TW201305214A - 與人類間白素－１８結合之抗體，及其製法及用途 - Google Patents

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Tariq Ghayur
Richard W Dixon
Michael Roguska
Michael White
Boris Labkovsky
Jochen Salfeld
Alexander Robert Duncan
Simon Mark Brocklehurst
John Mankovich
Celia Patricia Shorrock
Julia Elizabeth Thompson
Simon Nicholas Lennard
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Abbott Gmbh & Co Kg
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Abstract

本發明提供與人類間白素-18(hIL-18)結合之抗體，特別是與人類IL-18抗原決定部位結合之抗體。該抗體可為，如，完整人類抗體，重組抗體或單株抗體。較佳的抗體對hIL-18具有高親和力且在活體外及活體中均可中和hIL-18活性。本發明之抗體可為完整長度之抗體或其與抗原結合部分。本發明亦提供該抗體之製法及用途。本發明之抗體或抗體部分可用於檢測hIL-18及抑制hIL-18活性，例如，於罹患受hIL-18活性所害病症之人類患者。

Description

與人類間白素-18結合之抗體，及其製法及用途
本專利申請書非暫定申請書，其專利申請範圍之優先權給予U.S.暫定申請書系列編號60/181,608，且以「與人類間白素-18結合之抗體及其製法及用途」為名於2000年2月10日歸檔，其內容於茲以參考資料併入。此外，所有經引用之參考資料內容，包括參考文獻，已發佈的專利，及已發表之專利申請書，因在整個本專利申請書中引用因而均特別以參考資料併入。
間白素-18(IL-18)最初係於1989年經當做干擾素-加瑪(gamma)誘發因子(IGIF)說明且其係一種除了具有誘發干擾素-加瑪之能力外尚具有各種功能之促-發炎細胞素。這些生物學性質包括活化NF-kb，Fas配體表現，同時誘發CC及CXC化學增活素，及增加有能力之人類免疫缺陷病毒之產生。
因為IL-18在T細胞及巨噬細胞誘發產生干擾素-加瑪之能力，使其在Th1-類型免疫反應中扮演重要角色且同時參與先天性及後天性免疫。IL-18同時由結構與功能的角度而言係與IL-1家族有關。就復習IL-18結構、功能及生物學活性而論，參看如迪納利諾，C.等人.(1998)白細胞生物學期刊.63：658-654；迪納利諾，C.A.(1999)方法.19：121-132；及迪納利諾，C.A.(1999)過敏及臨床免疫學期刊.103：11-24。
有必要利用對IL-18之調節於各種人類免疫反應中。特別是，結合至且中和IL-18之抗體係特別需要的。此外，因為與投用小鼠抗體至人類所引起的有關問題使得鼠科IL-18抗體在活體之利用受到限制，如血清半生期短，無法觸發特定人類效應器功能及在人類誘導出不必要的免疫反應對抗該小鼠抗體(「人類抗小鼠抗體」(HAMA)反應)。
一般而言，克服與在人類利用完全鼠科的抗體有關之問題之意圖，已涉及以遺傳工程操縱抗體成更「似人類的」。如，嵌合抗體，其中製備自鼠科衍生的該抗體鏈之可變區域且自人類衍生該抗體鏈之固定區域(強漢斯，等人.(1990)癌症研究50：1495-1502；布朗等人.(1991)美國國家科學院會刊88：2663-2667；凱特布洛等人.(1991)蛋白質工程學.4：773-783)。然而，因為這些嵌合的且經人類化的抗體仍然保有某些鼠科的序列，他們仍可能誘導不必要之免疫反應，人類抗-嵌合抗體(HAMA)反應，特別是當用於長期投用時。
一種對鼠科抗體或其衍生物較佳的IL-18抑制劑(例如，嵌合的或經人類化的抗體)會是全然人類的抗-IL-18抗體，因為這類藥劑即便是用於長期利用也應不誘導HAMA反應。然而，這類抗體在本技藝尚未經說明，因此對其仍有需要。
本發明係關於對抗人類IL-18之抗體，及這類抗體之製 法及用途。在本發明的一個特色中，本發明係關於一種分離抗體或其與抗原結合部分，其與包括人類IL-18抗原決定部位胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)結合。較佳地，該抗體係中和抗體。較佳地，該抗體係人類抗體。在各種具體實施例中，該抗體係重組抗體或單株抗體。
在另一個具體實施例中，該分離抗體或其與抗原結合部分與包括人類IL-18抗原決定部位胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)結合，其中該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為0.1s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50為1×10-6M或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為10-2s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50為1×10-7M或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為10-3s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50為1×10-7M或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為10-4s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50為1×10-9M或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為10-5s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50為1×10-10M或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當 以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為10-5s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50為1×10-11M或更小。
本發明的另一個特色係關於醫藥組合物，其包括本發明之抗體或其與抗原結合部分及醫藥上可接受的載體。在一個具體實施例中，該醫藥組合物進一步包括至少一種另外的治療劑用以治療受IL-18活性所害之病症。
本發明的另一個特色係關於與人類間白素-18(IL18)結合之抗體之製法。本發明提供之方法包括： 將抗體曝露於包括一個包括人類IL-18抗原決定部位胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA9SEQ ID NO：1)之抗原；及 自該抗體庫選擇一個與包括人類IL-18抗原決定部位胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)結合之抗體。在一個具體實施例中，該抗體庫係於動物活體內之抗體庫且該方法包括以包括該包括人類IL-18抗原決定部位胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)之抗原免疫動物。在另一個具體實施例中，該抗體庫係一個重組抗體庫且該方法包括以包括該包括人類IL-18抗原決定部位胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)之抗原篩選該重組抗體庫。較佳地，該抗體庫係人類抗體庫。
本發明的另一個特色係關於一種用於抑制人類IL-18活性的方法，其包括以本發明之抗體或其與抗原結合部分與人類IL-18接觸以抑制人類IL-18活性。
本發明之又一特色係關於一種用於罹患受IL-18活性所 害之病症的人類患者抑制人類IL-18活性的方法，其包括投用本發明之抗體或其與抗原結合部分至該人類患者以抑制該人類患者之人類IL-18活性。
本發明係關於選擇能夠對於經IL-18中介之信號轉導產生中和抗體之胜肽抗原決定部位，這些抗原決定部位之抗體製備及這類抗體之用途，包括用以治療涉及IL-18之病症。選擇抗原決定部位之策略限定於構建IL-18蛋白質及其所對應受體之同質性模型。然後結合利用目視檢閱及計量評價選擇代表性的胜肽斷片用於合成及抗體產生。此處之胺基酸序列之顯示係利用標準的單一字母簡寫代碼。
IL-18抗原決定部位之選擇
本發明利用程式模型家(Modeler)(沙利，A.等人.，以模型家評估吡較蛋白質模型製做.蛋白質：結構功能及遺傳學.(1995)，23(3)，pp.318-26。CODEN：PSFGEY；ISSN：0887-3585)產生同時用於IL-18及IL-18受體之同質性模型。可取得IL-1β之X-射線結晶結構(布里斯托，J.等人.人類間白素-1.貝塔之立體結構.經推導為2.0.ANG.解析程式.臨床生物學研究.(1990)，349(細胞素脂皮質素發炎作用變化)pp.297-307)及IL-1RA之X-射線結晶結構(史路德，H.等人.，經推導之間白素-1受體拮抗劑結晶結構：一個雙硫連結及順-脯胺酸之存在。歐洲生物化學期刊.(1995)，227(3)，pp.838-47)並用做參考資料協調IL-18模型構建。利用IL-1受體結構(維格斯，G.等人.經與間 白素-1.貝塔複合之類型-1間白素-1-受體結晶結構.自然(倫敦)(1997)，386(6621)，pp.190-194)於製做IL-18受體模型。
