WO2009128383A1 - ３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物 - Google Patents

３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2009128383A1
WO2009128383A1 PCT/JP2009/057270 JP2009057270W WO2009128383A1 WO 2009128383 A1 WO2009128383 A1 WO 2009128383A1 JP 2009057270 W JP2009057270 W JP 2009057270W WO 2009128383 A1 WO2009128383 A1 WO 2009128383A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mixture
group
added
mmol
solvent
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/057270
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
寿 柴田
幸道 志方
晃 猪又
光玉 愼
太朗 寺内
良典 高橋
みな子 橋爪
邦稔 武田
Original Assignee
エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP09732907A priority Critical patent/EP2266990B1/en
Priority to NZ588376A priority patent/NZ588376A/en
Priority to ES09732907T priority patent/ES2396126T3/es
Priority to DK09732907.2T priority patent/DK2266990T3/da
Priority to RS20120562A priority patent/RS52561B/en
Priority to JP2010508183A priority patent/JP4654325B2/ja
Priority to RU2010146240/04A priority patent/RU2482120C2/ru
Priority to SI200930453T priority patent/SI2266990T1/sl
Priority to BRPI0911659A priority patent/BRPI0911659B8/pt
Priority to AU2009237050A priority patent/AU2009237050B2/en
Application filed by エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 filed Critical エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
Priority to CA2721670A priority patent/CA2721670C/en
Priority to CN2009801131303A priority patent/CN102007133B/zh
Priority to PL09732907T priority patent/PL2266990T3/pl
Priority to MX2010011089A priority patent/MX2010011089A/es
Priority to UAA201013461A priority patent/UA101836C2/ru
Publication of WO2009128383A1 publication Critical patent/WO2009128383A1/ja
Priority to ZA2010/06764A priority patent/ZA201006764B/en
Priority to IL208393A priority patent/IL208393A/en
Priority to HK11104407.6A priority patent/HK1150310A1/xx
Priority to HK11105942.5A priority patent/HK1151797A1/xx
Priority to HRP20121021AT priority patent/HRP20121021T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a corticotropin-releasing factor (hereinafter referred to as “CRF”) receptor antagonistic activity, a salt thereof, and a pharmaceutical use thereof.
  • CRF corticotropin-releasing factor
  • CRF is a neuropeptide consisting of 41 amino acids.
  • CRF is produced and secreted in the hypothalamus to promote the release of corticotropin (ACTH) by stress, and CRF is a neurotransmitter or neuromodulator in the brain. And integrates electrophysiology, autonomic nerves and behavior against stress.
  • ACTH corticotropin
  • CRF1 receptor There are two subtypes of CRF receptor, CRF1 receptor and CRF2 receptor, and it is reported that CRF1 receptor is distributed in large amounts in cerebral cortex, cerebellum, olfactory bulb, pituitary gland, amygdala, etc. Moreover, it has been shown that many small molecule compounds having CRF receptor antagonist activity can be therapeutic agents for depression, anxiety, stress-related diseases, and various other diseases. (See Non-Patent Document 1)
  • the present inventors have sufficient pharmacological activity, safety, pharmacokinetics as an excellent CRF receptor antagonist, depression, anxiety, irritable bowel syndrome, etc.
  • the present inventors have found a novel compound useful as a preventive or therapeutic agent for various diseases.
  • R 1 represents the formula -A 11 -A 12
  • R 2 represents a tetrahydrofurylmethyl group, a tetrahydropyranylmethyl group or a tetrahydropyranyl group
  • a 11 represents a single bond, a methylene group or a 1,2-ethylene group
  • a 12 represents a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group having a methyl group
  • R 3 means a methoxy group, a cyano group, a cyclobutyloxymethyl group, a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group
  • R 4 means a methoxy group or a chlorine atom.
  • R 2 is a tetrahydropyran-4-yl group, a tetrahydropyran-3-yl group, a (tetrahydropyran-4-yl) methyl group or a (tetrahydrofuran-3-yl) methyl group.
  • R 1 is an n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, 2- (cyclopropyl) ethyl group or (2-methylcyclopropyl) methyl group
  • ⁇ 4> A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3> or a salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to the above ⁇ 4> which is a CRF1 receptor antagonist.
  • ⁇ 6> A therapeutic or prophylactic agent for a disease effective for a CRF1 receptor antagonist, comprising the compound or salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>.
  • ⁇ 7> Depression, depressive symptoms, anxiety, irritable bowel syndrome, sleep disorder, insomnia, alcohol dependence, comprising the compound or salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3> above , Alcohol withdrawal, drug dependence, drug withdrawal, gastrointestinal dysfunction associated with stress, anorexia nervosa, eating disorders, postoperative ileus, ischemic neuropathy, stroke, excitotoxic neuropathy, seizures, epilepsy , Treatment or prevention of hypertension, schizophrenia, bipolar disorder or dementia.
  • a therapeutic or prophylactic agent for depression, depressive symptoms, anxiety or irritable bowel syndrome comprising the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3> or a salt thereof.
  • ⁇ 9> Depression, depressive symptom, anxiety, irritable bowel syndrome, sleep disorder, insomnia, alcohol obtained by administering to a patient a compound according to any one of the above ⁇ 1> to ⁇ 3> or a salt thereof
  • Addiction alcohol withdrawal symptoms, drug dependence, drug withdrawal symptoms, gastrointestinal dysfunction associated with stress, anorexia nervosa, eating disorders, postoperative ileus, ischemic neuropathy, stroke, excitotoxic neuropathy, convulsion
  • ⁇ 10> A method for treating or preventing depression, depressive symptoms, anxiety or irritable bowel syndrome, comprising administering the compound or salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3> to a patient .
  • the compound or salt thereof according to any one of the above.
  • ⁇ 12> The compound or a salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, for treating or preventing depression, depressive symptoms, anxiety or irritable bowel syndrome.
  • ⁇ 13> Depression, depressive symptoms, anxiety, irritable bowel syndrome, sleep disorders, insomnia, alcoholism, alcohol withdrawal symptoms, drug dependence, drug withdrawal symptoms, gastrointestinal dysfunction associated with stress, nervous appetite
  • a therapeutic or preventive agent for anorexia, eating disorders, postoperative ileus, ischemic neuropathy, stroke, excitotoxic neuropathy, convulsions, epilepsy, hypertension, schizophrenia, bipolar disorder or dementia Use of the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3> or a salt thereof.
  • ⁇ 14> Use of the compound or a salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3> above for producing a therapeutic or preventive agent for depression, depressive symptoms, anxiety or irritable bowel syndrome.
  • ⁇ 15-1> N-butyl-3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5,1- b] [1,3] thiazol-7-amine or a salt thereof.
  • ⁇ 15-14> 4- ⁇ 7-[(Cyclopropylmethyl) (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) amino] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-3-yl ⁇ - 3,5-dimethoxybenzonitrile or a salt thereof.
  • ⁇ 15-15> 4- ⁇ 7-[(Cyclopropylmethyl) (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) amino] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-3 -Yl ⁇ -3,5-dimethoxybenzonitrile or a salt thereof.
  • CRF receptor antagonists are effective for various diseases.
  • Depression, depressive symptoms, anxiety R121919, a CRF1 receptor antagonist is effective in improving depression, depressive symptoms, anxiety symptoms and the like.
  • R121919, a CRF1 receptor antagonist exhibits an anxiolytic effect in rats.
  • CP-154526, a CRF1 receptor antagonist exhibits antidepressant and anxiolytic effects in rats.
  • IBS Irritable bowel syndrome
  • CRF1 receptor antagonist ⁇ -helical CRF (9-41), a CRF1 receptor antagonist, suppresses intestinal hyperactivity and reduces abdominal pain and anxiety in IBS patients.
  • sleep disorders insomnia R121919, a CRF1 receptor antagonist, suppresses stress sleep disorders, particularly in highly anxious rats.
  • the CRF1 receptor antagonist CP-154526 suppresses the recurrence of behaviors for alcohol-induced alcohol in rats.
  • ⁇ -helical CRF (9-41) a CRF1 receptor antagonist, suppresses anxiety behavior in rats due to ethanol withdrawal.
  • CP-154526 a CRF1 receptor antagonist, suppresses the recurrence of behavior seeking drugs (heroin, ***e) induced by stress in rats.
  • Pretreatment with CP-154526, a CRF1 receptor antagonist suppresses the withdrawal symptoms of morphine induced by naltrexone.
  • Gastrointestinal dysfunction associated with stress NBI-27914 a CRF1 receptor antagonist, suppresses rat defecation caused by water avoidance stress.
  • NBI-27914 a CRF1 receptor antagonist
  • Anorexia nervosa eating disorder CRF1 receptor antagonists ⁇ -helical CRF (9-41) and CRA1000 suppress a decrease in eating due to stress.
  • Brain Research, 823: 221-225 (1999) (7) Postoperative ileus CP-154526, a CRF1 receptor antagonist, restores postoperative gastric emptying delay.
  • the compound according to the present invention or a salt thereof has excellent CRF receptor antagonistic activity as shown in the activity data in the following pharmacological test examples. Therefore, from the above-mentioned documents showing the relationship between the above-mentioned CRF receptor antagonism and the effect on treatment and prevention of each disease, the compound according to the present invention or a salt thereof involves CRF and / or CRF receptor.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all geometrical isomers, optical isomers, stereoisomers and tautomers generated in the structure of the compound are included in the present invention. It includes isomers such as isomers and isomer mixtures, and is not limited to the description of the formula for convenience, and may be either one isomer or a mixture containing each isomer in an arbitrary ratio.
  • the compound of the present invention may exist in an optically active form and a racemic form, but in the present invention, it is not limited to any one, and even if it is a racemic form, Even if it exists, the mixture containing each optically active substance in arbitrary ratios may be sufficient.
  • crystal polymorphism may exist, but it is not limited to any of the above, and it may be a single substance or a mixture of any of the crystal forms.
  • the compounds according to the invention include anhydrides and solvates (especially hydrates).
  • so-called metabolites produced by metabolism (oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation, etc.) of the compound (I) according to the present invention in vivo are also encompassed by the present invention.
  • compounds (so-called prodrugs) that undergo metabolism (oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation, etc.) in vivo to produce the compound (I) of the present invention are also included in the present invention.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, 1- Propyl group (n-propyl group), 2-propyl group (i-propyl group), 2-methyl-1-propyl group (i-butyl group), 2-methyl-2-propyl group (tert-butyl group), 1-butyl group (n-butyl group), 2-butyl group (s-butyl group), 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-1-butyl group, 3-methyl- 1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2-dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl Group, 2-methyl-1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 4-methyl -1-p
  • C3-6 cycloalkyl group in the present specification means a saturated aliphatic hydrocarbon group having a monocyclic number of 3 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, A cyclopentyl group or a cyclohexyl group is mentioned.
  • C3-6 cycloalkyl group having a methyl group examples include a 2-methylcyclobutyl group, a 3-methylcyclobutyl group, a 2-methylcyclopropyl group, and the like.
  • a 2-methylcyclopropyl group is preferred.
  • tetrahydropyranyl group in the present specification include a tetrahydropyran-4-yl group and a tetrahydropyran-3-yl group, and a tetrahydropyran-4-yl group is preferable. is there.
  • tetrahydropyranylmethyl group in the present specification include, for example, (tetrahydropyran-4-yl) methyl group, (tetrahydropyran-3-yl) methyl group, (tetrahydropyran-2-yl) A methyl group is exemplified, and a (tetrahydropyran-4-yl) methyl group is preferred.
  • tetrahydrofurylmethyl group examples include (tetrahydrofuran-3-yl) methyl group and (tetrahydrofuran-2-yl) methyl group, and preferred are (tetrahydrofuran-3). -Yl) methyl group.
  • anxiety refers not only to anxiety in a narrow sense but also to subordinate concepts of anxiety such as generalized anxiety disorder, panic disorder, phobia, obsessive-compulsive disorder, and post-traumatic stress disorder. It also refers to diseases and diseases that are highly related to anxiety.
  • dementia refers not only to dementia in a narrow sense, but also to Alzheimer-type senile dementia, multiple infarct dementia, senile dementia, and other diseases that fall under the subordinate concept of dementia, and It also means diseases that are highly related to dementia.
  • salt in the present specification is not particularly limited as long as it can form a salt with the compound according to the present invention, but is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • examples thereof include inorganic acid salts, organic acid salts, and acidic amino acid salts.
  • the term “salt” means that the number of acid molecules per molecule of the compound in the formed salt is not particularly limited as long as the salt is formed in an appropriate ratio unless otherwise specified.
  • the acid is about 0.1 to about 5 molecules per molecule of the compound, more preferably the acid is about 0.5 to about 2 molecules per molecule of the compound, and more preferably In one molecule of the compound, the acid is about 0.5, about 1, or about 2 molecules.
  • inorganic acid salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like
  • organic acid salts include acetate, succinate, fumarate, and the like.
  • Acid salts maleates, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
  • Preferred examples of the acidic amino acid salt include aspartate and glutamate.
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention can be produced by the following production method.
  • Ar represents the formula in the compound (I) It corresponds to the group represented by. R a and the formula Each independently represents a group such as R 1 or R 2 .
  • X 1 means B (OH) 2 or the like.
  • X 2 means a leaving group such as iodine atom, bromine atom, chlorine atom, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group. Boc means a tert-butoxycarbonyl group.
  • Process 1A This step is a step for producing compound (1B-1) by reacting compound (1A-1) and compound (1A-2) in the presence of a base and a palladium catalyst in a solvent. This step is performed with reference to the reaction conditions described in International Publication No. 04/037822 (Step 5-E in Production Method 5, Example 47), (2f) in Example 2 described later, and the like. be able to.
  • the compound represented by the general formula (1A-1) can be produced by (2e) in Example 2.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1A-2) include WO 04/037822 pamphlet (Production Examples 29 and 33), Production Examples 1C (3), 2C (6), and Example 16 (b) described later. ), 17 (d) and the like can be used.
  • the compound represented by the general formula (1A-2) a commercially available compound or a compound that can be easily produced from a commercially available compound by a method commonly performed by those skilled in the art can be used.
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-butanol, Ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, methyl-tert-butyl ether, cyclopentylmethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and mesitylene, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, fatty hydrocarbon solvents such as heptane and hexane, 1-methyl-2-pyrrolidinone, water or these
  • a mixed solvent of Preferably, water, an alcohol solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, an ether solvent or a mixed solvent thereof, more preferably a mixture of ethanol and toluene or 1,2-dimethoxy
  • the base in this step varies depending on the starting material, the solvent used and the like, and is not particularly limited.
  • Suitable examples include inorganic bases such as sodium hydrogen, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, cesium fluoride, and potassium fluoride, cyclic bases such as imidazole and pyridine, and organic amines such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine. Examples include sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the palladium catalyst varies depending on the starting material, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate / triphenyl Phosphine, palladium (II) acetate / 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) / tri-tert-butyl And phosphine, dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphine) -ferrocene] palladium (0), and the like.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 60 ° C. to 100 ° C. ° C.
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 48 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 6 hours.
  • Compound (1A-2) can be used at 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, with respect to Compound (1A-1).
  • the base can be used in an amount of 1 to 10 mole equivalents relative to Compound (1A-1), but preferably 2 to 5 mole equivalents.
  • the palladium catalyst can be used in an amount of 0.01-1 molar equivalents, preferably 0.05-0.1 molar equivalents, relative to compound (1A-1).
  • Process 1B This step is a step for producing compound (1C-1) by reacting compound (1B-1) and compound (1B-2) in the presence of a base in a solvent.
  • This step is performed with reference to the reaction conditions described in International Publication No. 04/037822 pamphlet (Step 5-A in Production Method 5, Production Example 24), (2g) in Example 2 described later, and the like. be able to.
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • an inert gas such as nitrogen or argon.
  • As the compound (1B-2) a compound that can be produced under the reaction conditions described in Production Example 1B described later can be used.
  • the compound (1B-2) a commercially available compound, or a compound that can be easily produced from a commercially available compound by a method commonly used by those skilled in the art can also be used.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • nitrile solvents such as acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2- Ether solvents such as dimethoxyethane, methyl-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, N, N-dimethylformamide, etc.
  • 1,2- Ether solvents such as dimethoxyethane, methyl-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, N, N-dimethylformamide, etc.
  • Amide solvents aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane and hexane, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof can be used, and N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide is preferable.
  • the base in this step varies depending on the starting material, the solvent used, etc., and is not particularly limited.
  • Inorganic bases such as potassium and cesium carbonate, organometallic bases such as potassium tert-butoxide, butyl lithium, methyl lithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, lithium hydride, sodium hydride
  • organometallic bases such as potassium tert-butoxide, butyl lithium, methyl lithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, lithium hydride, sodium hydride
  • Examples include hydride bases such as potassium hydride, cyclic bases such as imidazole, pyridine and 4-dimethylaminopyridine, or organic amines such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used for the reaction, and is preferably 0 ° C. to 80 ° C. (internal temperature in the reaction vessel).
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and it is preferable to add the reagent and then stir at the reaction temperature for 1 to 8 hours.
  • Compound (1B-2) can be used in an amount of 1 to 5 moles compared to Compound (1B-1).
  • the base can be used at 1 to 5 molar equivalents, preferably 1.5 molar equivalents, relative to compound (1B-1).
  • Process 1C This step is a step of producing compound (1D-1) by acid treatment of compound (1C-1). This step is carried out with reference to the reaction conditions described in International Publication No. 04/037822 (Step 5-B in Production Method 5, Production Example 24), (2g) in Example 2 described later, and the like. be able to. This step can be carried out in the absence of a solvent or in the presence of a solvent. However, when a solvent is used, the solvent used in this reaction dissolves the starting materials to some extent and inhibits the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, methyl-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, 1,4- Use an ether solvent such as dioxane, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, an aliphatic hydrocarbon solvent such as heptane or hexane, a halogen solvent such as ethyl acetate or dichloromethane, acetonitrile or a mixed solvent thereof.
  • dichloromethane That.
  • the acid in this step means hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like, and preferably trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to 40 ° C. (internal temperature in the reaction vessel).
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature.
  • the reagent is added and then stirred at the above reaction temperature for 1 to 8 hours.
  • the acid can be used in an amount of 1 mol or more based on the compound (1C-1), and a large excess of acid can also be used as a reaction solvent.
  • Step 1B and Step 1C are the same as (2g) in Example 2 described below, without any particular purification in each step, and by simply treating the reaction solution and distilling off the solvent, It can also be used as a raw material.
  • Process 1D is a step of producing compound (1E-1) by reacting compound (1D-1) and compound (1D-2) in the presence of a reducing agent in the presence of an acid or in the absence of an acid. It is.
  • This step can be carried out with reference to the reaction conditions described in International Publication No. 04/037822 (Step 5-C in Production Method 5, Production Example 24), (2g) in Example 2, and the like. it can.
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • an aldehyde compound and a ketone compound are exemplified, but a compound that can be produced under the reaction conditions described in Production Example 1A and the like described below, and a commercially available compound Alternatively, a compound that can be easily produced from a commercially available compound by a method commonly used by those skilled in the art can be used.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, 1, Examples include 2-dimethoxyethane, methyl-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, and other ether solvents, and acetic acid. These can be used alone or as a mixed solvent. It is.
  • a reducing agent usually used in a reductive amination reaction between a carbonyl compound and an amine compound can be used, and this reaction is not particularly limited.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting materials, the solvent and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 48 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 6 hours.
  • the reducing agent can be used at 0.5 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to compound (1D-1).
  • Compound (1D-2) is compound (1D-1) 1) to 5 times molar equivalent, and preferably 1 to 2 times molar equivalent.
  • Process 2A This step is a step of producing compound (2B-1) by acid treatment of compound (1B-1).
  • the reaction conditions in this step can be carried out with reference to the reaction conditions described in the production method 1, step 1C, the reaction conditions described in (12a) in Example 12 described later, and the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ethyl acetate, water, or a mixed solvent thereof may be used.
  • the acid in this step means hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like, and is preferably an ethyl acetate solution of hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 48 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 6 hours.
  • the acid can be used in an amount of 1 mol or more based on the compound (1B-1), and a large excess of acid can be used as a reaction solvent.
  • Process 2B This step is a step for producing compound (2C-1) by reacting compound (2B-1) and compound (2B-2) in the presence of a condensing agent in a solvent.
  • This step can be performed with reference to the reaction conditions described in (12b) and the like in Example 12 described later.
  • the compound represented by the general formula (2B-2) a commercially available compound or a compound that can be easily produced from a commercially available compound by a method that is usually performed by those skilled in the art can also be used.
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, methyl-tert- Ether solvents such as butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, or These mixed solvents can be used.
  • the condensing agent in this step varies depending on the starting material, the solvent used and the like and is not particularly limited.
  • reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 48 hours at the above temperature after adding the reagent.
  • Compound (2B-2) can be used at 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents, relative to Compound (2B-1).
  • the condensing agent can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to compound (2B-1).
  • This step is a step for producing compound (2D-1) by reducing compound (2C-1) in the presence of a reducing agent in a solvent.
  • This step can be performed with reference to the reaction conditions described in (12c) and the like in Example 12 described later.
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, methyl-tert- Ether solvents such as butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the reducing agent in this step varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited, and examples thereof include borane and a tetrahydrofuran solution of borane.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel).
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 24 hours at the above temperature after adding the reagent.
  • the reducing agent can be used in an amount of 1 to 10 mole equivalents relative to Compound (2C-1), but preferably 2 to 5 mole equivalents.
  • Step 2C is used as a raw material for the next step only by simple treatment of the reaction solution and the operation of distilling off the solvent, without any particular purification in each step, as in (12c) in Example 12 described below. You can also
  • Process 2D This step is a step of obtaining compound (2E-1) by reacting compound (2D-1) with compound (1D-2).
  • the same conditions and operating methods as in Production Method 1 and Step 1D can be applied.
