TWI322805B - - Google Patents

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1322805 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（！） 〔發明所屬之技術領域〕 本發明爲關於可用於做爲糖尿病治療劑之（R) -(2 -胺基噻唑一 4 一基）—4’ 一〔2 -〔 （2~ 經 基- 2 —苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯基苯胺之《型結晶或 /3型結晶、及含有彼等之醫藥，特別爲糖尿病治療劑。 背景技術 本發明者等人已報導下述化學構造式所示之（R) _ 2-（2 —胺基噻唑 _4 一基）—4’ - [ 2 - ( ( 2 - 羥基一 2 —苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯基苯胺之二鹽酸鹽 爲兼具胰島素分泌促進作用和胰島素敏感性增強作用，H 且基於選擇性的/3 3受體刺激作用而具有抗肥胖作用及抗高 血脂症作用，爲治療糖尿病的有用化合物（國際公開 W 0 99/20607 號：實施例 41)。

但是，此二鹽酸鹽爲具有強吸濕性而呈不安定，故使 用其做爲醫藥品則至今仍有問題。 醫藥品除了被要求濕度、溫度、光等長期安定以外， 亦被要求製劑化步驟中的安定性。醫藥品若具有強吸濕性 ，則物理化學性質變化，且產生每批次之水分量不同之缺 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- ---------f------、玎------T (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1322805 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 點，故必須經常於乾燥室中保存’並且設置乾燥步驟，於 工業上之使用爲不佳。 發明之揭示 於此類技術水準下，本發明者等人對於國際公開 W 0 9 9/2 0 6 0 7號之實施例4 1所記載的上述化 合物進行專心檢討，並且發現新穎的（R) _2 —（ 2_ 胺基噻哩—4—基）—4’ _〔2_〔（2 —經基—2 — 苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯基苯胺的α型結晶（以下單稱 爲「α型結晶」）及石型結晶（以下單稱爲「/3型結晶」 )。此二種新穎結晶均爲自由體，可根據粉末X射線繞射 光譜及D S C分析予以區別。先前取得之二鹽酸鹽結晶於 相對濕度8 0 %以上之吸濕性急劇上升，於相對濕度9 0 %保持約1 4%之水分且具有強吸濕性，爲不安定之結晶 〇 相對地，本發明之「α型結晶」爲於相對濕度5 %至 9 5%之全範圍中，水分保持量爲0 . 2%以下，爲不顯 示吸濕性的安定型結晶，適合使用做爲醫藥品。又，「召 型結晶」爲由相對濕度約2 0 %開始察見重量之增加，雖 具有保持約3%水分之弱吸濕性，但爲準安定型結晶，可 使用做爲醫藥品。又，「0型結晶」可用於做爲「α型結 晶」的製造中間體。 α型結晶及点型結晶分別根據下述之粉末X射線繞射 光譜之晶格間隔〔20 (°)〕及DSC分析之熱吸收波峯 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -6- --------dw------ΐτ------f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1322805 A7 —____B7___ 五、發明説明（3 ) 賦與其特徴。還有，粉末X射線繞射於數據之性質上，於 結晶之同一性認定中，晶格間隔和全體的圖案乃爲重要的 ’相對強度爲根據結晶成長之方向、粒子之大小、測定條 件而有多少變化，故未以嚴密解釋。 