IL-18與IL-18受體結構模型之建立係經進一步說明如下。
IL-18模型之建立
這兩個蛋白質(即，IL-1β及IL-18)全部的序列同質性低，然而，有令人信服的證據顯示IL-18係IL-1家族的一員(參看迪納利諾，C.A.IL-18：一種誘發TH1的且促發炎的細胞素及IL-1家族新成員.過敏及臨床免疫學期刊.(1999)，103(L pt.1)，pp.11-24)且全部的蛋白質摺疊均非常相似。與IL-1β相似的，IL-18開頭係以蛋白原形式分泌.促-IL-1β與促-IL-18均受IL-1β-轉化酵素(ICE)活化(芬圖西，G.及迪納利諾，C.A.ICE(caspase-1)之兩個細胞素受質間白素-18與間白素-1β.臨床免疫學期刊(1999)，19(1).Pp.1-11)。已知IL-1受體及IL-18受體相似(迪納利諾，C.A.等人.間白素-18概論：不僅只是一干擾素-γ誘發因子。白細胞生物學期刊(1998)，63(6)，658-664)。IL-1β能夠與IL-18受體結合。最後的爭論是，IL-1β及IL-1RA展現一致之摺疊，縱使如此，這兩個蛋白質間全部序列之同質性與IL-18之序列同質性是同樣的。這三個蛋白質(即，IL-18，IL-1β及IL1-RA)之間的序列直線排列係經人工地以程式透視II構建。此直線排列可於表1中看到：
這些序列間序列同質性列於表2。上方的三角形是精確序列同一性百分比而下方的三角形是保留序列同質性之百分吡。全部序列中只有經於表1中報導之部分才在表2中考慮。如上所述，全部的同質性低但在整個家族是一致的。
所產生之IL-18結構與IL-1β及IL-1RA一起圖示於圖1。全部的品質經以華特_查核程式(霍夫特，R.W.等人.，蛋白質結構誤差。自然(1996)381，pp.272)評估為合理的，但稍低(參看下表3)。
然而，以華特_查核程式評估之參考結構亦低，這顯示在參考結構數據庫中此蛋白質摺疊之代表性不佳。儘管我們對於全部蛋白質摺疊有信心，然而無疑地，該低的序列同質性造成不完美的終結構。然而，就選擇用於抗體產生之抗原決定部位之目的，我們認為此結構已足夠。
IL-18受體模型建立
IL-18受體結構亦經利用利用程式模型家產生。等同之參考資料係來自IL-1受體。就與這些受體有關之細胞素的情形而言，其全部的序列同質性低，但足以產生直線排列。該序列同質性的圖係包括於上表2中。該直線排列之產生係經以人工利用程式透視II且呈現於表4。
利用模型家程式決定之IL-18受體結構整體品質是合理的但再次地根據華特_查核程式評分有些偏低(參看上表3)。本發明對該整體摺疊的信心主要來自IL-1β同時與IL-1及IL-18受體結合之事實。當然，該低序列同質性造就終結構之品質，然而，就與上述細胞素有關之情形而言，我們認為此目前的結構是足夠的。產生IL-18/IL-18受體複合體模型的最後一步係以IL-1β/IL-1受體結構為準。以重疊該細胞素結構及該受體結產生此結構。並不企圖將該終結構能量降至最低。
胜肽抗原決定部位選擇
產生結構模型之主要目的是為了能主要根據目視評分挑選合適的胜肽。同時考慮經溶劑暴露之蛋白質部分及親水的及埋在受體/細胞素複合體內的蛋白質部分。最後考慮的元素是根據選擇性標準。經選出之胜肽抗原決定部位應 異於來自家族其他成員相似部分之序列。根據此標準，選出來自IL-18之胜肽。此外，包羅很廣的代表IL-18之胜肽視窗(panel)亦經製做，且所有這些IL-18相關胜肽之序列均顯示於下表5中。
以SEQ ID NO：2表示之IL-18胜肽的N-端半胱胺酸並非天然IL-18序列的一部分，而是經加入當做一個結合位點。據此，在天然IL-18胺基酸序列內，相當於該經選擇抗原決定部位之區域包括具有胺基酸序列PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)之胺基酸殘基。
經與IL-18受體複合之IL-18分子的概要的模型顯示於圖2，其中此胜肽抗原決定部位係經以灰黑色表示。
對IL-18胜肽序列進行接下來之抗原性計算，其結果是此胜肽之評分特別高。合成此胜肽並利用做抗原決定部位在兔子宿主產生抗體。
胜肽抗原決定部位選擇的另一個方法可在無任何分子模型製做存在下利用免疫選擇法篩選代表胜肽之視窗達成。在一個門徑中，可利用代表整個蛋白質序列之重疊胜肽。在一個較經限制之門徑中，該胜肽視窗只代表特定之抗原決定部位。在一個組合的門徑中，可用以確認抗原決定部位之分子模型製做似乎是重要的。然後可利用該經確認的抗原決定部位序列構建一個可代表該經確認抗原決定部位之胜肽視窗(例如，重疊胜肽)。用於製造所需胜肽序列的 方法可以利用在技藝中所知之標準技術進行。
一旦選出該結合胜肽或胜肽(例如，重疊胜肽視窗)，即可執行用於同性質受體之免疫篩選。或者，免疫篩選可以經選出之同性質受體執行以使能確認具有特定結合親和力之胜肽。可採取任何數目之免疫篩選以使不論所需之受體或所需之胜肽都可經確認為一個候選結合分子用於進一步的研究。這類用於分析蛋白質-蛋白質交互作用，用於確認候選結合分子，及/或用於評分結合親和力之「誘餌」及「捕獲」技術係經於本技藝中說明。一個較佳的技術係如此處所述，利用噬菌體展現。
抗-IL-18抗體
本發明提供與IL-18結合之抗體，及其抗體部分。較佳地，該抗體或其部分，係分離抗體。較佳地，該抗體或其部分，係中和抗體。
此處所用詞彙「抗體」係意圖指稱免疫球蛋白分子係由四個多肽鏈所組成，兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈經以雙硫鍵交互聯結。每個重鏈係由一個重鏈可變區域(此處縮寫為HCVR或VH)及一個重鏈固定區域所組成。該重鏈固定區域係由三個結構區，CH1，CH2，及CH3所組成。每個輕鏈係由一個輕鏈可變區域(此處縮寫為LCVR或VL)及一個輕鏈固定區域所組成。該輕鏈固定區域係由一個結構區，CL所組成。該VH及VL區域可經進一步次分為高度可變性區域，稱之為互補性決定區域(CDR)，其以較保留的區域，稱之為架構區域(FR)點綴。每個VH及VL係由三個 CDR及四個FR所組成，由胺基-端至羰基-端之安排順序係為：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。
此處所用詞彙一個抗體之「與抗原結合部分」(或簡稱「抗體部分」)係意指保有專一性地與抗原(例如，hIL-18)結合能力之抗體的一或多個片段。據顯示抗體與抗原結合之功能可由完整長度抗體之片執行段。包含於詞彙抗體之「與抗原結合部分」中的結合片段實例包括(i)一個Fab片段，一個由VL，VH，CL及CH1結構區組成之單價片段；(ii)一個F(ab')2片段，一個包括兩個以雙硫架橋在樞紐區域相連接之Fab片段之二價片段；(iii)一個由VH與CH1結構區組成之Fd片段；(iv)一個由抗體單臂之VL及VH結構區組成之Fv片段，(v)一個dAb片段(華德等人.,(1989)自然341：544-546)，其由VH結構區組成；及(vi)一個經分離的互補性決定區域(CDR)。此外，雖然Fv片段的兩個結構區，VL及VH，係經分別的基因編碼，但他們可經接合，利用重組方法，藉由使能將他們製成單一蛋白質鏈之合成的連接基團，其中該VH及VL區域配成對以形成單價分子(已知為單鏈Fv(scFv)；參看例如，伯德等人.(1988)科學242：423-426；及賀斯頓等人(1988)美國國家科學院會刊85：5879-5883)。本發明亦意圖將這類單鏈抗體包含於詞彙抗體之「與抗原結合部分」中。其他形式之單鏈抗體，如二重抗體(diabodies)亦包含在內。二重抗體係二價的雙重專一性抗體，其中VH及VL結構區係經表現於一個單一的多肽鏈上，但利用一個短到無法配對在同一鏈上之兩個結構區間 之連接基團，因而迫使該結構區與另一個鏈的互補結構區配對並創造出兩個抗原結合部位(參看例如，郝利格，P.，等人.(1993)美國國家科學院會刊90：6444-6448；柏傑克，R.J.，等人.,(1994)結構2：1121-1123)。
再更進一步地，抗體或其與抗原結合部分可為較大免疫黏著分子的部分，其係藉由該抗體或抗體部分與一或多個其他蛋白質或胜肽的共價或非共價締合作用形成。這類免疫黏著分子之實例包括利用鏈鎖狀卵白素核心區域製作一個四聚的scFv分子(吉伯雷諾夫，S.M.等人(1995)人類抗體及融合瘤6：93-101)及利用一個半胱胺酸殘基，一個標識胜肽及一個C-端聚組織胺酸標籤製作二價及經生物素化的scFv分子(吉伯雷諾夫，S.M.等人(1994)分子免疫學.31：1047-1058)。抗體部分，如Fab及F(ab')2片段，可由整個抗體利用傳統技術製備，如分別以木瓜酶或胃液素消化整個抗體。此外，抗體，抗體部分及免疫黏著分子之取得可利用如此處所述之標準重組DNA技術。
此處之「分離抗體」係意圖指稱實質上不含其他具有不同抗原專一性之抗體(例如，一種專一性地與hIL-18結合之分離抗體係實質上不含專一性地與非hIL-18抗原結合之抗體)。然而，專一性地與hIL-18結合之分離抗體可對其他抗原，如來自其他物種之IL-18分子具有交叉反應。此外，分離抗體實質上不含其他細胞原料及/或化學物質。
此處之「中和抗體」(或「中和hIL-18活性之抗體」)，係意圖指稱一種抗體，其與hIL-18結合導致抑制hIL-18生 物學活性。此hIL-18生物學活性之抑制作用可以測量一或多個hIL-18生物學活性指標評估。這些hIL-18生物學活性指標之評估可以在本技藝中已知之數種標準活體外或活體分析之一或多種來進行。
此處所用詞彙「表面胞質團共振」係指一種光學現象其使能分析真正的-時間生物專一***互作用，此係以檢測生物感測器基質內之蛋白質濃度改變，如利用BIA核心系統(法瑪西亞生物感測器AB，優佩撒拉，瑞典及斯凱特威，NJ)。為進一步說明，參看瓊森，U.，等人(1993)生物及臨床醫學年鑑51：19-26；瓊森，U.，等人(1991)生物技術11：620-627；強森，B.，等人(1995)分子辨識期刊8：125-131；及強森，B.，等人(1991)分析生物化學198：268-277。
