TW444018B

TW444018B - Pyrazolopyrimidines

Info

Publication number: TW444018B
Application number: TW087121000A
Authority: TW
Inventors: Yuhpyng L Chen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-12-17
Filing date: 1993-11-22
Publication date: 2001-07-01
Also published as: EP0674642A1; JPH07509728A; IL107944A; CN1034175C; AU5728194A; NO952399L; NZ259114A; KR0167395B1; CA2150709A1; RU2124016C1; FI105920B; BR9307648A; EP0674642B1; ES2150482T3; NO952399D0; MY115300A; PT674642E; PL309359A1; HU9303613D0; PL177028B1

Description

4440 1 8 經部中央忭"•跔一^工消犴合竹社印奴

____IP ___ _五、發明説明（i ) 本發明係關於吡唑並嘧啶類化合物•包含它們之篥學組成物•以及它們在治療和壓力有關疾病及其他疾病方面的用途*該等化合物具有促腎上腺皮質激索釋放因子（ CRF)拮抗劑活性· CRF拮抗劑係揭示於美國專利4 6 0 5 6 4 2及 5 0 6 3 2 4 5號中，其分別論及肽類及吡唑烷酮類化合物* C R F拮抗劑之重要性記載於文獻中•如美國專利 5 0 6 3 2 4 5猇（其併爲本文之參考資料）中所討論· CRF拮抗剤所具備之不同活性的近年來要點見於m. J. Owens et al., Pharm. Rev., Vol. 43 * 4 2 5 — 473頁（1991) *亦併爲本文之參考資料·根據在道二偭及其他參考資料中述及之研究，CRF拮抗劑被認爲可以有效治療多種疾病，其包括和壓力有關之疾病（諸如，和壓力有關之抑鬱*焦慮·及頭痛）；腹部腸症候群 ;過敏性結勝症候群：麻瘅性結勝：過敏性結腸：發炎性疾病：免疫抑制：人類免疫缺乏病毒（Η I V)感染；阿玆海默氏疾病：宵腸疾病；神經性厭食症：出血性壓力：第物及酒精戒除症：薬物成癱：以及生育力問題· 某些經取代吡唑並嘧啶類化合物已於先前掲示•例如，歐洲專利公告4 9 6 6 1 7號係關於腺苷激酶抑制劑，其中係爲1-呋喃核糖基吡唑並嘧啶以及1_(經取代呋喃核糖基）耻哇並嘧啶•美国專利4 9 04 6 6 6號係關於具有1-四氬呋喃基或1-四氫呋喃基取代之肶唑並嘧 · Senga et al, J. Heterocyclic Cheo., 19, 本纸張尺度適用中困國家榡率（CNS ) ( 2丨0X297公H -^問^介而之：:Ι<?#;Γ!Λ"Ίν"本万) ^· 訂 « II n 4440 1 8 Α· ΙΓ 五、發明説明（2 ) 1565(19 82)係關於某些具黄嘌呤氧化酶抑制活性之吡唑並嘧啶•其他吡唑並嘧啶揭示於美面專利2 9 6 5 6 4 3及 3600389號中. 本發明係明於下式所示之吡唑並嘧啶類化合物及其第學上可接受之酸加成垴：

I r5 式中： A 7j\ N R. j R. 2 * CRiRaRii ’ 或 C C~CRiRi2 ) R-2 * NHCRiRiRi* * OCRjRjsRh· NHNRjRa· C R SR 11 N H R t ♦ C R 2 R !! 〇 R j . CRaRnSR^C (0) R z ： 1^示氫原子，或C^—Ce烷基·其可經1或2個分別選自下列之取代基尺*»取代：羥基，氟基，»基•溴基•碘基，Ci-Ce 烷氧基 * 0 — C 一（Ci-Ce)烷基，

II 〇 0 - C — NCCx-Ca烷基）（Cx—C*)烷基·胺基，

II 0 1^11((；1-€：4烷基），1^((：1一（：》烷基）（（：1一本紙張尺度適用中國囷家樣隼{ CNS ) 枋（2丨0χ 297-ί>ί1 ----------r--- -v^WB^'^'-nw^e^^s)

,1T ί£^部中次桴卑局月工消泞合作杜印裝經沪部中央標费合竹社印¾ 44401 8 A/ ΙΓ______ 五、發明説明（3 ) C 4烷基），s ( c C β烷基）’ OC (ο) NH (Ci-C*烷基）.N (Ci-Cji 烷基）， C(〇) 烷基）’NHCCC^-Cj烷基），

II 0 〇0011，00(£；1—0；4烷基），01411((：1-(：4烷

II II Ο 0

基），CN (Ci_C‘焼基）’ （Ci 一 Ce 院基）’ SH 0 ，CN，N〇2，so (Ci-C^ 烷基），SOjiCCi-C4烷基），S02NH (C^-C* 烷基），SOaN (Cl 一（：4烷基）（（：1一（：*烷基），1^((：1一（：<1烷基）< C2-Ce烯基），N (C2_C4烯基）2或^ (C2_C4 炔基）s: R2示Ci 一 Cla烷基，芳基或 (C:- Ci。伸烷基）芳基*其中，前述芳基係爲苯基· 棻基*雜芳基或（Ci-C10伸烷基）雜芳基•其中，前述雜芳基係爲皤吩基，苯並睡吩基•吡啶基·睡啉基•吡嗪基，嘧啶基•咪唑基，呋喃基，苯並呋晡基，苯並睡唑基，異瞎唑基，苯並異瞎唑基·瞎哩基•異噁唑基，苯並異噁唑基，苯並咪唑基，***基，吡唑基，吡咯基，q丨跺基，吖1^丨跺基*噁唑基•戒苯並嚼唑基：3至8節環烷基本紙張尺度適用中國S家梂车（CNS ) A4«Ltt ( 2丨0χ297·ϋ~ϊ---- ---------------ir------VI <--l*'itKT'ir,竹而之注念赘項办功^巧本万) 444018 h< ___ΙΓ______ 五、發明説明（4 ) 或（C^-Ce伸烷基）環烷基，其中•前述環烷基可包含 1或2個〇，S或N-Z (其中，Z示氫原子· Ci_C4 烷基，苄基或Ci 一 C 4烷醯基，其中，R 2可分別經1 一 3個氯基，氟基，或Ci _C4烷基取代，或經1個羥基，溴基·碘基，Ci—Ce烷氧基·0 — C —（Ci— Ce烷基 tl ο )，0 — C_N(Ci_C 4焼基）（C ! _ C 2垸基），

II ο

、1T SCCi-Ce烷基），NH2，NH(C1_C2 烷基）* NCCi-Cz 烷基）（Ci-C4 烷基），N(Ci— C4 烷基）一 c (Ci-C4 烷基），NHC (Ci-CA 烷基），

II II ο ο wi COOH，CO (Ci-C* 烷基）.CNH (Ci-C* 烷

II II O 0 基，CN (Cl - C4烷基）（C^-Cs 烷基），SH，

II 0 CN · N02，SO (Ci-C*烷基），SOziC!-〇4烷基），5021^11(€：1—（：4烷基），5021^(

Cl 一 C4 烷基）（C 1一 C * 烷基），N ( C 1- C 4 烷基）本紙張尺度通用中國國家椋準（CNS ) Λ4現輅（2丨公Jf } 4440 1 8 A7 ΙΓ — —~ - ------- _ 五、發明説明（5 ) (C2_ce 烯基），N(C*-CA烯基）2或1^(02 — C*炔基）2:或者NRlR!¢或CRlRaR11可形成4至8 節環，其任意包含1或2個雙鍵或1或2個0，S或N-Z ’其中’ Ζττί氮原子’ Ci_CA院基.窄基，或Ci 一 C*烷醯基：R3示氫原子· Cr-Ce烷基，氟基，氯基，溴基，碘基，羥基，胺基，0((：»-Ce烷基），NH( Ci—Ce 燒基〉’ N (Ci—C* 院基）（Ci~~C2 焼基），SH，S (C^-C* 烷基），SO (Ci— C* 烷基），或 S〇2(Ci-C4烷基）C4烷基）（C2-Ce嫌基）’ N (Ca— C4嫌基）8或N (C2 — C «块基） 2，其中，所述Ci—C*烷基和Cl一〇8烷基可經1 — 3 個分別選自下列之取代基所取代：羥基，胺基，c,- c3 烷氧基，二甲胺基，二乙胺基，甲胺基•乙胺基· 0

II NHCOCH3，》基，氣基或Ct- c3硫烷基：只4示（：1一 Ce烷基，其中•所述Ci_Ce烷基可經 1至3個羥基，胺基>羧基，醯胺基· 1^11(：((：1一<：4烷基），1411((：1一（：4烷基）， II 〇

〇 II N ( C C 4烷基）（Cx-Ca烷基）· c 0 ( CrC*烷基） * ct-c3烷氣基，Ci-Cs硫焼基•氟基，溴基，氯基，碘基，氰基或硝基取代，R»示苯基•某基，成吩基，苯並皤 I紙张尺度適用中國困家樣牟（CNS > 2ΐΟχ2ν·?ϋΠ qlK;..-.*n'i;-v/;i-^t'項43 本 K) 訂 444018