  • the target compound in each step can be collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • reaction treatment method For example, if the entire reaction mixture is liquid, the reaction mixture may be allowed to warm to room temperature if desired, or ice-cooled to neutralize the acid, alkali, oxidizing agent or reducing agent as appropriate, and immiscible with water and ethyl acetate. An organic solvent that does not react with the target compound is added. After sufficiently shaking the mixture, the mixture is allowed to stand, and the layer containing the target compound is separated from the two separated layers. Next, a solvent that does not mix with the obtained layer and does not react with the target compound is added, the layer containing the target compound is washed, and the layer is separated.
  • the said layer When the said layer is an organic layer, it can dry using drying agents, such as anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate, and a target compound can be obtained by distilling a solvent off.
  • drying agents such as anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate
  • a target compound can be obtained by distilling a solvent off.
  • the layer is an aqueous layer, the target compound can be obtained by lyophilization after electrically desalting.
  • the target compound is collected only by distilling off substances other than the target compound (eg, solvent, reagent, etc.) under normal pressure or reduced pressure. can do.
  • the target compound is obtained by filtration.
  • the target compound collected by filtration can be washed with a suitable organic or inorganic solvent and dried as appropriate to obtain the target compound.
  • the reagent or catalyst when only the reagent or catalyst exists as a solid, or when only the reagent or catalyst precipitates as a solid in the processing operation of the reaction mixture, and the target compound is dissolved in the solution, First, the reagent or catalyst is filtered off by filtration, the filtered reagent or catalyst is washed with an appropriate organic or inorganic solvent, the resulting cleaning solution is combined with the mother liquor, and the resulting mixture is mixed with the entire reaction mixture as a liquid. By treating in the same manner as in the case, the target compound can be collected.
  • the target compound when a compound other than the target compound contained in the reaction mixture does not inhibit the reaction in the next step, the target compound can be used in the next step as it is without isolating the target compound.
  • the purity of the target compound can usually be improved by a recrystallization method.
  • a single solvent or a mixed solvent that does not react with the target compound can be used. Specifically, first, the target compound is dissolved in a single or a plurality of solvents that do not react with the target compound at room temperature or under heating. The target compound can be crystallized from the mixed solution by cooling the resulting mixed solution with ice water or the like or allowing it to stand at room temperature.
  • the purity of the target compound can be improved by various chromatographic methods.
  • weakly acidic silica gels such as silica gel 60 (70-230 mesh or 340-400 mesh) manufactured by Merck or BW-300 (300 mesh) manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.
  • the target compound has basicity
  • propylamine-coated silica gel (200-350 mesh) manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd. can also be used.
  • NAM-200H or NAM-300H manufactured by Nagara Science Co., Ltd. can be used.
  • the purity of the target compound can also be improved by distillation.
  • the target compound can be obtained by adjusting the temperature and the degree of vacuum as appropriate according to the target compound, and by a conventional distillation method.
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a free form, it can be converted into a salt state that may be formed by the compound according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention when obtained as a salt, it can be converted into a free form of the compound according to a conventional method.
  • various isomers for example, geometric isomers, optical isomers, rotational isomers, stereoisomers, tautomers, etc.
  • various isomers obtained for the compounds according to the present invention can be obtained by ordinary separation means such as recrystallization, It can be purified and isolated by using a diastereomeric salt method, an enzyme resolution method, and various types of chromatography (for example, thin layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.).
  • Examples of the additive include excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, etc. Examples include tonicity agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, and the like, and these can be used in appropriate combinations as desired.
  • Examples of the excipient include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, calcium silicate, magnesium aluminate metasilicate, Examples thereof include calcium hydrogen phosphate.
  • binder examples include polyvinyl alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl
  • examples include starch and sodium carboxymethyl starch.
  • the colorant include those permitted to be added to pharmaceuticals such as iron sesquioxide, yellow ferric oxide, carmine, caramel, ⁇ -carotene, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc. Can be mentioned.
  • flavoring agent examples include cocoa powder, mint brain, aroma powder, mint oil, dragon brain, and cinnamon powder.
  • emulsifier or surfactant examples include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, and nicotinamide.
  • suspending agent examples include hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose, in addition to the surfactant.
  • examples of the tonicity agent include glucose, sodium chloride, mannitol, sorbitol
  • Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • the preservative examples include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • examples of the stabilizer include those generally used in medicine. As said absorption promoter, what is generally used for a pharmaceutical can be mentioned.
  • the above preparations include oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, nasal drops. , Topical agents such as ear drops, poultices, lotions and injections.
  • oral preparation is formulated by appropriately combining the additives. In addition, you may coat these surfaces as needed.
  • the above external preparations are particularly excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, Formulation is made by appropriately combining stabilizers or absorption promoters.
  • the above injection is an emulsifier, surfactant, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, preservative, antioxidant, stabilizer, or absorption enhancer. Formulate with appropriate combination.
  • the dosage of the medicament according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form / salt type, sensitivity difference to the drug, specific type of disease, etc. Is 30 ⁇ g to 10 g (preferably 0.1 mg to 1 g) for oral administration per day, 30 ⁇ g to 20 g (preferably 100 ⁇ g to 10 g) for external preparations, and 30 ⁇ g to 1 g for injections (Preferably 100 ⁇ g to 1 g) is used once a day or divided into several times. In addition, about the said oral preparation and an injection, the value actually administered is shown, and about the external preparation, the value actually absorbed by the living body is shown.
  • the compounds of the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following examples, and the effects of the compounds can be confirmed by the methods described in the following test examples.
  • a compound with a document name or the like is shown to have been produced according to the document or the like.
  • s broad singlet sept: septet J: Coupling constant Hz: Hertz M: mol / L n-: normal s-: secondary tert-: tertiary N: normality CDCl 3 : deuterated chloroform DMSO-d 6 : deuterated dimethyl sulfoxide DMF: N, N-dimethylformamide DME: 1,2-dimethoxyethane THF: tetrahydrofuran DMSO: dimethyl sulfoxide NMP: N-methylpyrrolidinone WSCD: water-soluble Carbodiimide (Water-Solvable Carbideimide), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride [CAS No.
  • 4 ⁇ MS Molecular sieves 4A (pore size 4 ⁇ ) Me: methyl group EGTA: glycol ether diamine tetraacetic acid (O, O′-bis (2-aminoethyl) ethylene glycol-N, N, N ′, N′-tetraacetic acid) BSA: Bovine serum albumin under reduced pressure indicates a state of reduced pressure of about 1 to 50 mmHg using a vacuum pump, a water pump or the like.
  • “Silica gel” in “Silica gel column chromatography” described in this example means Merck silica gel 60 (70-230 mesh or 340-400 mesh), Biotage FLASH + Cartridge (KP ⁇ ) unless otherwise specified.
  • SIL pore diameter 60 mm, particle diameter 32-63 ⁇ m) or YAMAZEN Cartridge (Hi-Flash, hole diameter 60 mm, particle diameter 40 ⁇ m).
  • (NH) silica gel in “(NH) silica gel column chromatography” described in this example means propylamine-coated silica gel (200-350 mesh) manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. unless otherwise specified. Or, it means a cartridge (Hi-Flash Amino, pore size 60 mm, particle size 40 ⁇ m) manufactured by YAMAZEN.
  • Root temperature refers to a range of about 10 ° C. to 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified.
  • Trimethyl borate (4.21 mL, 37.8 mmol) was added to the mixture, and the mixture was stirred for 4 hours while gradually warming to ⁇ 20 ° C.
  • saturated aqueous ammonium chloride solution 1N hydrochloric acid, and ethyl acetate was added.
  • the organic layer was separated, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the mixture was filtered, and then the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue (solid) was washed with n-heptane to obtain the title compound (2.65 g, 11.5 mmol).
  • Trifluoromethanesulfonic acid (33.1 mL, 145 mmol) was gradually added dropwise and stirred for 30 minutes.
  • N-bromosuccinimide (18.8 g, 107 mmol) was added to the mixture at 0 ° C. and stirred for 1.5 hours.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the mixture. After sufficiently shaking the mixture, the organic layer was separated, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered, and then the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • Tetrabutylammonium fluoride (1.0 M THF solution: 91.4 mL, 91.4 mmol) was added to a mixture of the obtained residue and tetrahydrofuran (140 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the mixture at 0 ° C. After sufficiently shaking the mixture, the organic layer was separated, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered, and then the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • Bromoacetaldehyde diethyl acetal (290 mL, 1.87 mol) was added dropwise to the mixture at room temperature, then sodium iodide (9.34 g, 62.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 8 hr.
  • Water and diethyl ether were added to the mixture at room temperature. After sufficiently shaking the mixture, the organic layer was separated, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered, and then the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • Hydrazine hydrate (60.7 mL, 1.25 mol) was added to a mixture of the obtained residue and ethanol (900 mL) with stirring in a water bath, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The mixture was filtered, and the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure. 1,4-Dioxane (1 L) and 5N hydrochloric acid (200 mL) were sequentially added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. The mixture was returned to room temperature, and the solvent in the mixture was distilled off under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, and the mixture was filtered to obtain a residue and a filtrate collected by filtration.
  • 1,4-Dioxane (400 mL) and concentrated hydrochloric acid (200 mL) were sequentially added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1.5 hours.
  • 1,4-Dioxane in the mixture was distilled off under reduced pressure.
  • Sodium hydroxide was appropriately added under ice-cooling and stirring, and then ethyl acetate was added so that the liquidity of the mixture became slightly acidic.
  • the organic layer was separated, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered, and then the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • 1,2-dibromotetrafluoroethane (10.2 mL, 86 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours while warming to room temperature.
  • Saturated aqueous ammonium chloride and ethyl acetate were added to the mixture, and acetic acid was added so that the liquidity of the mixture became weakly acidic.
  • the organic layer was separated, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered, and then the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • Example 3 N- (2-cyclopropylethyl) -3- [4- (ethoxymethyl) -2,6-dimethoxyphenyl] -6-methoxy-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [ 5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine tert-butyl ⁇ 3- [4- (ethoxymethyl) -2,6-dimethoxyphenyl] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl ⁇ carbamate (100 mg, 0 .216 mmol) and DMSO (5 mL), at room temperature, powdered sodium hydroxide (17.3 mg, 0.432 mmol) and 2-cyclopropylethyl methanesulfonate (70.9 mg, 0.432 mmol) were sequentially added.
  • Example 6 3- [4- (Ethoxymethyl) -2,6-dimethoxyphenyl] -6-methoxy-N-propyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-7-amine tert-Butyl ⁇ 3- [4- (Ethoxymethyl) -2,6-dimethoxyphenyl] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl ⁇ carbamate (120 mg, 0 .259 mmol) and DMSO (0.8 mL), powdered sodium hydroxide (20.8 mg, 0.516 mmol) and 1-iodopropane (37.9 ⁇ L, 0.389 mmol) were sequentially added at room temperature for 1 hour.
  • Example 8 3- [2,6-Dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N-pentyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-7-amine tert-Butyl ⁇ 3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl ⁇ carbamate (100 mg, 0 .222 mmol) and DMF (2 mL) were added sodium hydride (60% oil dispersion: 11.6 mg, 0.289 mmol) at room temperature and stirred for 30 minutes.
  • sodium hydride 50% oil dispersion: 11.6 mg, 0.289 mmol
  • bromomethylcyclopropane (22.6 ⁇ L, 0.232 mmol) was added and stirred for 30 minutes. Water was added to the mixture under ice cooling, and then ethyl acetate was added. After sufficiently shaking the mixture, the organic layer was separated, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered, and then the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure. Dichloromethane (5 mL) was added to the resulting residue, trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The solvent in this mixture was distilled off under reduced pressure.
  • Example 10 3- [2,6-Dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N-propyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-7-amine tert-Butyl ⁇ 3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl ⁇ carbamate (58 mg, 0 .13 mmol) and DMF (4 mL) were added sodium hydride (60% oil dispersion: 6.73 mg, 0.168 mmol) at room temperature and stirred for 30 minutes.
  • sodium hydride 60% oil dispersion: 6.73 mg, 0.168 mmol
  • Example 11 N- (cyclopropylmethyl) -3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazolo [5 1-b] [1,3] thiazol-7-amine tert-Butyl ⁇ 3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl ⁇ carbamate (120 mg, 0 .267 mmol) and DMSO (0.8 mL), powdered sodium hydroxide (21.4 mg, 0.534 mmol) and cyclopropylmethyl bromide (38.8 ⁇ L, 0.401 mmol) were added at room temperature and stirred for 1 hour.
  • Example 15 4- ⁇ 7-[(Cyclopropylmethyl) (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) amino] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-3-yl ⁇ -3,5-dimethoxybenzonitrile tert-Butyl [3- (4-Cyano-2,6-dimethoxyphenyl) -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl] carbamate (90 mg, 0.21 mmol) And DMSO (0.8 mL) were mixed with powdered sodium hydroxide (16.8 mg, 0.42 mmol) and cyclopropylmethyl bromide (30.7 ⁇ L, 0.317 mmol) at room temperature and stirred for 1 hour.
  • trimethyl borate (2.48 mL, 22.2 mmol) was added, and the temperature was raised to room temperature with stirring.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the mixture under ice-cooling, and then ethyl acetate was added. After sufficiently shaking the mixture, the organic layer was separated, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered, and then the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • Example 6x 3- [4- (Ethoxymethyl) -2,6-dimethoxyphenyl] -6-methoxy-N-propyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine sulfate 3- [4- (ethoxymethyl) -2,6-dimethoxyphenyl] -6-methoxy-N-propyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl )
  • Concentrated sulfuric acid (0.88 ⁇ L) was added to a mixture of pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (8.1 mg) and ethanol (2 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was distilled off under a nitrogen stream, followed by drying to obtain the title compound (9.8 mg).
  • Example 7x N- (cyclobutylmethyl) -3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5 1-b] [1,3] thiazol-7-amine sulfate N- (cyclobutylmethyl) -3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N- (tetrahydro -2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (99.0 mg), ethanol (2 mL) and ethyl acetate (1 mL) in concentrated sulfuric acid ( 10.5 ⁇ L) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure and dried to obtain the title compound (120.4 mg).
  • Example 8x 3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N-pentyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine methanesulfonate 3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N-pentyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4 To a mixture of -yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (12.2 mg) and ethyl acetate (0.5 mL) was added methanesulfonic acid (1.58 ⁇ L). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was distilled off under a nitrogen stream and dried to obtain the title compound (14.5 mg).
  • Example 10x 3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N-propyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine hydrochloride 3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N-propyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl ) To a mixture of pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (6.98 mg) and ethyl acetate (0.5 mL) was added hydrochloric acid / diethyl ether solution (1M, 14.7 ⁇ L). It was. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and the solvent was distilled off under a nitrogen stream and dried to obtain the title compound (7.84 mg).
  • Example 11x N- (cyclopropylmethyl) -3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazolo [5 1-b] [1,3] thiazol-7-amine phosphate N- (cyclopropylmethyl) -3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N- ( Tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (30.0 mg) and ethyl acetate (0.6 mL) were added to phosphoric acid (14. 6M, 4.00 ⁇ L) was added. The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, and the solvent was distilled off under a nitrogen stream and dried to obtain the title compound (35.8 mg).
  • Example 12x 3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N-[(2-methylcyclopropyl) methyl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl ) Pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine methanesulfonate 3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N-[(2 -Methylcyclopropyl) methyl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (14.6 mg) and ethyl acetate (0.
  • Example 13x 3- [2-Chloro-6-methoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N-propyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5,1- b] [1,3] thiazol-7-amine methanesulfonate 3- [2-chloro-6-methoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N-propyl-N- (tetrahydro-2H -Pyran-4-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (10.7 mg) and ethyl acetate (0.5 mL) to a mixture of methanesulfonic acid (1.45 ⁇ L) Was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was distilled off under a nitrogen stream and dried to obtain the title compound (12.8 mg).
  • Example 14x 4- ⁇ 7-[(cyclopropylmethyl) (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) amino] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-3-yl ⁇ -3, 5-Dimethoxybenzonitrile hydrobromide 4- ⁇ 7-[(cyclopropylmethyl) (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) amino] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole- To a mixture of 3-yl ⁇ -3,5-dimethoxybenzonitrile (8.0 mg) and methanol (1 mL) was added hydrobromic acid (8.84 M, 2.4 ⁇ L), stirred at room temperature for 1 hour, The solvent was distilled off.
  • hydrobromic acid 8.84 M, 2.4 ⁇ L
  • Example 15x 4- ⁇ 7-[(cyclopropylmethyl) (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) amino] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-3-yl ⁇ -3,5-dimethoxybenzonitrile hydrochloride 4- ⁇ 7-[(cyclopropylmethyl) (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) amino] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1 , 3] thiazol-3-yl ⁇ -3,5-dimethoxybenzonitrile (26.4 mg) and ethyl acetate (0.5 mL) were added hydrochloric acid / diethyl ether solution (1M, 54.7 ⁇ L). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was distilled off under a nitrogen stream and dried to obtain the title compound (28.4 mg).
  • Example 16x N- (cyclopropylmethyl) -6-methoxy-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) -pyrazolo [5,1-b ] [1,3] thiazol-7-amine hydrochloride N- (cyclopropylmethyl) -6-methoxy-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -3- (2,4,6-trimethoxy (Phenyl) -pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (6.51 mg) and ethyl acetate (0.5 mL) in hydrochloric acid / diethyl ether solution (1M, 13.4 ⁇ L) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and the solvent was distilled off under a nitrogen stream, followed by drying to obtain the title compound (7.41 mg).
  • Example 17x 3- ⁇ 4-[(Cyclobutyroxy) methyl] -2,6-dimethoxyphenyl ⁇ -6-methoxy-N-propyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5 1-b] [1,3] thiazol-7-amine phosphate 3- ⁇ 4-[(cyclobutyroxy) methyl] -2,6-dimethoxyphenyl ⁇ -6-methoxy-N-propyl-N- ( Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (30.0 mg) and ethyl acetate (0.6 mL) were added to phosphoric acid (14. 6M, 4.00 ⁇ L) was added. The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, and the solvent was distilled off under a nitrogen stream, followed by drying to obtain the title compound (36.1 mg).
  • Test example 1 ⁇ CRFR1 binding experiment> (1) Preparation of CRFR1-expressing cells: As the experimental material for the CRFR1 binding experiment, a membrane fraction of cells that highly expressed human CRFR1 was used. CRFR1-expressing cells were prepared as follows. The full-length CRFR1 gene was obtained by PCR using human brain (QuickClone TM Clontech) as a cDNA library. The obtained DNA fragment was inserted into a cloning vector, and the base sequence was confirmed. The cDNA having the correct base sequence was transferred to an expression vector (pcDNA3.1 TM , Invitrogen).
  • the CRFR1 expression vector was introduced into HEK293 cells, and resistant cells grown in cell culture medium containing G418 (1 mg / ml) were cloned by limiting dilution. A clone having high binding ability between the membrane fraction per unit protein amount and sauvamine was finally selected from the clone cells by the binding experiment shown below and used for the experiment.
  • Membrane buffer was added to the precipitate, polytron treatment (same conditions as described above), and the supernatant obtained by centrifugation (same conditions as described above) was combined with the previous supernatant. This was centrifuged (13,000 rpm (18,000 ⁇ g), 30 minutes, 4 ° C.) to obtain a cell membrane. The precipitated cell membrane was suspended with a membrane buffer, and the cell membrane was disrupted with Polytron (level 5, 10 seconds, 3-5 times, under ice cooling) to obtain a dispersion suspension. Protein quantification was performed. It was used as a cell membrane fraction by the following method (1) or (2).
  • the dispersion was diluted with a membrane buffer containing 0.1% BSA so that the protein concentration of the dispersion suspension was 200 ⁇ g / ml, and used as a cell membrane fraction.
  • the dispersion suspension was stored frozen, thawed as necessary, dispersed again, and diluted to obtain a cell membrane fraction.
  • Binding experiment The binding competition experiment with CRF was performed by SPA (GE Healthcare) method using a 96-well plate.
  • Cell membrane fraction protein 5 ⁇ g, SPA beads 1 mg and 100 pM 125 I-CRF (Perkin Elmer) were left in the presence of the test compound for 2 hours or more at room temperature, and centrifuged (1,200 rpm (260 ⁇ g), 5 minutes) , Room temperature), and the radioactivity of each hole was measured with TopCount (registered trademark; Perkin Elmer).
  • Test example 2 ⁇ Evaluation of anxiolytic action by mouse light-dark box test> (1) Test operation: The mouse light / dark box test was performed by Belzung C.I. Misslin R., et al. , And Vogel E .; (Reference: Behavioral effects of the benzodiapine receptor partial agonist RO16-6028 in mice, Psychopharmacology, 97, 388-391, 1989).
  • the test apparatus used for this test is a black acrylic box with a lid (dark box; 15 ⁇ 10 ⁇ 20 cm) and a white acrylic box with an open top (light box; 15 ⁇ 20 ⁇ 20 cm), and a black acrylic tunnel (10 ⁇ 7 ⁇ 4.
  • Example compounds 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 13 and 14 show an excellent effect on the evaluation of the anxiolytic action by the mouse light / dark box test, and are statistical at 30 mg / kg (oral administration). Showed significant anxiolytic effects.
  • the present invention can provide a pharmaceutical composition containing a 3-phenylpyrazolo [5,1-b] thiazole compound having a CRF receptor antagonistic action or a salt thereof.
  • the compound according to the present invention or a salt thereof has excellent CRF receptor antagonistic activity, and has sufficient pharmacological activity, safety, and pharmacokinetics as a medicine.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful for the treatment or prevention of diseases involving CRF and / or CRF receptor, and in particular, depression, depressive symptoms, anxiety, irritable bowel syndrome, sleep disorders, insomnia, Alcoholism, alcohol withdrawal, drug dependence, drug withdrawal, gastrointestinal dysfunction associated with stress, anorexia nervosa, eating disorders, postoperative ileus, ischemic neuropathy, stroke, excitotoxic neuropathy, It is useful as a therapeutic / preventive agent for seizures, epilepsy, hypertension, schizophrenia, bipolar disorder or dementia.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩は、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ、医薬として、十分な薬理活性、安全性、体内動態を有する。 ［式中、Ｒ１は式－Ａ１１－Ａ１２を意味し；Ｒ２はテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を意味し；Ａ１１は単結合、メチレン基または１，２－エチレン基を意味し；Ａ１２はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基またはメチル基を有するＣ３－６シクロアルキル基を意味し；Ｒ３はメトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；Ｒ４はメトキシ基または塩素原子を意味する。］