此處所用詞彙「koff」係意圖指稱抗體自抗體/抗原複合體解離下來之速率常數。
此處所用詞彙「Kd」係意圖指稱特殊抗體-抗原交互作用之解離作用常數。
本發明的一個特色係關於一種分離抗體或其與抗原結合部分，其與人類IL-18抗原決定部位包括胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)結合。較佳地，該抗體係中和抗體。較佳地，該抗體係人類抗體。在各種具體實施例中，該抗體係重組抗體或單株抗體。
本發明的一個特色係關於一種分離抗體或其與抗原結合部分，其與人類IL-18抗原決定部位包括胺基酸 PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)結合，其中該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為0.1s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性以IC50為1×10-6M或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為10-2s-1或更小，或抑制人類IL-18活性以IC50為1×10-7M或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為10-3s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性以IC50為1×10-7M或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為10-4s-1或更小，或抑制人類IL-18活性以IC50為1×10-9M或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為10-5s-1或更小，或抑制人類IL-18活性以IC50為1×10-10M或更小。或者，該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為10-5s-1或更小，或抑制人類IL-18活性以IC50為1×10-11M或更小。
經確認之抗-IL-18抗體親和力之成熟
本發明亦提供經確認為與IL-18抗原決定部位結合之抗體的進一步修飾。該經確認之抗-IL-18抗體之修飾係為增進結合及/或中和活性。
治療組合物及其投用方法
本發明亦提供醫藥組合物，其包括本發明之抗體或其與抗原結合部分及醫藥上可接受的載體。在一個具體實施例中，該醫藥組合物進一步包括至少一種另外的治療劑用以治療受IL-18活性所害之病症。
本發明之抗體及抗體-部分可經併入適於投用至患者之醫藥組合物中。典型地，該醫藥組合物包括本發明之抗體或其抗體部分及醫藥上可接受的載體。此處所利用之「醫藥上可接受的載體」包括任何及所有生理學上相容之溶劑，分散液媒介物，塗覆物，抗細菌及抗真菌劑，等張及延遲吸收劑等等。醫藥上可接受的載體之實例包括水，生理食鹽水，經磷酸緩衝之生理食鹽水，葡萄糖，甘油，乙醇等等，及其混合物之一或多種。在許多狀況下，其最好包括等張劑，如，糖，多元醇如甘露糖醇，山梨糖醇，或氯化鈉於該組合物中。醫藥上可接受的載體可進一步包括少量之輔助物質如溼化或乳化劑，防腐劑或緩衝溶液，其促進保存期限或該抗體或抗體部分之效力。
本發明之抗體及其與抗體結合部分可經併入適用於非經腸投用之醫藥組合物中。較佳地，將該抗體或抗體-部分製備成含有0.1-250 mg/ml抗體之注射液。該注射液可由於堅硬的或琥珀色玻璃小瓶，注射液瓶或經預裝填之針筒中之不論液體或冷凍乾燥劑量形式所組成。該衝溶液可為L-組織胺酸(1-50 mM)，視情況為5-10 mM，於pH 5.0至7.0(視情況為pH 6.0)下。其他合適的緩衝溶液包括但不侷限於，琥珀酸鈉，檸檬酸鈉，磷酸鈉或磷酸鉀。氯化鈉在 濃度0-300 mM可用以修飾該溶液之毒性(於液體劑量形式視情況為150 mM)。可包括冷凍保護繫於冷凍乾燥劑量形式中，主要為0-10%蔗糖(視情況為0.5-1.0%)。其他合適的冷凍保護劑包括海藻糖及乳糖。膨脹劑可包括於冷凍乾燥的劑量形式，主要為1-10%甘露糖醇(視情況為2-4%)。安定劑可同時用於液體及冷凍乾燥的劑量形式，主要為1-50 mM L-甲硫胺酸(視情況為5-10 mM)。其他合適的膨脹劑包括苷胺酸、精胺酸，可以0-0.05%聚花楸酸酯80包括在內(視情況為0.005-0.01%)。另外的界面活性劑包括但不侷限於聚花楸酸酯20及BRIJ界面活性劑。
本發明之組合物可以各種形式。這些包括，如，液體，半固體及固體劑量形式，如液體溶液(例如注射液及可灌入的溶液)，分散液或懸浮液，藥片，藥丸，粉末，微脂粒及栓劑。較佳的形式取決於意圖之投用及治療之應用。典型較佳的形式係以注射液或可灌入的溶液，如與那些以其他抗體用於人類被動免疫相似的組合物。較佳的投用模式係非經腸的(例如，靜脈的，皮下的，腹內的，肌肉的)。在一個較佳的具體實施例中，該抗體之投用係以靜脈灌入或注射。在另一個較佳的具體實施例中，該抗體之投用係以肌內或皮下注射。
治療組合物典型地在製造及儲存條件下必須無菌且安定。該組合物可經調製為溶液，微乳狀液，分散液，微脂粒，或適合高藥物濃度之其他等級的結構。無菌注射液之製備係將該活性化合物(即，抗體或抗體部分)以所需的量 併入含上列成分中的一種或其混合物之適當溶劑中，若有需要，接著經無菌過濾。一般而言，分散液之製備係將該活性化合物併入無菌載體中，其含有一種鹼性分散液媒介物及其他來自以上列舉之必須成分。在無菌的狀況，用於製備無菌注射液之冷凍乾燥粉末，較佳的製備方法係將該活性成分加上任何另外所需成分先前經無菌過濾之溶液真空乾燥及噴霧乾燥以產生粉末。溶液適當流動性之保持可以如，利用如卵磷脂之塗覆物，在分散液的狀況下保持所需之顆粒大小及利用界面活性劑。可藉由在該組合物中包括一種延遲吸附之藥劑，如，單硬脂酸鹽及明膠，延遲吸收注射組合物。
雖然對於許多治療之應用，本發明之抗體及抗體-部分之投用可以各種在本技藝中已知之方法，但較佳的投用途徑/模式係皮下注射，靜脈灌入注射。如同熟習此技藝之專業人士所會認同的，該投用之途徑及/或模式會有所變化，取決於所需之結果。在特定之具體實施例中，該活性化合物可以一種保護該化合物以防快速釋放之載體製備，如控制釋放調配物，其包括植入，經皮的貼片，及微封包的遞送系統。可利用生物可降解的，生物相容的聚合物，如伸乙基乙烯基醋酸，聚干，聚乙醇酸，膠原蛋白，聚正酯，及聚乳酸。許多製備這類調配物之方法係經給予專利或為凡熟習本技藝者一般所知者。參看，例如，延釋及控制釋放藥物遞送系統，J.R.羅賓森，編輯，馬梭戴克爾公司，紐約，1978。
在特定的具體實施例中，本發明之抗體或抗體部分可經口投用，如，以一種惰性稀釋劑或一種可同化的可食載體。亦可將該化合物(及若有必要其他成分)封入硬或軟殼明膠膠囊，壓縮成藥片，或直接併入患者飲食中。對於經口治療之投用，該化合物可併入賦形劑並以攝取藥片，口頰的藥片，片劑，膠囊，也劑，懸浮液，糖漿，晶圓片等等形式利用。以非經腸投用以外的方式投用本發明化合物時，可能有必要將該化合物塗以防止其不活化之材料，或將該化合物與防止其不活化之材料共投用。
可將補充之活性化合物併入該組合物中。在特定之具體實施例中，本發明之抗體或抗體部分係經與一或多種對於治療受IL-18活性所害之病症有用之其他治療劑共調製及/或共投用。如，本發明之抗-hIL-18抗體或抗體部分可經與一或多種與其他標的結合的其他抗體(例如，與其他細胞素結合或與細胞表面分子之抗體結合)共調製及/或共投用。此外，一或多個本發明之抗體可與二或多種先前的治療劑結合使用。這類結合療法可有利地利用較低劑量之該經投用治療劑，因而避免可能的毒性或與各種單一治療有關之併發症。
治療用途
間白素18在與涉及免疫及發炎元素之各種疾病有關之病理學中扮演關鍵性的角色。這些疾病包括但不侷限於，類風溼性關節炎，骨關節炎，青少年慢性關節炎，賴姆(Lyme)關節炎，牛皮癬關節炎，反應性關節炎，脊椎關節 病，全身性紅斑性狼瘡，局部性迴腸炎，潰瘍性結腸炎，發炎性腸道疾病，胰島素依賴型糖尿病，甲狀腺炎，氣喘，過敏性疾病，牛皮癬，皮膚炎硬皮病，移植物對抗宿主之疾病，器官移植排斥，急性或慢性與器官移植有關之免疫疾病，肉狀瘤病，動脈粥狀硬化，散播性血管內凝血，川崎氏病，凸眼性甲狀腺種，腎病症候群，慢性疲勞症候群，葦格納氏肉芽腫病，亨史二氏紫瘢病，腎臟的顯微血管炎，慢性活動性肝炎，葡萄糖膜炎，敗血性休克，毒性休克症候群，敗血症候群，惡病質，感染性疾病，寄生蟲病，後天免疫缺陷症候群，急性橫貫性脊隨炎，杭丁頓氏舞蹈症，柏金森氏症，老年癡呆症，中風，原發性膽管硬化，溶血性貧血，惡性腫瘤，心臟衰竭，心肌梗塞，愛迪生氏病，偶發性，多腺缺乏症類型I及多腺缺乏症類型II，史密氏症候群，成人(急性)呼吸窘迫症候群，禿頭症，簇狀禿髮，血清反應陰性關節病，關節病，雷透氏病，牛皮癬的關節病，潰瘍性結腸炎關節病，腸病性滑膜炎，衣原體，耶爾森氏菌及沙門氏菌相關之關節病，脊椎關節病，粥瘤性疾病/動脈硬化，遺傳性過敏症，自體免疫大皰的疾病，尋常天皰瘡，葉狀天皰瘡，類天皰瘡，線性IgA疾病，自體免疫溶血性貧血症，庫姆斯陽性反應溶血性貧血症，後天的惡性貧血症，青少年惡性貧血症，肌痛性腦炎/非貴族疾病(Royal Free disease)，慢性黏膜與皮膚的念珠菌病，巨細胞動脈炎，原發性硬化性肝炎，隱發性自體免疫肝炎，後天免疫缺陷疾病症候群，後天免疫缺 陷相關疾病，肝炎C，一般性有變化之免疫缺陷(一般性可變的低加瑪(gamma)球蛋白血症)，擴張心肌病，雌性***，卵巢衰竭，成熟前卵巢衰竭，纖維化肺病，隱發性纖維組織形成性齒槽炎，發炎後間質性肺病，間質性肺炎，結締組織疾病相關之間質性肺病，混合之結締組織疾病相關肺病，全身性硬化症相關之間質性肺病，類風溼性關節炎相關之間質性肺病，全身性紅斑性狼瘡相關之肺病，皮肌炎/多肌炎相關之肺病，索格倫氏疾病相關之肺病，關節粘連性脊椎炎相關之肺病，血管炎性彌漫性肺病，含鐵血黃素沉著病相關之肺病，藥物誘發之間質性肺病，放射性纖維變性，阻塞性纖維性支氣管炎，慢性嗜伊紅性肺炎，淋巴細胞浸潤性肺病，感染後間質性肺病，痛風的關節炎，自體免疫肝炎，類型-1自體免疫肝炎(古典自體免疫或類狼瘡肝炎)，類型-2自體免疫肝炎(抗-LKM抗體肝炎)，自體免疫中介之低血糖症，類型B胰島素抗拒性伴隨黑色棘皮病，甲狀腺機能低下，與器官移植有關之急性免疫疾病，與器官移植有關之慢性免疫疾病，骨關節病，原發性引起硬化的膽管炎，牛皮癬類型1，牛皮癬類型2，自發性白血球減少症，自體免疫嗜中性球減少症，NOS引起的腎臟病，血管球性腎炎，腎臟顯微血管炎，淋巴疾病，盤狀紅斑性狼瘡，自發的或NOS引起的雄性***，***自體免疫，多發性硬化(所有亞型)，交感性眼炎，續發於結締組織疾病之肺的高血壓，古德帕斯氏症候群，肺部表現之多動脈炎結節，急性風溼熱，類風溼病性脊椎炎，史提 爾氏病，全身性硬化，索格倫氏症候群，高安氏病/動脈炎，自體免疫血小板減少症，自發性血小板減少症，自體免疫甲狀腺疾病，甲狀腺機能亢進，甲狀腺腫的自體免疫甲狀腺機能低下(橋本氏疾病)，萎縮性自體免疫甲狀腺機能低下，原發性黏液性水腫，致晶狀體生成性葡萄糖膜炎，原發性血管炎及白斑病。可利用本發明之人類抗體及抗體部分治療罹患自體免疫疾病之人類，特別是凡與發炎有關者，包括，類風溼病的脊椎炎，過敏，自體免疫糖尿病，自體免疫葡萄糖膜炎。