五、發明说明（6 ) V. 吩基，吡啶基*晻啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並瞎唑基，異應唑基，苯並異瞎唑基，皤唑基•異噁唑基，苯並異嗶唑基*苯並咪唑基’*** 基，吡唑基，吡咯基* 丨跺基，吡咯並吡啶基•苯並噁唑基，噁唑基，吡咯烷基，皤唑烷基，哌嗪基，哌啶基•四唑基*或3至8節環烷基或9至1 2節二環烷基，其任意包含1或2個0，S或N — Z，其中，Z示氫原子，C, —C4烷基，C^—C*烷醯基，苯基或苄基，其中，每一以上基團可分別經1一3個氟基，氣基*溴基，甲醢基， Cj— Ce烷基，Cj_ (：«»烷氧基或三氟甲基取代•或經1 個羥基，碘基，氰基，硝基，胺基，環丙基，NH (Ci 一烷基）·Ν(〇ι-(：4烷基）（Ci_C2烷基）， COO(Ci — C4烷基）《COCCj—C*烷基）， SOzNHfCi-C^烷基）•SOjiNCCi-Ca 烷基） (C^-Ca 烷基），S02NH2，NHS〇2(Ci-C4 烷基Ce烷基），S02(Ci— Ce 烷基） •N(Ci_C4烷基）（Ca~ce烯基） M.rs,部中次桴涑而一^工消赞合竹社印¾ 烯基）2或1^ (C8_C4炔基）s所取代，其中所述— 烷基和Ci— Ce烷基可經1或2個氟基，氯基，羥基，胺基*甲胺基，二甲胺基或乙醯基取代：唯其先決條件是R5不爲未經取代苯基：Ru示氫原子，羥基，氟基，氣基，COOCCi-C*烷基），氰基，或cocc^-* C 2烷基），以及 R» 2示氫原子或Ci烷基：且有下列先決條件：本紙乐尺度適用中國困家榡率（CNS ( 2丨) 蛟妒部中史(ί-η,·局β工消贽合竹权印裝 ^ 444018

IP — - — -. 1 ~· — — 1 " — .. I -和五、發明说明（7 ) (a ) A不爲直fi|Ci — C12焼基： (b ) R β不爲糖基· 較特定之通式I化合物係爲式中，Α示 NHCHRjR^ 或 OCHI^Rs，其中，RjgC^-Ce 烷基·其可經1個羥基，氰基或Ci_ C2烷氧基取代，而尺2示笮基或Ci~Ce烷基，其中，所述Ci—Ce烷基或笮基中之苯基可經氟基，Cl 一08烷基•或Cl一 Ce烷氧基取代之化合物：以及式中，A示ORiRaRu，其中，只1示〇1—€：«1烷基，其可經1個（：1一06烷氧基或羥基取代，R2*苄基或Ci-Ce烷基，其中，所述Ci_Ce 烷基或笮基中之苯基可經1個Ci_Ce烷基，C^—Ce烷氧基，氟基*氮基*或溴基取代，且Rm示氫原子或氟基之化合物* 更特定之通式I化合物包括式中，112示（Cl 一 c4 伸烷基）芳基*其中*前述芳基示苯基*皤吩基•苯並呋喃基*呋晡基，苯並皤吩基·皤唑基，吡啶基或苯並Pi唑基者· 更特定之通式I化合物還包括式中，苄基者* 其對位經1個乙基•第三丁基·甲氣基*三氟甲基，硝基，氟基•氣基或甲基取代· 其他更特定之通式I化合物包括式中* 112係經由伸甲基或伸乙基橋連接至喹啉基，吡咯基，吡咯烷基，吡啶基，四氫吡喃基，環丙基·哌啶基，或笮基-呢啶基· 更特定之通式（I )化合物還包括式中，111或112示本紙張尺度適用中HS3{:枕卑（CNS ) 210χ397,ΪΓ)Γ5 --------->4------IT-------y- (-'Ίκ·"^'"之..^ -10 -

t+H· VJ I O t+H· VJ I O 鲑沪部中吹忭"局只工消资合竹社印52 A7 -------_Γ：_____________________ 五'發明説明（8 )

Cj - Ce烷基，其可經1個羥基*甲氣基，乙氧基，氯基 * 輟基· 0C (0) CH3，0C (〇) nhch3或 C ( 0 ) N Η 2取代· 其他更特定之化合物（I )包括式中* 112示（：1-Ce烷基，其經2個甲氧基或乙.氧基取代，或1個 c 〇0 C2He，甲硫基·或苯基取代· 其他更特定之化合物（I )包括式中· A示 1'1111112或0：}1111112之化合物，式中· Ri和R2和N或 c Η —起形成具有1或多個氮原子，硫原子和/或1個氧原子之5或6節環•例如•吡咯烷基•毗咯基，毗唑基* 咪唑基，噁唑基唑基•異噁唑基·瞜二唑基•噁二唑基*吡啶基，吡睹基•或嘧啶基· 其他更特定化合物（I )包括式中，Α示 NHCHRjRj*或OCHRiRjs之化合物，其中， CHRiR2*可包含1個氣原子或硫原子之5 —或6 _節環•例如，四氫呋喃基，四氫硫雜呋喃基和環戊烷基· 更特定之通式I化合物包括： 3- { (4 — 甲基苄基）一〔3 · 6-二甲基一 1 一（2 ，4，6 —三甲基苯基）一 1H —吡唑並〔3 · 4 — d〕略陡_4_基〕一胺基} 一丙一 1—醇；丙基一乙基一〔3，6 —二甲基_1 一（2，4 · 6 —三甲基苯基）一 1H —吡唑並〔3，4 — d〕嘧啶一 4 一基〕—胺；以及 2_ [3，6-二甲基一 1_ (2，4，6-三甲基苯基本紙乐尺度適用中國國家撂卑（CNS } Λ4Ϊ5Ϊ柏(210x297,jvji~j ' -'••七聞〆外而之;1"術^!^"-{:!5本 Ώ )

,1T 4440 1 8 H7 _ —- — ' __ _____— I . — 五、發明説明（9 ) )一 1H —吡唑並〔3 · 4 — d〕嘧啶-4—基胺〕一丁一 1 一醇； [3 ，6 -二甲基一 1— (2，4，6 —三甲基苯基）一 1H —吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4-基〕(甲基丙基）胺：以及 y. 4- (1_甲氧基甲基丙氧基）一 3 * 6—二甲基一1_ (2，4，6 —三甲基苯基）一 1H —吡唑並C3，4_ d〕嘧啶· 訂起米‘部中丈忭聿局工消φ；合竹社印¾ 本發明亦關於一種用以治療由促腎上腺皮質激索釋放因子所引起或促進之疾病的藥學組成物*其包含數置足以有效治療前述疾病之如上所定義之通式I化合物，以及薬學上可接受之載體；以及一種藥學組成物*其係用以治療發炎性疾病，諸如關節炎，氣喘及過敏：焦慮：抑鬱：疲勞症候群•頭痛，疼痛•癌症：過敏性腸症候群·其包括 Crohr^s疾病，痙孿性結腸和過敏性結腸；免疫功能失常 :人類免疫缺乏病毒（Η I V)感染：神經退行性疾病* 諸如阿滋海默氏疾病（Alzheiner's disease):胃腸疾病；飲食疾病•賄如•神經性厭食症：出血性屋力：藥物及酒精戒除症狀：薬物成癱：由壓力引起之精神病發作：以及生育力問題：其包含數足以有效治療前述疾病之如上定義通式I化合物以及繭學上可接受之載體•本發明之較理想組成物係爲包含如上所述較理想通式I化合物之者· 本發明亦關於一種用以治療由促腎上腺皮質激素釋放因子所引起或促進之疾病的方法•其包括投服需治療之個本紙张尺度通用中國B孓掠準（CNS 柢（210X297-^ -12 - 4440 1 8 A， ΙΓ 五、發明説明（10 ) 體以數量足以有效治療前述疾病之如上定義通式1化合物 •以及關於一種用以治療以下疾病之方法，前述疾病爲發炎性疾病•諸如關節炎，氣喘及過敏：焦慮：抑鬱：疲勞症候群，頭痛，疼痛*癌症；過敏性腸症候群·其包括 Crohn· s疾病，痙攣性結腸和過敏性結腸；免疫功能失常 :人類免疫缺乏病毒（Η 1 V)感染：神經退行性疾病，諸如阿滋海默氏疾病（Alzheimer's disease):胃腸疾病：飲食疾病•諸如*神經性厭食症：出血性壓力；藥物及酒精戒除症狀：菜物成癱：由S力引起之精神病發作：以及生育力問題；其係投服需治療個體以數置足以有效治療前述疾病之如上定義通式I化合物•本發明之較理想方法係爲投服如上定義之較理想通式I化合物· 雖然括環中包含氧原子之環烷基和二環烷基且環上具有羥基和羥基甲基取代基*通式I化合物不包含糖基，CnHu-iOnq •諸如，CeHe04(呋晡核糖基）及(呋哺核糖基）·其具有2個以上直接或不直接連接於糖基之環上的羥基· 無論本文中何時提及烷基時*其係包括直鏈及支鏈烷基· 無論本文中何時提及3 —至8 —節環烷基或9 一至 12-節二環烷基（包含1至3個0，8或1^一冗），吾人需了解氧和硫環原子彼此不相鄰·3節環烷基僅具有1 個0 * S或N — Z ·具有Ο和N之6節環烷基實例是嗎啉基. (-'ΐ^κ^π而之：r:-f)n^M(:,,J本 Η ) 、1Τ -13 - 4440 1 8 η