Description

３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物
　本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ；以下、「ＣＲＦ」という。）受容体拮抗活性を有する新規化合物、その塩およびその医薬用途に関する。
　ＣＲＦは４１個のアミノ酸から成る神経ペプチドであり、ＣＲＦは視床下部において生成・分泌され、ストレスによる副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を促す他、ＣＲＦは脳内において神経伝達物質もしくは神経調節物質として働き、ストレスに対する電気生理的、自律神経及び行動等を統合している。
　ＣＲＦ受容体にはＣＲＦ１受容体とＣＲＦ２受容体の２つのサブタイプが存在し、ＣＲＦ１受容体は大脳皮質、小脳、嗅球、下垂体、扁桃核等に多く分布することが報告されている。
　また、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有する多くの低分子化合物において、うつ、不安症、ストレス性疾患、その他さまざまな疾患の治療剤になりうることが示されている。（非特許文献１参照）
　ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物として、２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチルフェニル基を持つ化合物等（特許文献１参照）等が開示されているが、本願発明であるピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール骨格を有する化合物は、一切開示も示唆もされていない。
　ピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール骨格を有する化合物としては、以下の化合物が開示されているものの、その用途は比色測定である。（特許文献２　実施例１６参照）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
米国特許出願公開第２００４／０２２４９７４号明細書 米国特許第５２３４８１８号明細書
Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ，２４：１０８９－１０９８（１９９９）
　優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物は一切知られていない。また、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有する化合物は報告されているが、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ、医薬として、十分な薬理活性、安全性、体内動態等を有するという点で必ずしも十分とは言えなかった。
　以上の現状を鑑みて、本発明者らは、鋭意検討の結果、優れたＣＲＦ受容体アンタゴニストとして十分な薬理活性、安全性、体内動態を有し、うつ病、不安症、過敏性腸症候群等の疾患の予防剤または治療剤として有用な新規化合物を見出した。
　すなわち、本発明は以下に関する。
＜１＞　下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、
Ｒ１は式－Ａ１１－Ａ１２を意味し；
Ｒ２はテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を意味し；
Ａ１１は単結合、メチレン基または１，２－エチレン基を意味し；
Ａ１２はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基またはメチル基を有するＣ３－６シクロアルキル基を意味し；
Ｒ３はメトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４はメトキシ基または塩素原子を意味する。］
＜２＞　Ｒ２が、テトラヒドロピラン－４－イル基、テトラヒドロピラン－３－イル基、（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル基または（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル基である、前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩。
＜３＞　Ｒ１がｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、２－（シクロプロピル）エチル基または（２－メチルシクロプロピル）メチル基である、前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩。
＜４＞　前記＜１＞～＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩を有効成分とする医薬組成物。
＜５＞　ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである前記＜４＞の医薬組成物。
＜６＞　前記＜１＞～＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩を含有してなる、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストに有効である疾患の治療剤または予防剤。
＜７＞　前記＜１＞～＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩を含有してなる、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤。
＜８＞　前記＜１＞～＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩を含有してなる、うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群の治療剤または予防剤。
＜９＞　前記＜１＞～＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩を患者に投与してなる、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症を治療または予防するための方法。
＜１０＞　前記＜１＞～＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩を患者に投与してなる、うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群を治療または予防するための方法。
＜１１＞　うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症を治療または予防するための前記＜１＞～＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩。
＜１２＞　うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群を治療または予防するための前記＜１＞～＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩。
＜１３＞　うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤を製造するための前記＜１＞～＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩の使用。
＜１４＞　うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群の治療剤または予防剤を製造するための前記＜１＞～＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩の使用。
＜１５－１＞　Ｎ－ブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－２＞　Ｎ－ブチル－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－３＞　Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－４＞　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－５＞　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－６＞　３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－７＞　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－８＞　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－ペンチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－９＞　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－１０＞　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－１１＞　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－１２＞　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－［（２－メチルシクロプロピル）メチル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－１３＞　３－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－１４＞　４－｛７－［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンゾニトリルもしくはその塩。
＜１５－１５＞　４－｛７－［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンゾニトリルもしくはその塩。
＜１５－１６＞　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－３－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
＜１５－１７＞　３－｛４－［（シクロブチロキシ）メチル］－２，６－ジメトキシフェニル｝－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミンもしくはその塩。
　ＣＲＦレセプターアンタゴニストは種々の疾患に有効であるとの以下の報告がなされている。
（１）うつ病、抑うつ症状、不安症
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、うつ病、うつ症状、不安症状等の改善に有効である。（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４：１７１－１８１（２０００））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、ラットにおいて抗不安作用を示す。（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１３：３７３－３８０（２００１））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ－１５４５２６が、ラットにおいて抗うつ、抗不安作用を示す。（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４９２：１９５－２０１（２００４））
（２）過敏性腸症候群（ＩＢＳ）
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα－ｈｅｌｉｃａｌ　ＣＲＦ（９－４１）が、ＩＢＳ患者の腸の運動亢進を抑制し、腹痛や不安を減少させる。（Ｇｕｔ　２００４；　５３：９５８－９６４）
（３）睡眠障害、不眠症
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、特に高度の不安症ラットにおけるストレス性睡眠障害を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６：１９７－２０８（２００２））
（４）アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ－１５４５２６が、ラットでのストレスにより惹起されたアルコールを求める行動の再発を抑制する。（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１５０：３１７－３２４（２０００））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα－ｈｅｌｉｃａｌ　ＣＲＦ（９－４１）は、エタノール禁断によるラットの不安行動を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０５：２５－３２（１９９３））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ－１５４５２６はラットでのストレスにより惹起された薬物（ヘロイン、コカイン）を求める行動の再発を抑制する。（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３７：１８４－１９０（１９９８））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ－１５４５２６を前処置することにより、ナルトレキソン誘導によるモルヒネの禁断症状を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７４：１９９－２０８（２０００））
（５）ストレスに伴う胃腸機能異常
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ－２７９１４は水回避ストレスによるラット排便を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８９３：２９－３５（２００１））
（６）神経性食思不振症、摂食障害
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα－ｈｅｌｉｃａｌ　ＣＲＦ（９－４１）やＣＲＡ１０００が、ストレスによる摂食低下を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８２３：２２１－２２５（１９９９））
（７）術後イレウス
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ－１５４５２６は術後の胃排出遅延を回復する。（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２５：６５４－６５９（２００３））
（８）認知症、アルツハイマー型老年性認知症、多発梗塞性認知症、老年期の認知症
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ－１５４５２６は急性ストレス後の学習障害を抑制する。（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３８：２０７－２１３（２００３））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα－ｈｅｌｉｃａｌ　ＣＲＦ（９－４１）はストレスによる脳内アミロイド－β上昇を抑制する。（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，１０４：１０６７３－１０６７８（２００７））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ２７９１４はＴｇ２５７６トランスジェニックマウスにおいてストレスによるＡβ上昇およびＡβプラーク沈着を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０８：１６５－１７５（２００９））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるａｎｔａｌａｒｍｉｎはストレスによる海馬のタウのリン酸化を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２７（２４）：６５５２－６５６２（２００７））
（９）虚血性神経障害、脳卒中
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα－ｈｅｌｉｃａｌ　ＣＲＦ（９－４１）が、虚血性及び興奮毒性脳障害を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６５６：４０５－４０８（１９９４））
（１０）興奮毒性神経障害
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＡｓｒｅｓｓｉｎが、カイニン酸により誘導される興奮毒性神経障害を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７４４：１６６－１７０（１９９７））
（１１）けいれん、てんかん
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ２７９１４は辺縁系発作（ＣＲＦ投与によって誘発されるけいれん、てんかん）を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７７０：８９－９５（１９９７））
（１２）高血圧
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＡｎｔａｌａｒｍｉｎはＣＲＦの脳室内投与により誘導される高血圧を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８８１：２０４－２０７（２０００））
　本発明にかかる化合物もしくはその塩は、下記記載の薬理試験例における活性データにて示されているように、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する。従って、上記のＣＲＦ受容体拮抗作用と各疾患の治療、予防への効果との関連性を示した上記各文献から、本発明にかかる化合物もしくはその塩は、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、特に、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症等の治療・予防剤として有用である。
　以下、本発明の内容について詳細に説明する。
　本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも、各異性体を任意の比率で含む混合物でもよい。従って例えば、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においてはいずれにも限定されず、ラセミ体であっても、各光学活性体のいずれかであっても、各光学活性体を任意の比率で含む混合物でもよい。
　また、結晶多形が存在することもあるが同様にいずれにも限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には無水物と溶媒和物（特に水和物）とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（Ｉ）が生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）を受けて本発明の化合物（Ｉ）を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明に包含される。
　以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
　本明細書における「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１－プロピル基（ｎ－プロピル基）、２－プロピル基（ｉ－プロピル基）、２－メチル－１－プロピル基（ｉ－ブチル基）、２－メチル－２－プロピル基（ｔｅｒｔ－ブチル基）、１－ブチル基（ｎ－ブチル基）、２－ブチル基（ｓ－ブチル基）、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－１－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、２，２－ジメチル－１－プロピル基、１－へキシル基、２－へキシル基、３－へキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、４－メチル－１－ペンチル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－１－ブチル基、２，２－ジメチル－１－ブチル基、２－エチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基等が挙られる。
　本明細書における「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、炭素数が３～６個の単環である飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が挙られる。
　本明細書における「メチル基を有するＣ３－６シクロアルキル基」とは、具体例としては、例えば２－メチルシクロブチル基、３－メチルシクロブチル基または２－メチルシクロプロピル基等が挙られ、好適には、２－メチルシクロプロピル基である。
　本明細書における「テトラヒドロピラニル基」とは、具体例としては、例えばテトラヒドロピラン－４－イル基、テトラヒドロピラン－３－イル基が挙られるが、好適にはテトラヒドロピラン－４－イル基である。
　本明細書における「テトラヒドロピラニルメチル基」とは、具体例としては、例えば（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル基、（テトラヒドロピラン－３－イル）メチル基、（テトラヒドロピラン－２－イル）メチル基が挙られるが、好適には（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル基である。
　本明細書における「テトラヒドロフリルメチル基」とは、具体例としては、例えば（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル基、（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル基が挙られるが、好適には（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル基である。
　本明細書における「不安症」とは、狭義の不安症だけでなく、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害等、不安症の下位概念に該当する疾患、および不安症に関連性の高い疾患も意味する。
　本明細書における「認知症」とは、狭義の認知症だけでなく、アルツハイマー型老年性認知症、多発梗塞性認知症、老年期の認知症等、認知症の下位概念に該当する疾患、および認知症に関連性の高い疾患も意味する。
　本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成されるものであれば特に限定されないが、好適には薬理学的に許容される塩であり、具体的には例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等があげられる。
　本明細書における「塩」とは、特に限定する記載がない限り、適宜な比で塩を形成しさえすれば、形成された塩において、当該化合物１分子に対する酸の分子数は特に限定されないが、好ましくは該化合物１分子に対して酸は、約０．１～約５分子であり、より好ましくは該化合物１分子に対して酸は、約０．５～約２分子であり、さらに好ましくは、当該化合物１分子に対して酸は、約０．５、約１、または約２分子である。
　無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等があげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等があげられる。
　酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられる。
（一般製造法）
　以下に本願発明にかかる化合物の一般製造法を示すが、これらに限定されるものではない。また、本発明化合物の一般製造法における各原料化合物・各種試薬は、塩あるいは溶媒和物（特に水和物）を形成していてもよい。
　本発明にかかる一般式（Ｉ）で表される化合物は下記の製造方法により製造することができる。
製造方法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［上記式中、Ａｒは、前記化合物（Ｉ）における、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表される基等に対応する。
　Ｒａおよび式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表される基は、それぞれ独立して前記Ｒ１またはＲ２等に対応する。
　Ｘ１はＢ（ＯＨ）２等を意味する。
　Ｘ２はヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。
　Ｂｏｃとは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を意味する。］
工程１Ａ
　本工程は、溶媒中、化合物（１Ａ－１）と化合物（１Ａ－２）とを、塩基、およびパラジウム触媒存在下、反応させることにより、化合物（１Ｂ－１）を製造する工程である。
　本工程は、国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット（製造方法５中の工程５－Ｅ、実施例４７）、後述の実施例２中の（２ｆ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
　一般式（１Ａ－１）で表される化合物は実施例２中の（２ｅ）等により製造することができる。
　一般式（１Ａ－２）で表される化合物としては、国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット（製造例２９、３３）や後述する製造例１Ｃ（３）、２Ｃ（６）、実施例１６（ｂ）、１７（ｄ）等に記載された反応条件により製造することができる化合物を用いることができる。また、一般式（１Ａ－２）で表される化合物として、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることもできる。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒、１－メチル－２－ピロリジノン、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適には、水、アルコール系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒であり、より好適にはエタノールとトルエンあるいは１，２－ジメトキシメタンと水の混合溶媒である。
　本工程における上記塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン等の環状系塩基またはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン等が挙げられるが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等である。
　上記パラジウム触媒としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリフェニルホスフィン、パラジウム（ＩＩ）アセテート／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）－フェロセン］パラジウム（０）等が挙げられる。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、６０℃～１００℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～４８時間であり、より好適には、１～６時間である。
　化合物（１Ａ－２）は、化合物（１Ａ－１）に対して、１～５倍モル当量用いることができるが、好適には、１～３倍モル当量である。
　上記塩基は、化合物（１Ａ－１）に対して、１～１０倍モル当量用いることができるが、好適には２～５倍モル当量である。
　上記パラジウム触媒は、化合物（１Ａ－１）に対して、０．０１～１倍モル当量用いることができるが、好適には０．０５～０．１倍モル当量である。
工程１Ｂ
　本工程は、溶媒中、化合物（１Ｂ－１）と化合物（１Ｂ－２）とを塩基存在下、反応させることにより化合物（１Ｃ－１）を製造する工程である。
　本工程は、国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット（製造方法５中の工程５－Ａ、製造例２４）、後述の実施例２中の（２ｇ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　化合物（１Ｂ－２）としては、後述する製造例１Ｂに記載された反応条件等により製造することができる化合物を用いることができる。化合物（１Ｂ－２）として、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることもできる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドあるいはジメチルスルホキシドである。
　本工程における塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の有機金属系塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のハイドライド系塩基、イミダゾール、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の環状系塩基またはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン等が挙げられるが、好適には水素化ナトリウムあるいは水酸化ナトリウム等である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～８０℃（反応容器中の内温）である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて１～８時間撹拌するのが好適である。
　化合物（１Ｂ－２）は、化合物（１Ｂ－１）に対して１～５倍モルの量を用いることができる。
　塩基は、化合物（１Ｂ－１）に対して１～５倍モル当量用いることができ、好適には、１．５倍モル当量である。
工程１Ｃ
　本工程は、化合物（１Ｃ－１）を酸処理することにより化合物（１Ｄ－１）を製造する工程である。
　本工程は、国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット（製造方法５中の工程５－Ｂ、製造例２４）、後述の実施例２中の（２ｇ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
　本工程は、溶媒不存在下、または溶媒存在下でも実施することができるが、溶媒を使用する場合、本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒、酢酸エチル、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適には、ジクロロメタンである。
　本工程における上記酸とは、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を意味するが、好適には、トリフルオロ酢酸である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～４０℃（反応容器中の内温）である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１～８時間撹拌するのが好適である。
　上記酸は、化合物（１Ｃ－１）に対して１モル以上の量を用いることができ、反応溶媒として、大過剰の酸を用いることもできる。
　工程１Ｂおよび工程１Ｃは、下記記載の実施例２中の（２ｇ）と同様に、各工程において特に精製することなく、反応液の簡単な処理、溶媒の留去の操作のみで次の工程の原料として使用することもできる。
工程１Ｄ
　本工程は、溶媒中、化合物（１Ｄ－１）と化合物（１Ｄ－２）とを、還元剤存在下、酸存在下または不存在下で反応させることにより化合物（１Ｅ－１）を製造する工程である。
　本工程は、国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット（製造方法５中の工程５－Ｃ、製造例２４）、実施例２中の（２ｇ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　化合物（１Ｄ－２）としては、上記に定義のように、アルデヒド化合物やケトン化合物が挙げられるが、後述する製造例１Ａ等に記載された反応条件により製造することができる化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸等があげられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることが可能である。
　還元剤は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている還元剤を用いることができ、本反応は特に限定されないが、例えばαピコリンボラン、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム等を挙げることができる。
　本工程で用いる酸としては、トリフルオロ酢酸、酢酸などを挙げることができる。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～４８時間であり、より好適には、１～６時間である。
　還元剤は、化合物（１Ｄ－１）に対し、０．５～３倍モル当量用いることができ、好適には１～２倍モル当量である
　化合物（１Ｄ－２）は、化合物（１Ｄ－１）に対し、１～５倍モル当量用いることができ、好適には１～２倍モル当量である。
製造方法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［上記式中、Ａｒ、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で表される基、Ｂｏｃは前記と同意義である。
　Ｒｄ－ＣＨ２－で表される基は、前記Ｒ１またはＲ２等に対応する。］
工程２Ａ
　本工程は、化合物（１Ｂ－１）を酸処理することにより、化合物（２Ｂ－１）を製造する工程である。
　本工程の反応条件としては、前記製造方法１、工程１Ｃに記載された反応条件や、後述の実施例１２中の（１２ａ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、酢酸エチル、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。
　本工程における上記酸とは、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を意味するが、好適には、塩酸の酢酸エチル溶液またはトリフルオロ酢酸である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～４０℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～４８時間であり、より好適には、１～６時間である。
　上記酸は、化合物（１Ｂ－１）に対して、１モル以上の量を用いることができ、反応溶媒として、大過剰の酸を用いることもできる
工程２Ｂ
　本工程は、溶媒中、化合物（２Ｂ－１）と化合物（２Ｂ－２）とを、縮合剤存在下、反応させることにより、化合物（２Ｃ－１）を製造する工程である。
　本工程は、後述の実施例１２中の（１２ｂ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
　一般式（２Ｂ－２）で表される化合物としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることもできる。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。
　本工程における上記縮合剤としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば水溶性カルボジイミド（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、またはこれらの組み合わせ等である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～４０℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～４８時間である。
　化合物（２Ｂ－２）は、化合物（２Ｂ－１）に対して、１～５倍モル当量用いることができるが、好適には、１～１．５倍モル当量である。
　上記縮合剤は、化合物（２Ｂ－１）に対して、１～１０倍モル当量用いることができる。
工程２Ｃ
　本工程は、溶媒中、化合物（２Ｃ－１）を、還元剤存在下、還元することにより、化合物（２Ｄ－１）を製造する工程である。
　本工程は、後述の実施例１２中の（１２ｃ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒であり、より好適にはテトラヒドロフランである。
　本工程における上記還元剤としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えばボラン、ボランのテトラヒドロフラン溶液等である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～２４時間である。
　上記還元剤は、化合物（２Ｃ－１）に対して、１～１０倍モル当量用いることができるが、好適には２～５倍モル当量である。
　工程２Ｃは、下記記載の実施例１２中の（１２ｃ）と同様に、各工程において特に精製することなく、反応液の簡単な処理、溶媒の留去の操作のみで次の工程の原料として使用することもできる。
工程２Ｄ
　本工程は、化合物（２Ｄ－１）と化合物（１Ｄ－２）とを反応させることにより、化合物（２Ｅ－１）を得る工程である。
　本工程の反応条件としては、製造方法１、工程１Ｄと同様な条件、操作方法を適用できる。
　上記各方法において、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。
［反応処理方法］