較佳地，本發明之抗體或其與抗原結合部分係用以治療類風溼性關節炎，局部性迴腸炎，多發性硬化症，胰島素依賴型糖尿病及牛皮癬。
本發明之抗體或抗體部分亦可與一或多種其他對於治療自體免疫及發炎性疾病有用之治療劑一起投用。
本發明之抗體或其與抗原結合部分可單獨或混合使用於治療這類疾病。應瞭解本發明之抗體或其與抗原結合部分可單獨或與另外的藥劑例如，治療劑，混合使用，該另外的藥劑係由熟習此技藝之專業人士依其所欲達之目的選擇。如，該另外的藥劑可為經治療劑技藝認為對於治療以本發明之抗體治療之疾病或狀況有用者。該另外的藥劑亦可為一種賦予該治療組合物有利特性之藥劑例如，一種影響該組合物黏度之藥劑。
應更進一步瞭解所要包括於本發明中之組合係凡對於其所欲達之目的有用者。下文中所列舉之藥劑係用於闡明的 目的而非意圖侷限之。該為本發明之部份之組合可為本發明之抗體及至少一種選自如下列舉之其他藥劑。該組合亦可包括多於一種其他的藥劑，例如，二或三種其他的藥劑若該組合能使該形成之組合物執行其所欲達之功能。
較佳的組合係非固醇類抗發炎藥亦稱做NASAIDS，其包括之藥物如異丙普魯芬。其他較佳組合係皮質類固醇，其包括培尼皮質醇；當與本發明之抗-IL-18抗體一起治療病患時可藉由逐漸減少須要之固醇類劑量降低或甚至消除眾所熟知之使用固醇類副作用。可與本發明之抗體或抗體部分組合用於類風溼性關節炎之非限制性治療劑包括如下實例：抑制細胞素之抗發炎藥(CSAIDs)；其他的人類細胞素或生長因子之抗體或拮抗劑，如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，及PDGF.本發明之抗體或其與抗原結合部分可與細胞表面分抗體子如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CE69，CD80(B7.1)，CD86(B7.2)，CD90，或他們的配體包括CD154(gp39或CD40L)組合。
較佳的治療劑組合可在不同點干擾自體免疫及其後之發炎性串連反應；較佳的實例包括TNF拮抗劑如嵌合的且經人類化的或人類的TNF抗體，D2E7，(PCT發佈編號WO 97/29131)，CA2(雷米凱得TM)，CDP 571，且可溶性p55或p75 TNF受體，其衍生物，(p75TNFR1gG(恩布洛TM)或p55TNFR1gG(蘭諾塞普托)，及TNF轉化酵素抑制劑，IL- 1RA等)會因為相同的理由而有效。其他較佳的組合包括間白素11。又一較佳的組合是與依賴IL-18功能或與IL-18功能協同作用之自體免疫反應其他關鍵性角色之組合；特別較佳的是IL-12拮抗劑，包括IL-12抗體或可溶性IL-12受體，或IL-12結合蛋白。據顯示IL-12及IL-18具有重疊但不同之功能且拮抗劑與此二者之組合會是最有效的。又一較佳的組合係非刪除性之抗-CD4抑制劑。又一較佳的組合包括共刺激途徑CD80(B7.1)或CD86(B7.2)之拮抗劑，其包括抗體，可溶性受體或拮抗劑之配體。
本發明之抗體或其與抗原結合部分，亦可與如下藥劑結合，如胺基甲基葉酸，6-MP，重氮硫嘌呤硫賽(sulphasalazine)，美賽(mesalazine)，渥賽(olsalazine)氯喹寧/羥基氯喹，青黴胺，金硫基蘋果酸鹽(肌肉內的及經口的)，重氮硫嘌呤，交趾生鹼(cochicine)，皮質類固醇(經口，吸入及局部注射)，貝塔-2腎上腺受體促效劑(薩布它摩，特普它林，薩美它洛)，黃嘌呤(茶鹼，胺基非林)，發色葛萊卡(chromoglycare)，納多克洛美(nedocromil)，酮第芬(ketotifen)，伊普托平及氧托平(oxitropium)，環孢子菌素，FK506，納巴黴素，黴酚酸鹽；莫非托(mofetil)，勒符諾美(leflunomide)，NSAIDs，如，異丙普魯芬，cox-2抑制劑，cox-2選擇性抑制劑(例如，洛非克斯吡(rofecoxib)(VIOXXTM，默克& Co.，公司)皮質類固醇如培尼皮質醇，磷酸二酯酶抑制劑，腺嘌呤核苷促效劑，抗血栓形成的藥劑，補體抑制劑，腎上 腺素激導性藥劑，干擾由促發炎細胞素如TNFα或IL-1發出信號之藥劑(例如IRAK，NIK，IKK，p38或MAP磷激酶抑制劑)，IL-1β轉化酵素抑制劑，TNFα轉化酵素(TACE)抑制劑，T-細胞信號抑制劑如磷激酶抑制劑，金屬蛋白酶抑制劑，硫賽，重氮硫嘌呤，6-氫硫基嘌呤，血管收縮素轉化酵素抑制劑，可溶性細胞素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體及衍生物p75TNFRIgG(恩布洛TM及p55TNFRIgG(蘭諾塞普托))，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)及抗發炎性細胞素(例如，IL-4，IL-10，IL-11，IL-13及TGFβ)。較佳的組合包括胺基甲基葉酸或勒符諾美且於中度或嚴重的類風溼性關節炎狀況，環孢子菌素。
可與本發明抗體或抗體部分組合用於發炎性腸道疾病之非限制性治療劑包括如下實例：布丹糖苷(budenoside)；表皮生長因子；皮質類固醇；環孢子菌素，硫賽；胺基水楊酸；6-氫硫基(氫硫基)嘌呤；重氮硫嘌呤；甲硝噠唑；脂氧合酶抑制劑；美賽；渥賽；巴賽嗪(balsalazide)；抗氧化劑；凝血噁烷抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗-IL-1β單株抗體；抗-IL-6單株抗體；生長因子；胰太酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；其他的人類細胞素或生長因子之抗體或拮抗劑，如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，及PDGF。本發明之抗體或其與抗原結合部分可與細胞表面分子之抗體如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CE69，CD90 或其配體組合。本發明之抗體或其與抗原結合部分，也可與如下藥劑組合：如胺基甲基葉酸，環孢子菌素，FK506，納巴黴素，黴酚酸鹽莫非托，勒符諾美，NSAIDs，如，異丙普魯芬，皮質類固醇如培尼皮質醇，磷酸二酯酶抑制劑，腺嘌呤核苷促效劑，抗血栓形成的藥劑，補體抑制劑，腎上腺素激導性藥劑，干擾由促發炎細胞素如TNFα或IL-1發出信號之藥劑(例如IRAK，NIK，IKK，p38或MAP磷激酶抑制劑)，IL-1β轉化酵素抑制劑，TNFα轉化酵素抑制劑，T-細胞信號抑制劑如磷激酶抑制劑，金屬蛋白酶抑制劑，硫賽(sulphasalazine)，重氮硫嘌呤，6-氫硫基嘌呤，血管收縮素轉化酵素抑制劑，可溶性細胞素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)及抗發炎性細胞素(例如，IL-4，IL-10，IL-11，IL-13及TGFβ)。
可與本發明抗體或抗體部分組合用於局部性迴腸炎之較佳治療劑包括如下實例：TNF拮抗劑，如，抗-TNF抗體，D2E7，(PCT發佈編號WO 97/29131)，CA2(雷米凱得TM)，CDP 571，TNFR-Ig構建，(p75TNFR1gG(恩布洛TM)及p55TNFR1gG(蘭諾塞普托)抑制劑及PDE4抑制劑。本發明抗體或其與抗原結合部分可與如下藥劑組合：如硫賽，5-胺基水楊酸及渥賽，及干擾促發炎細胞素如IL-1合成或作用之藥劑，如，IL-1β轉化酵素抑制劑及IL-1ra。本發明之抗體或其與抗原結合部分亦可與如下T細胞信號抑制劑一起使用，如，酪胺酸磷激酶抑制劑6-氫硫基嘌呤。本 發明之抗體或其與抗原結合部分可與IL-11組合。