A7 B7 五、發明説明（u) 無論何時，當示雜環基時•基®之連接係經由碳原子· 通式ϊ化合物（式中* A*NRiR2’ NHCRiRsRii’OCRiRzRii’ SCI^RaR” ’ 或NHNRiRz，旦示氫原子.，Cl_Ce院基或氣基 (下文中之Re)可由下式化合物：

II (託先閱請背而之iis事項再蛾巧本Ώ ) 訂部 t 士 i：义b π 记 f 夂、印 j·: (式中，D示C 1 ，而R4，R8和Re悉如以上通式I定義）*與通式AH所示化合物（式中，A悉如上定義）反應而製成•反應係在溶劑中•在鹼之存在下》在約0 _ 1 5 0eC之溫度下進行•逋當之溶劑是有機溶劑，諸如· 乙晴•二甲基亞砠，丙酮，C2-CU烷醉，四氫呋喃* 氯仿*苯，二甲苯或甲苯，宜爲乙睛或二甲基亞砚· 當 A 示 NR1RS，NHNR1R2 或 NHCRiRaRn時，使用過置之AH ·可使用其他鹼，諸如，碳酸鉀或三烷基胺•反應係在約7 5 一 1 5 0°C之溫度下進行•當反應係在鹼（諸如，氫化鈉或〇1— C 4烷醇鉀）存在下進行時*使用莫耳當置之胺· 本紙恥尺度这W中«氏家柷哼(C'NS ) A4*t» ( 210X297^* 7 14 - 4440 1 8 A7 __________B7_五、發明説明（12 ) 當 AtkO C RiR2Rii或 S C 1^11^21111時，可使用可使 ΑΗ去質子之鹼•諸如，鹼金羼氳化物（諸如*氫化鉀）或有機金扁鹼（賭如•二異丙蠆胺鈉•雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉，二異丙醯胺鋰•雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰，C 4烷酵鈉或正丁基鋰），所用溶劑是爲無水四氫呋晡，二甲基亞硕，二氣甲烷，或甲苯，且反應溫度是介於約一 7 8 eC與反應混合物之回流溫度間，宜爲〇*C至 8 0 eC · 通式I I化合物（式中· D示氮基）可由對應之通式 I I I所示4 一羥基化合物（未示出）和過量氧氣化磷或硫醯氯*在約6 0 — 1 4 0 eC •利於在反應混合物之回流溫度下進行•當反應在溶劑中進行時•適當之溶劑係爲經鹵化烷類（諸如，二氯甲烷或氣仿）·反應可在鹼（諸如，N * N —二乙基苯胺•三乙胺或碳酸鉀）存在下進行· 如上定義通式III化合物可由下式化合物： --------->------1T------ { ;ίι聞讀背而之注f項再填艿本頁)

444018 ΑΊ Ji；經^部中夹稃ί-而另工消托合竹社印狀五、發明説明（13) (式中，R4·尺5和尺（> 悉如通式丨定義）與通式ReCNHa(V)(式中，Re悉如上定義）所示II 〇化合物反應製成·此反應利於在無溶劑存在下，在約 1 0 0 — 2 5 OeC溫度下進行· 通IV或V化合物可輕易取得或者可由傳統方法製成 • 如製程1中所示地，通式I化合物（式中，R 3示不爲Re之基團，下文中爲R10)可由通式I化合物（式中，R3示氮基，具有製程Ϊ I I中之通式VI I I )與通 gRuH所示之親核性試劑.用或不用有機或無機鹼下反應製成•逋當驗包括鈉*氫化鈉，及鹼金靥氫氣化物（諸如，氫氧化鉀）*及弱鹼（諸如，碳酸鉀或三乙胺）·後者通常在R1〇H示烷醉* Ci_Ce烷硫醇•胺（例如 H (Ci-Ce烷基））·或氟化四氫丁銨時使用·適當之溶劑包括二甲基亞碩*乙腈，Ci— Ce烷醉，四氫呋喃’ 苯，甲苯或二氣甲烷· 本紙張尺度通用中國困家樣丰（〔阳）六4坭枱（2丨0><^^>*) r^wii.^:而之：τνλ:·肀項妁^ΐ·:-本 Ώ ) i^ 訂 -10 - 444 0 1 8

製程五、發明説明（14

VI

VI .0

V] 1 1

IX

-IT 經ίί部中央標聿一:?只工消贽合竹权印狀如上定義之通式IV化合物與過量之腺在回流溫度下反應而形成通式VI化合物•通式VII化合物係由化合物V I與氧氣化磷或硫醯氯在約7 0 — 1 4 0 t溫度，利於在反應混合物之回流溫度下，在tt (諸如· N · N —二乙基苯胺）任意存在下反應而形成•通式VIII化合物係由化合物VI丨與AH，在如上化合物I I與AH之相同反應條件下反應而形成· 通式I化合物（式中，A示0 1111^21111或 C ( = CR12Ri3) R2)可如以下製程2所示地•由對應之通式I I化合物（式中•114和111(悉如上定義•而本紙張尺度適用中困困家樣率（CNS ).Λ4%你（2丨ΟΧ2ΪΠ公犮 17 444018

7F C00CH3 或C〇〇CeH5

Η ^^COOR

A7 \Γ 五、發明説明（15 )

Re示如通式I定義之R3)與通式C H 所示化合物（式中，1^悉如通式I定義，而Ri4和Rie各別示 COO (Ci — C2 烷基）· CO (Ci-Cz 烷基）或 CN)反應而形成通式I A化合物•反應係在鹼（諸如，氫化鈉，Ci—Ce烷氧化鉀•鈉或鋰代雙（三甲基甲矽焼基）醯胺，以及鈉或鋰代二異丙醯胺）存在下•在反應惰性溶劑（醏如，二甲基亞磺，乙腈，C2_Ce烷醉，或N 一甲基一吡咯烷，宜爲二甲基亞砠）中進行•反應宜在約 1 0 0 eC _ 1 8 0eC之萵溫下進行· 製程2 和 11 通式I B化合物可由通式I A化合物（式中，和 Rib各別示COOR，其中，R示乙基）與氫二異丁基銘 ’在反應情性溶劑中，在約一 78 *C至40 ec，宜在約一 2 0丈至2 5 eC下反應製成•逋當之鹼係爲甲苯，苯及四氫D夫喃，宜爲甲苯· 通式I B化合物可藉由與通式R*L化合物（式中，本紙張尺財:料（CNS > Mim {2IOx2M7.^· ---------^------IT------丫 (ίιΓ1Γ/;';ϊ·.乃而之注芯私項-4^1¾ 本 B > 經洸部中央桴卑局只工消於合竹社印鉍 -18 44401 8 A/ ___Η? 五、發明说明（16〉尺2悉如通式I定義*而！^示離去基•諸如*氣基•溴基，碘基，甲烷磺蘿基或甲苯磺醯基），在鳜及反應惰性溶劑中•在約0_ 5 0°C，宜爲室溫下反應而轉化成對應之下式化合物：

Rx4^C〇〇R 1C 逋當溶劑包括二甲基亞碩，c2—ce烷醇，四氫呋喃•二氯甲烷及二嗶烷· 下式化合物：

|! R\z Ri^2 、 Ri^OH

可由對應之逋式I C化合物與碘化鋰，在溶劑（諸如，二甲基甲醯胺，二甲基亞砚及二嗶烷）中•大約5 0 — 200 eC ·宜在約1 〇〇 — 1 50°C溫度下反應而製成· 形成化合物IE之反應是在空氣存在下進行· 本紙張尺度適用中®國家梂率（CNS ) A40L枯（210χ2«ίϋΊ uvlKdi·,·:而之rvK-^-irliifl.v*:-'本打)

M;v?.部中央桴卑局=?上消费合竹社印製 -19 - 4440 1 8 五、發明説明（17 ) 當以上通式中之只2是通式CHR2R1S所示基團時· 通式IE化合物可使用如轉化化合物IC成爲ID之相同反應條件而再轉化成對應之下式所示化合物：

-^- 通式I化合物（式中，A示CRiRzRn或 C ( = CRaR12) R:)可如製程3中所示製成· 通式XIV化合物可由三烷氧基化合物 R4C (OR) 3(式中，R$C1—C2烷基而悉如通式I定義）與通通XI I I化合物（式中*R2和Ru可經取代），在乙酸酐存在下以及任意在溶劑 (諸如，乙酸乙酯•二氮甲烷•氯仿，或甲苯）存在下反應而製成•反應係在約30 t至約1 50 eC *宜爲80 — 1 2 0eC溫度下進行·化合物XV係由對應之通式 X I V化合物與通式ReNHNH2所示肼（其中· 115悉如通式I定義），在溶劑（諸如，C, 一烷基醇或乙腈 )中•在約60—120t·宜爲回流沮度下反應而得· 訂經浼部中央橾4'-局月工济於合竹社印¾ 本紙張尺度適用中Η困家榡年< CNS ) 祐（2丨0><297公龙） 4440 1 8 A7 ηΊ 五、發明説明（18 ) 魁程3 ο t-c—c-ch2cn ^ Μ