　例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶媒を加える。混合物を充分振とう後、静置し、分離する二層のうち目的化合物を含む層を分取する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶媒を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。当該層が有機層の場合、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶媒を留去することにより、目的化合物を得ることができる。また、当該層が水層である場合、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を得ることができる。
　また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶媒、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
　さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機または無機溶媒で洗浄し、適宜乾燥し、目的化合物を得ることができる。
　またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物の処理操作で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶媒で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。
　特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。
［精製方法］
　上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
　採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶媒または複数の混合溶媒を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶媒に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水等で冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
　採取した目的化合物が固体または液体の場合、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０－２３０ｍｅｓｈまたは３４０－４００ｍｅｓｈ）または富士シリシア化学株式会社製ＢＷ－３００（３００ｍｅｓｈ）のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有する場合等は、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００－３５０ｍｅｓｈ）等を用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノール等の高極性溶媒での溶出が必要な場合等は、長良サイエンス株式会社製ＮＡＭ－２００ＨまたはＮＡＭ－３００Ｈを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶媒で目的化合物を溶出させ、溶媒を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
　採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。目的化合物によって、適宜、温度、減圧度を調整し、蒸留法の常法により、目的化合物を得ることができる。
　本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、前記の化合物が形成していてもよい塩の状態に、常法に従って変換することができる。
　また逆に、本発明に係る化合物が塩として得られる場合、常法に従って、前記の化合物のフリー体に変換することができる。
　また、本発明に係る化合物について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
［製剤］
　本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
　上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
　上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
　上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
　上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
　上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
　上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β－カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
　上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
　上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
　上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
　上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
　上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
　上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
　上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
　上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等を挙げることができる。
　上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
　上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
　また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
　上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
　上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
　上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
　本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で３０μｇ～１０ｇ（好適には０．１ｍｇ～１ｇ）、外用剤の場合には、３０μｇ～２０ｇ（好適には１００μｇ～１０ｇ）、注射剤の場合には、３０μｇ～１ｇ（好適には１００μｇ～１ｇ）をそれぞれ１日に１回投与または数回に分けて使用する。
　なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
　本発明の化合物は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。
　本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
１Ｈ－ＮＭＲ：　プロトン核磁気共鳴
δ：化学シフト
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒ．ｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｓｅｐｔ：セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
ｎ－：ノルマル（ｎｏｒｍａｌ）
ｓ－：セカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）
ｔｅｒｔ－：ターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ-メチルピロリジノン
ＷＳＣＤ：水溶性カルボジイミド（Ｗａｔｅｒ－Ｓｏｌｕｂｌｅ　Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩［ＣＡＳ　Ｎｏ．２５９５２－５３－８］
４ÅＭＳ：モレキュラーシーブス４Ａ（孔径４Å）
Ｍｅ：メチル基
ＥＧＴＡ：グリコールエーテルジアミン四酢酸（Ｏ，Ｏ’－ビス（２－アミノエチル）エチレングリコール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸）
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
減圧下とは、真空ポンプ、水流ポンプ等を用い、約１～５０ｍｍＨｇの減圧度の状態であることを示す。
　本実施例中に記載されている「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「シリカゲル」とは、特に記載のない限り、メルク社製シリカゲル６０（７０－２３０ｍｅｓｈもしくは３４０－４００ｍｅｓｈ）、Ｂｉｏｔａｇｅ社のＦＬＡＳＨ＋Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（ＫＰ－ＳＩＬ、孔径６０Å、粒子径３２－６３μｍ）またはＹＡＭＡＺＥＮ社のＣａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｈｉ－Ｆｌａｓｈ、孔径６０Å、粒子径４０μｍ）を意味する。
　本実施例中に記載されている「（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「（ＮＨ）シリカゲル」とは、特に記載のない限り、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００－３５０ｍｅｓｈ）またはＹＡＭＡＺＥＮ社のＣａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｈｉ－Ｆｌａｓｈ　Ａｍｉｎｏ、孔径６０Å、粒子径４０μｍ）を意味する。
　「室温」とは、約１０℃から３５℃の範囲をいう。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
［製造例１Ａ］　ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　オキザリルクロライド（２．２８ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物に、－７８℃攪拌下、ＤＭＳＯ（３．７８ｍＬ，５３．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を加え、－７８℃で３０分間攪拌した。混合物に－７８℃で、テトラヒドロピラン－３－オール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, ６０, １０４１１－１０４１８, ２００４　記載の方法に従って合成）（１．３６ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を加え、－７８℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１１．１ｍＬ，７９．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで徐々に昇温させながら２時間攪拌した。
　混合物に飽和食塩水とジエチルエーテルを加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１．６２ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１Ｂ］　２－シクロプロピルエチル　メタンスルフォネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　２－シクロプロピルエタノール（５．３５ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０７ｍＬ）の混合物に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロライド（５．２９ｍＬ，６８．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．１ｍＬ，９３．１ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１０．３ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１０－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
［製造例１Ｃ（１）］　４－ブロモ－３，５－ジメトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　４－ブロモ－３，５－ジメトキシベンゾイック　アシッド（１５ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（９．６３ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ）、エチル　クロロフォルメート（５．７９ｍＬ，６０．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２０分間攪拌した。混合物に２８％アンモニア水を加え室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（固体）をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取することにより標記化合物（１１．８ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（ｓ，６Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１Ｃ（２）］　４－ブロモ－３，５－ジメトキシベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　４－ブロモ－３，５－ジメトキシベンズアミド（４ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）にトルエン（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、チオニルクロライド（３．３６ｍＬ，４６．１ｍｍｏｌ）を順次加え、５０℃で１時間攪拌した。室温下、混合物に氷水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣（固体）をジエチルエーテル／ｎ－ヘプタン（１／１）で洗浄し、標記化合物（２．０８ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，６Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１Ｃ（３）］　（４－シアノ－２，６－ジメトキシフェニル）ボロニック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　４－ブロモ－３，５－ジメトキシベンゾニトリル（２ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合物に、－１００℃攪拌下、ｎ－ブチルリチウム（１．５８Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液：５．４８ｍＬ，８．６８ｍｍｏｌ）を加え、さらに－１００℃で３０分間攪拌した。混合物にトリメチルボレート（１．８４ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、－２０℃まで昇温させながら４時間攪拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（固体）をｎ－ヘプタンで洗浄し、標記化合物（１．４３ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（ｓ，６Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ）．
［製造例２Ｃ（１）］　エチル　４－アミノ－３－メトキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　４－アミノ－３－メトキシベンゾイックアシッド（１５ｇ，８９．７ｍｍｏｌ）とエタノール（１７０ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（５ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した。混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１７．８ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例２Ｃ（２）］　エチル　４－アミノ－３－クロロ－５－メトキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　エチル　４－アミノ－３－メトキシベンゾエート（１７．８ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１７０ｍＬ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（１３．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に戻し、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝８／１→４／１）で精製し、標記化合物（１５．８ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ.ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例２Ｃ（３）］　エチル　３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　エチル　４－アミノ－３－クロロ－５－メトキシベンゾエート（１５．８ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４０ｍＬ）、ジヨードメタン（２２．２ｍＬ，２７５ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃で攪拌し、次いでイソアミルナイトライト（１３．９ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を７０℃で４０分間攪拌した。混合物を室温に戻し、次いで混合物中の溶媒を、減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝８／１→５／１）で精製し、標記化合物（１５．６ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例２Ｃ（４）］　（３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　エチル　３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシベンゾエート（１５．６ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）とトルエン（１５０ｍＬ）の混合物に、－７８℃攪拌下、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（１．０１Ｍ　トルエン溶液：９５．２ｍＬ，９６．２ｍｍｏｌ）を加え、－３０℃まで昇温させながら３時間攪拌した。混合物に、ロッシェル塩（（＋）－酒石酸ナトリウムカリウム四水和物）（７７．６ｇ，２７５ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間攪拌後、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１３．７ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ、２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）．
［製造例２Ｃ（５）］　１－クロロ－２－ヨード－３－メトキシ－５－（メトキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　（３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）メタノール（１３．７ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（９０ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：２．０２ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（３．１４ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。混合物に水、ジエチルエーテルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝８／１→４／１）で精製し、標記化合物（１３．２ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２Ｃ（６）］　［２－クロロ－６－メトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］ボロニック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　１－クロロ－２－ヨード－３－メトキシ－５－（メトキシメチル）ベンゼン（４．７２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物に、－１００℃攪拌下、ｎ－ブチルリチウム（１．５８Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液：１０．５ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を加え、－１００℃～－８５℃で３０分間攪拌した。混合物にトリメチルボレート（４．２１ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）を加え、－２０℃まで徐々に昇温させながら４時間攪拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（固体）をｎ－ヘプタンで洗浄し、標記化合物（２．６５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
実施例１　Ｎ－ブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（１ａ）２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　１，３－ジメトキシ－５－メトキシメチル－２－ブロモベンゼン（国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット　製造例８Ｘ）（３３．８ｇ，１２９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３３８ｍＬ）の混合物に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．７７Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液：５５．９ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で、３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（１１ｍＬ，１４２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させながら２時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（１６．３ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）．
（１ｂ）１－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）ベンズアルデヒド（１６．３ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に、０℃でメチルマグネシウムブロマイド（０．９９Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液：９５．９ｍＬ，９３ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。混合物を０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にジクロロメタン－アセトニトリル（９：１，１６０ｍＬ）、４ÅＭＳ（３８ｇ）、４－メチルモルフォリン－４－オキシド（１４．６ｇ，１２１ｍｍｏｌ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１．４１ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１３時間撹拌した。混合物へ酢酸エチルを加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて吸引ろ過した。得られたろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１→１／２）で精製し、標記化合物（１６．８ｇ，７５．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ）．
（１ｃ）エチル　３－｛［４－（２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－２－チオキソ－１，３－チアゾール－３（２Ｈ）－イル]－アミノ｝－３－オキソプロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　１－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］エタノン（２２．７ｇ，１０２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）、トリエチルアミン（５６．１ｍＬ，４０３ｍｍｏｌ）を加え、０℃でｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（３３．１ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、３０分撹拌した。混合物に０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（１８．８ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣とテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）の混合物に、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液：９１．４ｍＬ，９１．４ｍｍｏｌ）を加えて、３０分撹拌した。混合物に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）にて精製した。
　得られた残渣と水－エタノール（２：１，２７５ｍＬ）の混合物に、４℃でポタシウム　ヒドラジンカルボジチオエート（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１２，１９８５，３０９９－３１０６）を加え、２０時間撹拌した。混合物を、グラスフィルターにて吸引ろ過し、残渣を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた残渣とジクロロメタン（４００ｍＬ）の混合物に、０℃でエチルマロニルクロライド（８．８６ｍＬ，６６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分撹拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１→１／３）で精製し、標記化合物（１１．７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．３３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）．
（１ｄ）エチル　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－ヒドロキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　エチル　３－｛［４－（２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－２－チオキソ－１，３－チアゾール－３（２Ｈ）－イル]－アミノ｝－３－オキソプロパノエート（１１．７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）にアセトン（２３５ｍＬ）を加え、次いで、室温でヨードメタン（１７．１ｍＬ，２７６ｍｍｏｌ）を滴下し、２３時間撹拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にｔｅｒｔ－ブタノール（２３５ｍＬ）、ポタシウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドを順次加え、室温で３．５時間撹拌した。混合物に氷冷下、水を加え、次いで、混合物の液性がおよそｐＨ＝４となるように２Ｎ塩酸水溶液を加えた。析出した固体をろ取し、得られた残渣を水で洗浄、減圧下で乾燥し、標記化合物（６．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ）．
（１ｅ）エチル　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　エチル　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－ヒドロキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート（６．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１６４ｍＬ）、炭酸セシウム（２６ｇ，８０．１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４．９９ｍＬ，８０．１ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃で１５時間撹拌した。
　混合物に氷冷下で水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、標記化合物（２．８ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ）．
（１ｆ）３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシリック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　エチル　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート（２．８ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）にエタノール（１２４ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）を順次加えて、２時間加熱還流した。混合物に氷冷下で、５Ｎ塩酸水溶液（１１ｍＬ）を加え、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加え、得られた析出物をろ取し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、標記化合物（２．５２ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．３８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ）．
（１ｇ）３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシリック　アシッド（２．５２ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）にポリリン酸水溶液（２．６ｗｔ％：２１４ｍＬ）を加え、１２０℃で３．５時間加熱した。混合物を室温下で、水、酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．１７ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．
（１ｈ）３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－７－ニトロソピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール
　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール（２．１７ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）に水と５Ｎ塩酸の混合溶液（１：４，７０ｍＬ）を加え、次いで、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．０６ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物を室温下で、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（２．３４ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ）．
（１ｉ）３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－７－ニトロソピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール（２．３４ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（１０９ｍＬ）、１０％パラジウム－カーボン粉末（５０％ｗｅｔ：２．３４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を順次加え、水素雰囲気下、１時間撹拌した。混合物をセライトにてろ過し、得られたろ液中の溶媒を、減圧下で留去した。残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．４３ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
（１ｊ）ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（５００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３７５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２２時間撹拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合物：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１→１／２）で精製し、標記化合物（５１１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．
（１ｋ）Ｎ－ブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（７０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：８．１ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。混合物に室温で、１－ヨードブタン（０．０２４ｍＬ，０．２０３ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。混合物に氷冷下で水、酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　残渣に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を順次加えて、室温で１時間撹拌した。混合物中の溶媒を、減圧下で留去した。室温で、残渣に、メタノール（６ｍＬ）、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０３ｍＬ，０．３１２ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）を順次加え、次いで、０℃でα－ピコリンボラン（３３．４ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物に氷冷下で、混合物の液性がほぼ中性となるように５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／３）にて精製し、標記化合物（６１ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．００－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９２－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