可與本發明抗體或抗體部分組合用於多發性硬化症之非限制性治療劑包括如下實例：皮質類固醇；培尼皮質醇，甲基培尼皮質醇；重氮硫嘌呤；環磷醯胺；環孢子菌素；胺基甲基葉酸；4-胺基吡啶；tizanidine；干擾素-β1a(雅文納克斯；拜歐郡)；干擾素-β1b(貝塔西倫；奇朗/伯力斯)；共聚物1(Cop-1；寇普松(Copaxone)；提華醫藥工業公司)；高壓氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉布萊鹼(clabribine)；其他的人類細胞素或生長因子之抗體或拮抗劑，如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，及PDGF。本發明抗體或其與抗原結合部分可與如下細胞表面分子之抗體組合，如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CE69，CE80，CE86，CD90，或其配體。本發明之抗體或其與抗原結合部分亦可與如下藥劑組合，如胺基甲基葉酸，環孢子菌素，FK506，納巴黴素，黴酚酸鹽莫非托，勒符諾美(leflunomide)，NSAIDs，如，異丙普魯芬，皮質類固醇如培尼皮質醇，磷酸二酯酶抑制劑，腺嘌呤核苷促效劑，抗血栓形成的藥劑，補體抑制劑，腎上腺素激導性藥劑，干擾由促發炎性細胞素如TNFα或IL-1發出信號之藥劑(例如IRAK，NIK，IKK，p38或MAP磷激酶抑制劑)，TACE抑制劑，T-細胞信號抑制劑如磷激酶抑制劑，金屬蛋白酶抑制劑，硫賽，重氮硫嘌呤，6-氫硫基嘌呤，血管收縮素轉化酵素抑制劑，可溶性 細胞素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)及抗發炎性細胞素(例如，IL-4，IL-10，IL-11，IL-13及TGFβ)。
可與本發明抗體或抗體部分組合用於多發性硬化症之較佳治療劑包括如下實例：干擾素-β，如，IFNβ1a及IFNβ1b；寇普松，皮質類固醇，IL-1抑制劑，TNF抑制劑，及CD40配體及CD80之抗體。
本發明之醫藥組合物可包括「治療有效量」或「預防有效量」之本發明抗體或抗體部分。「治療有效量」意指在必要之劑量及期間對於達成所需治療結果有效之量。該抗體或抗體部分之治療有效量會根據如下因素而變化：疾病狀態，年齡，性別，及個體之體重，及該抗體或抗體部分在個體中誘導所需反應之能力。治療有效量亦係指其中該抗體或抗體部分任何毒性或有害的作用不及其在治療上之有利效果之量。「預防有效量」意指在必要之劑量及期間對於達成所需預防結果有效之量。典型地，因為預防劑量係利用於疾病前或在疾病早期之患者，故該預防有效量會少於該治療有效量。
可調整劑量治療法以提供最適之所需反應(例如治療或預防反應)。如，可以一個單獨的大丸藥投用，可在一段時間內分成數個劑量或該劑量可依治療狀況之急切性成比例地減少或增加。以劑量單位形式調製非經腸的組合物係特別有利的，其使得易於投用並使劑量均勻。此處所用劑量單位形式意指身體上不連續的單位且適於當做單一的劑 量用於所要治療之哺乳動物患者；計算每單位含有預定量之活性化合物以以與所需之醫藥載體一起產生所需之治療效果。對於本發明劑量單位形式之專利說明書係受指令於且直接取決於(a)該活性化合物獨特的特徵及所欲達到之特殊的治療或預防效果，及(b)組合這類活性化合物用於敏感個體治療之技藝固有之限制。
本發明之抗體或抗體部分之治療有效量或預防有效量的一個實例但非限制性範圍是0.1-20 mg/kg，更佳地是1-10 mg/kg。需注意劑量價會隨所要減輕之狀況的類型及嚴重性而改變。據進一步瞭解對於任何特殊患者，特定的劑量治療法應根據該個體之需求及投用或監督投用該組合物者之專業判斷隨時間調整，且下文中所設定之劑量範圍係僅為舉例說明而非意圖限制本發明範圍或申請專利之本發明組合物的實地應用。
抗-IL-18抗體之製法
本發明抗-IL-18抗體之製做係利用在本技藝中已知用以製備抗體之各種技術中的任何一種並利用包括經說明於第I小節中之IL-18胜肽抗原決定部位之抗原，即，人類IL-18抗原決定部位包括胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)。
一般而言，本發明用以於製做與人類間白素-18(IL-18)抗體結合之方法涉及：將一個抗體庫暴露於一個包括人類IL-18抗原決定部位包括胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)之抗 原；及自該抗體庫選擇一個與人類IL-18抗原決定部位包括胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)結合之抗體。
在一個具體實施例中，該抗體庫在動物活體內之抗體庫且該方法包括以包括人類IL-18抗原決定部位包括胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)之抗原免疫該動物。在另一個具體實施例中，該抗體庫係一個重組抗體庫且該方法包括以包括人類IL-18抗原決定部位包括胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)之抗原篩選該抗體庫。較佳地，該庫係人類抗體庫。
以抗原免疫動物而引起對抗該抗原之專一性抗體之方法係在本技藝中為人所熟知的。可將包括人類IL-18抗原決定部位包括胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)之IL-18抗原投用至動物誘導多株抗體且可分離出與該抗原決定部位結合之專一性抗體，此係藉由自該多株抗體中選出那些與該抗原決定部位結合之抗體(例如，藉由使該多株抗血清通過一個包括包括胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)或hIL-18之胜肽的管柱)。該用以誘導多株抗體之抗原可為完整的(即，完整長度的)hIL-18或可為包括所感興趣之hIL-18抗原決定部位的部分，例如，包括hIL-18胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)之合成胜肽。此外，可自上述動物製做抗該抗原決定部位之單株抗體，此係利用標準融合瘤技術及選擇那些分泌與所關心之抗原決定部位結合之抗體的融合瘤，例如，藉由以包 括hIL-18胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)之胜肽篩選融合瘤並選出專一性地與該胜肽結合之抗體。
亦可利用活體外方法製作本發明之抗體，其中篩選抗體庫以確認具有該所需結合專一性之抗體。用於這類重組抗體庫篩選之方法在本技藝中係為人所熟知且包括之方法說明於如，如，雷德諾等人.，U.S.專利編號5,223,409；姜等人PCT發佈編號WO 92/18619；多爾等人.,PCT發佈編號WO 91/17271；溫特等人.PCT發佈編號WO 92/20791；馬克蘭等人PCT發佈編號，WO 92/15679；布雷脫托寧等人.PCT發佈編號WO 93/01288；麥克凱佛特等人，PCT發佈編號WO 92/01047；葛拉德等人PCT發佈編號WO 92/09690；福茲等人.(1991)生物/技術9：1370-1372；海等人.(1992)人類抗體融合瘤3：81-85；休斯等人(1989)科學246：1275-1281；麥克凱佛特等人，自然(1990)348：P552-554；葛利菲斯等人(1993)EMBO J 12：725-734；賀金斯等人(1992)分子生物學期刊226：889-896；克拉克森等人(1991)自然352：624-628；葛瑞姆等人(1992)PNAS 89：3576-3580；葛瑞德等人.(1991)生物/技術9：1373-1377；賀金本等人(1991)核酸研究19：4133-4137；及巴柏斯等人(1991)PNAS 88：7978-7982，及PCT發佈編號WO 97/29131，以上每篇之內容在此均以參考資料併入。
該重組抗體庫可來自經以IL-18或包括IL-18抗原決定部位胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)部分免疫的患者。或者，該重組抗體庫可來自無知的患者，即，不 曾經以IL-18免疫者，如來自不曾經以人類IL-18免疫之人類患者之人類抗體庫。本發明抗體之選擇係以人類IL-18抗原決定部位胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)(例如，對應於hIL-18胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)之胜肽)篩選重組抗體庫而選出識別此抗原決定部位之抗體。執行這類篩選及選擇之方法係於本技藝中為人所熟知，如於上一段中所述之參考資料中所說明。為選擇本發明對於hIL-18具有特殊結合親合力之抗體，如凡以特殊koff速率常數自人類IL-18解離者，可利用在本技藝中已知之表面胞質團共振方法選擇具有所需koff速率常數之抗體。為選擇本發明對於hIL-18具有特殊中和活性之抗體，如凡具有特殊的IC50者，可利用本技藝中已知用於評估hIL-18活性抑制作用之標準方法。此外，用於免疫已經導入外來基因而改變成編碼人類免疫球蛋白庫的小鼠而使該生物體能對抗原反應完整表現人類抗體之方法係於本技藝中已知的。
抗-IL-18抗體之用途
設使本發明之抗-hIL-18抗體或其部分有與hIL-18結合之能力，因而可經利用於檢測hIL-18(例如，於生物學樣品中，如血清或血漿)，此係利用傳統免疫學分析法，如酵素聯結免疫附著法(ELISA)，放射性免疫分析法(RIA)或組織之免疫組織化學法。本發明提供一種用於檢測生物學樣品中之hIL-18的方法，其包括以本發明之抗體或抗體部分與生物學樣品接觸不是檢測經與hIL-18結合之抗體(或抗體 部分)就是檢測未經結合之抗體(或抗體部分)，而因此檢測該生物學樣品中之hIL-18。該抗體係經直接或間接以可檢測的物質標識以增進該經結合或未經結合抗體之檢測。合適之可檢測物質包括各種酵素，輔基，螢光物質，冷光物質及放射性物質。合適的酵素實例包括馬蘿蔔過氧化酶，鹼性磷酸酯酶，β-半乳糖酶，或乙醯膽鹼酯酶；合適之輔基複合物實例包括鏈鎖狀卵白素/生物素及卵白素/生物素；合適的螢光物質實例包括繖形酮，螢光素，螢光素異硫氰酸酯，硫氰胺，二氯三基胺螢光素，丹磺醯氯或藻紅素；一個冷光物質之實例包括發光胺；且合適的放射性務質實例包括125I，131I，35S，32P，33P，或3H。