上 C一 C-C-CN '11 c

XII I c

OR ΧΓ

0 II

XVII

O D

XVI

經瀠部中决忭卑局妇工消费合竹社印奴

通式I化合物（式中· A示CI^RsRu)可由對應之通式XV化合物(其中· 110示氮原子 •C^—Ce烷基或胺基），在氮化銨存在下，在約240 °C之回流溫度下加熱反應而得•或者，通式X V I化合物可由對應之通式XV化合物與ReC (OR) 3(式中，R 本紙張尺度適用中國困家招:车（CNS ) < 2丨0><297公戽 -21

A

«I

經沪部中央標卑局只工消费合作讧印鉍 444CM 8 ____Η 7 五、發明説明（19 ) 示（：，_(： 2烷基），使用類似如上所述由通式I I化合物製備通式III化合物之反應條件製成· 通式XV化合物可與過置之脲，在回流溫度下反應· 化合物XVI I之轉化成xvi I I和XIX可由如製程 1中之分別轉化化合物VII成爲VII和IX的相同方法進行· 通式I化合物（式中，A示CR^RjiRn，C (= CR2R12) Ri* CRgRjjNHRj* CRzRiiSRi* 或C (0)R2,而R3示如以上通式I I定義之Re)可如製程4中所示製成· 製程4 10 *，通式XX化合物（式中，R4，R(^Re悉如上定義，由對應之通式I I化合物與氰化鉀，在二甲基亞碘中反應製成）係和包含如上定義之Ri基團的格林那（ Grignard)試劑反應而形成通式XX I化合物•通式 VI I化合物與包含如上定義基翮R2之格林那試剤進一本紙張尺度適用中國困家榡率（CNS ( 2IOX29KU*. > (^5tM-;fi.c 而之;ί.ν.·υ^-項 W^-I':"•本耵)

-22 - 經穿‘部中决標聿局刃工消贵合竹社印¾ 444018 jr 五、發明説明（20 ) 步反應而得通式I C化合物•對應之通式I D化合物（式中，B 示 CI^RaRn 或 C ( = CR2R12) R!)可由俥統方法製成· 通式I化合物（式中· Ri，R*· R3，11<1或116包含磺醯氧基或亞磺醢基）可如熟悉此藝之士已知地，由氧化對應之硫化合物而得· 當本發明化合物包含1或多個不均齊中心時，吾人了解本發明包括該等化合物之消旋混合物及各別之非對映立體異構物及對掌異構物· 藥學上可接受之酸加成埴係依傳統方式，使用1化學當置藥學上可接受酸處理通式I所示解離驗之溶液或懸浮液而製成·使用傳統滇縮或結晶技術分離埴類•適當酸之說明實例爲乙酸，乳酸•琥珀酸，馬來酸，酒石酸•撺檬酸，葡康酸•抗壞血酸，苯酸•肉桂酸，富馬酸，硫酸，磷酸，氩氣酸，篚溴酸•氫碘酸，磺胺酸，磺酸（諸如，甲烷磺酸，苯磺酸，對一甲苯磺酸），及相關酸類· 通式丨所示新顆化合物可單獨投服或者結合藥學上可接受之載《，以單次或多次（例如•多達3次）劑量投服 *適當之薬學載髏包括惰性固態稀釋劑或填料•無菌水溶液及各種有機溶劑•由結合通式I所示新穎化合物與槊學上可接受之載髖而形成之槊學組成物再以多種劑型（諸如，片劑•粉末，錠劑•糖漿，可注射溶液*等）輕易地投服•因此*爲供口服*包含各種賦形剤（諸如，撺檬酸鈉 •碳酸鈉及磷酸鈣）之片劑可和多種崩散劑（路如，澱粉本紙張疋度適用中困困家梂卑（CNS > A4WL祐（210X297-公 ---------V------訂------"r y (-•ιτιβ^Β^^ί'τ.^^-^ιΛ^β^Ώ) • 23 " S5"·部中央栉3,·局K工消泞合竹杜印紫外 4440 1 8 A7