実施例２　Ｎ－ブチル－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（２ａ）エチル　６－オキソ－５，６－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　マロン酸ジエチル（１００ｇ，６２４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（９００ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、炭酸セシウム（４８８ｇ，１．５ｍｏｌ）、二硫化炭素（４５．３ｍＬ，７４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。混合物にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２９０ｍＬ，１．８７ｍｏｌ）を室温で滴下した後、次いで、ヨウ化ナトリウム（９．３４ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。混合物に室温下で、水、ジエチルエーテルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣とエタノール（９００ｍＬ）の混合物に、水浴下、攪拌しながらヒドラジン水和物（６０．７ｍＬ，１．２５ｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣に１，４－ジオキサン（１Ｌ）、５Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を順次加え、６０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に戻し、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣に水を加え、この混合物をろ過し、ろ取された残渣とろ液を得た。残渣は、更に水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、標記化合物（４２．５ｇ，２００ｍｍｏｌ）を得た。
　得られた上記ろ液に酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥させることにより、さらに、標記化合物（２．６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（２ｂ）エチル　６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　エチル　６－オキソ－５，６－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート（４１．３ｇ，１９５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６２４ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、炭酸セシウム（１２７ｇ，３８９ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２４．２ｍＬ，３８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、水、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１／１）混合溶媒を加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝９／１→１／２．３）にて精製し、標記化合物（３０．７ｇ，１３６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（２ｃ）６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　エチル　６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート（３０．７ｇ，１３６ｍｍｏｌ）とエタノール（４０７ｍＬ）の混合物に室温攪拌下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３６ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。混合物の液性がほぼ中性になるように、氷冷攪拌下で、５Ｎ塩酸を適宜加えた。混合物中のエタノールを減圧下で留去した。混合物中に析出した固体をろ取し、次いで水で洗浄した。
　得られた残渣に１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）、濃塩酸（２００ｍＬ）を順次加えて、６０℃で１．５時間攪拌した。混合物中の１，４－ジオキサンを、減圧下で留去した。混合物の液性が弱酸性になるように、氷冷攪拌下で、水酸化ナトリウムを適宜加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／０→２．３／１）にて精製し、標記化合物（１５．８ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（２ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　（６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール（１５．８ｇ，１０３ｍｍｏｌ）と５Ｎ塩酸（３５０ｍＬ）の混合物に、氷冷攪拌下、亜硝酸ナトリウム（１０．６ｇ，１５４ｍｍｏｌ）と水（１１５ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した後、氷冷攪拌下、混合物の液性がほぼ中性となるように、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を適量加えた。混合物中の析出物をろ取し、水で洗浄した。
　得られた残渣にエタノール（２００ｍＬ）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）、１０％パラジウム－カーボン（５０％ｗｅｔ：１６ｇ）を順次加え、常圧　水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。混合物をセライトにてろ過し、得られたろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣とジクロロメタン（４２５ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、二炭酸　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２４．１ｇ，１１１ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１７．８ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物（１６．５ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（２ｄ－２）ｔｅｒｔ－ブチル　（６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメートの別途合成方法
　６－メトキシピラゾロ［５，１－b］チアゾール－７－カルボキシリックアシッド（３００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（４mＬ）の混合物に、室温攪拌下、トリエチルアミン（０．２１５ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（０．３２５ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、トリエチルアミン（０．６３１ｍＬ，４．５３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブタノール（０．２８９ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で、さらに３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／４）にて精製し、標記化合物（１４４ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９H），３．９８（ｓ，３H），６．１２（ｂｒ－ｓ，１H），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）
（２ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　ｔｅｒｔ－ブチル　（６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（１６．５ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４１０ｍＬ）の混合物に、－７８℃で攪拌下、ｎ－ブチルリチウム（２．７７Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液：６２．１ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で４０分間攪拌した後、１，２－ジブロモテトラフルオロエタン（１０．２ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させながら２時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、混合物の液性が弱酸性となるように酢酸を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／０→４／１）にて精製し、標記化合物（１４．３ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）．
（２ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（２．００ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（２００ｍＬ）、水（７０ｍＬ）の混合物に、２，６－ジメトキシ－４－（エトキシメチル）フェニルホウ酸（国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット　製造例３３）（２．０７ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５９ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．１３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃（内温）にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（２．４９ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、３．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．
（２ｇ）Ｎ－ブチル－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：１１．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。この混合物に、１－ヨードブタン（３３．０μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、３０分撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４２．２μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（９１．６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１４時間撹拌した。
　混合物に氷冷下、混合物の液性がほぼ中性になる程度に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（８１．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．５２－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９－３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９４－４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ）．
実施例３　Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（１００ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物に、室温で粉状水酸化ナトリウム（１７．３ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピルエチル　メタンスルフォネート（７０．９ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４２．２μＬ，０．４３２ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（９１．６ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。
　混合物に氷冷下、混合物の液性がほぼ中性になる程度に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（７８．９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：－０．０２－０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３４－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．７６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ）．
実施例４　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（１００ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の混合物に、室温で粉状水酸化ナトリウム（１７．３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロブタン（３６．４μＬ，０．３２４ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（０．６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を窒素気流により留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２９．８μＬ，０．３２４ｍｍｏｌ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（６８．７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１９／１→２．３／１）にて精製し、標記化合物（９８．９ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．８９（ｍ，６Ｈ），２．２８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９３－４．００（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
実施例５　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（１２０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）の混合物に、室温で粉状水酸化ナトリウム（２０．８ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルブロマイド（３７．７μＬ，０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（０．６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を窒素気流により留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、次いでジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（３８．９ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（８２．４ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１９／１→２．３／１）にて精製し、標記化合物（９３．８ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：－０．０２－０．０５（ｍ，２Ｈ），０．２８－０．３７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．７２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．
実施例６　３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（１２０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）の混合物に、室温で粉状水酸化ナトリウム（２０．８ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）と１－ヨードプロパン（３７．９μＬ，０．３８９ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（０．６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を窒素気流により留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、次いでジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（３８．９ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（８２．４ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流下にて留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１９／１→２．３／１）にて精製し、標記化合物（８３．６ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５９－１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０４－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．
実施例７　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（７ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（９９８ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（１０７ｍＬ）、水（３６ｍＬ）の混合物に、２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニルホウ酸（国際公開第０４／０３７８２号パンフレット　製造例２９）（９７３ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９１ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（６４．５ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃（内温）にて１．５時間撹拌した。混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（１．２２ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．
（７ｂ）Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（３００ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：３４．５ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。この混合物に、（ブロモメチル）シクロブタン（９７．０μＬ，０．８６３ｍｍｏｌ）を加えて、２時間４０分撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１時間２０分撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１２３μＬ，１．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（２８２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間５０分撹拌した。
　混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝９／１→３／２）にて精製し、標記化合物（２３７ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．８９（ｍ，６Ｈ），２．２９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．９７－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９３－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
実施例８　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－ペンチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（１００ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：１１．６ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。この混合物に、１－ブロモペンタン（３５．８μＬ，０．２８９ｍｍｏｌ）を加えて、３０分撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４０．８μＬ，０．４４４ｍｍｏｌ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（９４．１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝９／１→３／２）にて精製し、標記化合物（８３．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
実施例９　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（８０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：９．２８ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。この混合物に、ブロモメチルシクロプロパン（２２．６μＬ，０．２３２ｍｍｏｌ）を加えて、３０分撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にメタノール（６ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３４．８μＬ，０．３５６ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、α－ピコリンボラン（３８．１ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に氷冷下、混合物の液性がほぼ中性になる程度に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（６２．４ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：－０．０２－０．０６（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９２－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
実施例１０　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（５８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：６．７３ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。この混合物に、１－ヨードプロパン（１６．４μＬ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えて、３０分撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にメタノール（６ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２５．４μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、α－ピコリンボラン（２７．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に氷冷下、混合物の液性がほぼ中性になる程度に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（５０．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．９９（ｍ，２Ｈ），３．００－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
実施例１１　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（１２０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）の混合物に、室温で粉状水酸化ナトリウム（２１．４ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルブロマイド（３８．８μＬ，０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（０．６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を窒素気流により留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、次いでジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（４０．１ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（８４．９ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流下にて留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１９／１→２．３／１）にて精製し、標記化合物（９６．１ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：－０．０２－０．０５（ｍ，２Ｈ），０．３０－０．３７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．８８（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０５－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
実施例１２　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－［（２－メチルシクロプロピル）メチル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（１２ａ）３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（１．３７ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に、４Ｍ塩酸－酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去した後、得られた残渣に酢酸エチルを加え、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒を加えて、析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥させ、標記化合物（８３６．６ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（ｂｒ.ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
（１２ｂ）Ｎ－｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝－２－メチルシクロプロパンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　ＷＳＣＤ（１０４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０．４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチルフェニル）－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール－７－イルアミン（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、２－メチルシクロプロパンカルボン酸（６０．８μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣を（ＮＨ）シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２１５．９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６５－０．６８（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．５２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）．
（１２ｃ）３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－［（２－メチルシクロプロピル）メチル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　Ｎ－｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝－２－メチルシクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、ボラン－テトラヒドロフラン溶液（０．９９Ｍ，６０９μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣とＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３２μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７３．８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製した。目的物を含有するフラクションを集め、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣にｎ－ヘプタンとジイソプロピルエーテルの混合溶媒を加えた。析出した固体をろ取し、少量のｎ－ヘプタンで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、標記化合物（４３．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６－０．１０（ｍ，１Ｈ），０．１５－０．１９（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．５８（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９４－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．
実施例１３　３－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（１３ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（５００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、トルエン（８ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）の混合物に、［２－クロロ－６－メトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］ボロニック　アシッド（４９８ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．８８ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を順次加え、１１０℃で６時間攪拌した。混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）にて精製し、標記化合物（３４９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）．
（１３ｂ）３－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（１４８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌した。この混合物に１－ヨードブタン（４１．３μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５９．９μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）とナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（１３８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣を（ＮＨ）シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝４／１→３／１）にて精製し、標記化合物（９４．８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．８６（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）．
実施例１４　４－｛７－［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（１４ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　［３－（４－シアノ－２，６－ジメトキシフェニル）－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（４６１ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（４９ｍＬ）、水（１６ｍＬ）の混合物に、（４－シアノ－２，６－ジメトキシフェニル）ボロニック　アシッド（４１２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６６ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７４ｍｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２９．８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃（内温）にて２時間撹拌した。混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（２９６ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ）．
（１４ｂ）４－｛７－［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　ｔｅｒｔ－ブチル　［３－（４－シアノ－２，６－ジメトキシフェニル）－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］カルバメート（６６ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：７．９６ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルブロマイド（１９．３μＬ，０．１９９ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　残渣にジクロロメタン（６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
　残渣にメタノール（６ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロフラン－３－カルボキサルデヒド（５５．４μＬ，０．３０６ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、α－ピコリンボラン（３２．７ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に氷冷下、混合物の液性がほぼ中性になる程度に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（５３．９ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１－０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．８８（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ）．
実施例１５　４－｛７－［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　ｔｅｒｔ－ブチル　［３－（４－シアノ－２，６－ジメトキシフェニル）－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］カルバメート（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（０．８mＬ）の混合物に、室温で粉状水酸化ナトリウム（１６．８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルブロマイド（３０．７μＬ，０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（０．６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。この混合物中の溶媒を窒素気流により留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバアルデヒド（３６ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（６６．８ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１／０→３／２）にて精製し、標記化合物（７１．３ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００－０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．８０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ）．