除了標識抗體外，在生物學流體中hIL-18之分析另可利用標識可檢測物質之rhIL-18標準品及未經標識之抗-hIL-18抗體以競爭性免疫分析進行。在此分析中，混合該生物學樣品、該經標識之rhIL-18標準品及該抗-hIL-18抗體且測定該經標識之rhIL-18標準品與該未經標識抗體結合之量。在該生物學樣品中hIL-18量係與該經標識rhIL-18標準品與抗-hIL-18抗體結合量呈反比。
本發明之抗體及抗體部分較佳地係在活體外及在活體均能夠中和hIL-18活性。據此，可利用本發明之抗體及抗體部分抑制hIL-18活性，例如，在含有hIL-18之細胞培養物中，在人類患者或於其他具有可與本發明抗體交叉反應之IL-18的哺乳動物患者。在一個具體實施例中，本發明提供一種用於抑制IL-18活性之方法，其包括將IL-18與本發 明之抗體或抗體部分接觸以抑制IL-18活性。較佳地，該IL-18係人類IL-18。如，在含有，或或懷疑含有hIL-18之細胞培養物中，可添加本發明之抗體或抗體部分至該培養基以抑制該培養物中之hIL-18活性。
在另一個具體實施例中，本發明提供一種用於抑制罹患受IL-18活性所害病症患者IL18活性之方法。本發明提供一種用於在罹患這類病症之患者抑制IL-18活性的方法，該方法包括對該患者投用本發明之抗體或抗體部分以抑制患者之IL-18活性。較佳地，該IL-18係人類IL-18且患者係人類患者。或者，該患者可為表現可與本發明抗體交叉反應之IL-18的哺乳動物。再更進一步，該患者可為已經導入hIL-18之哺乳動物(例如，藉由投用hIL-18或藉由表現hIL-18導入基因)。本發明之抗體可投用於人類患者用於治療之目的。此外，本發明之抗體可投用於非人類但表現與該抗體交叉反應之IL-18之哺乳動物用於獸醫的目的或做為人類疾病之動物模型。關於後者，這類動物模型對於評價本發明抗體療效有用(例如，投用之劑量及時程試驗)。特別是，利用經移植人類周邊血核細胞之NOD-SCID小鼠用於在動物調節IL-18活性之動物模型。然後於移植二至四週後(以人類IgG在血清中之滴定濃度測量)對該小鼠注射LPS(脂多醣)。四至六小時後測定LPS誘發之人類干擾素-加瑪血清滴定濃度。該抗-IL-18抗體功效之測定係以於LPS試探前一天注射該抗體(ip)(參看，例如，霍姆等人，融合瘤，19：363367(2000)。
此處所用詞彙「受IL-18活性所害之病症」係意圖包括疾病及其他病症，其中於罹患該病症患者IL-18之存在已經顯示為或經懷疑為造成該病症之病理生理學原因或造成該病症之惡化之因子。據此，受IL-18活性所害之病症係一種病症，其中預期抑制IL-18活性可減輕症狀及/或該病症之進行。這類病症之證明可，如，以於罹患該病症患者生物學流體中增加之IL-18濃度(例如，增加之IL-18濃度於患者之血清，血漿，關節潤滑液等)，其檢測可，如，利用如上述之抗-IL-18抗體。
可以本發明抗體治療之病症的非限制性實例包括凡於以上有關本發明抗體之醫藥組合物部分中所討論之病症。
由如下實例可顯見本發明之其他特色，其不應被解釋為本發明之限制。
實例
在整個實例中，除非另有說明，均利用如下材料及方法除非另做說明。
實例1 抗-IL-18抗體之分離
篩選利用來自衍生自人類B細胞之mRNA(例如，扁桃腺及脾臟)之人類VL及VH cDNA製備之個別scFv噬菌體展示庫以分離出抗hIL-18抗體。該展示庫之構建及用於選擇之方法係說明於維翰等人.(1996)自然與生物技術14：309-314。
該展示庫之篩選不是利用完整長度之人類IL-18就是利 用代表IL-18之重疊15個胺基酸的胜肽視窗。IL-18專一性抗體之選擇係利用標準方法將該抗原塗覆至免疫管上(馬克斯等人.，(1991)分子生物學期刊222：581-597)。該scFv庫之篩選不是利用IL-18就是利用IL-18胜肽視窗產生顯著數量之IL18專一性結合劑。選出數種不同之選植類型，經以限制酵素消化型態測定，並經以DNA並序證實。
為了確認優先與完整長度之IL-18或其代表性胜肽結合之IL-18抗體，將含有scFv之上清液滴定在ELISA中經生物素捕捉之IL-18上並測定其結合特徵。
兩個抗-IL-18單鏈抗體分別稱為2E1，其係利用胜肽視窗分離，及LT28，其係利用完整長度之IL18分離，經選擇用於進一步之研究及修飾。
實例2 抗IL-18抗體親和力之成熟
具有經確認IL18結合活性之抗體2E1單鏈之Fv版本及顯示於表6之重鏈及輕鏈序列經進一步修飾以增進中和IL-18之活性。
抗-IL-18抗體2E1係經利用IL-18胜肽及代表IL-18之連續重疊胜肽視窗獨立選擇(參看表6)。此外，依據利用IL-18胜肽PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)取得之分子模型製做數據與同性質受體相比較，即，如圖示於圖2之IL-18受體，可預測該推定的重鏈及輕鏈區域接觸殘基之突變。
經選擇用於突變之重鏈可變區域的特定胺基酸殘基總結於表7。特別是，有關重鏈區域，測試其在CDR1之H30，H31，H32，H33，及H35位置，CDR2之H52，H52a，H53，H54，H56，及H58位置，及CDR3之H95，H96，H97，及H98位置之個別胺基酸取代。有關經選擇用於突變之輕鏈胺基酸殘基，測試其在CDR1之L30，L31，L32，及L34位置，CDR2之L50，L52，L53，及L55位置及CDR3之L89，L90，L91，L92，L93，L94，L95，L95a，L95b，L96及L97位置之個別的胺基酸取代。
取代之導入係利用標準技術(例如，如說明於泰勒等人.，核酸研究.13：8764-8758(1985)；奈克美等人.，核酸研究14：9679-9698(1986)；及歐森等人.，酵素學方法，217：189(1993))。簡言之，對於每個所要致突變的位置合成用 於既定密碼子之寡核苷酸退化物。自含有抗體2E1基因之單鏈Fv版本的原始質體製備單股DNA模板。然後利用突變寡核苷酸創造出DNA互補股及最後創造出一個雙股質體，如此將該抗體的一個既定密碼子之退化或相異之突變併入。特別是，利用快變組套(史崔特基因)根據製造商之說明改變2E1之重及輕鏈CDR3區域。
然後自每個突變反應定序一代表數量之無性繁殖系(即，7至36個無性繁殖系)並將代表自母株2E1單鏈抗體序列變化之突變表現於細菌並經純化以進一步如下述在活體外及在活體試驗。
在另一個利用完整長度IL-18配體篩選中，確認及選出另一個抗-IL-18抗體以進一步利用親和力成熟改進。特別是，利用如上說明之技術進一步修飾示於表9之具有重鏈及輕鏈序列之LT28抗體。
根據所取得之上述分子模型數據，可預測適用於公認之LT28重鏈及輕鏈區域接觸殘基突變之殘基。在何位置經改 變之特定胺基酸殘基總結於下表10及11中。
特別是，有關重鏈區域，胺基酸取代係經導入CDR1之H31，H32，H33，及H35位置，CDR2之H50，H51，H52，H52a，H53，H54，H56，及H58位置，及CDR3之H95，H96，H97，及H98位置。有關經選擇之輕鏈殘基突變，胺基酸之取代係經導入CDR1之L30，L31，L32，L34位置，CDR2之L50，L52，L53，L55位置及CDR3之L89，L90，L91，L92，L93，L94，L95，L95a，L95b，L96，L97位置。
取代之導入係如上所述。然後自每個突變反應定序一代表數量之無性繁殖系並將凡代表來自母株LT28單鏈抗體序列的變化表現於細菌中且純化之以用於如下述之進一步試驗。
實例3 人類抗體與IL-18結合之動力學分析
配體(經生物素化的重組人類IL-18(rhIL-18)經固定於生物感測器基質上)與分析物(在溶液中之抗體)之間真正的-時間結合交互作用之測量係以表面胞質團共振(SPR)利用BIA核心系統(法瑪西亞生物感測器，彼斯凱特威，NJ)進行。該系統利用SPR之光學性質檢測聚葡萄糖生物感測器基質中之蛋白質濃度變化。蛋白質係經以已知濃度共價鍵結至聚葡萄糖基質。注射抗體使其通過該聚葡萄糖基質且注射之抗體與經固定化之配體間的專一性結合導致基質蛋白質濃度增加及所產生之SPR信號變化。這些SPR信號之變化經紀錄為共振單位(RU)並隨時間沿感測圖y-軸展現。
為增進經生物素化的rhIL-18固定化於生物感測器基質上，使鏈鎖狀卵白素以游離胺基原子團以共價鍵連接至聚葡萄糖基質，此係藉由首先以100 mM N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)及400 mM N-乙基-N'-(3-二乙基胺基丙基)卡二亞胺氫氯酸(EDC)活化基質上的羰基原子團。接著，注射鏈鎖狀卵白素使其通過該經活化之基質。三十五微升之鏈鎖狀卵白素(25 μg/ml)，經稀釋於醋酸鈉中，pH 4.5，並注射通過該經活化之生物感測器且在蛋白質上之游離胺類經直接鍵結至該經活化之羰基原子團。注射1 M乙醇胺去活化未反應之基質EDC-酯。經與鏈鎖狀卵白素偶合之生物感測器晶片亦可商購(法瑪西亞BR-1000-16，法瑪西亞生物感測器，彼斯凱特威，NJ)。
經生物素化的rhIL-18之製備係首先將5.0 mg生物素(D-生物素基-ε-胺基己酸N-羥基琥珀醯亞胺酯；伯林格曼目錄編號1008 960)溶於500 μl二甲基氧化硫中以製作一個10 mg/ml溶液。每ml之rhIL-18(以2.65 mg/ml)加十微升生物素，使生物素與rhIL-18莫爾數比例為2：1。該反應經溫和混合並於室溫下避光培養二小時。將PD-10管柱，交聯葡聚糖G-25M(法瑪西亞目錄編號17-0851-01)以25 ml冰冷PBS平衡且於每個管柱裝填2 ml之rhIL-18-生物素。管柱經以10×1 ml冰冷PBS溶析。收集各區分並在波長OD280(1.0 OD=1.25 mg/ml)讀取吸光值。將適當的區分混在一起並在利用前儲存於-80℃。