IP 五、發明説明（21 ) ，藻朊酸及某些錯合矽酸塩），以及結合劑（諸如，聚乙烯基吡咯烷酮•蔗糖，明膠及***膠）一起使用•此外，潤滑劑（諸如•硬脂酸鎂’月桂基硫酸鈉及滑石粉）經常可供製片劑之用•亦可使用相似類型之固態組成物作爲軟式及硬式填充明膠膠囊中之填料•此之較理想物質包括乳糖或乳糖及高分子童聚乙二醇•當霱要水性懸浮液或酊劑以供口服時，其中之基本活性成份可結合各種甜味劑或香料*色料或染料以及，若必要時•乳化剤或懸浮劑•以及稀釋劑（諸如，水•乙酵•丙二醇•丙三酵及其混合體 )· 爲供經腸投服，可使用在芝麻油或花生油*含水丙二醇*或在無菌水溶液中之通式I所示新穎化合物溶液•該等水溶液必需逋當予以緩衝且液態稀釋劑先用充份之食垴水或葡萄糖製成等張性•水溶液特別逋供靜脈內，肌內* 皮下及腹膜內投服•所用無菌含水介質易由热悉此藝之士已知之標準技術取得· 此外，當治療皮膚之發炎症狀時•投服者可局部塗佈本發明化合物且此可使用霜劑•凍膠，凝膠，糊劑及软賣，根據檫準用薬方法進行· 通式I化合物之有效劑置係如醫護人貝一般已知地依所欲投服途徑以及其他因索（諸如，病人之年齡和髏重）而定•劑置亦依所治療疾病而定，毎天劑置通常在約 0 · 1至5 Omg/k g髏重之範園內•爲供治療發炎性病病，《要約0. l_l〇Omg/kg·爲供治療阿滋本紙張尺度適用中國困家枕丰（CNS > Λ4規佑（210X297公A* > ---------^-- {-1¾^之：;,-"1^1办^3本刃) -4 * 24 ^ 4 44401 b A7 _____ΪΓ 五、發明说明（22 ) 海默氏疾病*以及宵腸疾病*神經性厭食性*出血性壓力，薬物及酒精戒除症等*窬要約0.1至約50 m g / k g · 測試通式I化合物之C R F拮抗活性的方法係依照 Endocrinology,116,1653-1659(1985)及Peptides , 10, 179-188(1 985)之方法，其係測定測試化合物對C R F受髖之結合親和力•通式I化合物之結合親和力（以I Ceo 值表示）通常是在約0. 2nmoj?至約l〇mmo又範圍內· 下列實例說明本發明•使用以下縮寫代號：P h =苯基；Me=二甲基，t 一 Bu=第三丁基· E t=乙基， P r =丙基· 窨例1 : 3 — f (4 一甲某爷某）一 f 6 —甲基一3 -甲硫某—1 一（2 » 4 » 6 -三氢某苯某）-]Η — at哗並，4 一 dl嘧啶—4 一某Ί 一脓甚丨一丙Μ 經浐部中央#準局月Μ消合竹社印眾 n In I- 1 I I I- 〆、K n ^^1 1^1 (ΪΛ51聞¾竹而.項 ftJAK·本万) 1Om又乙腈中之4一氣基一3—甲硫基一6—甲基一 1 一（2，4 · 6 -三氯基苯基）—1H_吡唑並〔3 ，4一<1〕嘛徒（788mg · 2mmoj?)和 3 —（對一甲基韦基）胺基一 1—丙醉（7 1 6mg，4mmo芡 )混合物在回流下加热4小時•冷卻混合物，用水及稀 HC1驟冷且用乙酸乙酯萃取•有機屠用重碳酸鈉水溶液和食埴水洗滌，分離*乾燥且澳縮而得9 5 3mg槺題化本紙張尺度適用中困困家招:丰（CNS > A4iJi^( 2丨0X297公V ) -25 - 444018 A7 ΙΓ 五、發明説明（23 ) 合物，白中帶黄色玻璃形態·物質經矽膠管柱層析（使用氯仿作爲洗提液）純化而得標題化合物*白色玻璃形態· 1 Η N M R ( C D C 13): 1. 7 9 ( m - 2 H ) · 2 . 3 8 ( s · 3 H ) · 2. 5 2 ( s * 3 H ) ，2. 5 4 ( t * 3 H )， 3. 5 6 ( t · 2 H ) 3 . 8 6 ( t * 2 H ) · 5 · 1 2 ( s · 2 H ) · 7 . 2 0 ( s · 4 H )， 7. 51(s，2H)ppm· 13 C NMR(CDCla) : 1 6 . 20，21. 13 >2 5. 53*29. 6 4*4 3. 5 1*5 3. 88· 5 8 . 2 4-1 2 7. 7 8*1 2 8. 77· 1 2 9. 33*133. 5 1*1 3 6. 18， 1 3 7. 4 1*1 4 2. 9 3-1 5 9. 13， 164. 89ppm· IR(KBr) ·· 3350 · 2935 - 1540cm-1 • 元素分析：理論值（C24Ha<1NsOSCl3): Μ滴部中吹栉肀局工消费合作权印^ C，53. 6 9 ： H · 4 . 50: N · 1 3 . 0 4 ; 實測值：C，53. 33:H*4. 44: N · 1 2 . 8 4· 窗例2 : 下列化合物係以逋當以及逋當4 一氣基一 1 H —吡唑本纸張尺度適用中國®家標窣（CNS )以現柏（210X29祕> -26 _ 4440 1 A7 Η 7 經沪部中决標s,局只工消f合竹社印製五、發明説明 ( 24 ) i ί 並 [ 3 4 一 d 嘧淀開始且依實例 1 之方法製成 1 1 1 3 一 \ ( ¥ 棊 ) 一 c 3 * 6 __ 一甲筚 ( 2 4 ♦ 6 一 1 I II 1 氣華苹華 ) 1 H 吡哗 r 3 » 4 d ) 喷啶 _ 4 _ 1 1 I 基 1 _ 腌棊 } 丙醉 it € U] 1 1 I a 1 I 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) * 1ϊ ΐΓ； 1 1 1 1 • 8 4 — 2 0 C m » 2 Η ) * 2 - 4 1 ( s » 3 Η ) ；Τ. .ύ. 1 卞 1 » 2 - 5 1 ( s i 3 Η ) 3 - 5 5 ( t » 2 Η ) » Hi η 1 ι 3 - 9 1 ( t 1 2 H ) 4 9 9 ( S t 2 Η ) * 7 * 3 ：['ΐ 本 it _ 7 • 5 (..m » 5 H ) 1 7 4 7 ( S t 2 Η ) P Ρ m • Γϊ 1 1 I C SO 4 4 n m 0 1 e S • 1 1 3 一 f ( 4 _ 甲華笮基 ) 一 C 6 甲華 _ 3 丙棊 1 1_ ( 2 t 4 1 6 苹棊 ) 1 Η 毗畔 [ 3 * 1 訂 4 d 嘧淀 4 蓽 1 胺華 } Η 醉 1 1 1 Η N M R ( C D C ] a) 1 1 0 * 7 δ ( t 1 3 H ) t 1 • 6 5 — 1 - 9 0 ( ΙΏ 4 Η 1 1 ) 2 3 8 ( s t 3 Η ) t 2 5 4 ( S t 3 Η ) 2 7 7 ( t » 2 H ) ♦ 3 - 5 7 ( t 2 Η ) 1 1 3 * 8 9 ( t » 2 H ) • 4 - 9 3 ( s » 2 Η ) 1 I 7 • 1 8 ( q * 4 H ) » 7 暑 5 0 ( s 2 Η ) Ρ Ρ m • 1 1 I I C 5 Ο ： δ 5 0 n m 0 1 e S • 1 I 3 _ f ( 4 一甲華苄華 ) [ 6 w 甲棊 3 --上 7, 華 1 I 上 ( 2 4 v 6 三氣華苹華 ) 1 Η 吡哗 r 3 » I 1 1 4 d 1 淀 4 基 1 胺華 } 丙醉 • I 1 I 1 Η N [MR ( C D C 1 3 ) 1 1 1 率樣困國中用適 Λ1 尺張紙本 <ν·' 7 9 2 27 4440 1 8 A7 li? 經涑部中决疗4,'局Μ工消佗合作社印製五、發明説明 ( 25 ) 1 | 1 - 2 3 ( t » 3 H ) t 1 7 8 ( m * 2 H ) t 1 I 2 . 3 4 ( s t 3 H ) I 2 5 0 ( S 奮 3 H ) » 1 1 3 - 5 4 ( t 1 2 H ) » 3 • 8 5 ( t t 2 H ) » 1 1 4 9 0 ( s » 2 H ) 9 7 1 5 ( q t 4 H ) t 1 I 说 1 1 7 , 4 8 ( s » 2 H ) Ρ Ρ m • 11 ιΓι 1 | 之 1 I C 5 0 5 0 n m 0 1 e S • il. * 1 1 3 -L.T ί ( 4 _ 甲苄華 ) f 3 6 二甲華 __ 1 一 r JTi 1 1 丄 ?, 4 t 6 三甲華苹華 ) 1 Η 吡畔 ψ f 3 » 4 /j- 1 1 I d ) 嘛陡 4 m 〕胺 ί 丙醉本 T\ 1 Η N M R ( C D C la) 1 1 1 1 - 8 2 ( m » 2 Η ) » 1 - 9 0 ( s » 6 H ) * 1 I 2 * 3 C s t 3 H ) I 2 • 3 5 ( S 3 H ) 訂 1 2 • 4 1 ( s 1 3 Η ) * 2 * 5 5 ( s t 3 H ) i i I 3 - 5 5 ( t I 2 Η ) % 3 * 9 3 ( t 2 H ) % 1 1 I 4 9 5 ( s t 2 Η ) 9 6 9 4 ( s » 2 H ) t 1 1 7 1 8 ( q 1 4 Η ) Ρ P m • 吖 I c BO *· 2 0 n m 0 1 e S » 1 1 丁棊 _ f 3 * 6 二甲棊一 1 ( 2 4 » f? —r 甲 1 基苯棊 ) 1 H 吡哗 f 3 » 4 d 1 啼啼 4 荸 1 l 一 Zl 一胺 1 1 1 1 Η N M R (C D C 1 3 ) 1 1 0 * 9 6 ( t 1 3 Η ) t 1 • 2 9 ( t t 3 H ) 1 - 3 1 1 — 1 • 4 5 ( m 2 Η ) • 1 * 6 一 1 * 8 c m 2 H ) 1 1 » 1 .. 9 0 ( s 6 Η ) « 2 • 2 9 ( S « 3 H ) f l 1 本紙張尺度適用中國國家枕準（CNS )Λ4^枋（2I0X297公)Ρ ) -28 - 444CM 8 Μ 111 經滅部中央標"'/3Μ工消狞合竹社印" 五、發明説明（26 ) I | 2 . 4 2 ( S t 3 H ) 2 * 6 6 ( S 3 Η ) t 1 I 3 . 7 0 C d d t 2 H ) 3 > 7 7 ( Q 2 Η ) V 1 1 I 6 . 9 2 ( S > 2 H ) P P τη • 1 1 1 第一丁某 f 3 〇一二甲華一 1 *— ( 2 » 4 * 6 — 1 1 I 1 甲基苯基 ) 一 1 H — 毗啤並 c 3 4 一 d 晡啶 — 4 一棊 1 之 i )- 肢 /T. & rji 1 | 1 Η N M R ( C D C 1 s) } 項 /) 1 \ 1 . 0 0 ( t » 3 H ) 1 - 3 ( d » 3 Η ) * % 本 ★ Τί 1 1 . 6 一 1 * 7 2 ( m t 2 Η ) 1 1 . 9 0 ( 2 組 St 6 H ) 1 1 2 . 3 0 ( S » 3 H ) 2 - 4 9 ( S 3 Η ) t 1 1 2 . 6 2 ( S t 3 H ) t 4 • 4 一 4 • 5 ( m t 1 H ) * 訂 I 4 . 9 ( d 1 1 H ) 6 * 9 ( S » 2 Η ) Ρ Ρ m 〇 1 I ( 3 6 一 — 甲箪 1 一 ( 2 4 * 6 三甲某茏某 1 1 )- 1 Η Dtt 啤# r 3 4 d Ί 嘧啶 4 棊 ( 1 乙 1 | 某丙某 ) 一胺氚氢醣谄 Y 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 1 1 1 . 0 8 ( t » 6 H ) I 1 8 3 ( m 4 Η ) 1 1 1 . 9 0 ( S * 6 H ) t 2 • 3 5 ( S 3 Η ) 1 I 2 · 6 0 ( S » 3 H ) t 2 • 7 5 ( S 3 Η ) 4 0 1 1 | -4 * 1 5 ( m t 1 H ) 6 • 9 7 ( s 2 Η ) 1 1 I 10 - 1 ( d » 1 H ) « 1 4 - 9 ( S t 1 Η ) P P m • 1 1 2 一 [ 3 V 6 _ 二甲華一 1 一 ( 2 4 f} _ —* 甲基 1 1 苯某） 1 Η DH;啤# f 3 * 4 d ) 嘧啶 4 基胺某 1 / 1 本紙乐尺度適用中國困家榡卑（CNS)A4见招（21〇x29m ) -29 - 4440 1 8 A7 B7 五、發明説明（27 ) 1 —酿Μ鈑酴谄

—(2，4 * 田某苯基）一 1H —吡唑#Γ3，4 經"_部中央i?a,局貝工消费合竹杜印双一 d Ί啼哺乾燥THF (lm文）中之1 一甲氧基一 2 —丁醇（ 208mg，1. 99mmoJ?)和氣化納（53mg · 1. 3 3mm〇J2)混合物在室溫下攪拌10分鐘•混合物用4 一氣基一3 · 6 —二甲基一 1 一（2 · 4 · 6 —三甲基苯基）一 1H —吡唑並〔3，4 一 d〕嘧啶（200 mg，〇. 6 6 5mmoJZ)處理且於室溫下攪拌2小時 •混合物用水驟熄反應且用乙酸乙酯萃取•有機靥經乾燥且溴縮而得油狀物，其經矽膠管柱層析純化（使用氣仿作爲洗提液）而得1 8 5mg ·標題化合物，白中帶黄色固體· 本紙張尺度適用中Η困家樣年（CNS > ( 210X29·^'fT)----- -30 - 4440 t 8 A7