実施例１６　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－３－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（１６ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３，５－ジメトキシフェノキシ）ジメチルシラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　３，５－ジメトキシフェノール（３．００ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４５ｍＬ）の混合物に、イミダゾール（２．６６ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２．９４ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１９．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し、標記化合物（４．９８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２１（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（１６ｂ）（４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，６－ジメトキシフェニル）ボロニック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　ｔｅｒｔ－ブチル（３，５－ジメトキシフェノキシ）ジメチルシラン（４．９７ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５０．０ｍＬ）の混合物に、室温でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（３．３５ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルリチウム（２．７７Ｍ　ｎ－へキサン溶液：８．０１ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１時間撹拌した。混合物を－７８℃（内温）とし、トリメチルボレート（２．４８ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下室温まで昇温した。氷冷下、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物（３．５０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２５（ｓ，６Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ）．
（１６ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　［３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメトキシフェニル）－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（４００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（２６．７ｍＬ）、水（１３．３ｍＬ）の混合物に、（４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，６－ジメトキシフェニル）ボロニック　アシッド（６４７ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１８ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３３ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を順次加え、１１０℃（内温）にて１時間撹拌した。混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２２４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（ｓ，９Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）．
（１６ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　［６－メトキシ－３－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　ｔｅｒｔ－ブチル　［３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメトキシフェニル）－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）］カルバメート（２２４ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５．００ｍＬ）の混合物に、室温にて炭酸カリウム（１１７ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５２．９μＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を順次加え、１４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（２３１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ）．
（１６ｅ）Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－３－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　ｔｅｒｔ－ブチル　［６－メトキシ－３－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）］カルバメート（１１２ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：１６．０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。混合物に、シクロプロピルメチルブロマイド（３２．３μＬ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加えて、４０分撹拌した。混合物に氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（２．５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間２０分撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（２９．４ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（５４．５ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝９／１→３／２）にて精製し、標記化合物（７５．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００－０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６９（ｍ，１Ｈ）１．７１－１．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．９８（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ）．
実施例１７　３－｛４－［（シクロブチロキシ）メチル］－２，６－ジメトキシフェニル｝－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（１７ａ）（４－ブロモ－３，５－ジメトキシフェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　４－ブロモ－３，５－ジメトキシ安息香酸（５０．０ｇ，１９２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１Ｌ）の混合物に、氷冷下、ボラン－メチルスルフィド（２７．１ｍＬ，２８６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。氷冷下、混合物に水を徐々に加え、次いで、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（４７．３ｇ，１９１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）．
（１７ｂ）２－ブロモ－５－（クロロメチル）－１，３－ジメトキシベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　（４－ブロモ－３，５－ジメトキシフェニル）メタノール（１０．０ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン（１２．４ｍＬ，８９．３ｍｍｏｌ）、メタンスルフォニルクロリド（３．４６ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温にて１４時間撹拌した。混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物（２．４７ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（ｓ，６Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）．
（１７ｃ）２－ブロモ－５－［（シクロブチロキシ）メチル］－１，３－ジメトキシベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　シクロブチルアルコール（４．１６ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：２．３１ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。混合物に２－ブロモ－５－（クロロメチル）－１，３－ジメトキシベンゼン（２．４７ｇ，９．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を徐々に滴下し、室温にて１時間撹拌した。混合物に氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物（２．３９ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．２８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９６－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ）．
（１７ｄ）｛４－［（シクロブチロキシ）メチル］－２，６－ジメトキシフェニル｝ボロニック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　２－ブロモ－５－［（シクロブチロキシ）メチル］－１，３－ジメトキシベンゼン（２．３９ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に－７８℃（内温）にてｎ－ブチルリチウム（２．７３Ｍ　ｎ－へキサン溶液：３．４９ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物にトリメチルボレート（１．０７ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下室温まで徐々に昇温した。その後、氷冷下、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にヘプタン（３０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、次いで減圧下で乾燥し、標記化合物（９０５ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．３０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９６－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ）．
（１７ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル　（３－｛４－［（シクロブチロキシ）メチル］－２，６－ジメトキシフェニル｝－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（９８７ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（８０ｍＬ）、水（２８ｍＬ）の混合物に、｛４－［（シクロブチロキシ）メチル］－２，６－ジメトキシフェニル｝ボロニック　アシッド（９０４ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８５ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（６３．７ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃（内温）にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物（１．２４ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．３２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０２－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ）．
（１７ｆ）３－｛４－［（シクロブチロキシ）メチル］－２，６－ジメトキシフェニル｝－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－｛４－［（シクロブチロキシ）メチル］－２，６－ジメトキシフェニル｝－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（１２３ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：１３．０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。混合物に、１－ヨードプロパン（３５．４μＬ，０．３２６ｍｍｏｌ）を加えて、３０分撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４９μＬ，０．５０１ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（１０６ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１４時間撹拌した。混合物に氷冷下、混合物の液性がほぼ中性になる程度に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（９８．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９８－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９４－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
実施例１ｘ　Ｎ－ブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　臭化水素酸塩
　Ｎ－ブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（６．０ｍｇ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物に、臭化水素酸（８．８４Ｍ、２．０μＬ）を加え、室温で一時間撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。残渣にメタノール（１ｍＬ）を加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（６．０ｍｇ）を得た。
実施例２ｘ　Ｎ－ブチル－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　臭化水素酸塩
　Ｎ－ブチル－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（１．０２ｇ）に、湯で加温したアセトン（２ｍＬ）を加え、次いで臭化水素酸（８．８４Ｍ、２４０μＬ）を加え撹拌した。次いで混合物中の溶媒を窒素気流下にて一部留去し、さらに撹拌した。
　この混合物を１３時間減圧下室温で放置し、残渣中の溶媒を留去した。得られた残渣を細かく粉砕した後、アセトン（２ｍＬ）とヘプタン（２ｍＬ）を加え、次いで１分間超音波照射下（バス型ソニケーター）で振とうした。この混合物を遮光し、容器を密閉し１日撹拌した。
　混合物中の析出物を、吸引ろ取し、次いで減圧下室温で放置し、残渣中の溶媒を留去した。この残渣にアセトン（２０ｍＬ）を加え、次いで、ヘプタン（３ｍＬ）を加え数分間撹拌した。さらにヘプタン（５ｍＬ）を加え、容器を遮光し１日撹拌した後、混合物中の析出物を、吸引ろ取し、次いで減圧下室温で放置し、残渣中の溶媒を留去し、標記化合物（７０１．１７ｍｇ）を得た。
実施例２ｙ　Ｎ－ブチル－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　リン酸塩
　Ｎ－ブチル－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（２．９９ｇ）に、湯で加熱したエタノール（７ｍＬ）とリン酸（１４．６Ｍ、４１０μＬ）を加え、次いで、ヘプタンを１ｍＬずつ合計３０ｍＬ加えた。この混合物を遮光し１時間撹拌した。
　混合物中の析出物を、吸引ろ取し、次いで減圧下室温で１週間放置し、残渣中の溶媒を留去し、さらに６０℃で１．５時間、加熱乾燥し標記化合物（４．１０ｇ）を得た。
実施例３ｘ　Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　リン酸塩
　Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（７５７．０ｍｇ）とエタノール（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物に、リン酸（１４．６Ｍ、１０１μＬ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（８５６．０ｍｇ）を得た。
実施例３ｙ　Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　メタンスルホン酸塩
　Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（１６．２ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、メタンスルホン酸（２．０５μＬ）を加えた。この混合物を室温で一時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（１９．２ｍｇ）を得た。
実施例３ｚ　Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　硫酸塩
　Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（５９．６ｍｇ）とエタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（６．１８μＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（６６．３ｍｇ）を得た。
実施例４ｘ　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　メタンスルホン酸塩
　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（１３．４ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、メタンスルホン酸（１．６９μＬ）を加えた。この混合物を室温で一時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（１５．９ｍｇ）を得た。
実施例５ｘ　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　硫酸塩
　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（４２．０ｍｇ）とエタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（４．４６μＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（４５．７ｍｇ）を得た。
実施例６ｘ　３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　硫酸塩
　３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（８．１ｍｇ）とエタノール（２ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（０．８８μＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（９．８ｍｇ）を得た。
実施例７ｘ　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　硫酸塩
　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（９９．０ｍｇ）とエタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（１０．５μＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（１２０．４ｍｇ）を得た。
実施例７ｙ　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　メタンスルホン酸塩
　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（２６．２ｍｇ）と酢酸エチル（１．０ｍＬ）の混合物に、メタンスルホン酸（３．４０μＬ）を加えた。この混合物を室温で一時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（３１．２ｍｇ）を得た。
実施例８ｘ　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－ペンチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　メタンスルホン酸塩
　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－ペンチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（１２．２ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、メタンスルホン酸（１．５８μＬ）を加えた。この混合物を室温で一時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（１４．５ｍｇ）を得た。
実施例９ｘ　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　塩酸塩
　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（８．３８ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、塩酸／ジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１７．２μＬ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（９．２２ｍｇ）を得た。
実施例１０ｘ　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　塩酸塩
　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（６．９８ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、塩酸／ジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１４．７μＬ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（７．８４ｍｇ）を得た。
実施例１１ｘ　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　リン酸塩
　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（３０．０ｍｇ）と酢酸エチル（０．６ｍＬ）の混合物に、リン酸（１４．６Ｍ、４．００μＬ）を加えた。この混合物を、室温で５分間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（３５．８ｍｇ）を得た。
実施例１２ｘ　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－［（２－メチルシクロプロピル）メチル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　メタンスルホン酸塩
　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－［（２－メチルシクロプロピル）メチル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（１４．６ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、メタンスルホン酸（１．９０μＬ）を加えた。この混合物を室温で一時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（１７．４ｍｇ）を得た。
実施例１３ｘ　３－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　メタンスルホン酸塩
　３－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（１０．７ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、メタンスルホン酸（１．４５μＬ）を加えた。この混合物を室温で一時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（１２．８ｍｇ）を得た。
実施例１４ｘ　４－｛７－［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンゾニトリル　臭化水素酸塩
　４－｛７－［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンゾニトリル（８．０ｍｇ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物に、臭化水素酸（８．８４Ｍ、２．４μＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。この残渣にメタノール（１ｍＬ）を加え、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（８．０ｍｇ）を得た。
実施例１５ｘ　４－｛７－［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンゾニトリル　塩酸塩
　４－｛７－［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンゾニトリル（２６．４ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、塩酸／ジエチルエーテル溶液（１Ｍ、５４．７μＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（２８．４ｍｇ）を得た。
実施例１６ｘ　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－３－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　塩酸塩
　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－３－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（６．５１ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、塩酸／ジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１３．４μＬ）を加えた。この混合物を、室温で１．５時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（７．４１ｍｇ）を得た。
実施例１７ｘ　３－｛４－［（シクロブチロキシ）メチル］－２，６－ジメトキシフェニル｝－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン　リン酸塩
　３－｛４－［（シクロブチロキシ）メチル］－２，６－ジメトキシフェニル｝－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（３０．０ｍｇ）、酢酸エチル（０．６ｍＬ）の混合物に、リン酸（１４．６Ｍ、４．００μＬ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（３６．１ｍｇ）を得た。
　［薬理試験例］
　本発明化合物について、ＣＲＦ１受容体（ＣＲＦＲ１）への結合能を評価した。試験方法とその結果は以下の如くである。
　試験例１
＜ＣＲＦＲ１結合実験＞
　（１）ＣＲＦＲ１発現細胞の作製：
　ＣＲＦＲ１結合実験の実験材料にはヒトＣＲＦＲ１を高発現した細胞の膜画分を用いた。ＣＲＦＲ１発現細胞は以下のように作製した。ｃＤＮＡライブラリーとしてｈｕｍａｎ　ｂｒａｉｎ（ＱｕｉｃｋＣｌｏｎｅＴＭ　Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を用いてＣＲＦＲ１の全長遺伝子をＰＣＲ法により得た。得られたＤＮＡ断片をクローニングベクターに挿入し、塩基配列を確かめた。正しい塩基配列をもつｃＤＮＡを発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３．１ＴＭ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）につなぎ変えた。ＣＲＦＲ１発現ベクターをＨＥＫ２９３細胞に遺伝子導入し、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）を含んだ細胞培養液中で増殖した耐性細胞を限界希釈法によりクローン化した。クローン細胞から以下に示す結合実験により、単位蛋白量あたりの膜画分とｓａｕｖａｇｉｎｅとの結合能が高いクローンを最終的に選択して実験に用いた。
　（２）膜画分の調製：
　（１）で得られたクローン細胞を集め、氷冷したｍｅｍｂｒａｎｅ　ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ，５ｍＭ　ＭｇＣｌ２，２ｍＭ　ＥＧＴＡ，１ｍＭ　ＤＴＴ，ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｃｏｃｋｔａｉｌ（ＣＯＭＰＬＥＴＥＴＭ，Ｒｏｃｈｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社），ｐＨ７．３）で懸濁し、氷冷下、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）にて細胞を破砕（ｌｅｖｅｌ　５，１０秒間，２－５回，氷冷下）した後、遠心分離（２，０００ｒｐｍ、５分間、４℃）をし、上清を回収した。沈殿にｍｅｍｂｒａｎｅ　ｂｕｆｆｅｒを加え、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ処理（同上述条件）し、遠心分離（同上述条件）にて得られた上清を先の上清と併せた。これを、遠心分離（１３，０００ｒｐｍ（１８，０００ｘｇ），３０分間，４℃）して細胞膜を得た。沈殿した細胞膜をｍｅｍｂｒａｎｅ　ｂｕｆｆｅｒで懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎにより細胞膜を破砕（ｌｅｖｅｌ　５，１０秒，３－５回、氷冷下）し、分散懸濁液とした。タンパク質定量を行った。
　以下の（１）または（２）の方法により、細胞膜画分として使用した。
（１）上記分散懸濁液のタンパク質濃度が２００μｇ／ｍｌとなるように０．１％ＢＳＡを含むｍｅｍｂｒａｎｅ　ｂｕｆｆｅｒにて希釈し細胞膜画分として使用した。
（２）上記分散懸濁液を凍結保存し、必要に応じて解凍後、再度分散し、希釈して細胞膜分とした。
　（３）結合実験：
　ＣＲＦとの結合競合実験は９６穴プレートを用いて、ＳＰＡ（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）法により行った。細胞膜画分蛋白５μｇ，ＳＰＡ　ｂｅａｄｓ　１ｍｇと１００ｐＭの１２５Ｉ－ＣＲＦ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ社）を被検化合物存在下で２時間以上、室温で放置し、遠心（１，２００ｒｐｍ（２６０×ｇ），５分間，室温）後に各穴の放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標；Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ社）にて測定した。
　（４）結合能の算出：
　４，０００倍過剰量の非放射ｓａｕｖａｇｉｎｅを加えた場合の放射活性を非特異的な結合として各々の値から差し引き、被検化合物を加えてない放射活性を１００％（ｃｏｎｔｒｏｌ）とし、各値を％（％　ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌ）で表した。被検化合物の濃度を横軸に、％（％　ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌ）を縦軸にした結合阻害曲線よりＩＣ５０値を算出した。
　＜試験結果＞
　下表に示すように本発明にかかる化合物は、ＣＲＦＲ１に対し優れた結合能を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
　試験例２
＜マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価＞
（１）試験操作：
　マウス明暗箱試験はＢｅｌｚｕｎｇ　Ｃ．，Ｍｉｓｓｌｉｎ　Ｒ．，ａｎｄ　Ｖｏｇｅｌ　Ｅ．（参考文献；Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐａｒｔｉａｌ　ａｇｏｎｉｓｔ　ＲＯ１６－６０２８　ｉｎ　ｍｉｃｅ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９７，３８８－３９１，１９８９）らの方法を改変して行った。この試験に用いる試験装置は、フタ付き黒色のアクリル箱（暗箱；１５ｘ１０ｘ２０ｃｍ）と上面開放の白色のアクリル箱（明箱；１５×２０×２０ｃｍ）を黒色のアクリルのトンネル（１０×７×４．５ｃｍ）で連結し、マウスが暗箱と明箱を自由に往来することが可能な明暗箱を用いた。但し、この試験装置において、行動観察のために明箱の前面（２０×２０ｃｍ）および背面（２０×２０ｃｍ）には透明なアクリルを用いた。明箱床面の照度が１５０Ｌｕｘになるように照明を設定した後、５週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバーより購入）を暗箱に導入して試験を開始した。この試験において、被検化合物は５％ジメチルスルホキシド、５％　Ｃｒｅｍｏｐｏｒ　ＥＬ、９０％生理食塩水に懸濁し、試験開始の１時間前に試験動物へ経口投与した。
（２）抗不安作用活性の算出：
　試験開始から５分間のマウスの行動を観察した。マウスの四肢が明箱の床上にある状態を明所滞在として明所滞在時間を測定し、抗不安作用の指標とした。明所滞在時間をｖｅｈｉｃｌｅ投与群より有意に延長させた最小の投与量を求め、最小有効量（ＭＥＤ）とした。なお、ｖｅｈｉｃｌｅ投与群と被験化合物投与群間の統計学的有意性については、同一試験に複数の用量を設定した場合は一元配置分散分析後、Ｄｕｎｎｅｔｔ型多重比較によって解析し、1用量のみを設定した場合はＭａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定によって解析した。
＜試験結果＞
　実施例化合物１、２、３、４、５、９、１０、１３および１４は、マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価に対し優れた効果を示し、3０ｍｇ／ｋｇ（経口投与）で統計学的に有意な抗不安作用を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
　本発明により、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有する３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物もしくはその塩を含有する医薬組成物を提供することができる。本発明にかかる化合物もしくはその塩は、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ医薬として十分な薬理活性、安全性、体内動態を有する。
　本発明の医薬組成物は、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、特に、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症等の治療・予防剤として有用である。

Claims (4)

  1. 　下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１は式－Ａ１１－Ａ１２を意味し；
    Ｒ２はテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を意味し；
    Ａ１１は単結合、メチレン基または１，２－エチレン基を意味し；
    Ａ１２はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基またはメチル基を有するＣ３－６シクロアルキル基を意味し；
    Ｒ３はメトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
    Ｒ４はメトキシ基または塩素原子を意味する。］
  2. 　Ｒ２が、テトラヒドロピラン－４－イル基、テトラヒドロピラン－３－イル基、（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル基または（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩。
  3. 　Ｒ１がｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、２－（シクロプロピル）エチル基または（２－メチルシクロプロピル）メチル基である請求項１または２記載の化合物もしくはその塩。
  4. 　請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有してなる、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤。
PCT/JP2009/057270 2008-04-15 2009-04-09 ３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物 WO2009128383A1 (ja)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2721670A CA2721670C (en) 2008-04-15 2009-04-09 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
NZ588376A NZ588376A (en) 2008-04-15 2009-04-09 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound having antagonism against corticotropin-releasing factor (CRF) receptor
DK09732907.2T DK2266990T3 (da) 2008-04-15 2009-04-09 3-PHENYLPYRAZOLO(5,1-b)THIAZOLFORBINDELSE
RS20120562A RS52561B (en) 2008-04-15 2009-04-09 COMPOUND 3-PHENYLPYRAZOLO [5,1-B] THIAZOL
JP2010508183A JP4654325B2 (ja) 2008-04-15 2009-04-09 ３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物
RU2010146240/04A RU2482120C2 (ru) 2008-04-15 2009-04-09 ПРОИЗВОДНОЕ 3-ФЕНИЛПИРАЗОЛО[5,1-b]ТИАЗОЛА
SI200930453T SI2266990T1 (sl) 2008-04-15 2009-04-09 Spojina 3-fenilpirazolo(5,1-b)tiazola
CN2009801131303A CN102007133B (zh) 2008-04-15 2009-04-09 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
AU2009237050A AU2009237050B2 (en) 2008-04-15 2009-04-09 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
EP09732907A EP2266990B1 (en) 2008-04-15 2009-04-09 3-PHENYLPYRAZOLO[5,1-b]THIAZOLE COMPOUND
ES09732907T ES2396126T3 (es) 2008-04-15 2009-04-09 Compuesto de 3-fenilpirazol[5,1-b]tiazol
BRPI0911659A BRPI0911659B8 (pt) 2008-04-15 2009-04-09 composto 3-fenilpirazolo[5,1-b]tiazol e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
PL09732907T PL2266990T3 (pl) 2008-04-15 2009-04-09 ZWIĄZEK 3-FENYLOPIRAZOLO[5,1-b] TIAZOLOWY
MX2010011089A MX2010011089A (es) 2008-04-15 2009-04-09 Compuesto de 3-fenilpirazolo[5,1,-b]tiazol.
UAA201013461A UA101836C2 (en) 2008-04-15 2009-09-04 3-PHENYLPYRAZOLO[5,1-b]THIAZOLE COMPOUND
ZA2010/06764A ZA201006764B (en) 2008-04-15 2010-09-21 3-PHENYLPYRAZOLO[5,1-b]THIAZOLE COMPOUND
IL208393A IL208393A (en) 2008-04-15 2010-10-03 Thiazole-3-phenylpyrazolo [1,5- b] compounds and their salts, and medicinal preparations containing them
HK11104407.6A HK1150310A1 (ja) 2008-04-15 2011-05-03
HK11105942.5A HK1151797A1 (ja) 2008-04-15 2011-06-13
HRP20121021AT HRP20121021T1 (hr) 2008-04-15 2012-12-12 SPOJ 3-FENILPIRAZOLO[5,1-b]TIAZOLA

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4508408P 2008-04-15 2008-04-15
JP2008106080 2008-04-15
JP2008-106080 2008-04-15
US61/045084 2008-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009128383A1 true WO2009128383A1 (ja) 2009-10-22

Family

ID=41164535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/057270 WO2009128383A1 (ja) 2008-04-15 2009-04-09 ３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物

Country Status (29)

Country Link
US (1) US8431603B2 (ja)
EP (1) EP2266990B1 (ja)
JP (1) JP4654325B2 (ja)
KR (1) KR101601994B1 (ja)
CN (1) CN102007133B (ja)
AR (1) AR071655A1 (ja)
AU (1) AU2009237050B2 (ja)
BR (1) BRPI0911659B8 (ja)
CA (1) CA2721670C (ja)
CL (1) CL2009000896A1 (ja)
CY (1) CY1113484T1 (ja)
DK (1) DK2266990T3 (ja)
ES (1) ES2396126T3 (ja)
HK (2) HK1150310A1 (ja)
HR (1) HRP20121021T1 (ja)
IL (1) IL208393A (ja)
MX (1) MX2010011089A (ja)
MY (1) MY152687A (ja)
NZ (1) NZ588376A (ja)
PE (1) PE20091890A1 (ja)
PL (1) PL2266990T3 (ja)
PT (1) PT2266990E (ja)
RS (1) RS52561B (ja)
RU (1) RU2482120C2 (ja)
SI (1) SI2266990T1 (ja)
TW (1) TW201004964A (ja)
UA (1) UA101836C2 (ja)
WO (1) WO2009128383A1 (ja)
ZA (1) ZA201006764B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011043381A1 (ja) 2009-10-08 2011-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロチアゾール化合物
WO2011043387A1 (ja) 2009-10-08 2011-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物
CN102020587A (zh) * 2010-11-25 2011-04-20 大连凯飞精细化工有限公司 2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法
US8431603B2 (en) 2008-04-15 2013-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compounds

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI679205B (zh) * 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
CN115010621B (zh) * 2022-07-21 2023-11-03 山东百启生物医药有限公司 一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US224974A (en) 1880-02-24 wheeler
US5234818A (en) 1989-12-21 1993-08-10 Boehringer Mannheim Gmbh 3-aminopyrazolo heterocyclic derivatives, and use for colorimetric determinations
WO2002088121A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a] pyridines et medicaments les contenant
WO2004003782A1 (de) 2002-07-01 2004-01-08 Ognjen Amidzic Verfahren zur erstellung von daten, die für die beurteilung kognitiver oder sensomotorischer leistungsfähigkeiten oder leistungen von testpersonen verwendbar sind
WO2004037822A1 (ja) 2002-10-22 2004-05-06 Eisai Co., Ltd. ７−フェニルピラゾロピリジン化合物

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5320360B2 (ja) 1973-05-30 1978-06-26
JPS51141896A (en) 1975-05-31 1976-12-07 Sankyo Co Ltd Process for preparing fused ring triazoropyrimidine derivatives
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4596872A (en) 1985-06-05 1986-06-24 Schering A.G. Imidazo[1,2-a]pyridines, and process for their preparation
FR2594438B1 (fr) 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US5190862A (en) 1987-04-01 1993-03-02 Boehringer Mannheim Gmbh Chromogenic compounds and the use thereof as enzyme substrates
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5179103A (en) 1987-06-15 1993-01-12 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
FR2619818B1 (fr) 1987-09-01 1990-01-12 Sanofi Sa Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5155114A (en) 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
US5338743A (en) 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
JPH0276880A (ja) 1988-06-16 1990-03-16 Sankyo Co Ltd 悪液質改善治療剤
US5127936A (en) 1988-07-19 1992-07-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted phenyltriazolopyrimidine herbicides
BR8907566A (pt) 1988-07-19 1991-06-18 Du Pont Herbicidas de feniltriazolpirimidinas substituidas
CA1330079C (en) 1988-10-13 1994-06-07 Michihiko Tsujitani Pyrrolo (3,2-e)pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative and medicine comprising the same
JPH0688999B2 (ja) 1988-10-13 1994-11-09 ポーラ化成工業株式会社 ピロロ〔３，２―ｅ〕ピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリミジン誘導体およびこれを含有する医薬
JPH085790B2 (ja) 1988-11-11 1996-01-24 杏林製薬株式会社 記憶障害改善薬
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
EP0466725A1 (en) * 1989-04-04 1992-01-22 JEANS, Phillip Patrick Equestrian training aid and method for using the same
DE3942355A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh N- und o-substituierte aminophenolderivate, zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als hydrolasesubstrate, ein entsprechendes bestimmungsverfahren und hierfuer geeignetes diagnostisches mittel
DE3942356A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von 1-arylsemicarbaziden zur stabilisierung von enzymsubstraten, entsprechende verfahren und diagnostisches mittel enthaltend einen solchen stabilisator
ATE211384T1 (de) 1991-01-29 2002-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von adenosinantagonisten zur vorbeugung und behandlung von pankreatitis und ulcera
JP3295149B2 (ja) 1991-12-26 2002-06-24 ポーラ化成工業株式会社 ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
FR2687675B1 (fr) 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
JPH05271338A (ja) 1992-03-27 1993-10-19 Nippon Zeon Co Ltd 二置換ジフェニルアセチレン系重合体
ES2130269T3 (es) 1992-06-17 1999-07-01 Upjohn Co Oximas sustituidas con piridina, pirrolidina y azepina utiles como agentes contra la aterosclerosis y antihipercolesterolemicos.
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
KR100190730B1 (ko) 1992-12-17 1999-06-01 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 부신피질 호르몬 유리인자(crf) 길항물질로서 치환된 피라졸
AU690527B2 (en) 1992-12-17 1998-04-30 Pfizer Inc. Pyrazoles having CRF antagonist activity
US6765008B1 (en) 1992-12-17 2004-07-20 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
FR2701708B1 (fr) 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
DE4311460A1 (de) 1993-04-08 1994-10-13 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur kolorimetrischen Bestimmung eines Analyten mittels Benzylalkoholdehydrogenase und einem chromogenen Redoxindikator
WO1995010506A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PL181895B1 (pl) 1994-06-16 2001-10-31 Pfizer Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
JP3508033B2 (ja) 1994-11-08 2004-03-22 旭電化工業株式会社 エポキシ樹脂組成物
US5955613A (en) 1995-10-13 1999-09-21 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF1 specific ligands
ATE243697T1 (de) 1995-12-08 2003-07-15 Pfizer Substitutierte heterozyclische derivate als crf antagonisten
DE69708059T2 (de) 1996-02-07 2002-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv Thiophenopyrimidine
EP0880523B1 (en) 1996-02-07 2006-08-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
US6022978A (en) 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CA2263566C (en) 1996-08-28 2003-09-09 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
US20010007867A1 (en) * 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
JPH10218881A (ja) 1997-02-03 1998-08-18 Pola Chem Ind Inc 新規なピロロピラゾロピリミジン誘導体
EP0970082A2 (en) 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
JPH1143434A (ja) 1997-05-30 1999-02-16 Pola Chem Ind Inc カリウムチャンネル開口薬
IL133800A0 (en) 1997-07-03 2001-04-30 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
AU9021598A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo{4,5-c}pyrazoles as corticotropin relea sing hormone antagonists
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
AU2298599A (en) 1998-02-04 1999-08-23 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridine derivatives fused with azole and herbicide
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
CN1257169C (zh) 1999-10-08 2006-05-24 格吕伦塔尔有限公司 双环咪唑－3－基－胺衍生物
DK1218383T3 (da) 1999-10-08 2009-01-19 Gruenenthal Gmbh Biocykliske imidazo-5-yl-aminoderivater
KR20020038804A (ko) 1999-10-08 2002-05-23 파퀘스, 파우쓰-베르구스 6원 환이 치환되어 있는 2환식 이미다조-3-일-아민 유도체
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
FR2801308B1 (fr) 1999-11-19 2003-05-09 Oreal COMPOSITIONS DE TEINTURE DE FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DE DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,(-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES
EP1244666A1 (en) 1999-12-17 2002-10-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives
WO2002006286A2 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company IMIDAZO[1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
JP3617433B2 (ja) 2000-09-05 2005-02-02 株式会社デンソー 駆動回路
EE200300342A (et) 2001-01-26 2003-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Imidasolüüli derivaadid kui kortikotropiini vabastava faktori inhibiitorid, nende saamismeetodid ning kasutamine
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
EP1390340B1 (en) 2001-04-24 2017-03-01 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
JP4631228B2 (ja) 2001-07-31 2011-02-16 株式会社豊田自動織機 ピストン式圧縮機における防振構造
JP2006506316A (ja) 2001-12-19 2006-02-23 フレキシトラル・インコーポレイテツド 改良された芳香薬品
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
BR0308391A (pt) 2002-03-13 2005-01-11 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina como moduladores neurotransmissores
JP2004053678A (ja) 2002-07-16 2004-02-19 Toyobo Co Ltd Ｉｒアブレーション用積層体
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
WO2005063756A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Sb Pharmco Puerto Rico Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto
EP1722826A2 (en) 2004-02-13 2006-11-22 SB Pharmco Puerto Rico Inc. Crf receptor antagonists, their preparations, their pharmaceutical composition and their uses
JP4832743B2 (ja) 2004-03-29 2011-12-07 ケンブリッジユニバーシティテクニカルサービスリミテッド 化合物の合成方法および合成反応触媒
JP4520215B2 (ja) 2004-04-30 2010-08-04 日油株式会社 分子量が制御された置換ジフェニルアセチレン重合体の製造方法
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
US8088779B2 (en) 2005-09-30 2012-01-03 Smithkline Beecham (Cork) Limited Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists
CN102007133B (zh) 2008-04-15 2013-06-12 卫材R&D管理有限公司 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
US7994203B2 (en) 2008-08-06 2011-08-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2010104045A1 (ja) 2009-03-09 2010-09-16 住友化学株式会社 重合体
TWI358017B (en) 2009-12-17 2012-02-11 Askey Computer Corp Electronic device loading base

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US224974A (en) 1880-02-24 wheeler
US5234818A (en) 1989-12-21 1993-08-10 Boehringer Mannheim Gmbh 3-aminopyrazolo heterocyclic derivatives, and use for colorimetric determinations
WO2002088121A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a] pyridines et medicaments les contenant
WO2004003782A1 (de) 2002-07-01 2004-01-08 Ognjen Amidzic Verfahren zur erstellung von daten, die für die beurteilung kognitiver oder sensomotorischer leistungsfähigkeiten oder leistungen von testpersonen verwendbar sind
WO2004037822A1 (ja) 2002-10-22 2004-05-06 Eisai Co., Ltd. ７−フェニルピラゾロピリジン化合物

Non-Patent Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEHAVIOURAL BRAIN RESEARCH, vol. 138, 2003, pages 207 - 213
BRAIN RESEARCH, vol. 605, 1993, pages 25 - 32
BRAIN RESEARCH, vol. 656, 1994, pages 405 - 408
BRAIN RESEARCH, vol. 744, 1997, pages 166 - 170
BRAIN RESEARCH, vol. 770, 1997, pages 89 - 95
BRAIN RESEARCH, vol. 823, 1999, pages 221 - 225
BRAIN RESEARCH, vol. 881, 2000, pages 204 - 207
BRAIN RESEARCH, vol. 893, 2001, pages 29 - 35
DRUGS OF THE FUTURE, vol. 24, 1999, pages 1089 - 1098
EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 13, 2001, pages 373 - 380
EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 492, 2004, pages 195 - 201
GASTROENTEROLOGY, vol. 125, 2003, pages 654 - 659
GUT, vol. 53, 2004, pages 958 - 964
HETEROCYCLES, vol. 23, no. 12, 1985, pages 3099 - 3106
JOURNAL OF NEUROCBEMISTRY, vol. 74, 2000, pages 199 - 208
JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, vol. 108, 2009, pages 165 - 175
JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 27, no. 24, 2007, pages 6552 - 6562
JOURNAL OF PSYCHIATRIC RESEARCH, vol. 34, 2000, pages 171 - 181
JOURNAL OF PSYCHIATRIC RESEARCH, vol. 36, 2002, pages 197 - 208
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 104, 2007, pages 10673 - 10678
PSYCHOPHANNACOLOGY, vol. 150, 2000, pages 317 - 324
PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 137, 1998, pages 184 - 190
PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 97, 1989, pages 388 - 391
See also references of EP2266990A4
TETRAHEDRON, vol. 60, 2004, pages 10411 - 10418

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8431603B2 (en) 2008-04-15 2013-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compounds
WO2011043381A1 (ja) 2009-10-08 2011-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロチアゾール化合物
WO2011043387A1 (ja) 2009-10-08 2011-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物
US8530504B2 (en) 2009-10-08 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolothiazole compound
CN102020587A (zh) * 2010-11-25 2011-04-20 大连凯飞精细化工有限公司 2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
UA101836C2 (en) 2013-05-13
KR101601994B1 (ko) 2016-03-17
JPWO2009128383A1 (ja) 2011-08-04
PL2266990T3 (pl) 2013-03-29
DK2266990T3 (da) 2013-01-07
CN102007133B (zh) 2013-06-12
BRPI0911659B8 (pt) 2021-05-25
EP2266990B1 (en) 2012-09-26
BRPI0911659A2 (pt) 2015-10-13
AU2009237050B2 (en) 2013-04-11
US20090259049A1 (en) 2009-10-15
SI2266990T1 (sl) 2013-01-31
BRPI0911659B1 (pt) 2020-08-25
HK1150310A1 (ja) 2011-11-25
TW201004964A (en) 2010-02-01
RU2010146240A (ru) 2012-05-20
IL208393A (en) 2013-08-29
CL2009000896A1 (es) 2010-04-16
RU2482120C2 (ru) 2013-05-20
JP4654325B2 (ja) 2011-03-16
MX2010011089A (es) 2010-11-05
US8431603B2 (en) 2013-04-30
ZA201006764B (en) 2012-03-28
HRP20121021T1 (hr) 2013-01-31
ES2396126T3 (es) 2013-02-19
CN102007133A (zh) 2011-04-06
CA2721670C (en) 2013-09-10
RS52561B (en) 2013-04-30
AU2009237050A1 (en) 2009-10-22
CY1113484T1 (el) 2016-06-22
EP2266990A1 (en) 2010-12-29
PT2266990E (pt) 2012-12-27
CA2721670A1 (en) 2009-10-22
EP2266990A4 (en) 2011-08-03
NZ588376A (en) 2011-06-30
MY152687A (en) 2014-10-31
PE20091890A1 (es) 2009-12-20
KR20110002007A (ko) 2011-01-06
HK1151797A1 (ja) 2012-02-10
AR071655A1 (es) 2010-07-07
IL208393A0 (en) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010518026A (ja) ナトリウムチャネルが介在する疾患または状態の治療に有用なピリドピリミジノン化合物
JP4654325B2 (ja) ３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物
TW201643167A (zh) 作爲ｐｄｅ１抑制劑之咪唑並三酮
JPWO2005087231A1 (ja) ソリフェナシン含有組成物
JP2020532547A (ja) スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
WO2019205983A1 (zh) 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途
KR20170040299A (ko) 이미다조피리다진 화합물
JP6329961B2 (ja) 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物、その製造及びシグマ受容体リガンドとしての使用
US20130059838A1 (en) Substituted n-heteroaryl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US8530504B2 (en) Pyrazolothiazole compound
TWI675826B (zh) 環狀經取代之咪唑并［４，５－ｃ］喹啉衍生物
MXPA05002185A (es) Compuestos de 7-fenilpirazolpiridina.
WO2011043387A1 (ja) ピラゾロオキサゾール化合物
AU2018289939B2 (en) Heterocyclic compound
WO2016030852A1 (en) P38 map kinase inhibiting indanyl urea compounds
KR102242405B1 (ko) 시그마 수용체 리간드로서의 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980113130.3

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09732907

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010508183

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009237050

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009237050

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20090409

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107019769

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12010502102

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PI 2010004527

Country of ref document: MY

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 588376

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2010/011089

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2721670

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009732907

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 7277/CHENP/2010

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010146240

Country of ref document: RU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-2012/0562

Country of ref document: RS

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0911659

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20101011