將要經由鏈鎖狀卵白素固定化於基質上之經生物素化的rhIL-18稀釋在經補充以0.05%(BIA核心)界面活性劑P20(法瑪西亞BR-1000-54，法瑪西亞生物感測器，彼斯凱特威，NJ)之PBS操作緩衝溶液(吉布可目錄編號14190-144，吉布可BRL，葛蘭島，NY)中。為測定rhIL-18-專一性抗體與固定化rhIL-18結合之能力，進行如下之結合分析。以流速5 μl/分鐘注射等分部份之經生物素化的rhIL-18(25 nM；10 μl等分部份)使其通過經與鏈鎖狀卵白素偶合之聚葡萄糖基質。在注射該蛋白質前及之後立即使PBS緩衝溶液單獨流過每個流動槽。取基準線與完成經生物素化的rhIL-18注射後大約30秒間信號之淨差異代表該結合價。測量直接與經生物素化之固定rhIL-18結合之rhIL-18-專一性抗體。抗體(20μg/ml)經稀釋於PBS操作緩衝溶液並將25 μl等分部份以 流速5 μl/分鐘注射通過固定化蛋白質基質。在注射抗體前及之後立即使PBS緩衝溶液單獨流過每個流動槽。取基準線信號與完成抗體注射後之信號代表該特定樣品之結合價。生物感測器基質之再生係在注射下一個樣品前利用100 mM HCl。為測定脫離速率(off rate)(Koff)，附著速率(on rate)(Kon)，締合速率(Ka)，及解離速率常數(Kd)，利用BIA核心動力學評價軟體(2.1版)。
與母株抗體2E1及LT28(及控制組)相較下增進之與經生物素化的rhIL-18結合之候選抗-IL-18抗體的代表性結果顯示於下表12中。為比較，也將來自以細胞為基礎之中和作用分析IC50值包括在內，且這些係完整地說明於實例4中。
實例4 抗-IL-18抗體之功能活性
為測定本發明抗人類IL-18抗體之功能活性，將該抗體利用於技藝上經識別之分析法中測量抗體抑制IL-18活性之能力。
抗-IL-18抗體抑制KG1細胞產生IFNγ之能力(其產生係受IL-18之刺激；ATCC #CCL-246(骨髓性白血病骨髓細胞)係經分析如下。KG1細胞之培養係根據標準技術利用RPMI 1640培養基吉布可#21870-076(經補充以10%胎牛血清(生物懷特克#14-501F)，2 mM L-麩胺醯胺酸(吉布可#25030-081)，50單位/ml盤尼西林，50 μg/ml鏈黴素(吉布可#15070-063)及0.075%碳酸氫鈉。用於試驗IL-18中和作用之分析的進行係利用經以20 ng/ml hTNF-阿伐(批#19130132)刺激之100μl KG-1細胞。該反應經利用3 x 10E5個細胞/槽與50 μl抗體(4×濃度)及50 μl IL-18(4×濃度=8 ng/ml)培養且在37℃培養1小時或16-20小時。為定量IL-18中和作用，且其以誘發hIFN-加瑪產生之功能表現，本發明利用商購之ELISA組套：(R & D#DIF00/尹舵郡#EH- IFNG)進行ELISA且實質上根據製造商之說明及標準曲線計算hIFN-加瑪之產生(pg/ml)。
整體而言，四種突變抗體，即，L34L，H53R，H53Y，及H58Q，均經顯示比其母株2E1抗體具有較大之IL-18中和效力。增進的範圍在KG-1分析IC50為2至5倍，且在BIA核心分析也有相似的結果。
製備並試驗各種突變組合無性繁殖系，且此結果總結於下表中。最佳之組合無性繁殖系L34S-H53R之IC50及利用BIA核心分析均顯示大於十倍超越2E1之改進。所產生之抗體經命名為2E1RS。所有的無性繁殖系均經製備為單鏈Fv抗體且經於KG-1分析中試驗。
數個其他的突變無性繁殖系經顯示效力增強，即，IL-18中和作用。最佳的一個-L95Y提供5至8倍較佳之IC50值。數個其他的突變提供較適度2至3倍之改進-H96A，H96Q，H96S，H98S及L90C，L90W，L93C，L94P，L94P，L94Q，L94R，L94W，L95R，L95aA，L95aH，L95aP，L95aR，L95aW，L95bE，L95bW，L95bY，L97C，L97E。
這些結果顯示全然的人類IL-18中和抗體可利用本發明之方法及組合物取得。
同等物
凡熟習本技藝者均會識別或僅利用例行試驗就能證實此處所述之本發明特殊具體實施例的許多同等物。本發明意圖將這類同等物包含在下列申請專利範圍中。
圖1顯示與IL-1β(左)及IL1RA(右)結構模型相比較之IL-18(中)結構模型。
圖2顯示IL-18與IL-18受體複合之結構模型，其中該包括IL-18胺基酸PLFEDMTDSDCRDNA(SEQ ID NO：1)之胜肽抗原決定部位係以灰黑色表示。此胜肽抗原決定部位係經抗-IL-18抗體2E1結合。
圖3顯示IL-18與IL-18受體複合之結構模型，其中該包括IL-18胺基酸YFGKLESKLSVIRN(SEQ ID NO：33)之胜肽抗原決定部位係以灰黑色表示。此胜肽抗原決定部位係經抗-IL-18抗體LT28結合。
圖4顯示IL-18與IL-18受體複合之結構模型，其中該包括完整長度IL-18之胜肽抗原決定部位係以灰黑色表示。
圖5顯示三個不同的抗-IL-18抗體以抑制在KG細胞誘發IFN-γ之功能做為中和IL-18生物學作用之效力。抗體125H(方塊)及2E1抗體做為IgG抗體(圓圈)或做為單鏈抗體(三角形)之IC50值係分別為2.1E-10，9.0E-10，及3.3 E-9。
<110> Tarig Ghayur and Richard Dixon
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<400> 68

Claims (35)

  1. 一種與人類IL-18抗原決定部位或其部分結合之分離人類抗體或其抗原結合部分，其包括選自SEQ ID NO：3及SEQ ID NO：33所組成之群之胺基酸序列。
  2. 根據申請專利範圍第1項之抗體或其與抗原結合部分，其中該抗體係中和抗體。
  3. 根據申請專利範圍第1項之抗體或其與抗原結合部分，其係重組抗體。
  4. 根據申請專利範圍第1項之抗體或其與抗原結合部分，其係單株抗體。
  5. 一種與人類IL-18抗原決定部位結合之分離人類抗體或其與抗原結合部分，其中該抗原決定部位包括SEQ ID NO：3或33之胺基酸序列，其中該抗體或其與抗原結合部分當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為0.1s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50為1×10-6M或更小。
  6. 根據申請專利範圍第5項之分離抗體或其與抗原結合部分，當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為1×10-2s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50為1×10-7M或更小。
  7. 根據申請專利範圍第5項之分離抗體或其與抗原結合部分，當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為1×10-3s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50為1×10-8M或更小。
  8. 根據申請專利範圍第5項之分離抗體或其與抗原結合部分，當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為1×10-4s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50為1×10-9M或更小。
  9. 根據申請專利範圍第5項之分離抗體或其與抗原結合部分，當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為1×10-5s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50為1×10-10M或更小。
  10. 根據申請專利範圍第5項之分離抗體或其與抗原結合部分，當以表面胞質團共振測定時，其自人類IL-18解離係以koff速率常數為1×10-6s-1或更小，或其抑制人類IL-18活性係以IC50為1×10-11M或更小。
  11. 一種分離抗體或其與抗原結合部分，其包括一個CDR結構區，其係選自下列之群組：一個重鏈CDR1結構區，其具有胺基酸序列SEQ ID NO：9，或由SEQ ID NO：9經以至少一個胺基酸取代修飾之序列；一個重鏈CDR2結構區，其具有胺基酸序列SEQ ID NO：10，或由SEQ ID NO：10經以至少一個胺基酸取代修飾之序列；及一個重鏈CDR3結構區，其具有胺基酸序列SEQ ID NO：11，或由SEQ ID NO：11經以至少一個胺基酸取代修飾之序列。
  12. 根據申請專利範圍第11項之分離抗體或其與抗原結合部 分，其中該可變區域包括一個CDR結構區，其係選自下列之群組：一個重鏈CDR1結構區，其係由SEQ ID NO：9經以至少一個在位置H30，H31，H32，H33，或H35之胺基酸取代修飾；一個重鏈CDR2結構區，其係由SEQ ID NO：10經以至少一個在位置H52，H52a，H53，H54，H56，或H58之胺基酸取代修飾；及一個重鏈CDR3結構區，其係由SEQ ID NO：11經以至少一個在位置H95，H96，H97，或H98之胺基酸取代修飾。
  13. 一種分離抗體或其與抗原結合部分，其包括一個CDR結構區，其係選自下列之群組：一個輕鏈CDR1結構區，其具有胺基酸序列SEQ ID NO：12，或由SEQ ID NO：12經以至少一個胺基酸取代修飾之序列；一個輕鏈CDR2結構區，其具有胺基酸序列SEQ ID NO：13，或由SEQ ID NO：13經以至少一個胺基酸取代修飾之序列；及一個輕鏈CDR3結構區，其具有胺基酸序列SEQ ID NO：14，或由SEQ ID NO：14經以至少一個胺基酸取代修飾之序列。
  14. 根據申請專利範圍第13項之分離抗體或其與抗原結合部分，其中該可變區域包括一個CDR結構區，其係選自下 列之群組：一個輕鏈CDR1結構區，其係由SEQ ID NO：12經以至少一個在位置L30，L31，L32，或L34之胺基酸取代修飾；一個輕鏈CDR2結構區，其係由SEQ ID NO：13經以至少一個在位置L50，L52，L53，或L55之胺基酸取代修飾；及一個輕鏈CDR3結構區，其係由SEQ ID NO：14經以至少一個在位置L89，L90，L91，L92，L93，L94，L95，L95a，L95b，L96，或L97之胺基酸取代修飾。
  15. 一種分離人類抗體或其與抗原結合部分，其具有一個包括胺基酸序列SEQ ID NO：15之輕鏈可變區域(LCVR)及一個包括胺基酸序列SEQ ID NO：16之重鏈可變區域(HCVR)。
  16. 一種分離人類抗體或其與抗原結合部分，其具有一個胺基酸序列為SE ID NO：15之輕鏈可變區域(LCVR)及一個胺基酸序列為SEQ ID NO：17之重鏈可變區域(HCVR)。
  17. 一種分離抗體或其與抗原結合部分，其包括一個CDR結構區，其係選自下列之群組：一個重鏈CDR1結構區，其具有胺基酸序列SEQ ID NO：20，或由SEQ ID NO：20經以至少一個胺基酸取代修飾之序列；一個重鏈CDR2結構區，其具有胺基酸序列SEQ ID NO：21，或由SEQ ID NO：21經以至少一個胺基酸取代 修飾之序列；及一個重鏈CDR3結構區，其具有胺基酸序列SEQ ID NO：22，或由SEQ ID NO：22經以至少一個胺基酸取代修飾之序列。
  18. 根據申請專利範圍第17項之分離抗體或其與抗原結合部分，其中該可變區域包括一個CDR結構區，其係選自下列之群組：一個重鏈CDR1結構區，其係由SEQ ID NO：20經以至少一個在位置H30，H31，H32，H33，或H35之胺基酸取代修飾；一個重鏈CDR2結構區，其係由SEQ ID NO：21經以至少一個在位置H50，H51，H52，H52a，H53，H54，H56或H58之胺基酸取代修飾；一個重鏈CDR3結構區，其係由SEQ ID NO：22經以至少一個在位置H96，H96，H97，H98，H99，H100，H100a，H101或H102之胺基酸取代修飾。
  19. 根據申請專利範圍第17項之分離抗體或其與抗原結合部分，其中該可變區域包括一個CDR結構區，其係選自下列之群組：一個輕鏈CDR1結構區，其具有胺基酸序列SEQ ID NO：23，或由SEQ ID NO：23以至少一個胺基酸取代修飾之序列；一個輕鏈CDR2結構區，其具有胺基酸序列SEQ ID NO：24，或由SEQ ID NO：24經以至少一個胺基酸取代 修飾之序列；及一個輕鏈CDR3結構區，其具有胺基酸序列SEQ ID NO：25，或由SEQ ID NO：25經以至少一個胺基酸取代修飾之序列。
  20. 根據申請專利範圍第19項之分離抗體或其與抗原結合部分，其中該可變區域包括一個CDR結構區，其係選自下列之群組：一個輕鏈CDR1結構區，其係由SEQ ID NO：23經以至少一個在位置L30，L31，L32或L34之胺基酸取代修飾；一個輕鏈CDR2結構區，其係由SEQ ID NO：24經以至少一個在位置L50，L52，L53或L55之胺基酸取代修飾；及一個輕鏈CDR3結構區，其係由SEQ ID NO：25經以至少一個在位置L89，L90，L91，L92，L93，L94，L95，L95a，L95b，L96或L97之胺基酸取代修飾。
  21. 一種分離人類抗體或其與抗原結合部分，其具有一個包括胺基酸序列SEQ ID NO：29之輕鏈可變區域(LCVR)及一個包括胺基酸序列SEQ ID NO：26之重鏈可變區域(HCVR)。
  22. 一種分離人類抗體或其與抗原結合部分，其具有一個胺基酸序列為SEQ ID NO：29之輕鏈可變區域(LCVR)及一個胺基酸序列為SEQ ID NO：27之重鏈可變區域(HCVR)。
  23. 一種分離核酸，其編碼根據申請專利範圍第1-22項中任何一項之抗體CDR胺基酸序列。
  24. 根據申請專利範圍第23項之分離核酸，其係於重組表現載體中。
  25. 一種合成與人類IL-18結合之抗體的方法，包括將已導入根據申請專利範圍第23項之重組表現載體的宿主細胞培養於培養基中直到該細胞合成與人類IL-18結合之抗體。
  26. 一種醫藥組合物，其包括根據申請專利範圍第1-22項中任何一項之抗體或其與抗原結合部分，及醫藥上可接受的載體。
  27. 根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其進一步包括至少一種另外的治療劑用於治療受IL-18活性所害之病症。
  28. 根據申請專利範圍第27項之醫藥組合物，其中該另外的藥劑係僅選自可結合人類IL-12之抗體或其片段，胺基甲基葉酸，抗-TNF抗體或其抗原結合片段，皮質類固醇，環孢子菌素，納巴黴素，FK506，及非固醇抗發炎藥劑。
  29. 一種製備根據申請專利範圍第1至10項中任一項之人類抗體的方法，其包括：將一個抗體庫暴露於包括一個人類IL-18抗原決定部位(其中該抗原決定部位係選自由SEQ ID NO：3及33所組成之群)，或其部分之抗原；並自該抗體庫選擇一個與人類IL-18抗原決定部位或其部分結合之抗體。
  30. 根據申請專利範圍第29項之方法，其中該抗體庫係在動 物活體內之抗體庫，其中該活體內抗體庫為完全人類免疫球蛋白庫，且該方法包括以包括人類IL-18抗原決定部位或其部分之抗原免疫該動物。
  31. 根據申請專利範圍第29或30項之方法，其中該抗原決定部位包括係選自SEQ ID NO：3及33所組成之群之胺基酸序列。
  32. 根據申請專利範圍第29項之方法，其中該抗體庫係重組人類抗體庫且該方法包括以包括人類IL-18抗原決定部位或其部分之抗原篩選該抗體庫。
  33. 根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該組合物係用於治療罹患受IL-18活性所害病症之人類患者。
  34. 根據申請專利範圍第33項之醫藥組合物，其中該病症係選自下列之群組：類風溼性關節炎，骨關節炎，青少年慢性關節炎，賴姆(Lyme)關節炎，牛皮癬關節炎，反應性關節炎，脊椎關節病，全身性紅斑性狼瘡，局部性迴腸炎，潰瘍性結腸炎，發炎性腸道疾病，胰島素依賴型糖尿病，甲狀腺炎，氣喘，過敏性疾病，牛皮癬，皮膚炎硬皮病，移植物對抗宿主之疾病，器官移植排斥，與器官移植有關之急性或慢性免疫疾病，肉狀瘤病，動脈粥狀硬化，散播性血管內凝血，川崎氏疾病，凸眼性甲狀腺種，腎病症候群，慢性疲勞症候群，葦格納氏肉芽腫病，亨史二氏紫瘢病，腎臟之顯微血管炎，慢性活動性肝炎，葡萄糖膜炎，敗血性休克，毒性休克症候群，敗血症候群，惡病質，感染性疾病，寄生蟲疾病，後天免 疫缺陷症候群，急性橫貫性脊隨炎，杭丁頓氏舞蹈症，柏金森氏症，老年癡呆症，中風，原發性膽管硬化，溶血性貧血，惡性腫瘤，心臟衰竭，心肌梗塞，愛迪生氏病，偶發性，多腺缺乏症類型I及多腺缺乏症類型II，史密氏症候群，成人(急性)呼吸窘迫症候群，禿頭症，簇狀禿髮，血清反應陰性之關節病，關節病，雷透氏病，牛皮癬的關節病，潰瘍性結腸炎之關節病，腸病性滑膜炎，衣原體，耶爾森氏菌及沙門氏菌相關之關節病，脊椎關節病，粥瘤性疾病/動脈硬化，遺傳性過敏症，自體免疫大皰的疾病，尋常天皰瘡，葉狀天皰瘡，類天皰瘡，線性IgA疾病，自體免疫溶血性貧血症，庫姆斯陽性反應溶血性貧血症，後天惡性貧血症，青少年惡性貧血症，肌痛性腦炎/非貴族(Royal Free)疾病，慢性黏膜與皮膚的念珠菌病，巨細胞動脈炎，原發性硬化性肝炎，隱發性自體免疫肝炎，後天免疫缺陷疾病症候群，後天免疫缺陷相關之疾病，肝炎C，一般性有變化之免疫缺陷(一般性可變的低加瑪(gamma)球蛋白血症)，擴張心肌病，雌性***，卵巢衰竭，成熟前卵巢衰竭，纖維化肺病，隱發性纖維組織形成性齒槽炎，發炎後間質性肺病，間質性肺炎，結締組織疾病相關之間質性肺病，混合之結締組織疾病相關之肺病，全身性硬化相關之間質性肺病，類風溼性關節炎相關之間質性肺病，全身性紅斑性狼瘡相關之肺病，皮肌炎/多肌炎相關之肺病，索格倫氏疾病相關之肺病，關節粘連性脊椎炎相關之肺 病，血管炎性彌漫性肺病，含鐵血黃素沉著病相關之肺病，藥物誘發之間質性肺病，放射性纖維變性，阻塞性纖維性支氣管炎，慢性嗜伊紅的肺炎，淋巴細胞浸潤性肺病，感染後間質性肺病，痛風的關節炎，自體免疫肝炎，類型-1自體免疫肝炎(古典自體免疫或類狼瘡肝炎)，類型-2自體免疫肝炎(抗-LKM抗體肝炎)，經自體免疫調節之低血糖症，類型B胰島素抗拒性伴隨黑色棘皮病，甲狀腺機能低下，與器官移植有關之急性免疫疾病，與器官移植有關之慢性免疫疾病，骨關節病，原發性硬化性膽管炎，牛皮癬類型1，牛皮癬類型2，自發性白血球減少症，自體免疫嗜中性球減少症，腎臟疾病NOS，血管球性腎炎，腎臟的顯微血管炎，淋巴疾病，盤狀紅斑性狼瘡，雄性***自發的或NOS，***自體免疫，多發性硬化(所有的亞型)，交感性眼炎，續發於結締組織疾病之肺的高血壓，古德帕斯氏症候群，多動脈炎結節之肺部表現，急性風溼熱，類風溼性脊椎炎，史提爾氏病，全身性硬化，索格倫氏症候群，高安氏疾病/動脈炎，自體免疫血小板減少症，自發性血小板減少症，自體免疫甲狀腺疾病，甲狀腺機能抗進，甲狀腺腫的自體免疫甲狀腺機能低下(橋本氏疾病)，萎縮性自體免疫甲狀腺機能低下，原發性黏液性水腫，致晶狀體生成性葡萄糖膜炎，原發性血管炎及白斑病，急性肝病，慢性肝病，過敏及氣喘，精神病症(例如，沮喪及精神***症)及經Th2類型及Th1類型調節之疾病。
  35. 一種用於治療罹患受IL-18活性所害病症的病患的醫藥組合，其包括抗-IL-18抗體及第二種藥劑，其中該第二種藥劑係選自抗-IL-12抗體或其抗原結合片段，胺基甲基葉酸，抗-TNF抗體或其抗原結合片段，皮質類固醇，環孢子菌素，納巴黴素，FK506，及非固醇抗發炎藥劑，且其中該抗-IL-18抗體係在投用該第二藥劑之前、同時或之後投用。
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