表1 ( α型結晶） 晶格間隔 相對強度 晶格間隔 相對強度 5.32 強 19.04 稍強 8.08 強 20.20 稍強 15.28 稍強 23.16 稍強 17.88 稍強 24.34 稍強 表2 ( 型結晶） 晶格間隔 相對強度 晶格間隔 相對強度 9.68 中程度 22.10 中程度 19.76 稍強 23.52 中程度 20.72 中程度 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --I n n n n I --— — II 丁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 又’ DSC分析中，α型結晶爲於142〜146 °C 、冷型結晶爲於90〜1 10 °C及142〜146 °C中分 別具有熱吸收波峯。 於粉末X射線繞射之測定中，使用M A C Science Μ X P 18 TAHF22，以管球：Cu、管電流： 40mA，管電壓：40kV '採樣幅度、掃描速度： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1322805 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 3 °/分鐘、波長：1 · 5 4 0 5 6 A ’測定繞射角範圍（ 2 0 ) : 5〜4 0 °之條件測定。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熱分析（D S C及T G A )分別以下列條件測定。 D S C : Perkin-Elmer Pyris 1、2 5 t 〜2 5 0 〇C ( 10。C/分鐘）、N2(20毫升/分鐘）、鋁製採樣鍋° T G A : Perkin-Elmer TGA7、25C 〜250C< l〇°C/分鐘）、N2(20毫升/分鐘）、鉑製採樣鍋° 核磁共振光譜（NMR)爲使用JEOL JNM — LA400及JEOL JNM-A500測定’且使用 四甲基矽烷（TMS)做爲內部標準。 質量分析光譜爲使用JEOL DX—300及 JEOL LX-2000測定。 更且，本發明爲關於含有（R) — 2—（2_胺基噻 唑一4 —基）一4’ 一〔2 —〔 （2 —羥基_2_苯乙基 )胺基〕乙基〕乙醯基苯胺之α型結晶及/3型結晶之醫藥 ，特別兼具抗肥胖作用及抗高血脂症作用之糖尿病治療劑 〇 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 以本發明之結晶做爲醫藥品製造原料之醫藥爲以錠劑 '九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等予以經口投與、或以吸 入劑等予以非經口投與之任一種形態。用以經口投與之固 體組成物爲使用錠劑、散劑、顆粒劑等。於此類固體組成 物中，一種或以上之活性物質爲與至少一種惰性賦形劑， 例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維 素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏矽酸鋁酸鎂等混合。組成 -8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） 1322805 A7 B7_ 五、發明説明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物爲依據常法，含有惰性添加劑例如硬脂酸鎂等之潤滑劑 和羧甲基澱粉鈉等之崩壞劑、溶解輔助劑亦可。錠劑或九 劑視情況亦可以糖衣或胃溶性或腸溶性塗層劑予以覆膜。 投與量爲考慮症狀、投與對象之年齡、性別等視各個情況 而適當決定，通常經口投與時之成人每1日以0 . 0 1毫 克/公斤或1 0 0毫克/公斤左右，將其以1回、或分成 2〜4回投與。 (製造法） α型結晶爲經由在（R ) — 2 —（ 2 -胺基噻哩—4 —基）—4’ —〔2 —〔（2 —羥基—2 -苯乙基）胺基 〕乙基〕乙醯基苯胺之型結晶中，加入再結晶溶劑（乙 醇水溶液37%〜50%)，並於約70〜80 °C中加熱 溶解後，以約1小時以1 0 °C左右，慢慢冷卻則可取得。 工業生產之大規模製造中易析出結晶，但於接種α型結晶 下則可優先析出結晶。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 β型結晶爲於（R) — 2 —〔〔2 -（4 —胺苯基） 乙基〕胺基〕_1 一苯基乙醇一鹽酸鹽、2 —胺基噻唑一 4_基乙酸、濃鹽酸及水之混合液中，於室溫中加入1 一 (3_二甲胺丙基）_3_乙基碳化二亞胺—鹽酸鹽，並 以此酸性溶液予以中和則可取得j3型結晶之濕餅塊。（所 謂濕餅塊爲表示結晶以溶劑濕潤之狀態） 又’於本Θ型結晶中加入再結晶溶劑（乙醇水溶液 37%〜50%)，並於約70〜80 °C中加熱溶解後， 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格< 210X297公釐) ' -9- 1322805 A7 ____B7____ 五、發明説明（6 ) 將外溫設定於2 0°C，急速冷卻亦可取得石型結晶。又， 於接種A型結晶下，亦可優先析出結晶。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如上述，由於單離之/3型結晶爲於加熱溶解後再度變 換成α型結晶，故点型結晶亦可用於做爲α型結晶的製造 中間體。 用以實施發明之最佳形態 以下，以實施例1〜4具體說明本發明’但其並非限 定本發明之範圍。原料化合物亦可根據國際公開WO 9 9 /2 0 6 0 7號記載之方法不同之方法予以製造者’故以 參考例1〜3示出。下列示出參考例1〜3及實施例1〜 4的合成途徑。更且以比較參考例型式，示出（R)—2 -(2 -胺基噻唑—4 —基）一 4’ _〔2 —〔 （2 —經 基- 2 —苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯基苯胺之二鹽酸鹽結 晶的製造方法。 經濟部智您財產局員工消費合作社印製 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1322805 A7 B7 五、發明説明（ 合成途徑

0H 〇r η2ν OH Η 鹽酸鹽'或1/2硫酸鹽 參考例2 Η 參考例3 OH Η

鹽酸鹽 鹽酸鹽

---------9.------ΐτ------0— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智竑財產局3(工消費合作社印製 參考例1 對於4一硝苯基乙胺一鹽酸鹽5.90公斤、（R) 一扁桃酸4 . 43公斤、三乙胺2 . 94公斤及N，n — 二甲基甲醯胺2 2公升之混合物，加入羥基苯並三哩 3 . 93公斤及1 一（3 —二甲胺丙基）一3 —乙基碳化 二亞胺_鹽酸鹽（EDC) 5.58公斤，並於室溫附近 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 1322805 經濟部智毡財凌局8工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 攪拌2小時。再加入EDC 0·28公斤，並於室溫附 近整夜攪拌。反應液以1 1 0公升水予以稀釋，並以醋酸 乙酯（60公升、30公升）萃取。有機層依序以1M鹽 酸水60公升、20%碳酸鉀水溶液60公升及水（60 公升、60公升）洗淨，並於10〜19 °C中減壓濃縮。 將殘渣於甲苯3 5公升中加熱溶解（8 7 °C )後冷卻，於 2 〇°C整夜攪拌。濾取生成之結晶，並於甲苯1 〇公升中 洗淨。真空乾燥，取得（R) — 2 —羥基一N —〔2—（ 4 —硝苯基）乙基〕_2 -苯基乙醯基胺7 . 66克，爲 淡黃色結晶。·. 'H-NMR (DMSO-de> 400MHz) 5( ppm)=2.87(2H，t，J = 7.2Hz)， 3.30-3.46(2H，m)， 4.85(lH，d，J=4.8Hz)， 6.12(lH，d，J=4.8Hz)， 7.20-7.33(5H，m)， 7.40(2H，d，J = 8.0Hz)， 8.04-8. 12 (3H，m)。 FAB— MS m/z : 301 (M + H)+。 (另法）使用4 -硝苯基乙胺1/2硫酸鹽之製造方 法 對於4_硝苯基乙胺1/2鹽酸鹽9.77克、（R )_扁桃酸6 . 00克、碳酸鉀4 . 70克及N，N —二 甲基甲醯胺6 0毫升之混合物，加入羥基苯並*** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） …-12 - ------IT------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局5貝工消費合作社印製 1322805 A7 ______B7__ 五、發明説明（9 ) 6 · 14克及1— (3 —二甲胺丙基）_3_乙基碳化二 亞胺一鹽酸鹽（EDC) 8 · 70克，於室溫附近攪拌2 小時。再加入EDC 0 . 87克，並於室溫附近整夜攪 拌。反應液以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。有機層依序以 1M鹽酸水，2 0%碳酸鉀水溶液及水洗淨，且減壓濃縮 。殘渣以甲苯再結晶，取得（R) _2_羥基_N —〔2 -(4 一硝苯基）乙基〕一 2 —苯基乙醯基胺1 0 . 4克 ，爲淡黃色結晶。 參考例2 · 將（R) —2 —羥基一N —〔2 — (4 —硝苯基）乙 基〕一2 —苯基乙酸基胺7 . 5 1公斤、1 ，3 —二甲基 -2 -咪唑烷嗣2 3公升及四氫呋喃2 3公升之混合物於 -1 8°C中冷卻，將1M硼烷一四氫呋喃溶液4 9 . 4公 斤於一 7 t以下滴下。其後，升溫至7 0 °C，並攪拌5小 時。將反應混合物於一12°C中冷卻，並將甲醇2 . 9公 斤及濃鹽酸5 . 9公斤於5°C以下加入。於6 8°C攪拌1 小時後，減壓濃縮至內容量爲5 0公升。加入3 0% K2C〇3水溶液6 0公斤及水6公升，並以乙酸乙酯7 5 公升萃取。有機層以7 5公升洗淨，並減壓濃縮。於殘渣 中加入異丙醇7 5公升且於4 0°C中溶解，加入濃鹽酸 2 . 46公斤令其結晶化，並於23 °C整夜攪拌。濾取結 晶，並以異丙醇38公升洗淨》真空乾燥，取得（R) _ 2 —〔 〔2_ (4 —硝苯基）乙基〕胺基〕一 1—苯基乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13· tr·. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1322805 A7 B7 五、發明説明（10 ) 醇—鹽酸鹽7 . 29公斤》 ih_]S[MR (DMS〇-d6> 400ΜΗζ) δ ( ppm)=3 · 00 — 3 . 08 (lH'm) ’ 3.l5 — 3.30(5H，m)， 5.00 — 5·05(1Η，ιώ) ’ 6.23(lH，d，J=4.0Hz) > 7.29 — 7.35 (lH’m)， 7.36-7.43 (4H>m) ’ 7.57 (2H>d' 1=8. 4Hz)， 8.21(2H，d，J=8.4Hz)， 9.12(2H，br) 。FAB-MS m/z : 287 (M + H)+。 參考例3 將（R) — 2 —〔 〔2_ (4_硝苯基）乙基〕胺基 〕一1—苯基乙醇一鹽酸鹽11 . 0公斤、甲醇110公 升及濕10%，鈀/碳（濕率54 . 2%) 1 · 20公斤 之混合物，於氫氛圍氣下，攪拌至停止吸入氫。將反應液 過濾，且將濾液減壓濃縮。於殘渣中加入甲醇4 〇公升並 於4 0°C溶解，加入二異丙醚2 2 0公升令其結晶化，並 於2 0°C整夜攪拌。濾取結晶，並以二異丙醚3 〇公升洗 淨。真空乾燥，取得（R) — 2 —〔 〔2 —（4 一硝苯基 )乙基〕胺基〕一1 一苯基乙醇一鹽酸鹽9 . 43公斤。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 -14 - 1322805 A7 _B7 _ 五、發明説明（11 ) (另法）使用乙酸乙酯做爲晶析溶劑之方法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（R)— 2_〔 〔2—（4 一硝苯基）乙基〕胺基 〕_1_苯基乙醇一鹽酸鹽15 . 0克，甲醇90毫升及 濕1 0%鈀/碳（濕率5 4 . 2%) 6 5 5毫克之混合物 ，於氫氛圍氣下，攪拌至停止吸入氫，並將反應液過濾。 將濾液加熱且將甲醇溶液濃縮，並斷續加入乙酸乙酯，並 且流漿化。濾取生成之結晶，並以乙酸乙酯洗淨。真空乾 燥，取得（R) _2_〔 〔2 —（4 —胺苯基）乙基〕胺 基〕_1—苯基乙醇—鹽酸鹽12 . 9克。 '.H-NMR (DMS〇-de> 4 00MHz) <5 ( ppm) =2 · 76 — 2 · 90 (2H*m) > 2.9 5- 3. 16 (4H，m)， 4.95 — 5.11(3H，m)， 6.20(lH，d，J=4.0Hz)， 6.53(2H，d，J=8.4Hz)， 6.89(2H，d，J=8.4Hz) ’ 7.28 — 7.43 (5H，m) ’ 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 8.97(lH，br) ，9-29(lH，br) 。FAB— MS m/z : 257 (M + H)+。 實施例1 ( A型結晶之製造） 於（R) - 2 —〔 〔2 —（4 -胺苯基）乙基〕胺基 〕—1—苯基乙醇—鹽酸鹽8 · 〇〇克、2 —胺基噻唑一 4一基乙酸4. 32克'濃鹽酸2.64克及水120毫 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -15 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1322805 A7 B7 五、發明説明（12 ) 升之混合液中，將1— (3-二甲胺丙基）一3 —乙基碳 化二亞胺—鹽酸鹽（EDC) 5 . 76克於室溫中加入且 攪拌1小時。將氫氧化鈉2 . 4 0克及水4 0毫升之混合 液於反應液中進行滴下且結晶化。濾取生成之結晶，以水 洗淨後，真空乾燥，取得（R) —2_ (2 —胺基噻唑一 4_基）一4’ 一〔2 —〔 （2 —羥基一2 —苯乙基）胺 基〕乙基〕乙醯基苯胺9 · 9 3克之/3型結晶。 實施例2 (經由/3型結晶之濕餅塊製造/3型結晶） -於（R)_2_〔〔2_(4 —胺苯基）乙基〕胺基 〕一1一苯基乙醇—鹽酸鹽13 . 50公斤、2_胺基噻 唑-4—基乙酸7 . 29公斤、濃鹽酸4 . 46公斤及水 270公升之混合液中，將1- (3-二甲胺丙基）-3 一乙基碳化二亞胺-鹽酸鹽（EDC) 9 . 73公斤於 1 5 °C中加入，並攪拌1小時。將氫氧化鈉4 · 10公斤 及水1 1 0公升之混合液於反應液中進行滴下且結晶化， 濾取生成之結晶。以水洗淨，取得（R ) — 2 _( 2 -胺 基噻哩—4 —基）_4’ _〔2 —〔 （2 —淫基—2 —苯 乙基）胺基〕乙基〕乙醯基苯胺2 6 . 2公斤之β型結晶 的濕餅塊。此結晶爲以濕式原樣使用於再結晶° 於万型結晶之濕餅塊26 _ 2公斤中加入水180公 升及乙醇1 4 0公升，並於約8 0°C加熱溶解後’將外溫 設定於2 0 °C，急劇冷卻。將生成之結晶過濾後’乾燥， 取得（R) — 2 — (2 —胺基噻唑—4 —基）一4， 一〔 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- —II .訂 -------~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1322805 Α7 Β7 五、發明説明（13 ) 2 -〔 （2 —羥基一 2 —苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯基苯 胺1 5 . 40公斤之卢型結晶。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /3型結晶之粉末X射線繞射圖及熱分析圖示於圖1及 圖2。 (另法）（以/3型結晶之接種予以再結晶） 將召型結晶7 . 54克、乙醇6〇毫升、水go毫升 之混合物加熱溶解後’冷卻，並於4 5 °C中加入yS型結晶 3 8 0毫克。其後’於冰冷下攪拌1 5分鐘。將結晶過濾 後乾燥，取得yS型結晶6 · 9 3克。 實施例3 (由/3型結晶製造α型結晶） 將（R)_2 -（2_胺基噻唑-4 一基）-4’ — 〔2 —〔 （2_羥基一2 —苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯基 經濟部智总財產局員工消費合作社印製 苯胺之型結晶15 . 30公斤、水180公升及乙醇 1 2 0公升之混合物於約8 0°C中加熱溶解後，冷卻，並 於50 °C中加入α型結晶15 . 0克。其後，冷卻至20 °C爲止。將結晶過濾後，乾燥，取得（R ) — 2 — ( 2 — 胺基噻唑—4 一基）_4’ 一〔2_〔 （2 —羥基一 苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯基苯胺之α型結晶14 . 24 公斤。 α型結晶之粉末X射線繞射圖示於圖3。 實施例4 (由jg型結晶之濕餅塊製造α型結晶） 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -17 - 1322805 A7 B7 ' --—---------------- 五、發明説明（14 ) 同實施例2，由（R) —2-〔 〔2 —（4 一胺苯基 )乙基〕胺基〕一 1_苯基乙醇_鹽酸鹽6 . 66公斤取 得（R)— 2 —（2-胺基噻唑—4-基）一4’ _〔2 _〔 （ 2—羥基一 2_苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯基苯胺 2 3 . 4 2公斤之型結晶之溼餅塊。於此餅塊中加入水 9 2公升及乙醇7 6公升，且於約8 0°C (加熱溶解後’ 以約1小時1 0 °C之比例冷卻，並於5 5 °C中加入α型結 晶8 . 4克。其後，冷卻至2 0 °C爲止。將結晶過濾後’ 乾燥，取得（R) _2—（2_胺基噻唑—4 —基）一 4’ —〔2 —〔（2 —羥基一 2 —苯乙基）胺基〕乙基〕 乙醯基苯胺之α型結晶6.56公斤。 α型結晶之粉末X射線繞射圖及熱分析圖示於圖4及 圖5。 'H-NMR (DMSO-de* 500MHz) δ ( ppm)=1.60(lH，s)， 2.59-2.66 (4H’m)， 2.68 — 2.80(2H，m)， 3.45(2H，s) ，4.59(lH，br)， 5.21(lH，br) ，6.30(1H，s) ’ 6 . 8 9 ( 2 H，s )， 7.11(2H，d，J=8.5Hz)， 7. 19-7.23 (ΙΗ-m) ’ 7.27-7.33 (4H’m) > 7.49(2H，d，J = 8.5Hz)， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ·_ 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 -18- 1322805 A7 B7 五、發明説明（15 ) 9(lH，s)°FAB-MS m/z: 3 9 7 ( Μ + Η 比較參考例（二鹽酸鹽之製造） 將（R)_2_(2 —胺基噻唑_4_基）一4’ - 〔2 —〔 （2_羥基_2_苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯基 苯胺2 . 0 0克溶於1，4_二噚烷中，並加入濃鹽酸 8 . 41毫升。濾取生成之結晶，取得（R) —（2 -胺基噻唑_4_基）—4’ _〔2_〔 （2 —羥基_2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯基苯胺二鹽酸鹽2 5 · 0克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 二鹽酸鹽結晶之粉末X射線繞射圖示於圖6。 'H-NMR (DMSO-de' 400MHz ppm) = 2 · 9〇 — 3 · 08 (3H5m)， 3.10_3.21(3H，m)， 3 . 7 5 ( 2 H，s )， 4.99-5.03 (lH，m)， 6 . 6 9 ( 1 H，s )， 7.20(2H，d，J=8.8Hz)，

7.28 — 7.43 (5H m (5 ( 7.59(2H，d，J=8.8Hz)， 8.94(lH，brs)， 9 · 1 7 ( 2 H > b r ) ，9.40(lH，brs FAB-MS m/z : 397 (M + H)+。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 1322805 經濟部智惡財凌局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) 產業上之可利用性 本發明之α型結晶爲未顯示吸濕性且安定，故可使用 做爲醫藥品，可用於做爲醫藥品。本發明之yS型結晶雖顯 示弱吸濕性但爲安定，可用於做爲α型結晶的製造中間體 。又，此些結晶爲兼具胰島素分泌促進作用和胰島素敏感 性增強作用，可用於治療糖尿病。此些結晶做爲醫藥品之 有用性可由下列之吸濕性試驗及降血糖試驗予以確認。 1 ·吸濕性試驗 於吸濕性之測定上，使用V Τ I s G Α — 1 〇 〇， 以溫度：2 5 °C，測定範圍：相對濕度5〜9 5 %，測定 間隔：相對濕度5 %之條件測定。 其結果，（R) - 2_ (2_胺基噻哩一 4 一基）一 4’ 一〔2 —〔（2_羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕 乙醯基苯胺之二鹽酸鹽結晶爲相對濕度約8 0%，因此顯 示急劇的重量增加，且於相對濕度9 0%爲保持約1 4% 之水分’顯示強的吸濕性（參照圖7)。另一方面，本發 明之α型結晶爲由相對濕度5%至9 5%之全範圍中，水 分保持量爲0 . 2%以下，未顯示吸濕性（參照圖9)。 又’ β型結晶爲相對濕度約2 0%.，因此察見重量之增加 ’且保持約3%之水分，顯示弱吸濕性（參照圖8)。 上述之（R) — 2 —（2_胺基噻唑—4 一基）— 4’ _〔2 —〔（2_羥基一 2 —苯乙基）胺基〕乙基〕 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -20 · ------ir------· (請先閲讀背面之注意事項存填寫本 1322805 A7 ______B7_ 五、發明説明（17 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙醯基苯胺之二鹽酸鹽結晶爲顯示強吸濕性，結晶之物理 化學性質和物性變化且爲不安定。相對地，本發明之口型 結晶爲未顯示吸濕性且安定性優良，適合做爲醫藥品的製 造原料。「/3型結晶」雖具有弱吸濕性，但爲準安定型結 晶，可使用做爲醫藥品。 2 · k k鼠（胰島素抗性模型：肥胖、高血糖）中之降血 糖試驗 使用kk公鼠（血糖値200mg/dl以上），於 攝食下測定血糖値後，隨意分解。被驗藥物爲1日1回， 強制經口投與7日，並將最終投與後1 5〜1 8小時後之 血糖値與投與前之値比較（n==6)。血糖値爲由鼠尾靜 脈，使用玻璃毛細管（肝素處理完畢）予以採血，且進行 除蛋白質處理後，以葡萄糖氧化酶法比色定量上清液中的 葡萄糖暈（mg/d 1 )。更且，將血糖値比被驗藥物投 與前値更減少3 0%之用量以E D3〇値表示。 其結果，α型結晶爲顯示經口投與之ED3。値爲 經濟部智慈財產局資工消費合作社印製 3 · 5毫克/公斤/天以下之強活性。 3 .万型結晶做爲製造中間體的有用性 石型結晶亦可用於做爲α型結晶的製造中間體。石型 結晶爲於工業生產中，於急冷下即可確實且簡便取得。與 α型結晶比較，由於在再結晶溶劑（乙醇水溶液3 7 %〜 5 0 % )之溶解性高，故令沒型結晶再結晶則可輕易取得 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1322805 A7 B7 五、發明説明（18 ) α型結晶。 圖面之簡單說明 圖1 : (R) —2 - (2 —胺基噻唑—4~基）_ 4， 一〔2—〔 （2 —羥基—2 —苯乙基）胺基〕乙基〕 乙醯基苯胺之Θ型結晶的粉末X射線繞射圖。（本發明結 曰曰 圖2 : (R) — 2 - (2 —胺基噻唑—基）— 4，—〔2_〔 （2 —羥基—2 —苯乙基）胺基〕乙基〕 乙酶基苯胺之々型結晶的熱分析圖。（本發明結晶） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 圖3: (R)— 2 — (2 —胺基噻唑—4 —基）— 一〔2 —〔 （2 —羥基—2 —苯乙基）胺基〕乙基〕 基苯胺之α型結晶的粉末X射線繞射圖。（本發明結 圖4 : (R) — 2 -（2 —胺基噻嗤—4 —基）— 一〔2_〔 （2 —羥基一 2_苯乙基）胺基〕乙基〕 基苯胺之α型結晶的粉末X射線繞射圖。（本發明結 圖5 : (R) — 2 — (2 —胺基噻唑—4 —基）— 4’ 一〔2-〔 （2 —羥基—2 —苯乙基）胺基〕乙基〕 乙醯基苯胺之α型結晶的熱分析圖。（本發明結晶） 4 ' 乙醯 晶）4， 乙醯 晶 圖 :(R)_2 — (2 -胺基噻唑—4 —基）一 4’ _〔 2 —〔（2 —經基一2 —苯乙基）胺基〕乙基 乙醯基苯胺之二鹽酸鹽結晶之粉末X射線繞射圖。 、11 .·· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1322805 A7 _B7_ 五、發明説明（19 ) 圖7: (R)— 2— (2 —胺基噻唑一 4 —基）一 4， 一〔2-〔（2-羥基-2—苯乙基）胺基〕乙基〕 乙醯基苯胺之二鹽酸鹽結晶之吸濕性曲線圖。 圖8: (R)— 2 — (2 —胺基噻唑—4 —基）_ 4’ _〔 2 —〔 （2_經基—2—本乙基）胺基〕乙基〕 乙醯基苯胺之Θ型結晶之吸濕性曲線圖。（本發明結晶） 圖9: (R)— 2 — (2 —胺基噻唑—4 —基）_ 4’ 一〔2_〔 （2 —羥基—2 —苯乙基）胺基〕乙基〕 乙醯基苯胺之α型結晶之吸濕性曲線圖》(本發明結晶） 圖中，Intensity爲表示強度' Temperature爲表示溫度 、Heat Flow Endo Up爲表示吸熱、Weight爲表示重^量、 Adsorption 爲表示吸附、 Desorption 爲表示脫附、 Isotherm爲表示曲線' R Η爲表示相對濕度。 --------dw------ir------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -23 -

Claims (1)

1322805 A8 B8 ，.·詻換頁 C8 D8 六、申請專利範圍 ~ 第91 1 3201 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先閲背背面之注$項再填寫本頁) 民國98年12月9日修正 1 .—種（/?) 一 2 — (2 —胺基嚷哩—4—基）_ 4’ _〔2—〔（2_羥基_2_苯乙基）胺基〕乙基〕 乙醯基苯胺之α型結晶，其爲以D S C分析於1 4 2〜1 4 6 °C具有熱吸收波峯，且以粉末X射線繞射於2 0 (°) 5. 32、8.08、15. 28、17. 88' 19.04、20.20、23.16及24.34附近 具有主波峯者。 2 .如申請專利範圍第1項之（及）_2_ (2 —胺 基噻唑一 4 一基）_4’ _〔2 一〔 （2 —羥基—苯 乙基）胺基〕乙基〕乙醯基苯胺之α型結晶，其可與製藥 學上可接受之載體一起包含於醫藥組成物中。 3 .如申請專利範圍第1項之（及）一 2 —（2 —胺 基噻唑一 4 —基）—4’ —〔2 —〔 （2 —羥基—2 —苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙基）胺基〕乙基〕乙醯基苯胺之α型結晶，其可與製藥 學上可接受之載體一起包含於糖尿病治療劑用醫藥組成物 中。 4 · 一種（及）一2-（2_胺基噻唑一 4 —基）— 4’ —〔2 —〔（2_羥基—2_苯乙基）胺基〕乙基〕 乙醯基苯胺之点型結晶，其爲以D S C分析於9 0〜 1 1 0°C及1 4 2〜1 4 6°C具有熱吸收波峯，且以粉末 X 射線繞射於 20 (°) 9 . 68、19 . 76、 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 1 _ 1322805 A8 B8 C8 D8 ττ、申清專利範圍 2 0 · 7 2、2 2 1 0及2 3 · 5 2附近具有主波峯者 如申請專利範圍第4項之（i?) 一 2 —（2 —胺 基噻唑_4〜基）—4 〔2—〔（2 —羥基—2 —苯 請 先 閲 乙基）胺基〕乙基〕乙醯基苯胺之^型結晶，其可與製藥 學上可接受之載體一起包含於醫藥組成物中。 6 .如申請專利範圍第4項之（及）一 2 —（2 —胺基 噻哩一 4 —基）一 4’ 一〔2 —〔 （2 —羥基一2 —苯乙 基）胺基〕乙基〕乙醯基苯胺之^型結晶，其可與製藥學 上可接受之載體一起包含於糖尿病治療劑用醫藥組成物中 I i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 2 -