IP - ~ 一. ---- 五、發明説明（28 ) i H NMR(CDCls); M妒部中戎栉ii-局月工消费合竹社印¾ 1 - 0 2 ( 9 t t 3 Η ) > 1 - 7 — 1 • 9 ( m 1 2 Η ) 9 1 • 9 0 ( S * 3 Η ) 1 1 - 9 1 ( S 1 3 Η ) * 2 3 0 ( S t 3 Η ) 窜 2 • 5 3 ( S » 3 Η ) » 2 - 6 2 ( S t 3 Η ) t 3 - 4 1 ( S » 3 Η ) 3 . 5 一 3 * 8 9 ( m * 2 Η > » 5 6 4 ( m 1 1 Η ) t 6 • 9 4 ( S » 2 Η ) P P τη • 以下製備說明以上實例中所用起始物之製備 • 鞅備 A - 5 胺華一 3 _ 甲硫苹一 1 — ( 2 t 4 t ρ 一三華芣蒂 ) 1 Η 吡畔 4 甲醣胯 2 5 0 m St 甲醇中之雙 ( 甲硫基 ) 伸甲基氰基乙醯胺 ( 7 * 8 0 0 s f 5 0 m m 0 文 ) 和 2 * 4 t 6 一三氮基苯基肼 ( 1 0 • 5 7 5 e 1 5 0 m m 0 J2 ) 混合物在回流下加熱 2 - 5 小時 • 冷卻混合物且加入水 • 形成沉澱物且過漶而得 1 4 3 2 3 S ( 8 1 5 % 產率 ) 檫題化合物 ψ 白色固髏警 1 H Ν Μ R (C D C 1 3 ) * 2 - 6 ( S 1 3 Η ) • 5 5 ( b r S • 2 Η ) « 7 * 5 ( S * 2 Η ) Ρ Ρ m • 小部份固髖用氣仿再結晶而得白色晶 flft « m * P 1 9 8 一 1 9 9 •C 舉元索分析 = 理論值 ( C 11 Η 9 C 1 3 N 4〇 S ) C • 3 7 5 7 ； Η * 2 5 8 t vrliirn^-iii.if^.^^-rtJ^ks) N · 1 5 . 9 3 : 本紙ft尺度iSWtBIH料ilM CNS ) A4*ttt ( 2Ι0Χ297^<ΓΤ >·

.IT -31 - 44401 8 A7 Η 7 五、發明说明（29 ) 資測值：C，37. 54;Η*2· 51: Ν · 1 5 . 7 3 · 脚櫥B : 1 . 5 —胺某—3 —甲硫某一 1 一 ( 2 · 6 —二氛某一 4 -三氣甲某苯某）一 1 Η —吡哗一 4 一甲醯腌標題化合物係依製備Α之方法且以2 * 6 —二氯基一 4 一三氟甲基苯基肼爲起始物製爲白色固髖· 1 H NMR (CDC 13): 2 . 5 8 ( s · 3 Η ) * 5 . 25(brs，2H)， 7. 72(s，2H)ppm· 2 . 5 —胺某一3 —甲硫某一 1 一（2，4 · 6 —三甲某苯某）一1 Η —毗唑一 4 一甲醯胺槺題化合物係依製備Α之方法且以2 · 4，6 —三甲基苯基肼爲起始物製成· 1 H NMR (CDC 1 a ): 1. 9 8 ( s * 6 Η ) » 2 . 2 5 ( s · 3 Η ) · 2 . 5 (s，3H) ，5. 2 ( b r s · 2 Η ) ，7. 9 ( s · 2 Η ) ppm· 3 . 5 —胺某一 3 —甲硫某一1 一（2，6 —二氣某一4 一三氰甲基苯某）一lH-ft哗一4一甲晡標題化合物係依製備A之方法且以雙（甲硫基）亞甲本紙張尺度適用中國國家枕率（CNS ) ( 210><2们公圮>

-32 - 4440 1 8 Α7 _____ΙΠ _ ___ 五、發明説明（30 ) 基丙二腈及2，6 —二氣基一 4 一三氯基甲基苯基肼爲起始物製成· 1 Η N M R ( C D C 1 a ): 2. 5 ( s * 3 H ) * 4 . 5(s，2H) ，7 . 75( s * 2 H ) ppm· 4 . 5 —胺基一 1 一（2 · 4 · 6 —三飯某苯某）一1 H 一 Mth啤一 4 一甲讀槺題化合物係製爲橙色固釐，m. p. 208.5- 2 0 9 .5 eC •利用製備Α之方法且以乙氣基亞甲基丙二腈和 2 ，4 · 6 -三氯基苯基肼爲起始物 • 1 Η Ν MR (C D C 1 3): 4 . 5 (b r s · 2 Η )，7 . 5 ( s » 2 Η )， 7 . 7 (s * 1 H ) ppm· 製備 C • φ 5 一胺某一 3 —甲硫某一1 一（2 * 6 一二-基一 4 _三

11T 氟甲某苯某）一 1 Η —毗唑一 4 一甲》腌 5 —胺基一 3 —甲硫基一 1 一（2 · 6 —二氣基一 4 -三氟甲基苯基）一 1Η-吡唑一 4 一甲两（2. 7g， 7. 35mm〇i) ，30%過氧化氫（10m 又）•氬氧化銨（90mJ?)，甲酵（70mJ?)及水（15m^ )之混合物在高壓反應器中攪拌10小時·過濾混合物且用水洗滌而得白中帶黄色固tt·瀘液用水稀釋且用乙酸乙本紙張尺度適用中國國家栋车（CNS > 格（210χ«7,ϋΊ ~ ' ~ -33 - 4440 1 e Α7 _____J17__ 五、發明説明（31 ) 酯萃取•有機層經乾燥且濃縮以回收更多的產物•白中帶黃色固®•混合兩份白中帶黄色固髏而得1. 400g所要檫題化合物，其和製備B之第一標題化合物相同· 製備D : .5 —胺基一 1一（2，4 · 6 —三鈑葚苯某）—ΪΗ —舭唑一 4 一甲BF除 -*π 於經冷卻之濃硫酸（1 0mJ2 )中逐份地在4 5分鐘內加入5 —胺基一 1— (2，4，6 —三氯基苯基）一 1 H — Dtt 哩一4 —甲晡（4. 000g，13. 9mmoJZ )*加完後讓反應混合物在室溫下m拌1小時•將混合物在攪拌同時傾至冰上且溶液用冰浴中之1 5%N a OH中和•形成沉》物且過濾而得3. 57g黄色固體· 1 Η N M R ( C D C 1 a ): 5. 3(brs，2H) * 5 . 6 ( b r s · 2 H ) · 7 . 5 ( s * 2 H ) ，7. 7(s，lH)ppm· 炫浐部中史栉來局貝工消开合竹社印鉍魁備E : 2 —覦某-3— (NZ - 2 » 4 · 6_三氳某苯某阱某）丁一 2 _嫌酹璇腌 1 5miZ乙酵及3mJ2氯仿中之2 —氤基一 3 —乙氧基一丁 _2 —烯酸蘿胺（616mg · 4mmoJZ)混合物在回流下加熱6小時而得7 5 4mg標題化合物•白色固體，m. p. 204 — 206 *C· 木紙張尺度速用中國國家榡隼（CNS ) Λ4從梢（210X297公二 -34 - 4440 1 8 A7

Ii7 ______ ' - . . *- " 五、發明説明（32〉 »H NMR (DMSO-de) ： 2· 3 5 ( s · 3 Η ) • 6. 9 5 ( b r s · 2 H ) *7. 6 ( s * 2 H ) ’ 7 . 9 5 ( s * 1 H ) -11. 7(s*lH)ppm* asi 備 f : 2 —覦某一 3 —（N — · 4，6 —三氢某苯基肼基）戊_ 2 _烯醴醣胺標題化合物係依類似製備E之方法且以2 -氰基- 3 一甲氧基一戊-2 —嫌酸醣胺爲起始物製成· 1H NMR ( C D C 13) :1. 2 ( t，3H) · 3. 0 ( q · 2 H ) - 4 . 0 ( s · 3 H ) · 5 . 5( brs，lH) ，6. 0(brs，lH)ppm· 製備G : 3，6—二甲某_1 一（2 » 4 · β —三氢某苯某）—1 Η —吡啤#C3，4 一 dl睐瞄一 4 一醃 &沭部中央行卑而只工消费合作社印^ 1^---：------V______丁，-=* ("尤咕^^:^之注厶；^項洱磧'Λν本) 2 -氰基一 3 —（N- - 2 · 4 * 6 —三氣基苯基阱基）一丁一 2_烯酸醢胺（〇. 62〇g，2· 02 mmoJZ)及乙菌胺（lg，16. 95mmoJ2)混合物在回流下加热15小時•冷卻混合物且用水稀釋及用氣仿萃取•有機餍經分離•乾燥及濃縮而得0. 325g( 4 7%)檫題化合物，棕色固體· 1 Η N M R ( C D C 1 a )： 2. 5(s，3H) ·2. 7(s，3H)，本紙张尺Jtifi用中81B<：揉HM CNS ) ( 21GX297公 1Π — -35 _ 4440 1 8 Α7 Η 7 五、發明説明（33 ) 7. 5 ( s · 2 H ) p P m · ---------y! (-JftKw竹而之>i.*d 項/yJAs 本貝) 郸備Η : 3 —乙基一 6 —甲某一1_ (2，4 · R —-飪某苯某） -1Η —吡唑#「3，4-dl晡啶一 4一酶標題化合物之粗物質係依類似製備G之方法製爲棕色固《且毋需純化即用於次一步K中· 製備I : 2—氰某-3_ (N'-2 · 4，6_三氢某苯某阱某） R — 2 _嫌》醣胺檫題化合物係依類似製備E之方法且以2 —氰基一3 -甲氧基一己一2 _烯酸爲起始物製爲黃色固髖· 1 Η N M R ( C D C 13): 1. 0 7 ( t * 3 H ) *1. 7 1 ( m * 2 H ) » 2 . 87(dd，2H) * 6 . 9 ( s · 1 H )， 7. 29(s，2H) ，11_ 5 0 ( s · 1 H ) p P m 争郸備J : ϋ-胺某 — 丙某一 1一（2 » 4，fi，一 = 苯基 )—lH—Dth啤一 4 一甲醯脓 2 —氰基一 3 -（N> - 2，4，6 —三氣基苯基肼基）一己一 2_乙烯酸贐胺（1. 920g*5. 552

本紙張尺度適用中困B家梂丰< CNS > ( 2丨0X297公JM 36 A7 __ IP . , _ --- 8 ) 及乙醯胺 ( 3 2 6 2 S * 5 5 2 0 m m 0 il ) 溶液在回流下加熱 3 小時 • 冷卻反應混合物且用 2 0 m 9. 水處理 • 形成沉 m 物且過濂而得 2 - 0 2 4 g 灰褐色固體 • 固體溶入乙酸乙酯和水中 • 分離有機層 « 乾燥且 m 縮而得 1 - 6 8 5 ε 檩題化合物 • 1 Η N M R (C D C ] 【3 ) • 1 • 0 2 ( t » 3 Η ) 1 1 8 2 ( m » 2 Η ) .1 2 準 7 5 ( t t 2 Η ) f 5 . 4 ( b r S 1 1 Η ) t 5 • 5 5 ( b Γ S > 1 Η ) » 7 • 5 ( S > 2 Η ) Ρ Ρ m • 4440 1 8 五、發明説明（34) 製備κ : 3 —正丙某一 6 —甲某一1 -( ---------V------訂 (-^wwwvg-.^^^^A^^i 本打) 1 Η -吡哗# λ<ί 經浐部中央標^t5t=i-x消费合竹社印絮製備J之檁題化合物（1. 617g，4. 8 5 minoi?)和乙睡胺（3. 203g*5. 42mmoJ2 )在回流下加熱5小時•液相層析（薄屠靥析）顯示所有起始物已耗盡•冷卻混合物且用水歧熄反應•形成沉澱物且過濾而得灰褐色固B·固體溶入氣仿及水中•分離有機層，乾燥且濃綰而得1. 617g標題化合物之棕色油狀物· 1 Η N M R ( C D C la)： 0 · 9 5 ( t * 3 H ) · 1 . 8 4 ( m · 2 H )， 2 . 4 4 ( s · 3 H ) *2. 95(t*2H) · 7 . 4 8 ( s * 2 H ) *11. 1 5 ( b r s · 1 H ) 本紙張尺度適用中困國家枕丰（CNS > ( 2丨0X297公 -37 4440 1 8 A7 _______B7___________ 五、發明说明（35 ) ppm· nflfl i —^ϋ tm 1 ,v* {-"^rn^'-rv;-·箏項AJA〈巧本订) 製備L : 5-路某一葚其一 3_甲硫基一1 Η —毗唑一4 一甲麼胺標題化合物係依製備Α之方法且以雙（甲硫基 )亞甲基氰基乙醯胺和某基肼爲起始物製爲黄色固體* 1 Η N M R ( C D C 1 a )： 2 .6 ( s '3 H )· 4 • 0 (s t 1 H ) • 5 . 3( b r s » 1 H ) ♦ 5 . 4 5 ( b r s • 1 H )* 7 .4 5 — 7 . 6 ( m * 5 H ) * 7 9 - 8 .0 5 (m » 2 H ) ppm· 製備Μ : 3 ， 6 一二甲蓋一（2 » 4，6_三申某茏某）一1 H-毗睞，4-dl晡啶一 4 -醇 5mJ2甲醇中之2 —氰基一3 —乙氧基一丁一 2 —烯酸醯胺（573mg，3. 72mm〇i) ·2·4·6 -三甲基苯基肼HC1埴（695mg，3. 72 mmoj?)，三乙胺（377mg · 3 ，73mmoJ2) 混合物在回流下加熱15小時•冷卻反應混合物且用水稀釋*用乙酸乙酯萃取•有檐層經乾燥及濉縮而得4 3 4 mg棕色固證，其直接用於下一反應中•棕色固體用乙醯胺（1 . 600g · 27mmoJZ)處理且於回流下加熱本紙張又度適用中困®家扰芈（CNS ) < 2丨ΟX Μ?公舡> 4440 1 8 A7 五、發明説明（36 ) ________!Γ 1 5小時· 冷卻反應混合物 t 用水稀釋且用乙酸乙酯萃取 *有機層經乾燥及濃縮而得 4 0 〇 m g ，帶暗紅色固體 « 其經矽膠管柱層析純化（使用氣仿作爲洗提液）而得 110 m β 標題化合物之黄褐色固髏鲁 1 Η Ν Μ 1 R (C D C 1 a ) ♦ 2 . 0 (s 夤 3 Η )* 2 • 3 ( s » 3 Η ) . 2 . 4 5 ( s · 3 Η ) 9 2 • 6 5 ( S t 3 Η ) • 7 . 0 ( s »2 Η )p p m · 製備N : 6-甲某一3 —甲硫某一1 一（2，4，fi -三氢某 ---------京-- (-^""力而-^-^箏巧再^^^本石) Η — ΡίΗ 啤# 4 - d -4 it 5 —胺基—1 (2 4*6 氣基苯基）一 3 - 甲硫基吡唑一 4一甲醢胺（7. 032g，20mmoj? )和乙醢胺（8. 85〇8，15〇111111〇芡）混合物在回流下加熱15小時·冷卻®合物且用水及少量甲醇驟熄反應•形成沉灘物且過濾而得4. 343g (58%)檫題化合物之棕色固《· 1 Η N M R ( C D C 1 3): 2. 5(s，3H)，2. 6 5 ( s · 3 H ) ，7 · 5( s ' 2 H ) *12. 2 (brs · lH)ppm· 脚備o : ft —甲基一3 —田疏某一1 一（2，ft-二氬某一4 —= 本紙张尺度適用中困國家梂丰（CNS > ( 2ΙΟΧ297ϋ 39 4440 1 8 A7 _______ΙΓ________ 五、發明説明（37 ) te申甚笼某）一 1 Η —肶睞並「3 · 4-d〕嘧啶一 4 —

WL 標題化合物係依類似製備N之方法製爲黃色固體’產率：6 6 % · 1 Η N M R ( C D C Is): 2. 5(s，3H) ，2. 6 5 C s · 3 H ) *7. 7 5 (s * 2 H ) ·11. 5 (brs * 1H) ppm· 越備P : fi-甲某一 3_甲硫某一 1 一（2，4 · 6—三甲某苯某 )一 1H — 1ft 唑並 C3 * 4 — dl 晡啶一4-酿 5_胺基一 3 —甲硫基一 1一（2 * 4 * 6 —三甲基苯基）一 4 —甲發胺（340mg. 1. 17mmo^) 和乙趣胺（69 1mg，ll. 7mmoJ2)之混合物在回流下加熱9小時•反應混合物用水思[熄反應且用乙酸乙酯萃取•有機層經乾燥及濃縮而得標題化合物，棕色固體，7 4 %產率· 1 Η N M R ( C D C 1 a ): 2. 〇 C s · 6 H )，2. 3(s*3H) ，2. 5 ( s ，3H) - 2. 6(s，3H)，7. 0(s，2H)， 11- 7 (br s * 1H) ppm* mm q - fi _ 里_基一 1 一（2，4，fi-=氳某笨某）一 1 H — PH:

本紙张尺度適用中困®«:枒芈（CNS ) ( 210X297公H 对汔κ-^.ΐ/ι而之·•l.v.^'J'^l^rJ-AviJ 本 >_ 訂經溁部中央標ί('·局只工消资合作社印鉍 -40 - 4440 1 8 A7 _______B7 五、發明説明（38 ) wfi fr { 3 • 4 一 d ] _ 瞭一 4 — 醉係依製備 Ρ 之方法且以 5 — 胺基 — 1 一 ( 2 » 4 6 苯基 ) -1 Η 一吡唑一 4 一甲醯胺爲起始物而製成· 1 Η N r μ r (C D C 1 3) • 2 • 5 ( S 3 Η ) » 7 . 5 ( S * 2 Η )， 8 . 3 ( S t 1 Η ) P Ρ m • 3 一甲硫基一 1 一 (2 t 4 • 6 一 — 氯基苯基 )- 1 Η 一吡唑並〔3 * 4 一 d 咕啶一 4 一醇係依製備 Ρ 之方法且以 5 — 胺基一 3 一甲硫基 — 1 — (2 f 4 • 6 一三氣基苯基 ) 一 1 Η *— 吡唑 — 4 一甲醯胺及甲醢胺爲起始物製爲黄色固 e t 7 5 % 產率 « 1 Η N M R (C D C 1 3) • 2 . 6 5 (s t 3 Η ) ，7 • 5 5 和 7 • 6 0 ( 2 組 S t 2 Η ) * 7 . 8 (s * 0 . 5 Η ) » 8 - 1 5 和 8 * 2 5 (2 組 S • 1 Η )· 1 2 . 0 ( b Γ S % 0 • 5 Η ) P P m 3 一甲硫基 -1 - (2 » 6 一二氯基一 4 一 — 氟甲基苯基 ) 一 1 Η — 吡唑並〔3 1 4 一 d 嘧啶 _ 4 一醇係依製備 Ρ 之方法且以 5 一胺基 — 3 一甲硫基一 1 一 (2 4 -二氣基一 6 一= 氟甲基苯基 ) 一 1 Η 一吡唑一 4 - 甲醣胺和甲醯胺爲起始物製爲白色固 ft * 8 3 % 產率 1 Η N [MR (C D C ] :3) ; 2 . 6 ( S · 3 Η ) · 7 . 7 2 ( S 1 2 Η ) 1 8 * 0 ( * * - - · ---------^------訂------^ ^--------- (邛尤閱讀背而之注¾事項再峨』?5本页) 本紙队尺度试圯+ KK家枕呤（rNS ) Λ4规格（210X297公* > 41 4440 1 8 A7 B7 -r—-^d;:J:3:7--"rA"c*7,-ET^· 五、發明说明 ( 39 ) 1 1 S , 1 Η ) • 1 2 . 1 C b Γ S • 1 Η ) P Ρ m • 1 I 3 _ 甲硫基 -1 一 C a — 某基 ) — 1 Η 一吡唑 1 1 | 並〔 3 ，丨》 4 一 d 〕嘧啶一 4 一醉 ifi 1 1 係依製備 P 之方法且以 5 — 胺基 — 3 一甲硫基 ) — 1 t w 讀 1 -( a 一棻基 ) -1 Η — 耻唑 — 4 — 甲醯胺和甲醯胺製爲背而卜 | 之棕色固體 t 產率：6 4 % • * 1 事 1 1 Η N M R (C D C ] 3 ) 2 _ 7 ( S 3 Η ) 項再 1 1 7 . 2 — 7 • 7 (m » 5 Η ) t 7 • 7 — 8 1 ( m » 3 本 I 1 Η ) Ρ Ρ πί # 1 3 一甲硫基一 6 — 氰甲基 — 1 一 ( 2 t 4 « 6 — 1 1 氨基苯基 ) 一 1 Η - 毗唑並 C 3 * 4 一 d ) 嘧啶一 4 — 醇 1 1 係依製備 P 之方法且以 5 一胺基一 3 — 甲硫基一 1 一订 1 (2 1 4 1 6 — 三氮基苯基 ) — 1 Η — 吡唑一 4 — 甲醯胺 1 | 和三氟基乙醢胺爲起始物而製爲白色固體 1 I m . Ρ 2 2 0 -2 2 9 "C y 6 1 % 產率 • 1 1 bk 製備 R _ • 1 1 A — 菊1 華 _ 行乙棊 3 甲硫棊一 1 — ( 2 4 6 1 1 —二抵棊苹蒂 ) -1 Η 毗畔 ψ Γ 3 * 4 d ) 嘧咿 \ 1 5 一胺基 3 - 甲硫基一 1 一 ( 2 f 4 t 6 一 —r 氣基 1 I 苯基 ) 一 1 Η 吡唑一 4 f 一甲醯胺 ( 1 0 8 f 2 8 4 1 1 I m m 0 ίί ) 及丙醯胺 ( 2 * 1 0 0 S t 2 8 - 7 7 1 1 1 mm 〇 ) 混合物在 2 0 0 eC 下加热 5 小時 • 混合物用水 1 1 驟熄反應且用乙酸乙酯萃取華有機餍經乾燥及濃縮而得 1 1 本紙張尺度it用中KS家秣窄（rNS)A4ft# ( 210X297公* > -42 - 4440 1 8 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 6 0 Om g粗物質*其包含所要產物以及不想要化合物· 粗物質用1. 5mJ2氧氣化磷處理且於回流下加熱3小時 •冷卻1反應混合物且傾於冰水上及加以攪拌•形成沉澉物及過濾而得712mg银題化合物，棕色固體· 1 Η N M R ( C D C 13):. 1. 3 ( t · 3 H ) ，2. 7 ( s * 3 H ) * 3 . 0 ( q V 2 H ) * 7 . 5 (s，2H) ppm· 製備S : 4 一某 _3_ 甲硫某 _6 —甲某 _1一（2，4，fi — 三氬某苯某）一1H — Oth啤#· 4 — dl晡晗 3 —甲硫基一6 —甲基一1 一（2，4，6 —三氣基苯基）一 1H —吡唑並〔3 · 4 — d〕嘧啶一 4 一醇（ 3· 700g，9. 85mm〇i)和氧氮化磷（ 18. 115g，llmj2)混合物在回流下加热4小時 •冷卻混合物且傾於冰水上及加以攪拌10分鐘·形成沉澱物且通濾而得棕色固饅·棕色固髖在真空中泵取而得 3. 718g(96%產率）· *H N M R ( C D C 1 3): 2 . 65(s，3H) ，2. 7(s，3H)， 7. 5 (s ·2Η) ppm· 斛備T : 依製備S之方法且以逋當1H —吡唑並〔3 · 4 — d 本紙张尺度 ii ( ('NS ) Mil» ( 2)0X297^* ) " <iA^^讀背而之注念事項再硪寫本頁) 訂 -43 - 4440 1 8 Α7 Β7 五、發明説明（41) 〕嘧啶一 4 一醇爲起始物而得表1中之對應4 一氯基一吡唑並〔3，4 — d〕嘧啶·

fi..r'r,.邱 yv^.if-^Ju n^印H 本紙張尺度试州+园松家柷蜱< ('NS ) Λ4现格ί 210X297公鏟） (^lM请背而之注意事項再磧艿本页) 訂 !v -nf -44 -

Claims

4 4 4018 90. j . 0 ί； ; ^ -、'申誇專莉起釘附件A : ST , B8 ；> C8-一.D8, r y 第8712100Q號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國90年1月修正種下式所示之化合物及其藥學上可接受之酸加成墙 R

式中： A 示 NRiR2 ，或 CI^RzRn; 1^示氫原子，或Cl — Ce烷基，其可經1或2個分別選自下列之取代基Re取代：羥基，鹵素，Ci— c6烷氧基，〇 - C 一（Ca-CB)烷基* s (Ci— Ce 烷基），丨！ — — — — ! J f 1 I I 訂 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =ο ο C =° N C C /IV /-X 基烷 4 C 基烷 2 C Η 基 Ν 烯 I β Cο I C 2 I C ο ( C 基烷- 4 C N C 基烷 4 C 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐）附件1A:第 82109823 號專利申請案分割案中文說明書(含申請專利範圍）民國87年12月呈申#曰期 82 年 11 月 22 Ε 案號 0 别 Ί<Ί Wf/ϋ^, Pfh IK }f6> 以上各棚由本為填註）

專利説明書44401S 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印製發明一、名稱中文吡唑並嘧啶類化合物英文 Pyrazo1opyr i n i di nes -發明姓名困籍住、居所 (1)睞梁友平 Chen, Yuhpyng L. (1)美國 ⑴美國縻乃狄格州〇六三八五瓦特福德水景道八號 8 Waterview Drive, Waterford Connecticut 06385, USA 姓名 ⑴輝瑞肢份有限公司 (名稱） Pfizer Inc. 國籍 ⑴美固 ⑴美國纽約州•纽約•東四二街二三五號三、申請人住、居所 (料所） 235 East 42nd Street, Nev York NY> U*S.A. 代表人姓名 ⑴艾倫*史匹戈爾Spiegel, Alien J. 本紙張尺度逋用中國國家橾车（CNS > Α4洗格（210X297公釐> 裝訂線 4 4 4018 90. j . 0 ί； ; ^ -、'申誇專莉起釘附件A : ST , B8 ；> C8-一.D8, r y 第8712100Q號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國90年1月修正種下式所示之化合物及其藥學上可接受之酸加成墙 R

式中： A 示 NRiR2 ，或 CI^RzRn; 1^示氫原子，或Cl — Ce烷基，其可經1或2個分別選自下列之取代基Re取代：羥基，鹵素，Ci— c6烷氧基，〇 - C 一（Ca-CB)烷基* s (Ci— Ce 烷基），丨！ — — — — ! J f 1 I I 訂 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =ο ο C =° N C C /IV /-X 基烷 4 C 基烷 2 C Η 基 Ν 烯 I β Cο I C 2 I C ο ( C 基烷- 4 C N C 基烷 4 C 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐）