en) 2011-06-15
KR20030021153A (ko) 2003-03-12
AR027404A1 (es) 2003-03-26
TW201036638A (en) 2010-10-16
HUP0300423A2 (hu) 2003-06-28
TWI335336B (zh) 2011-01-01
BR0108188A (pt) 2003-02-25
EP2360184A3 (en) 2011-11-16
IL151044A0 (en) 2003-04-10
KR20110032012A (ko) 2011-03-29
EP2360184A2 (en) 2011-08-24
US7767207B2 (en) 2010-08-03
AU2011201536A1 (en) 2011-04-28
KR100951067B1 (ko) 2010-04-07
AU2006252098B9 (en) 2011-04-14
MY146017A (en) 2012-06-15
AR077568A2 (es) 2011-09-07
KR101111103B1 (ko) 2012-02-13
US20130101595A1 (en) 2013-04-25
KR20090078372A (ko) 2009-07-17
KR20120011898A (ko) 2012-02-08
TW201305214A (zh) 2013-02-01
WO2001058956A2 (en) 2001-08-16
CN1461310B (zh) 2013-06-12
CN102206277A (zh) 2011-10-05
AU2011201536B2 (en) 2013-07-04
US20110008357A1 (en) 2011-01-13
CN1461310A (zh) 2003-12-10
CA2800450A1 (en) 2001-08-16
IL206980A0 (en) 2010-12-30
HUP0300423A3 (en) 2008-07-28
NZ520392A (en) 2005-04-29
PL356836A1 (en) 2004-07-12
CN102504024A (zh) 2012-06-20
CA2399148A1 (en) 2001-08-16
AU2006252098B2 (en) 2011-02-24
AU2006252098A1 (en) 2007-01-11
BG107045A (bg) 2003-05-30
US20100104563A1 (en) 2010-04-29
MXPA02007756A (es) 2004-09-10
JP2012139224A (ja) 2012-07-26
WO2001058956A3 (en) 2002-03-07
NO20023788D0 (no) 2002-08-09
BG111004A (bg) 2011-11-30
JP2004500086A (ja) 2004-01-08
EP2332579A3 (en) 2011-09-21
SK12942002A3 (sk) 2003-05-02
ZA200206266B (en) 2003-11-06
AU2001236807A1 (en) 2001-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI373343B (en) Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using
TWI718206B (zh) Pd-l1抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途
JP6638018B2 (ja) Ｆｃレセプター結合タンパク質
TWI339209B (en) Human antibodies that bind human il-12 and methods for producing
AU2014361473B2 (en) PD-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof
JP6621778B2 (ja) ＩＬ７受容体のα鎖に対する抗体‐薬剤候補物質の製造におけるこれらの使用
AU2001283903B2 (en) Antibodies to human MCP-1
JP6006404B2 (ja) 抗ＢＬｙＳ抗体
EP3372616A1 (en) Antibody polypeptides that antagonize cd40
US20040265960A1 (en) Antibodies against human IL-21 receptor and uses therefor
KR20140097329A (ko) 인간 ox40에 대해 특이성을 나타내는 항체 분자
KR20120135419A (ko) 치료학적 ｄｌｌ４ 결합 단백질
TW201010725A (en) Anti-IL-12/IL-23 antibodies
WO2012125680A1 (en) Methods of treating vasculitis using an il-17 binding molecule
CN108473568A (zh) 对TNF-α、IL-17A和IL-17F具有特异性的多特异性抗体分子
RU2770209C2 (ru) Терапевтические антитела против лиганда cd40
TW202336035A (zh) 治療自體免疫疾病及癌症之方法及組成物
CN105061596B (zh) 人b淋巴细胞刺激因子的单克隆抗体及其应用
TW202229335A (zh) 用於多方向性生物輸送之生物合成材料及方法
TWI840399B (zh) 結合人il-4r的抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees