PL213633B1 - Pochodne 7-fenylopirazolopirydyny, srodek terapeutyczny lub profilaktyczny i zastosowanie - Google Patents
Pochodne 7-fenylopirazolopirydyny, srodek terapeutyczny lub profilaktyczny i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL213633B1 PL213633B1 PL376132A PL37613203A PL213633B1 PL 213633 B1 PL213633 B1 PL 213633B1 PL 376132 A PL376132 A PL 376132A PL 37613203 A PL37613203 A PL 37613203A PL 213633 B1 PL213633 B1 PL 213633B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridin
- methoxymethyl
- reaction mixture
- dimethoxy
- cyclopropylmethyl
- Prior art date
Links
- FMVFEDWZIRSTGL-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=NNC2=C1C1=CC=CC=C1 FMVFEDWZIRSTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 169
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- LFAJIBQRSUUNSW-UHFFFAOYSA-N (4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-methylaether Natural products COCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 LFAJIBQRSUUNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 9
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 8
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 7
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 7
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 2
- KAZBMIUIXIRKOQ-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CCOC=C1 KAZBMIUIXIRKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- -1 methoxy, methylthio, ethyl Chemical group 0.000 abstract description 61
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 abstract description 14
- 102100038018 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Human genes 0.000 abstract description 11
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 abstract description 11
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 528
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 223
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 157
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 113
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 100
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 88
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 85
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 79
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 77
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 76
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 45
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- NLASEIXUHDPXQY-UHFFFAOYSA-N [2,6-dimethoxy-4-(methoxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound COCC1=CC(OC)=C(B(O)O)C(OC)=C1 NLASEIXUHDPXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 10
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 10
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101100061417 Homo sapiens CRHR1 gene Proteins 0.000 description 9
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 9
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 108010050742 corticotropin releasing hormone (9-41) Proteins 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N α-helical crf(9-41) Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N 0.000 description 8
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- KONREKMJTLINOW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethoxy-5-(methoxymethyl)benzene Chemical compound COCC1=CC(OC)=C(Br)C(OC)=C1 KONREKMJTLINOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 6
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCOCC1 CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical group C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RVYHWRWIAJTZPY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-ethyl-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN21 RVYHWRWIAJTZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RHAOUMOATIGETL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(CC)C=C21 RHAOUMOATIGETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYBQYHGUOIHHFD-UHFFFAOYSA-N 7-[2,6-dimethoxy-4-(methoxymethyl)phenyl]-2-ethyl-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C=CC2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN2C=1C1=C(OC)C=C(COC)C=C1OC TYBQYHGUOIHHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMGKAMLVVAYWLS-UHFFFAOYSA-N 7-[2,6-dimethoxy-4-(methoxymethyl)phenyl]-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N)C(CC)=NN2C=1C1=C(OC)C=C(COC)C=C1OC LMGKAMLVVAYWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PURQXDSTQROYKI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=C(Br)N2N=C(CC)C=C21 PURQXDSTQROYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- LOGAFLFGWNBIIG-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CN=C1 LOGAFLFGWNBIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- TYICCDYGCBAFCB-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3,5-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC(OC)=C1Br TYICCDYGCBAFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005471 CRHR1 Proteins 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 3
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 2
- YWNTZNVGBXOIEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyprop-1-ynyl)pyridine Chemical compound COCC#CC1=CC=CC=N1 YWNTZNVGBXOIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEIBCGZQPUFNSB-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(COC)C=C21 MEIBCGZQPUFNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXJKIFSGHLOIRB-UHFFFAOYSA-M 2-but-1-ynylpyridin-1-ium-1-amine;2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CCC#CC1=CC=CC=[N+]1N.CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 DXJKIFSGHLOIRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YUJXUXOGPOWTFO-UHFFFAOYSA-N 2-but-1-ynylpyridine Chemical compound CCC#CC1=CC=CC=N1 YUJXUXOGPOWTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODYSJLQUSNTOBG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-iodopyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=C(I)C(CC)=NN21 ODYSJLQUSNTOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTZIWBIYYYCWFG-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(SC)=NN21 WTZIWBIYYYCWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAVFPQKQNGDQNN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(methoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=C(Br)N2N=C(COC)C=C21 OAVFPQKQNGDQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUSAOWOHQNMVIJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(N)C(CC)=NN21 GUSAOWOHQNMVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKCBRWLONDDUIN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(N)C(OC)=NN21 MKCBRWLONDDUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULKMOUFBYBCOMY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=C(Br)N2N=C(OC)C=C21 ULKMOUFBYBCOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZISVPYSAXPECW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(N)C(C)=NN21 WZISVPYSAXPECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVHKYGJYGOJWHT-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(Br)=CC=CC2=C1NCC1CC1 LVHKYGJYGOJWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- XHWYOFFQNUKCDB-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC(CO)=CC(OC)=C1B(O)O XHWYOFFQNUKCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 2
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000006400 anxiety behaviour Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- KFUIXDNQSMKKJQ-ZLFMSJRASA-N chembl439883 Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)CNC(=O)[C@H]2NC(=O)CC2)CCC1 KFUIXDNQSMKKJQ-ZLFMSJRASA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 2
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 150000005237 imidazopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- DBPNSECLVZPWET-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3,5-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(Br)C(OC)=C1 DBPNSECLVZPWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- GRAKCYONZXISKD-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-[2,6-dimethoxy-4-(methoxymethyl)phenyl]-2-(methoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COCC1=NN2C(C=3C(=CC(COC)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1NCC1CC1 GRAKCYONZXISKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCOCC1 DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSUBXIVOZXWGKF-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCOC1 GSUBXIVOZXWGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N propyl methanesulfonate Chemical compound CCCOS(C)(=O)=O DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDZVYHXDNNXLFP-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CN=C1 WDZVYHXDNNXLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 108010086511 sauvagine Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- FVGFNWFBUPKLDY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(7-bromo-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-n-(cyclopropylmethyl)carbamate Chemical compound CCC1=NN2C(Br)=CC=CC2=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1CC1 FVGFNWFBUPKLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXPZWKRNHOMZDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(cyclopropylmethyl)-n-(7-iodo-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound CSC1=NN2C(I)=CC=CC2=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1CC1 WXPZWKRNHOMZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XALZPRCYBNDBJD-UHFFFAOYSA-N (2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-(oxan-4-ylmethyl)carbamic acid Chemical compound CCC1=NN2C=CC=CC2=C1N(C(O)=O)CC1CCOCC1 XALZPRCYBNDBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AUDBREYGQOXIFT-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC(OC)=C1 AUDBREYGQOXIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- UYNMUOLHKKQSSG-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-(cyclopropylmethyl)carbamic acid Chemical compound CCC1=NN2C(Br)=CC=CC2=C1N(C(O)=O)CC1CC1 UYNMUOLHKKQSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-L (R)-2-Hydroxy-3-(phosphonooxy)-propanal Natural products O=C[C@H](O)COP([O-])([O-])=O LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodoethane Chemical compound ICCI GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZVKZZICKTKQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxy-5-(methoxymethyl)benzene Chemical compound COCC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 AHZVKZZICKTKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKTVXADUPBFOA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(Br)C(F)=C1F XEKTVXADUPBFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYVFRJCZROMKFM-UHFFFAOYSA-M 2-(3-methoxyprop-1-ynyl)pyridin-1-ium-1-amine;2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound COCC#CC1=CC=CC=[N+]1N.CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 DYVFRJCZROMKFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGDITBJONSORQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(OC)C=C21 PCGDITBJONSORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYLLKBBGKQNMR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(C)C=C21 DFYLLKBBGKQNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUTRHYYFCDEALP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(Br)C(O)=C1 NUTRHYYFCDEALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBHBOHHQHMMED-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(methoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(N)C(COC)=NN21 RPBHBOHHQHMMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXAQZJAFJDLAO-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methyl-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(C)=NN21 DGXAQZJAFJDLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGMYGFNMXDXHJT-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=C(Br)N2N=C(C)C=C21 AGMYGFNMXDXHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWPUZSWXYIKEF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(Br)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 DIWPUZSWXYIKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLPVQOLRMUMFNJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-(cyclopropylmethyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(Br)=CC=CC2=C1NCC1CC1 MLPVQOLRMUMFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYIZVDNNVAISJB-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(Br)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 YYIZVDNNVAISJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005470 CRHR2 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- BJAXYHBUIRMJPG-UHFFFAOYSA-N Cl.O1CC=C(C=C1)CN Chemical compound Cl.O1CC=C(C=C1)CN BJAXYHBUIRMJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde 3-phosphate Chemical compound O=C[C@H](O)COP(O)(O)=O LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050366 Fear of eating Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101000878678 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000745711 Homo sapiens Cytochrome P450 3A4 Proteins 0.000 description 1
- 101001066129 Homo sapiens Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N N1=NNC2=CN=NC2=C1 Chemical class N1=NNC2=CN=NC2=C1 PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000001300 Perinatal Death Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 101000948733 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Probable phospholipid translocase non-catalytic subunit CRF1 Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000033042 Somatoform disorder cardiovascular Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 1
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LGOYYTNSVPIQIZ-UHFFFAOYSA-N [2,4-dimethoxy-6-(methoxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound COCC1=CC(OC)=CC(OC)=C1B(O)O LGOYYTNSVPIQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBSVYEQYOGOLHU-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydroxyethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC(CCO)=CC(OC)=C1B(O)O LBSVYEQYOGOLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIPPLLKDPZPKT-UHFFFAOYSA-N [4-(3-hydroxypropyl)-2,6-dimethoxyphenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC(CCCO)=CC(OC)=C1B(O)O AQIPPLLKDPZPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMKFWFNEMRLOO-UHFFFAOYSA-N [4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]boronic acid Chemical compound CCOCC1=CC(OC)=C(B(O)O)C(OC)=C1 BCMKFWFNEMRLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBHHDCHAHFMCN-UHFFFAOYSA-N [Ca].OC(C(=O)O)O Chemical compound [Ca].OC(C(=O)O)O NNBHHDCHAHFMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- QDBSYUYWUPWPHP-UHFFFAOYSA-L barium(2+) dihydroxide hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[OH-].[Ba+2].[OH-] QDBSYUYWUPWPHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N butane;hexane;lithium Chemical compound [Li]CCCC.CCCCCC ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical class C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002765 corticotropin releasing factor derivative Substances 0.000 description 1
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- KVBKAPANDHPRDG-UHFFFAOYSA-N dibromotetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Br)C(F)(F)Br KVBKAPANDHPRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- ZLRROLLKQDRDPI-UHFFFAOYSA-L disodium;4,5-dihydroxybenzene-1,3-disulfonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ZLRROLLKQDRDPI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000044284 human CYP3A4 Human genes 0.000 description 1
- 102000047486 human GAPDH Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 150000005236 imidazo[1,2-a]pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- CYCBAKHQLAYYHQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]pyrazole Chemical class N1=NC2=NC=NC2=C1 CYCBAKHQLAYYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVOVCEPPQJRTOB-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one Chemical compound O=C1N=NC=C2N=CN=C12 KVOVCEPPQJRTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CNCMVGXVKBJYNU-UHFFFAOYSA-N methyl oxane-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCOCC1 CNCMVGXVKBJYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIRRXMDUSUBFRQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)oxane-4-carboxamide Chemical compound CCC1=NN2C=CC=CC2=C1NC(=O)C1CCOCC1 AIRRXMDUSUBFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDZCZUBVRLQXSO-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-iodo-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(I)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 UDZCZUBVRLQXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPRSFDGFHJQERA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 RPRSFDGFHJQERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJQJECHZWEULK-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-iodo-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(I)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 DGJQJECHZWEULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YANQGRAVCKWYKV-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-iodo-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(I)=CC=CC2=C1NCC1CC1 YANQGRAVCKWYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYHCZWHPMLGDT-UHFFFAOYSA-N n-(oxan-4-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound C1COCCC1CNC1=CC=CN=C1 MGYHCZWHPMLGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000009157 neurocirculatory asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000004693 neuron damage Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- HJZXNSXKMBRTJZ-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCOCC1 HJZXNSXKMBRTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000004206 stomach function Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- BJNIXLOZAHZYSE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(7-bromo-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(CC)=NN21 BJNIXLOZAHZYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJLIHQPGIQENP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(7-bromo-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=NN21 UVJLIHQPGIQENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTPMTFXFGADYMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(7-iodo-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound IC1=CC=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(SC)=NN21 VTPMTFXFGADYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYEHVJBQPADOCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[7-[2,6-dimethoxy-4-(methoxymethyl)phenyl]-2-(methoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(COC)=NN2C=1C1=C(OC)C=C(COC)C=C1OC IYEHVJBQPADOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDRGAZHWLZHHAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[7-bromo-2-(methoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(COC)=NN21 MDRGAZHWLZHHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHGDPZRLXDVMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyridin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN=C1 WKHGDPZRLXDVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
[0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych 7-fenylopirazolopirydyny o działaniu antagonizującym receptor czynnika uwalniania kortykotropiny, ich soli środka terapeutycznego lub profilaktycznego oraz zastosowania.
Stan techniki
[0002] Czynnik uwalniania kortykotropiny (używany tu dalej w skróconej formie jako CRF) jest neuropeptydem składającym się z 41 aminokwasów, który został po raz pierwszy wyizolowany z owczego podwzgórza [Science, 213, 1394 (1981)], po czym jego występowanie potwierdzono również u szczurów [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)] oraz u ludzi [EMBO J. 5, 775 (1983)]. CRF występuje najliczniej w gruczole przysadkowym i podwzgórzu, jest również szeroko rozpowszechniony w korze mózgowej, móżdżku i innych obszarach mózgu. Jego występowanie zostało również potwierdzone w tkankach obwodowych, takich jak łożysko, gruczoł nadnerczowy, płuco, wątroba, trzustka i układ trawienny [J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176 (1987), J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768 (1988), Regul. Pept., 18, 173 (1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71 (1984)]. Opisano dwa podtypy receptora CRF, CRF1 i RF2, i mówi się że receptor CRF1 jest szeroko rozpowszechniony w korze mózgowej, móżdżku, opuszce węchowej, gruczole przysadkowym, jądrze migdałowatym oraz w innych miejscach. Ostatnio potwierdzono występowanie 2 podtypów receptora CRF2, CRF2a i CRF23, co do których odkryto, że receptory CRF2a występują w dużej ilości w podwzgórzu, jądrze przegrody i splocie naczyniówkowym, natomiast receptory CRF23 są głównie rozmieszczone w tkance obwodowej, takiej jak mięsień szkieletowy lub mózgowych naczyniach krwionośnych centralnego układu nerwowego [Ex.Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)]. Fakt, że każdy z tych receptorów charakteryzuje się innym profilem rozmieszczenia sugeruje, że ich role są również inne. CRF jest wytwarzany i wydzielany w podwzgórzu i pobudza wywołane stresem uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)]. Oprócz roli endokrynnej CRF funkcjonuje również jako neuroprzekaźnik lub neuromodulator w mózgu, integrując zmiany elektrofizjologiczne, autonomiczne i behawioralne w odpowiedzi na stres [Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)].
[0003] Do tej pory CRF był związany z szeregiem chorób, jak to wskazano w następujących publikacjach.
[0004] Donoszono o występowaniu podwyższonych, w porównaniu ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, stężeń CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z poważną depresją; poziomy mRNA-CRF w podwzgórzu pacjentów z depresją są wyższe niż te u zdrowych osobników; receptory CRF w korze mózgowej ofiar samobójstw są zredukowane; przy podawaniu CRF pacjentom z depresją wzrost osoczowego ACTH zmniejsza się [Journal of Endocrinology, 160, 1 (1999)]; poziomy CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym pewnych pacjentów z zaburzeniami lękowymi, z zaburzeniem obsesyjno-kompulsywnym, zaburzeniem związanym ze stresem pourazowym lub zespołem Tourette'a są wyższe niż te u zdrowych osobników [Journal of Endocrinology, 160, 1 (1999)]; przy podawaniu CRF pacjentom z napadami paniki wzrost osoczowego ACTH zmniejsza się [Exp .Clin. Endocrinol.Diabetes, 105, 65, (1997)]; zaobserwowano u zwierząt doświadczalnych zachowanie lękowe przy ośrodkowym podaniu CRF. Ponadto, zachowanie lękowe obserwuje się częściej u myszy z nadekspresją CRF niż u myszy prawidłowych [Journal of Endocrinology, 160, 1 (1999)], a poziomy CRF w miejscu sinawym zmniejszają się przy podawaniu czynników anksjolitycznych [Exp.Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65, (1997)]. Również, antagonista peptydowy CRF α-helikalny CRF(9-41) wykazuje wpływ anksjolityczny w modelach zwierzęcych [Brain Res., 509, 80 (1990); Regulatory Peptides, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)]; nienormalne zachowanie związane z odstawieniem alkoholu lub leku uzależniającego, takiego jak kokaina jest również hamowane antagonistą peptydowym CRF α-helikalnym CRF(9-41) [Psychopharmacology, 103, 227 (1991)];
[0005] CRF hamuje zachowania seksualne u szczurów [Nature, 305, 232 (1983)]; CRF skraca sen u szczurów i w ten sposób uwikłany jest w zaburzenia snu [Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 699 (1987)]; antagonista peptydu CRF α-helikalny CRF(9-41) tłumi uszkodzenie mózgu lub zaburzenia encefalogramu wywołane niedokrwieniem mózgu lub aktywacją receptora NMDA [TIPS, 17, 166 (1996)]; CRF aktywizuje elektroencefalogram i wywołuje konwulsje [Brain Res., 278, 332 (1983)]; u pacjentów ze schizofrenią poziomy mózgowo-rdzeniowe CRF w porównaniu ze zdrowymi osobnikami są podwyższone [Am. J. Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; u pacjentów z chorobą Alzheimera,
PL 213 633 B1 z chorobą Parkinsona oraz u pacjentów z postępującym porażeniem nadjądrowym zawartość CRF w korze mózgowej jest zmniejszona [Neurology, 37, 905 (1987)]; oraz CRF jest zmniejszony w zwojach w chorobie Huntingtona [Brain Res., 437, 355 (1987), Neurology, 37, 905 (1987)]. Ponadto, wykazano, że podawanie CRF wspomaga u szczurów uczenie się i pamięć [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65, (1997)].
[0006] U pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym poziomy CRF w płynie mózgowordzeniowym są zmniejszone. Myszy z nadekspresją CRF wykazują większe wydzielanie ACTH i adrenokortykosteroidów, u myszy tych prezentowane są nieprawidłowości podobne do zespołu Cushinga, włączając atrofię mięśni, łysienie i niepłodność [Endocrinology, 130(6), 3378 (1992)]; u pacjentów z jadłowstrętem psychicznym poziomy mózgowo-rdzeniowe CRF są podwyższone w porównaniu ze zdrowymi osobnikami, a przy podawaniu CRF pacjentom z jadłowstrętem psychicznym wzrost osoczowego ACTH jest niski; i u zwierząt doświadczalnych CRF zmniejsza zużycie pokarmu [TIPS, 17), 166 (1996)]. Ponadto, antagonista peptydu CRF α-helikalny CRF(9-41) cofa u zwierząt doświadczalnych wywołane stresem zmniejszenie spożycia pokarmu [Brain Res. Bull., 17(3), 285 (1986)]; CRF hamował przybieranie masy ciała u genetycznie otyłych zwierząt; zasugerowano związek między niskimi poziomami CRF a zespołem otyłości; działanie anorektyczne oraz wpływy zmniejszające ciężar ciała inhibitorów reabsorpcji serotoniny są prawdopodobnie związane z uwalnianiem CRF [TIPS, 17, 166 (1996)].
[0007] CRF działa ośrodkowo i obwodowo w hamowaniu skurczu żołądka oraz opóźnianiu opróżniania żołądka [Annals of the New York Academy of Sciences, 697, 233 (1993)]. Ponadto, wywołana operacją brzuszną zmniejszona czynność żołądka odwracana jest przez peptydowego antagonistę CRF α-helikalny CRF(9-41) [Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)]; i CRF pobudza wydzielanie jonu dwuwęglanowego w żołądku, obniżając w ten sposób wydzielanie kwasu żołądkowego oraz ograniczane zimnem owrzodzenie trawienne wywołane ostrym stresem [Am.J.Physiol., 258, G152 (1990)]. Również, podawanie CRF zwiększa owrzodzenie nie ograniczane u zwierząt poddanych stresowi [Life Sci., 45, 907 (1989)] i CRF spowalnia przejście przez jelito cienkie a przyspiesza przejście przez jelito grube i wywoływana jest defekacja. Dodatkowo, peptydowy antagonista CRF α-helikalny CRF(9-41) ma hamujący wpływ na ograniczane wywołane stresem wydzielanie kwasu żołądkowego, opóźnianie opróżniania żołądka, przejście przez jelito cienkie oraz przyspieszone przejście przez jelito grube [Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]; stres psychiczny u zdrowych osobników zwiększa niepokój lub uczucie wzdęcia i ból w obrębie brzucha podczas rozstrzeni okrężnicy oraz CRF obniża próg odczuwalności dyskomfortu [Gastroenterol., 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 (1996)]; w porównaniu ze zdrowymi osobnikami pacjenci z zespołem nadwrażliwości jelita grubego przy podawaniu CRF doświadczają intensywnego przyspieszenia ruchliwości okrężnicy [Gut, 42, 845 (1998)].
[0008] Podawanie CRF podwyższa ciśnienie krwi, częstość akcji serca i temperaturę, chociaż peptydowy antagonista CRF α-helikalny CRF(9-41) zmniejsza wywołane stresem wzrosty ciśnienia krwi, częstość akcji serca i temperaturę ciała [J. Physiol., 460, 221 (1993)]; wytwarzanie CRF zwiększa się miejscowo w miejscu stanu zapalnego u zwierząt doświadczalnych oraz w płynie maziówkowym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów [TIPS, 17, 166 (1996)]; CRF wywołuje degranulację komórek tucznych i pobudza przepuszczalność naczyń [Endocrinology, 139(1), 403 (1998); CRF wykrywany jest u pacjentów z autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy [Am. J. Pathol., 145, 1159 (1994)]; podawanie CRF szczurom z doświadczalnym zapaleniem mózgu i rdzenia w sposób znaczący tłumiło progresję objawów takich jak paraliż [J. Immumol., 158, 5751 (1997)]; a urokortyna (analog CRF) zwiększyła wydzielanie hormonu wzrostu w układzie hodowli gruczolaka przysadkowego uzyskanego od osobników z akromegalią [Endocri. J, 44, 627 (1997)]. Ponadto, CRF stymuluje wydzielanie cytokin, takich jak interleukina-1 i interleukina-2 przez leukocyty [J. Neuroimmunol., 23, 256 (1989); Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)]; podawanie CRF i stres tłumiły zarówno proliferację limfocytów T jak i aktywność komórek naturalnych zabójców. Peptydowy antagonista CRF α-helikalny CRF(9-41) poprawia zmniejszone funkcjonowanie komórek układu immunologicznego spowodowane podawaniem CRF lub stresem [Endocrinology, 128(3), 1329 (1991)], oraz przy podawaniu CRF wentylacja jest w znaczącym stopniu zwiększona [Eur. J. Pharmacol., 182, 405 (1990)]. Ostatecznie, zaobserwowano wystąpienie przyspieszonego oddechu i bezsenności jako skutku podawania CRF starszym pacjentom poddawanym przewlekłemu sztucznemu oddychaniu [Acta Endocrinol. Copenh., 127, 200 (1992)].
[0009] Wyżej cytowane badania sugerują, że można oczekiwać że antagoniści CRF będą wywierać doskonałe skutki w leczeniu lub zapobieganiu depresji i objawom depresyjnym, poważnej de4
PL 213 633 B1 presji, pojedynczym epizodom depresyjnym, nawracającej depresji, wywołanemu depresją maltretowaniu dzieci i depresji poporodowej, stanowi pobudzenia maniakalnego, lękowi, uogólnionemu zaburzeniu lękowemu, napadom paniki, fobiom, zaburzeniu obsesyjno-kompulsywnemu, zaburzeniu związanemu ze stresem pourazowym lub zespołem Tourette'a, autyzmowi, psychozie, stanowi pobudzenia maniakalno-depresyjnego, dystymii, zaburzeniu dwubiegunowemu, osobowości cyklofrenicznej, schizofrenii, chorobie Alzheimera, starczej demencji typu Alzheimera, chorobie neurodegeneracyjnej, takiej jak choroba Parkinsona i choroba Huntingtona, demencji związanej z wielokrotnymi zawałami, demencji starczej, jadłowstrętowi psychicznemu, zwiększonemu apetytowi i innym zaburzeniom związanym z jedzeniem, otyłości, cukrzycy, uzależnieniu od alkoholu, lekomanii w stosunku do takich leków uzależniających jak kokaina, heroina lub benzodiazepiny, objawom abstynencji po odstawieniu narkotyku lub alkoholu, zaburzeniom snu, bezsenności, migrenie, wywołanemu stresem bólowi głowy, wywołanemu skurczem mięśnia bólowi głowy, uszkodzeniu neuronów związanemu z niedokrwieniem, ekscytotoksycznemu uszkodzeniu neuronów, udarowi, postępującemu porażeniu nadjądrowemu, stwardnieniu zanikowemu bocznemu, stwardnieniu rozsianemu, kurczowi mięśnia, zespołowi przewlekłego zmęczenia, karłowatości psychosocjalnej, padaczce, urazowi głowy, uszkodzeniu rdzenia kręgowego, kurczowi ręki (pisarskiemu), kurczowemu kurczowi szyi, zespołowi szyjno-barkowemu, pierwotnej jaskrze, zespołowi Maniere'a, zachwianiu równowagi układu autonomicznego, łysieniu, nerwicom, takim jak nerwica serca, nerwica żołądka i nerwica pęcherza moczowego, wrzodowi trawiennemu, zespołowi nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącemu zapaleniu okrężnicy, chorobie Crohna, biegunce, zaparciu, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeniom żołądkowo-jelitowym wywołanym stresem, oraz wymiotom na tle nerwowym, nadciśnieniu, zaburzeniom sercowo-naczyniowym, takim jak dusznica bolesna na tle nerwowym, tachykardia, zastoinowa niewydolność serca, zespół hiperwentylacji, astma oskrzelowa, zatrzymaniu oddechu (bezdech), zespołowi nagłej śmierci noworodków, zaburzeniom zapalnym (przykładowo reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, lumbago itp.), bólowi, chorobie alergicznej (przykładowo atopowe zapalenie skóry, wyprysk, pokrzywka, łuszczyca, itp.), impotencji, zaburzeniu menopauzalnemu, zaburzeniu płodności, niepłodności, rakowi, zaburzeniom czynności immunologicznych związanym z zakażeniem HIV, zaburzeniom czynności immunologicznych związanym ze stresem, wstrząsowi krwotocznemu, zespołowi Cushinga, zaburzeniu czynności tarczycy, zapaleniu mózgu i rdzenia, akromegalii, nietrzymaniu moczu, osteoporozie i tym podobnym. Jako przykłady antagonistów CRF przedstawiono receptory peptydowe CRF z modyfikacjami lub delecjami części sekwencji aminokwasowej ludzkiego lub innego ssaczego CRF i tacy antagoniści wykazywali wpływy hamujące na uwalnianie ACTH lub wpływy anksiolityczne [Science, 224, 889(1984), J.Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994), Brain Research Reviews, 15, 71 (1990)]. Jednakże pochodne peptydowe mają niską wartość użytkową jako leki z punktu widzenia farmakokinetyki, włączając ich stabilność chemiczną w organizmie, wchłanianie po podaniu doustnym, biodostępność i migrację do mózgu.
[0010] Przedstawiono również następujących niepeptydowych antagonistów CRF.
[1] Związki pirazolotriazyny (W00059907), związki pirazolopirymidyny (W00059908), związki imidazo[1,2-a]pirazyny (W00206286, W00262800) i związki imidazo[1,2-a]pirydyny (W09835967, W002062800); oraz
[2] związki benzimidazolu (EP0812831), związki imidazopirymidyny i związki imidazopirydyny (EP0994877), związki imidazo[4,5-c]pirazolu (W09910350), związki benzimidazolu, związki imidazopirydyny, związki imidazopirydazyny i związki imidazotriazyny (W00001697), związki 1H-imidazo [4,5-d]pirydazyn-7-onu i związki 3H-imidazo[4,5-c]pirydyn-4-onu (W00039127), związki imidazopirymidyny i związki imidazopirydyny (W00144248) i związki imidazolu (W002058704).
[0011] Jednakże, żaden z tych związków nie miał podstawionej grupy aminowej związanej w pozycji 3 i podstawionej grupy fenylowej związanej w pozycji 7 pirazolo[1,5-a]pirydyny, i nie był znany związek wykazujący antagonizm i mający szkielet pirazolo[1,5-a]pirydyny z podstawioną grupą aminową związaną w pozycji 3 i podstawioną grupą fenylową związaną w pozycji 7.
[0012] Przedstawiono także następujące związki, które mają strukturę pirazolo[1,5-a]pirydyny w publikacjach: US5457200, US4925849, US5565468 i US5691347.
[0013] Jednakże żaden związek opisany w tych publikacjach nie jest wspomniany jako wykazujący antagonizm do receptora CRF, działanie przeciwdepresyjne lub przeciwlękowe (np. związki opisane w publikacji US5457200 są wspomniane jedynie w odniesieniu do ich zastosowania w kolorymetrii. Związki ujawnione w US4925849 są wymienione jedynie do użycia jako diuretyki i środki lecznicze w hipertensji. Związki opisane w US5565468 są wspomniane jedynie w odniesieniu do ich antagoniPL 213 633 B1 zmu do angiotensyny II i działania zwężającego naczynia. Związki opisane w US 5691347 są ujawnione w odniesieniu do ich użycia jako środki do leczenia miażdżycy tętnic i hipercholestelemii.)
[0014] Następnie, gdy porównywane są struktury związków opisanych w każdej z powyższych publikacji to żaden z opisanych związków nie jest związkiem mającym podstawioną grupę aminową związaną w pozycji 3 i podstawioną grupę fenylową związaną w pozycji 7 pirazolo[1,5-a]pirydyny. Innymi słowami nie jest znany żaden związek mający podstawioną grupę aminową związaną w pozycji 3 i podstawioną grupę fenolową związaną w pozycji 7 pirazolo[1,5- a ]pirydyny, jak według obecnego wynalazku i nie jest znana żadna metoda syntezy takich związków.
Ujawnienie wynalazku
[0015] Jak wspomniano wyżej, jest bardzo pożądane dostarczenie antagonistów receptora CRF, które są użyteczne jako leki, a klinicznie skuteczne środki, które wykazują znakomity antagonizm wobec receptora CRF i spełniają wymagania aktywności farmakologicznej, dawkowania i bezpieczeństwa jako leki dotąd jeszcze nie zostały odkryte. Dlatego celem wynalazku jest poszukiwanie i synteza takich znakomitych antagonistów receptora CRF.
[0016] W wyniku wielu skrupulatnych badań i poszukiwań w świetle okoliczności opisanych wyżej, obecni wynalazcy zsyntetyzowali nowe związki pirazolo[1,5-a]pirydyny wykazujące doskonały antagonizm receptora CRF.
Przedmiotem wynalazku jest więc pochodna 7-fenylopirazolopirydyny lub jej sól, reprezentowana wzorem
1 w którym R1 oznacza etyl lub metylotio.
Korzystnie związkiem jest N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina lub jej sól. Korzystnie solą jest sól kwasu nieorganicznego i N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy, zwłaszcza chlorowodorek N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo-1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy, lub bromowodorek N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)-fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy, lub siarczan N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy.
Korzystnie solą jest sól kwasu organicznego i N-cyklopropylo metylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)-fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy, zwłaszcza benzenosulfonian N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)-fenylo]-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy, lub etanosulfonian N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy, lub metanosulfonian N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy, lub p-toluenosulfonian N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)-fenylo]-2-etylo-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylo-metyloaminy.
Korzystnie związkiem jest N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina lub jej sól.
Przedmiotem wynalazku jest także środek terapeutyczny lub profilaktyczny do zastosowania do zapobiegania lub leczenia depresji, objawów depresji, stanu pobudzenia maniakalnego, niepokoju, zaburzeń lękowych, zaburzeń panicznych, fobii, zaburzeń natrętno-obsesyjnych, zaburzeń wynikających z napięć pourazowych, objawu Tourette'a, autyzmu, psychozy maniakalnodepresyjnej, choroby
PL 213 633 B1 umysłowej, zaburzenia dwubiegunowego, osobowości cyklofrenicznej lub schizofrenii, zawierający pochodną o wzorze określonym jak wyżej lub jej sól.
Przedmiotem wynalazku jest także środek terapeutyczny lub profilaktyczny do zastosowania do zapobiegania lub leczenia wrzodu trawiennego, zespołu jelita nadwrażliwego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych ze stresem lub wymiotów na tle nerwowym, który zawiera pochodną o wzorze określonym jak wyżej.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie pochodnej o wzorze określonym jak wyżej lub jej soli do wytwarzania środka terapeutycznego lub profilaktycznego do zapobiegania lub leczenia depresji, objawów depresji, stanu pobudzenia maniakalnego, niepokoju, zaburzeń lękowych, zaburzeń panicznych, fobii, zaburzeń natrętno-obsesyjnych, zaburzeń wynikających z napięć pourazowych, objawu Tourette'a, autyzmu, psychozy maniakalno-depresyjnej, choroby umysłowej, zaburzenia dwubiegunowego, osobowości cyklofrenicznej lub schizofrenii.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie pochodnej o wzorze określonym jak wyżej lub jej soli do wytwarzania środka terapeutycznego lub profilaktycznego do zapobiegania lub leczenia wrzodu trawiennego, zespołu jelita nadwrażliwego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych ze stresem lub wymiotów na tle nerwowym.
Najlepszy sposób realizacji wynalazku
[0017] Symbole i terminy zastosowane w całym niniejszym opisie będą teraz zdefiniowane, z bardziej szczegółowym opisem wynalazku.
[0018] Termin antagonista receptora CRF, jak zastosowano w całym niniejszym opisie, odnosi się do substancji zdolnej do inaktywacji receptorów CRF. Takie substancje również obejmują te, które są zdolne do osłabienia lub zahamowania fizjologicznej aktywności CRF.
[0019] Wśród chorób należących do chorób związanych z CRF lub chorób związanych z receptorem CRF według niniejszego opisu można wymienić depresję i objawy depresyjne (poważna depresja, pojedyncze epizody depresyjne, nawracająca depresja, wywołane depresją maltretowanie dzieci, depresja poporodowa, itp.), stan pobudzenia maniakalnego, lęk, uogólnione zaburzenia lękowe, napady paniki, fobie, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, zaburzenia związanej ze stresem pourazowym, zespół Tourette'a, autyzm, psychozę maniakalno-depresyjną, dystymię, zaburzenia dwubiegunowe, osobowości cyklofreniczne, schizofrenię, wrzód trawienny, zespół nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, biegunkę, zaparcia, pooperacyjną niedrożność jelit, zaburzenia żołądkowo-jelitowe wywołane stresem, wymioty na tle nerwowym, chorobę Alzheimera, starczą demencję typu Alzheimera, chorobę neurodegeneracyjną, demencję związaną z wielokrotnymi zawałami, demencję starczą, jadłowstręt psychiczny, zaburzenia związane z jedzeniem, otyłość, cukrzycę, uzależnienie od alkoholu, lekomanię, objawy abstynencji po odstawieniu narkotyku lub alkoholu, zaburzenia snu, bezsenność, migrenę, wywołany stresem ból głowy, wywołany skurczem mięśnia ból głowy, uszkodzenie neuronów związane z niedokrwieniem, ekscytotoksyczne uszkodzenie neuronów, udar, postępujące porażenie nadjądrowe, stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane, kurcz mięśnia, zespół przewlekłego zmęczenia, karłowatość psychosocjologiczną, padaczkę, uraz głowy, uszkodzenie rdzenia kręgowego, kurcz ręki (pisarski), kurczowy kurcz szyi, zespół szyjno-barkowy, pierwotną jaskrę, zespół Maniere'a, zachwianie równowagi układu autonomicznego, łysienie, nerwice, nadciśnienie, zaburzenia sercowo-naczyniowe, tachykardię, zastoinową niewydolność serca, zespół hiperwentylacji, astmę oskrzelową, zatrzymanie oddechu (bezdech), zespół nagłej śmierci noworodków, zaburzenia zapalne, ból, chorobę alergiczną, impotencję, zaburzenie menopauzalne, zaburzenie płodności, niepłodność, raka, zaburzenia czynności immunologicznych związane z zakażeniem HIV, zaburzenia czynności immunologicznych związane ze stresem, wstrząs krwotoczny, zespół Cushinga, zaburzenia czynności tarczycy, zapaleniu mózgu i rdzenia, akromegalię, nietrzymanie moczu, osteoporozę, i tym podobne. Związki według wynalazku są skuteczne do leczenia lub zapobiegania wyżej wymienionym chorobom.
[0020] Zastosowany w całym niniejszym opisie termin choroba neurodegeneracyjna oznacza albo ostrą albo przewlekłą chorobę degeneracyjną, i w szczególności obejmuje, na przykład, neuropatie takie jak krwotok podpajęczynówkowy, ostry stan zaburzenia naczyniowo-mózgowego itp., oraz chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, pląsawicę Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, degenerację rdzeniowo-móżdżkową, itp. Zastosowany w całym niniejszym opisie termin zaburzenia związane z jedzeniem oznacza zwiększony apetyt, lęk przed jedzeniem lub pożywieniem i tym poPL 213 633 B1 dobne. Zastosowany w całym niniejszym opisie termin zaburzenia sercowo-naczyniowe oznacza dusznicę bolesną na tle nerwowym i tym podobne. Zastosowany w całym niniejszym opisie termin zaburzenia zapalne oznacza, na przykład, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, lumbago i tym podobne, a termin choroba alergiczna oznacza, na przykład, atopowe zapalenie skóry, wyprysk, pokrzywkę, łuszczycę i tym podobne.
[0021] W całym niniejszym opisie, n- oznacza normalny, sec- oznacza drugorzędowy oraz tert- i t- oznacza trzeciorzędowy.
[0022] Materiały wyjściowe oraz wyjściowe reagenty użyte do wytwarzania związków według wynalazku mogą także tworzyć sole, które będą różne w zależności od materiałów wyjściowych i stosowanych rozpuszczalników rozpuszczalników nie są one szczególnie ograniczone jeśli nie inhibitują reakcji. Stosowane rozpuszczalniki będą także różne w zależności od materiałów wyjściowych i reagentów i nie są one szczególnie ograniczone jeśli nie inhibitują reakcji i rozpuszczają materiały wyjściowe do pewnego stopnia. Gdy związek (I) według obecnego wynalazku jest otrzymany jako wolny związek, może być użyta zwykła metoda przekształcenia go w sól, którą związek (I) może tworzyć. Różne izomery (np., izomery geometryczne, optyczne oparte na węglu asymetrycznym, izomery rotacyjne, stereoizomery i tautomery) otrzymane dla związku (I) według wynalazku mogą być oczyszczone i izolowane z użyciem powszechnych środków do separacji takich jak rekrystalizacja, metody wytwarzania soli diastereomerycznych, metody rozdzielenia enzymatycznego, metody chromatograficzne (przykładowo chromatografia cienkowarstwowa, chromatografia kolumnowa, chromatografia gazowa, itd.).
[0023] Związki reprezentowane wzorem (I) według obecnego wynalazku i ich sole mogą być stosowane bezpośrednio lub w mieszaninie ze znanymi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i formowane powszechnymi metodami. Jako korzystne formy dawkowania można wymienić tabletki, proszki, drobne cząsteczki, granulki, powlekane tabletki, kapsułki, syropy, pastylki do ssania, inhalanty, czopki, injekcje, maści, balsamy do oczu, krople do oczu, krople do nosa, krople do ucha, papki, lotiony itp. Do preparatów mogą być zastosowane jakiekolwiek zwykle używane zaróbki, spoiwa, dezintegratory, lubrykanty, środki barwiące, powłoki korygujące i jeśli potrzeba, stabilizatory, emulgatory, środki powodujące wchłanianie, surfaktanty, środki dostosowujące pH, konserwanty, antyoksydanty, lub podobne, w połączeniu z różnymi komponentami, które są zwykle używane jako materiały wyjściowe do preparatów farmaceutycznych.
[0024] Jako takie komponenty mogą być wspomniane oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej sojowy, tłuszcz wołowy i syntetyczne glicerydy; węglowodory takie jak ciekła parafina, skwalan i stała parafina; oleje estrowe takie jak mirystynian oktylododecylu i mirystynian izopropylu; wyższe alkohole takie jak cetostearyloalkohol i behenyloalkohol; żywice silikonowe; oleje silikonowe; surfaktanty takie jak polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych, estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych, estry glicerynowe kwasów tłuszczowych, polioksyetylenosorbitanowe estry kwasów tłuszczowych, polioksyetylenowy uwodorniony olej rącznikowy i polioksyetylenowo-polioksypropylenowy kopolimer blokowy; rozpuszczalne w wodzie polimery takie jak hydroksyetyloceluloza, kwas poliakrylowy, polimer karboksywinylowy, polietylenoglikol, poliwinylopirolidon i etyloceluloza; niższe alkohole takie jak etanol i izopropanol; alkohole wielowodorotlenowe, takie jak gliceryna, propylenoglikol, dipropylenoglikol i sorbitol; cukry takie jak glukoza i cukroza; proszki nieorganiczne takie jak bezwodnik krzemowy, krzemian magnezowo-glinowy i krzemian glinu, woda oczyszczona itp. Przykłady zaróbek, które mogą być użyte obejmują laktozę, skrobię kukurydzianą, biały miękki cukier, glukozę, mannit, sorbit, krystaliczną celulozę i dwutlenek krzemu; przykłady spoiw, które mogą być użyte obejmują poliwinyloalkohol, eter poliwinylowy, metylocelulozę, etylocelulozę, gumę arabską, tragakantę, żelatynę, szelak, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, polipropylenoglikol/polioksyetylenowy polimer blokowy i megluminę, cytrynian wapnia, dekstrynę, pektynę i karboksymetylocelulozę wapniową; przykłady dezintegratorów, które mogą być użyte obejmują skrobię, agar, proszek żelatynowy, krystaliczną celulozę, węglan wapnia, wodorowęglan sodu, cytrynian wapnia, dekstrynę, pektynę i karboksymetylocelulozę wapniową; przykłady lubrykantów, które mogą być użyte obejmują stearynian magnezu, talk, polietylenoglikol, krzemionkę i uwodornione oleje roślinne; przykłady środków barwiących, które mogą być użyte obejmują jakikolwiek z tych aprobowanych dla dodania do leków; przykłady powłok korygujących, które mogą być użyte obejmują proszek kakaowy, mentol, proszki aromatyczne, olej miętowy, borneol i sproszkowany cynamon; i przykłady antyoksydantów, które mogą być użyte obejmują te akceptowane do dodania do leków, takie jak kwas askorbinowy i alfa-tokoferol.
PL 213 633 B1
[0025] Preparat doustny można wytworzyć przez połączenie związku według wynalazku lub jego soli z zaróbką, w razie potrzeby dodanie lepiszcza, dezintegratora, lubrykanta, środka barwiącego, powłoki korygującej lub podobnych i utworzenie proszku, drobnych cząsteczek, granulek, tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek itp. powszechnymi metodami.
[0026] Tabletki lub granulki mogą, oczywiście także być powlekane powłoką cukrową, powłoką żelatynową lub innego typu odpowiednimi powłokami, w razie potrzeby.
[0027] W przypadku ciekłego preparatu takiego jak syrop, preparat do wstrzykiwania, krople do oczu lub podobne, można zastosować typowy sposób wytwarzania z regulatorem pH, środkiem zwiększającym rozpuszczalność, środkiem izotonizującym lub podobnymi, jak również ze środkiem wspomagającym rozpuszczanie, stabilizatorem, środkiem buforującym, środkiem zawieszającym, antyoksydantem itp., w razie potrzeby. W przypadku ciekłego preparatu, może on być liofilizowany, a preparat do wstrzykiwania może być podawany dożylnie, podskórnie lub domięśniowo. Jako korzystne przypadki środków zawieszających mogą być wymienione metyloceluloza, polisorbat 80, hydroksyetyloceluloza, guma arabska, tragakanta, sproszkowana sodowa karboksymetyloceluloza, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, itp. jako korzystne przykłady środków solubilizujących można wymienić polioksyetylenowy uwodorniony olej rącznikowy, polisorbat 80, nikotynian, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu itp.; jako preferowane przykłady środka stabilizującego można wymienić siarczyn sodu, metasiarczyn sodu, eter itp.; i jako preferowane przykłady konserwantów można wymienić paraoksybenzoesan metylu, etyloparaoksybenzoesan, kwas sorbowy, fenol, krezol, chlorokrezol, itp.
[0028] Nie ma szczególnych ograniczeń metody wytwarzania środka zewnętrznego i może być użyta każda metoda. Stosowane materiały podstawowe mogą być surowymi materiałami zwykle używanymi w lekach, pseudolekach, kosmetykach itp., a jako przykłady można wymienić surowe materiały takie jak oleje zwierzęce i roślinne, oleje mineralne, oleje estrowe, woski, wyższe alkohole, kwasy tłuszczowe, oleje silikonowe, surfaktanty, fosfolipidy, alkohole, wielowodorotlenowe alkohole, rozpuszczalne w wodzie polimery, minerały glinowe, woda oczyszczana itp. z dodatkiem środków dostosowujących pH, antyoksydanty, środki chelatujące, antyseptyki i fungicydy, środki barwiące, zapachowe itp. w razie potrzeby. Także, jeśli to niezbędne, mogą być włączone składniki indukujące różnicowanie lub inne składniki takie jak środki ułatwiające cyrkulację, mikrobicydy, środki przeciwzapalne, aktywatory komórek, witaminy, aminokwasy, środki zwilżające, środki keratolityczne itp.
[0029] Preparaty lecznicze obejmujące związek (I) według wynalazku i jego sól jako składniki skuteczne, są użyteczne do leczenia lub zapobiegania chorobie u ssaków (przykładowo ludzi, myszy, szczurów, świnek morskich, królików, psów, koni, małp itp.), a zwłaszcza do leczenia lub zapobiegania chorobom u ludzi. Chociaż dawkowania leku według wynalazku będą różne w zależności od objawów chorobowych u pacjenta, wieku, płci, wagi ciała, formy dawkowania, typu soli, wrażliwości leku i szczególnego typu choroby itp. to będzie generalnie wynosić od około 30 pg do 10 g, korzystnie od 100 pg do 500 mg, korzystniej od 100 pg do 100 mg dziennie dla dorosłych ludzi w przypadku podawania doustnego, lub około 1-3000 pg/kg, a korzystnie 3-1000 pg/kg w przypadku injekcji, podawane raz dziennie lub w dawce podzielonej na kilka razy dziennie.
[0030] PRZYKŁADY
Następujące przykłady wytwarzania, przykłady i przykłady badawcze podano jedynie w celu zilustrowania i nie zmierzają do ograniczenia związków według wynalazku. Widoczne będzie dla specjalistów, że różne modyfikacje mogą być wprowadzane poza tymi przykładami i w zakresie zastrzeżeń w opisie wynalazku w obecnym opisie dla zmaksymalizowania efektów uzyskanych dzięki wynalazkowi i takie modyfikacje są także objęte zakresem wynalazku.
[0031] Wyrażenie oczyszczany na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, a tytułowy związek uzyskano z frakcji w obecnym wynalazku oznacza uzyskanie tytułowego związku przez zatężenie roztworu frakcji, obejmujących docelowy związek otrzymany drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i w razie potrzeby, dalej przez rekrystalizację.
[0032] Przykład wytwarzania 1
2-(1 -Butynylojpirydyna
PL 213 633 B1
Do roztworu 2-bromopirydyny (50 g) rozpuszczonej w dietyloaminie (500 ml) dodano dichlorobis(trifenylofosfino)-pallad(II) (2.2 g) i jodek miedzi (0.3 g), i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej podczas, wprowadzania 1-butynu (100 g) w postaci gazowej. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną barbotowano azotem, po czym dodano octan etylu. Po przefiltrowaniu mieszaniny reakcyjnej przez celit dla usunięcia nierozpuszczonej pozostałości, filtrat przemyto wodą i solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (35 g) otrzymano w postaci brązowego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 8.53-8.54 (m, 1H).
[0033] Przykład wytwarzania 2
2-Etylopirazolo[1,5-a]pirydyna
Do roztworu 2-(1-butynylo)pirydyny (12.8 g) rozpuszczonej w dichlorometanie (60 ml) dodano roztwór O-mezytylenosulfonylohydroksyloaminy (Odnośnik; Synthesis, 1997, 1) (20 g) w dichlorometanie (132 ml) podczas chłodzenia lodem, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Dietyloeter (2 L) dodano do mieszaniny reakcyjnej do wytrąconych kryształów, które odfiltrowano i suszono pod obniżonym ciśnieniem dla uzyskania surowego produktu N-amino-2-(1-butynylo)pirydynium mezytylenosulfonianu (12.6 g) jako bezbarwnych kryształów.
Część (6.1 g) otrzymanego surowego produktu mezytylenosulfonianu N-amino-2-(1-butynylo)pirydynium rozpuszczono w tetrahydrofuranie (600 ml), a następnie dodano tert-butanolan potasu (3.55 g) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano przez 30 minut. Po dodaniu lodowatej wody do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Po reekstrakcji warstwy wodnej octanem etylu i odfiltrowaniu nierozpuszczonej pozostałości przez celit, ekstrakty organiczne połączono i przemyto solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (0.63 g) otrzymano w postaci lekko żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 6.65 (ddd, J = 1.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.04(ddd, J = 1.2, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(ddd, J = 1.2, 1.2, 8.8 Hz, 1H), 8.37(ddd, J = 1.2, 1.2, 6.8 Hz, 1H).
[0034] Przykład wytwarzania 3
7-Bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyna
Br
Do roztworu 2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyny (80 mg) rozpuszczonej w tetrahydrofuranie (1 ml) dodano n-butylolit (1.6 M heksan solution: 0.58 ml) kroplami w temperaturze -78°C w strumieniu azotu, i mieszaninę reakcyjną dalej mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Roztwór 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroetanu (196 mg) w tetrahydrofuranie (0.5 ml) wkroplono do mieszaniny reakcyjnej, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Po podwyższeniu temperatury do temperatury pokojowej i dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (90 mg) otrzymano w postaci lekko brązowego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (20:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.93 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H).
PL 213 633 B1
[0035] Przykład wytwarzania 4
7-Bromo-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Do roztworu 7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyny (1.1 g) rozpuszczonej w acetonitrylu (20 ml) dodano tetrafluoroboran nitroilu (1.3 g) podczas chłodzenia lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano następnie do lodowatej wody, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (670 mg) otrzymano w postaci żółtych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.42 (t, J=I.6 Hz, 3H), 3.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0036] Przykład wytwarzania 5
7-Bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina
Do zawiesiny 7-bromo-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyny (1.78 g) w mieszanym roztworze etanolu (100 ml), wody (50 ml) i kwasu octowego (10 ml) dodano proszek cynkowy (1.78 g) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze 65°C. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit dla usunięcia nierozpuszczonej pozostałości i filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano wodę i prowadzono ekstrakcję octanem etylu, a po przemyciu ekstraktu organicznego wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (60 g) i tytułowy związek (1.16 g) otrzymano w postaci ciemno zielonego oleju z frakcji octan etylu:n-heksan (4:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J = 1.6 Hz, 3H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 7.1, 8.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H).
[0037] Przykład wytwarzania 6
M-(7-Bramo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminian fe/Y-butylu
Do roztworu 7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy (1.16 g) w dichlorometanie (50 ml) dodano trietyloaminę (1.01 ml) i di-Ye/Y-butylodiwęglan (1.34 ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Octan etylu dodano do pozostałości, a otrzymany ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, następnie rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (60 g) i tytułowy związek (1.09 g) otrzymano w postaci orzechowych kryształów z frakcji octan etylu:n-heksan (1:3).
PL 213 633 B1 1H NMR (400 MHz, CDCis) δ 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.52 (br s, 9H), 2.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.91 (br s, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
[0038] Przykład wytwarzania 7
M-(7-Bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-M-cyklopropylometyloamina
Do roztworu N-(7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminianu tert-butylu (658 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodano wodorek sodu (60% w oleju; 116 mg) w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. (Bromometylo)cyklopropan (0.286 ml) dodano w tej samej temperaturze i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze 60°C. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną stopniowo dodawano do lodu, dodano octan etylu i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, po czym suszono bezwodnym siarczanem magnezu, odparowano pod obniżonym ciśnieniem dla uzyskania surowego produktu
N-(7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylometylokarbaminianu tert-butylu.
Do roztworu surowego N-(7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylometylokarbaminianu tert-butylu rozpuszczonego w octanie etylu (10 ml) dodano 4N kwas chlorowodorowy/octan etylu (30 ml), i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji dodano 5N wodny roztwór wodorotlenku sodu do mieszaniny reakcyjnej podczas chłodzenia lodem dla neutralizacji. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, a po przemyciu ekstraktu organicznego wodą i solanką, suszono go bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (20 g) i tytułowy związek (479 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji octan etylu:n-heksan (1:3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.22 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, 2H), 0.96-1.10 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 7.0, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.3, 7.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J =1.3, 8.8 Hz, 1H).
[0039]. Przykład wytwarzania 8
M-(7-Bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirvdyn-3-ylo)-M-cyklopropyIometylo-M4etrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Do roztworu N-(7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylometyloaminy (106 mg) w tetrahydrofuranie (3 ml) dodano tetrahydropiran-4-karboaldehyd (123 mg) w temperaturze pokojowej, i następnie dodawano stopniowo triacetoksyborowodorek sodu (229 mg). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakt organiczny przemyto solanką i następnie suszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (10 g) i tytułowy związek (120 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji octan etylu:n-heksan (1:6).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.06 (m, 2H), 0.33-0.43 (m, 2H), 0.75-0.88 (m, 1H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 2H), 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 2.1, 12.0 Hz, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 7.1, 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.3, 7.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
PL 213 633 B1
[0040] Podobnie jak w przykładzie wytwarzania 7 i 8, otrzymano związek w przykładzie wytwarzania 9.
[0041] Przykład wytwarzania 9
M-(7-Bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-M-butylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
żółty olej
[0042] Przykład wytwarzania 10
7-[2,6-Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Do roztworu 7-bromo-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyny (1.0 g) rozpuszczonej w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu (50 ml) i wody (25 ml) dodano kwas 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylborowy (1.26 g), tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (0.64 g) i sześciohydrat wodorotlenku baru (1.75 g), po czym mieszaninę reakcyjną, ogrzewano i mieszano przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Do uzyskanej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu, po czym usunięto nierozpuszczoną pozostałość przez odfiltrowanie przez celit. Filtrat ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (0.77 g) otrzymano w postaci żółtych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (3:1) fraction.
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 4.53 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0043] Przykład wytwarzania 11
7-Bromo-2-metylopirazoIo[1,5-a]pirydyna
Br
Do roztworu 2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyny (Odnośnik; Chem. Farm. Bull., 1983, 31, 4568-5572) (1.0 g) rozpuszczonej w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano n-butylolit (2.66 M heksanowy roztwór; 3.7 ml) kroplami w temperaturze -78°C w strumieniu azotu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroetanu (2.7 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) kroplami i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Po dodaniu nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, temperaturę podniesiono do temperatury pokojowej, dodano wody do mieszaniny reakcyjnej i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt organiczny oddzielono, następnie przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (1.34 g) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1).
PL 213 633 B1 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2.55 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H).
[0044] Przykład wytwarzania 12 7-Bromo-2-metylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Do roztworu 7-bromo-2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyny (1.3 g) rozpuszczonej w acetonitrylu (25 ml) dodano tetrafluoroboran nitroilu (900 mg) podczas mieszania na lodzie i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną dodano do lodowatej wody i wytrącone kryształy zebrano przez filtrację, przemyto wodą i następnie suszono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując surowe kryształy. Oczyszczano je chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (900 mg) otrzymano w postaci żółtych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85 (s, 3H), 7.38 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J =1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0045] Przykład wytwarzania 13
M-(7-bromo-2-metylopirazoIo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminian fe/Y-butylu
Do zawiesiny 7-bromo-2-metylo-3-nitropirazolo[1,5-a]-pirydyny (890 mg) w mieszanym roztworze etanolu (20 ml), wody (10 ml) i kwasu octowego (2 ml) dodano proszek cynkowy (890 mg) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 30 minut w temperaturze 60°C. Po odfiltrowaniu nierozpuszczonej pozostałości filtrat ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i [7-bromo-2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminę (371 mg) otrzymano w postaci brązowego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (1:1).
Do roztworu otrzymanej [7-bromo-2-metylopirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo]aminy i trietyloaminy (0.342 ml) rozpuszczonej w dichlorometanie dodano di-tert-butylodiwęglan (429 mg) podczas chłodzenia lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wodę do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, po czym prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (420 mg) otrzymano w postaci oleju o barwie ecru z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (br s, 9H), 2.47 (s, 3H), 5.88-5.92 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H).
[0046] Podobnie jak w przykładzie wytwarzania 7 i 8, otrzymano związek z przykładu wytwarzania 14.
[0047] Przykład wytwarzania 14
M-(7-Bromo-2-metylopirazolo [1,5-a]pirydyn-3-ylo)-M-cyklopropyIometyIo-M4etrahydro-2H-4-piranylometyloamina
PL 213 633 B1
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04-0.08 (m, 2H), 0.32-0.43 (m, 2H), 0.74-0.88 (m, 1H), 1.20-1.36 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 6.8,
8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
[0048] Przykład wytwarzania 15
2-(3-Metoksy-1-propynylo)pirydyna
Do roztworu 2-bromopirydyny (20 g) rozpuszczonej w dietyloaminie (100 ml) dodano 3-metoksy-1-propyn (11.8 g), dichlorobis(trifenylofosfino)pallad(II) (888 mg) i jodek miedzi (121 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze 40°C w strumieniu azotu. Po przefiltrowaniu mieszaniny reakcyjnej przez celit dla usunięcia nierozpuszczonej pozostałości, filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (16.8 g) otrzymano w postaci jasno pomarańczowego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 8.57-8.60 (m, 1H).
[0049] Przykład wytwarzania 16
2-(Metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]pirydyna
Do roztworu 2-(3-metoksy-1-propynylo)pirydyny (13.2 g) rozpuszczonej w dichlorometanie (50 ml) wkraplano roztwór O-mezytylenosulfonylohydroksyloaminy (Odnośnik; Synthesis, 1997, I) (21 g) w dichlorometanie (80 ml) podczas chłodzenia lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano dietyloeter (1 l) do wytrąconych kryształów, które zebrano przez filtrację i suszono pod obniżonym ciśnieniem dla uzyskania surowego produktu 2,4,6-trimetylo-1-benzenosulfonianu 1-amino-2-(3-metoksy-1-propynylo)pirydynium jako kryształy ecru (27.1 g).
Do roztworu otrzymanego surowego produktu 2,4,6-trimetylo-1-benzenosulfonianu 1-amino-2-(3-metoksy-1-propynylo)-pirydynium (27.1 g) rozpuszczonego w metanolu (100 ml) wkraplano metanolan sodu (28% roztwór metanolowy; 14.3 ml) podczas chłodzenia lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu lodowatej wody do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, metanol odparowano pod obniżonym ciśnieniem, dodano wodę do pozostałości i ekstrahowano 3 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, po czym rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (3.54 g) otrzymano w postaci jasno-pomarańczowego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 8.40-8.43 (m, 1H).
[0050] Przykład wytwarzania 17 (7-Bromopirazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo)metyIometyIoeter
PL 213 633 B1
Br
Do roztworu 2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]pirydyny (3.5 g) rozpuszczonej w tetrahydrofuranie (3 50 ml) wkraplano n-butylolit (2.66M heksanowy roztwór; 10.5 ml) w temperaturze -78°C w strumieniu azotu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej wkraplano 1,2-dibromoetan (2.05 ml) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Po dodaniu nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu do mieszaniny reakcyjnej, temperaturę podwyższono do tempera tury pokojowej, dodano wodę i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (2.75 g) otrzymano w postaci lekko żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0051] Przykład wytwarzania 18
Eter (7-bromo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo)metylometylowy
Do roztworu eteru (7-bromopirazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo)metylometylowego (1.0 g) rozpuszczonego w acetonitrylu (20 ml) dodano tetrafluoroboran nitroilu (606 mg) podczas mieszania na lodzie. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną dodano do lodowatej wody, ekstrahowano octanem etylu i następnie przemyto wodą i solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (546 mg) otrzymano w postaci lekko żółtych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.44 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0052] Przykład wytwarzania 19
M-[7-Bromo-2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-karbaminian tert-butylu
Do roztworu (7-bromo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo)metylometyloeteru (540 mg) w mieszanym roztworze etanolu (10 ml), woda (5 ml) i kwas octowy (1 ml) dodano proszek cynkowy (540 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 30 minut w temperaturze 60°C. Po odfiltrowaniu nierozpuszczonej pozostałości, dodano wodę do filtratu, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i 7-bromo-2-(metoksymetylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyna-3-aminę (371 mg) otrzymano w postaci brązowego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (2:1).
Do roztworu otrzymanej 7-bromo-2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy rozpuszczonej w trietyloaminie (0.303 ml) i dichlorometanie (5 ml) dodano di-tert-butylodiwęglan (380 mg)
PL 213 633 B1 podczas chłodzenia lodem i mieszaninę reakcyjną dalej mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (360 mg) otrzymano w postaci lekko żółtych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.52 (br s, 9H), 3.42 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.50-6.62 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.68(m, 1H).
[0053] Podobnie jak w przykładzie wytwarzania 7 i 8, otrzymano związek z przykładu wytwarzania 20.
[0054] Przykład wytwarzania 20
M-[7-Bromo-2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-M-cyklopropylometylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.04-0.04 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.72-0.86 (m, 1H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 2H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27(dt, J = 2.0, 11.2Hz, 2H), 3.44(s, 3H), 3.86-3.96 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.89 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
[0055] Przykład wytwarzania 21
7-Bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyna
Roztwór 2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyny (Odnośnik; Bull. Chem. Soc. Japan, vol. 49(7), 19801984(1976)) (7.15 g) w tetrahydrofuranie (140 ml) ochłodzono do -78°C w strumieniu azotu i po dodaniu n-butylolitu (1.6M heksanowy roztwór: 46 ml) kroplami, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Roztwór 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroetanu (18.9 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) wkraplano do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -78°C i mieszanie kontynuowano przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, dodano wodę i następnie prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (7.1 g) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (50:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (s, 3H), 6.02 (s, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H).
[0056] Przykład wytwarzania 22
7-Bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina
Do roztworu 7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyny (1 g) rozpuszczonej w kwasie octowym (10 ml) dodano wodny roztwór (5 ml) azotynu sodu (334 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez
PL 213 633 B1 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu etanolu (60 ml) i wody (30 ml) do mieszaniny reakcyjnej, dodano proszek cynkowy (1 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 30 minut w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit dla usunięcia nierozpuszczonej pozostałości, dodano wodę i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (750 mg) otrzymano w postaci brązowych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (3:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (s, 3H), 6.78 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J =1.6, 8.4 Hz, 1H).
[0057] Przykład wytwarzania 23
M-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminiany fe/Y-butylu
Do roztworu 7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy (810 mg) rozpuszczonej w dichlorometanie (20 ml) dodano trietyloaminę (0.7 ml) i di-fe/Y-butylodiwęglan (923 pL) podczas chłodzenia lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (1.05 g) otrzymano w postaci żółtych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 4.12 (s, 3H), 6.89 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H).
[0058] Przykład wytwarzania 24
M-(7-Bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirvdyn-3-ylo)-M-cyklopropylometylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Wodorek sodu (60% w oleju; 24.6 mg) dodano do roztworu N-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminianu Ye/Y-butylu (140 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. (Bromometylo)cyklopropan (0.06 ml) dodano w tej samej temperaturze i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze 60°C. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną stopniowo dodawano do lodu, prowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, po czym rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt N-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylometylo-karbaminian Ye/Y-butylu.
Otrzymany surowy N-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylometylokarbaminian Ye/Y-butylu rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) bez oczyszczania i następnie dodano 4N kwas chlorowodorowy/octan etylu (15 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji, dodano 5N wodny roztwór wodorotlenku sodu do mieszaniny reakcyjnej podczas chłodzenia lodem dla neutralizacji. Octan etylu dodano i otrzymany ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, po czym rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem dla uzyskania surowej N-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylometyloaminy.
PL 213 633 B1
Otrzymaną surową N-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylometyloaminę rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml) bez dalszego oczyszczania i następnie dodano tetrahydropiran-4-karboaldehyd (233 mg) w temperaturze pokojowej i stopniowo dodawano triacetoksyborowodorek sodu (433 mg). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 2 godziny, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Po przeprowadzeniu ekstrakcji octanem etylu, ekstrakt organiczny przemyto solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (10 g) i tytułowy związek (110 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji octan etylu:n-heksan (1:6).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.10 (m, 2H), 0.20-0.40 (m, 2H), 0.70-0.90 (m, 1H), 1.10-1.39 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 2H), 2.81 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 6.80-6.95 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H).
[0059] Przykład wytwarzania 25
N-[2-Metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian fe/Y-butylu
Do zawiesiny 2-metylotio-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyny (Odnośnik; Heterocycles, 1977, 6, 379) (400 mg) w etanolu (20 ml), wodzie (10 ml), kwasie octowym (2 ml) dodano proszek cynkowy (800 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano, po czym mieszano przez 30 minut w temperaturze 80°C. Nierozpuszczoną pozostałość odfiltrowano, dodano wody do filtratu i prowadzono ekstrakcję octanem etylu i następnie ekstrakt organiczny przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując (2-metylotiopirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo)aminę jako surowy produkt.
Do roztworu otrzymanej surowej (2-metylotiopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo)aminy rozpuszczonej w dichlorometanie (5 ml) dodano trietyloaminę (0.4 ml) i następnie di-Ye/Y-butylodiwęglan (625 mg) podczas chłodzenia lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, prowadzono ekstrakcję dwukrotnie octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (230 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (br s, 9H), 2.60 (s, 3H), 6.00-6.15 (m, 1H), 6.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
[0060] Przykład wytwarzania 26
M-[7-iodo-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-vlo]karbaminian fe/Y-butylu
Do roztworu N-[2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-karbaminianu Ye/Y-butylu (21.6 g) rozpuszczonej w tetra hydrofuranie (1 L) wkroplono n-butylolit (1.6M heksanowy roztwór; 130 ml) w temperaturze -78°C w strumieniu azotu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1,2-dijodoetanu (24 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Po dodaniu nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego do mieszaniny reakcyjnej, temperaturę podwyższono do temperatury pokojowej, prowadzono ekstrakcję
PL 213 633 B1 octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (21.5 g) otrzymano w postaci żółtych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 6.02-6.10 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H).
[0061] Przykład wytwarzania 27
M-Cyklopropylometylo-M-^-jodo^-fmetylosulfanylolpirazolon ^-atoirydyn^-ylotemina
Do roztworu N-[7-jodo-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (600 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (6 ml) dodano wodorek sodu (60% w oleju; 80 mg) na łaźni z lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano (bromometylo)cyklopropan (0.22 ml) w tej samej temperaturze i mieszanie kontynuowano przez 1 h w temperaturze 40°C. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną stopniowo dodawano do lodu, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem dla uzyskania surowego produktu N-cyklopropylometylo-N-[7-jodo-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian tert-butylu.
Do roztworu surowego N-cyklopropylometylo-N-[7-jodo-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu rozpuszczonego w octanie etylu (1 ml) dodano 4N kwas chlorowodorowy/octan etylu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji, nasycony roztwór wodorowęglanu sodu dodano do mieszaniny reakcyjnej podczas chłodzenia lodem dla neutralizacji. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, a po przemyciu ekstraktu organicznego wodą i solanką suszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (20 g) i tytułowy związek (506 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji octan etylu:n-heksan (1:3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.16-0.24 (m, 2H), 0.48-0.56 (m, 2H), 1.00-1.10 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00-3.24 (m, 1H), 6.68 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.2,
6.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0062] Przykład wytwarzania 28
M-Cyklopropylometylo-M-r7-jodo-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-^-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Do roztworu N-cyklopropylometyIo-N-[7-jodo-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-aminy (70 mg) w tetrahydrofuranie (2.5 ml) dodano tetrahydropirano-4-karboaldehyd (56 mg) w temperaturze pokojowej i następnie stopniowo dodawano triacetoksyborowodorek sodu (103 mg). Po 1 godzinie dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, prowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem dla uzyskania surowego produktu tytułowego związku (50 mg) jako żółty olej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.06-0.04 (m, 2H), 0.30-0.38 (m. 2H), 0.74-0.86 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.86-3.94 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
PL 213 633 B1
[0063] Przykład wytwarzania 29
Kwas 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenyloborowy
Do roztworu 3,5-dimetoksy(metoksymetylo)benzenu (23.7 g) w tetrahydrofuranie (500 ml) dodano n-butylolit (1.56M heksanowy roztwór; 100 ml) w temperaturze -78°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut podczas chłodzenia lodem. Po ochłodzeniu temperatury wewnętrznej otrzymanej mieszaniny reakcyjnej do -78°C, do mieszaniny reakcyjnej dodano triizopropoksyboran (39 ml) i temperaturę wewnętrzną ogrzano do temperatury pokojowej podczas mieszania. Po zakończeniu reakcji, dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu do mieszaniny reakcyjnej podczas chłodzenia lodem, po czym dodano octan etylu do mieszaniny reakcyjnej, ekstrakt organiczny przemyto solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (7.5 g) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji octanu etylu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.43 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 4.47 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 7.18 (s, 2H).
[0064] Przykład wytwarzania 30
Kwas 4-(hydroksymetylo)-2,6-dimetoksyfenyloborowy
Do roztworu 3,5-dimetoksybenzyloalkoholu (2.71 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano n-butylolit (1.5 6M heksanowy roztwór; 36.2 ml) podczas chłodzenia na łaźni z lodem, a temperaturę wewnętrzną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Temperaturę wewnętrzną następnie ochłodzono do -78°C, do mieszaniny dodano trietoksyboran (9.6 ml) i temperaturę podwyższono do temperatury pokojowej podczas mieszania. Po zakończeniu reakcji, dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu do mieszaniny reakcyjnej podczas chłodzenia lodem i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, a następnie po przemyciu ekstraktu organicznego solanką suszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (50 g) i tytułowy związek (1.72 g) otrzymano w postaci amorficznego stałego produktu z frakcji octanu etylu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 6H), 4.73 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 7.18 (s. 2H).
[0065] Podobnie jak w przykładzie wytwarzania 30, związki z przykładu wytwarzania 31 i 32 syntetyzowano.
[0066] Przykład wytwarzania 31
Kwas 4-(2-hydroksyetylo)-2,6-dimetoksyfenyloborowy
żółty olej 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.62 (m, 1H), 2.88 (t, J= 6 2H), 3.88-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 6.51 (s, 2H), 7.14 (s,2H)
PL 213 633 B1
[0067] Przykład wytwarzania 32
Kwas 4-(3-hydroksypropylo)-2,6-dimetoksyfenyloborowy
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84-1.94 (m, 2H), 2.68 2.76 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 6.48 (s, 2H), 7.16 (s, 2H).
[0068] Związki z przykładu wytwarzania 33 do 35 syntetyzowano podobnie jak w przykładzie wytwarzania 29.
[0069] Przykład wytwarzania 33
Kwas 4-(etoksymetylo)-2,6-dimetoksyfenyloborowy
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 6.63 (s. 2H), 7.19 (s, 2Η).
[0070] Przykład wytwarzania 34
Kwas 4-[1-[1-(fe/Y-butylo)-1,1-dimetylosililo]oksyetylo]-2,6-dimetoksyfenyloborowy
Bezbarwny olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.01 (s, 3H), 0.08 (s, 0.92 (s, 9H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.90 (s, 6H), 4.84 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.17 (s, 2H).
[0071] Przykład wytwarzania 35
Kwas 2,4-dimetoksy-6-(metoksymetylo)fenyloborowy
Białe kryształy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.41 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (br s, 2H).
[0072] Przykład 1
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranyIometyIoamina
PL 213 633 B1
Do roztworu N-(7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy(60 mg) rozpuszczonej w 1,2-dimetoksyetanie (2 ml) i wodzie (1 ml) dodano kwas 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenyloborowy (45 mg), tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (35 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (72 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 4 h w 90°C. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano wodę i octan etylu, mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit dla usunięcia nierozpuszczonej pozostałości i filtrat ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (40 mg) otrzymano w postaci lekko żółtych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.34-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1-54-1.64 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.77(q, J = 1.6 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31(t, J-=11.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0073] Przykład 1-2
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Tytułowy związek (29 g) rekrystalizowano z etanolu (80 ml) uzyskując lekko żółte kryształy (27.5 g). 1H NMR (600 MHz, DMSOd6) δ -0.02-0.00 (m, 2H), 0.32-0.35 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 5H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.69-1.72 (br dd, J = 2.0, 12.7 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 1.7, 11.7, 11.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 3.82 (br dd, J = 2.4, 11.5 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.55 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.06 (dd, J=6.6, 8.8 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0074] Podobnie jak w przykładzie 1, związki z przykładów 2 do 9 syntetyzowano.
[0075] Przykład 2 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(1-metoksyetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
PL 213 633 B1
Lekko żółte kryształy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.23 (t, J = 1.6 Hz, 3H), 1.22-1.34 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0076] Przykład 3 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[4-(etoksymetylo)-2,6-dimetoksyfenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Żółte kryształy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.06 (m, 2H), 0.34-0.43 (m, 2H), 0.80-0.94 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20-1.38 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (dt, J = 1.6, 12.0 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.92-4.02 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.61 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 7.0 (dd, J = 7.0, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 8.8 Hz, 1H).
[0077] Przykład 4 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo-M-tetrahydro-3-furanylometyloamina
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.32-0.42 (m, 2H), 0.80-0.82 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.71
PL 213 633 B1 (s, 6H), 3.72-3.82 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.00 (ddd, J = 0.2, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.6, 8.8 Hz, 1H).
[0078] Przykład 5 porównawczy (4-3-[(Cyklopropylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksyfenylo)metanol
Lekko żółty amorficzny stały produkt 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.03-0.05 (m, 2H), 0.32-0.40 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
[0079] Przykład 6 porównawczy (4-3-[(Cyklobutylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksyfenyIo)metanol
Lekko żółty amorficzny stały produkt 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.32 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.51-1.64 (m, 3H), 1.70-1.95 (m, 6H), 2.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.26-2.39 (m, 1H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.26-3.37 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
[0080] Przykład 7 porównawczy
2-(4-3-[(Cyklopropylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksyfenylo)-1-etanol
PL 213 633 B1
Lekko zielony olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.04-0.02 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 2H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.90-3.98 (m, 4H), 6.55 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
[0081] Przykład 8 porównawczy
3-(4-3-[(Cyklopropylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksyfenylo)-1-propanol
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.03-0.01 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 2H), 0.81-0.85 (m, 1H), 1.19-1.31 (m, 5H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 4H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 6.54 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
[0082] Przykład 9 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,4-dimetoksy-6-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Lekko żółte kryształy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.04-0.02 (m, 2H), 0.30-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.903.98 (m, 2H), 3.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0083] Przykład 10 porównawczy
M-7-[2,6-(Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazoIo[1,5-a]pirydyn-3-ylokarbaminian fe/Y-butylu
PL 213 633 B1
Do roztworu N-(7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminianu te/t-butylu (100 mg) rozpuszczonego w 1,2-dimetoksyetanie (6 ml) i wodzie (3 ml) dodano kwas 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenyloborowy (100 mg), tetrakis-(trifenylofosfino)pallad(0) (51 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (139 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 3 godziny w 80°C w strumieniu azotu. Dodano wodę do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano i następnie rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (87 mg) otrzymano w postaci lekko żółtego amorficznego stałego produktu z frakcji n-heksan:octan etylu (2:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H),1.54 (br s, 9H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 5.82-5.90 (m, 1H), 6.58-6.65 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H).
[0084] Przykład 11 porównawczy
M-Cyklobutylmetylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Do roztworu N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylokarbaminianu te/t-butylu (43 mg) rozpuszczonego w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) dodano wodorek sodu (60% w oleju; 6 mg) i (bromometylo)cyklobutan (0.013 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano wodę do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, którą następnie ekstrahowano octanem etylu i przemyto solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt N-cyklobutylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-karbaminianu te/t-butylu.
Otrzymany surowy produkt N-cyklobutylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylokarbaminianu te/t-butylu rozpuszczono w octanie etylu (1 ml) bez dalszego oczyszczania i następnie dodano 4N kwas chlorowodorowy (octan etylu roztwór; 2 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 h w temperaturze 40°C. Po zneutralizowaniu otrzymanej mieszaniny reakcyjnej za pomocą 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu podczas chłodzenia lodem, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką. Następnie suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem dla uzyskania surowego produktu N-cyklobutylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yloaminy.
Do roztworu otrzymanej pozostałości rozpuszczonej w tetrahydrofuranie (1 ml) bez dalszego oczyszczania dodano tetrahydropirano-4-karboaldehyd (33 mg) i triacetoksyborowodorek sodu (62 mg) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny reakcyjPL 213 633 B1 nej dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką. Następnie suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (24 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.30 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 3H), 1.71-1.80 (m, 4H), 1.81-1.93 (m, 2k), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.91-3.96 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.59 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 8.8 Hz, 1H).
[0085] Podobnie jak w przykładzie 11, związki z przykładu 12 do 14 syntetyzowano.
[0086] Przykład 12 porównawczy
M-Butylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-Mtetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H),1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H),1.24-1.40 (m, 6H),
1.50-1.60 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.90-3.97 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.2,
6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0087] Przykład 13 porównawczy
M-7-[2,6-Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirvdyn-3-ylo-M-propylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Lekko żółty amorficzny stały produkt 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 2H), 2.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96-3.00 (m, 4H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.90-3.97 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
[0088] Przykład 14 porównawczy
M-7-[2,6-Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirvdyn-3-ylo-M-izobutylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
PL 213 633 B1
Lekko żółty amorficzny stały produkt 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.31 (m, 2H),
1.50-1.62 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.90-3.96 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6,
6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
[0089] Przykład 15 porównawczy
7-[2,6-Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina
Do zawiesiny 7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyny (0.7 g) w mieszanym rozpuszczalniku etanolu (35 ml), wody (18 ml) i kwasu octowego (3.5 ml) dodano proszek cynkowy (0.7 g) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 30 minut w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit dla usunięcia nierozpuszczonej pozostałości, dodano wodę do filtratu i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Otrzymany ekstrakt organiczny przemyto solanką, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, po czym rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (0.48 g) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji n-heksan - octan etylu (4:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.60-2.98 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 6.40-6.60 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.90-7.08 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 1H). MS (ESI)m/z 342 MH+
[0090] Przykład 16 porównawczy
M-7-[2,6-Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazoIo[1,5-a]pirydyn-3-ylokarbaminian ferf-butylu
Do roztworu 7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy (0.48 g) rozpuszczonej w dichlorometanie (4.8 ml) dodano trietyloaminę (0.3 ml) i diwęglan di-tfertbutylu (0.39 ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperatuPL 213 633 B1 rze pokojowej. Dodano wodę do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (0.54 g) otrzymano w postaci białych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.54 (br s, 9H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 5.86 (br s, 1H), 6.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.10 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
[0091] Przykład 17 porównawczy
M-7-[4-(1-[1-(tert-Butylo)-1,1-dimetylosililo]oksyetylo)-2,6-dimetoksyfenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn^-ylo-M-cyklopropyIometylo-M-tetrahydro-PH^-piranylometyloamina
Do roztworu N-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylometyloaminy (70 mg) rozpuszczonej w 1,2-dimetoksyetanie (4 ml) i wodzie (2 ml) dodano kwas 4-[1-[1-(tert-butylo)1,1-dimetylosililo]oksyetylo]-2,6-dimetoksyfenyloborowy (92 mg), tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (31 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (85 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano przez 1 h w temperaturze 80°C w strumieniu azotu. Octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej i po odfiltrowaniu nierozpuszczonej pozostałości, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (112 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (4:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.07-0.03 (m, 2H), 0.07 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.79-0.88 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 1.21-1.33 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H),
1.51-1.63 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.89-3.97 (m, 2H), 4.92 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
[0092] Przykład 18 porównawczy
1-(4-3-[(Cyklopropylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]piry-
Do roztworu N-[7-[4-[1-[1-(tert-butylo)-1,1-dimetylosiIilo]oksyetylo]-2,6-dimetoksyfenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometyIo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (112 mg) rozpuszczonej w tetrahydrofuranie (1 ml) dodano fluorek tetrabutyolamonowy (1M tetrahydrofuranowy
PL 213 633 B1 roztwór; 0.27 ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w tej samej temperaturze. Po dodaniu do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego, prowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (66 mg) otrzymano w postaci lekko żółtego amorficznego stałego produktu z frakcji n-heksan:octan etylu (1:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.04-0.12 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21-1.33 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.76 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.26-3.37 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.88-3.98 (m, 2H), 4.91-4.99 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.3,
8.8 Hz, 1H).
[0093] Przykład 19 porównawczy
4-3-[(Cyklopropylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-vlo-3,5-dimetoksvbenzaldehyd
Do roztworu (4-3-[(cyklopropylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksyfenylo)metanolu (50 mg) w acetonie (2 ml) dodano aktywowany tlenek manganu (IV) (250 mg) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin. Tlenek manganowy odfiltrowano z mieszaniny reakcyjnej i filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (41 mg) otrzymano w postaci żółtego stałego produktu żółtego frakcji octan etylu:n-heksan (1:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.01 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 5H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.93-3.98 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 10.02 (s, 1H).
[0094] Przykład 20 porównawczy
M-Butylo-M-7-[4-(etoksymetylo)-2,6-dimetoksyfenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
N-(7-Bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-butyIo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (150 mg) i kwas 4-(hydroksymetylo)-2,6-dimetoksyfenyloborowy (250 mg) poddano reakcji w ten sam sposób jak w przykładzie 1 uzyskując (4-3-[butylo(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksyfenylo)metanol (189 mg) jako żółty olej.
Do roztworu otrzymanego (4-3-[butylo(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksyfenylo) metanolu (189 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodano wodorek sodu (60% olej; 24 mg) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 miPL 213 633 B1 nut. Następnie, do otrzymanej mieszaniny dodano jodoetan (0.047 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 h w temperaturze 60°C. Po zakończeniu reakcji dodano lód do mieszaniny reakcyjnej podczas chłodzenia lodem, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (10 g) i tytułowy związek (111 mg) otrzymano w postaci żółtych kryształów z frakcji octan etylu:n-heksan (1:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17-1.42 (m, 6H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (dt, J = 1.6, 12.0 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.1, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
[0095] Podobnie jak w przykładzie 20, syntetyzowano Związki z przykładu 21 do 27.
[0096] Przykład 21 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-(7-2,6-dimetoksy-4-[(2-piperydynoetoksy)metylo]fenylo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.05-0.02 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 5H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 5H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3 .04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31(t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.90-3.97 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (br d, J = 8.8 Hz, 1H).
[0097] Przykład 22 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-(7-2,6-dimetoksy-4-[(2-metoksyetoksy)metylo]fenylo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-M-fefra-hydro-2H-4-piranyIometyIoamina
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.01 (m, 2H), 0.30-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.191.30 (m, 5H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25-3.35 (m, 2Η), 3.43 (s, 3H), 3.62-3.65 (m, 2Η), 3.71-3.73 (m, 8Η), 3.903.98 (m, 2Η), 4.64 (s, 2Η), 6.57 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1Η), 6.70 (s, 2Η), 7.00 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1Η), 7.44 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1Η).
[0098] Przykład 23 porównawczy
M-7-[4-(Etoksymetylo)-2,6-dimetoksyfenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-propylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
PL 213 633 B1
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.31 (dt, J = 1.8, 12.0 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.90-4.98 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.4, 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 7.0, 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
[0099] Przykład 24 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(2-metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pl· rydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Lekko zielony olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.04-0.02 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2Η), 0.78-0.88 (m, 1Η), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 2H), 1.52-1.65 (m, 1Η), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2Η), 3.41 (s, 3Η), 3.68 (s, 6Η), 3.66-3.78 (m, 2Η), 3.90-3.96 (m, 2Η), 6.55 (s, 2Η), 6.58 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0100] Przykład 25 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-(7-2,6-dimetoksy-4-[(2-morfolinoetoksy)metylo]fenylo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
żółte kryształy
PL 213 633 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.01 (m, 2H), 0.33-0.36 (m, 2H), 0.80-0.84 (m, 1H), 1.19-1.28 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 4H), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
[00101] Przykład 26 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-(7-2,6-dimetoksy-4-[3-(2-morfolinoetoksy)propylo]fenylo-2-etylopirazolo-
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.03-0.01 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.17-1.35 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, 6H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72-2.79 (m, 4H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69-3.75 (m, 8H), 3.92-3.95 (m, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H).
[0102] Przykład 27 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(3-metoksypropylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.03-0.01 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 2H), 0.81-0.85 (m, 1H), 1.19-1.31 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 4H), 2.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.92-3.95 (m, 2H), 6.53 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H).
[0103] Przykład 28 porównawczy
-M-7-[4-(Chlorometylo)-2,6-dimetoksyfenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-cyklopropylometylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
PL 213 633 B1 ,Ο
,OMe
Cl
Do roztworu (4-3-[(cyklopropylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksyfenylo)metanolu (122 mg) w dichlorometanie (5 ml) dodano trietyloaminę (0.076 ml), chlorek metanosulfonylu (0.023 ml) i 4-(dimetyloamino)pirydynę (0.5 mg) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (15 g) i tytułowy związek (45 mg) otrzymano w postaci żółtego amorficznego stałego produktu z frakcji octan etylu:n-heksan (1:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.33-0.41 (m, 2H), 0.79-0.92 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20-1.36 (m, 2H), 1.53-1.67 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (dt, J= 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
[0104] Przykład 29 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-2-etylo-7-[4-(izopropoksymetylo)-2,6-dimetoksyfenylo]pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranyI-metyloamina
-OMe
Do roztworu 2-propanolu (8 pL) w N,N-dimetyloformamidzie (1.5 ml) dodano wodorek sodu (60% w oleju; 4.3 mg) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Roztwór N-1-[4-(chlorometylo)-2,6-dimetoksyfenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (45 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (3.5 ml) i jodek sodu (0.5 mg) dodano do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w 40°C i dalej mieszano przez 20 minut w 80°C. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano lód, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (10 g) i tytułowy związek (9 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji octan etylu:n-heksan (1:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.03-0.04 (m, 2H), 0.32-0.41 (m, 2H), 0.79-0.92 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.20-1.36 (m, 2H), 1.53-1.67 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.70-3.84 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
PL 213 633 B1
[0105] Przykład 30 porównawczy
3-(4-3-[(Cyklopropylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksyfenylo)propylometanosulfonian
Do roztworu 3-(4-3-[(cyklopropylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranyIometyIo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksyfenylo)-1-propanolu (190 mg) w dichlorometanie (20 ml) dodano trietyloaminę (0.062 ml), chlorek metanosulfonylu (51 mg) i 4-(dimetyloamino)pirydynę (0.5 mg) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (15 g) i tytułowy związek (179 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji octan etylu:nheksan (1:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.03-0.01 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 2H), 0.81-0.85 (m, 1H), 1.19-1.35 (m, 5H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 6H), 3.04-3.10 (m, 5H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 6.53 (s, 2H), 6.59-6.62 (m, 1H), 6.95-7.05(m, 1H), 7.43-7.48(m, 1H).
[0106] Przykład 31 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(3-morfolinopropylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranyIometyIoamina
Do roztworu 3-(4-3-[(cyklopropylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksyfenylo)propylometanosulfonianu (50 mg) w dichlorometanie (10 ml) dodano morfolinę (60 mg) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w tej samej temperaturze. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (10 g) i tytułowy związek (16 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji octanu etylu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.02 (m, 2H), 0.35-0.40 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 5H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.45-1.52 (m, 6H), 2.70-2.81 (m, 4H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (br t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.70-3.79 (m, 10H), 3.93-3.97 (m, 2H), 6.54 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
PL 213 633 B1
[0107] Przykład 32 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(morfolinometyIo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Do roztworu 4-3-[(cyklopropylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksybenzaldehydu (15 mg) w kwasie octowym (0.5 ml) i tetrahydrofuranie (0.5 ml) dodano morfolinę (3.2 mg) podczas mieszania w temperaturze pokojowej i następnie dodano triacetoksyborowodorek sodu (8 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (8.5 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji octan etylu:n-heksan (2:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.04-0.01 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 5H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 4H), 2.76 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.75-3.78 (m, 4H),
3.91-3.95 (m, 2H), 6.59 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz,1H), 7.44 (br d, J = 8.8 Hz, 1H).
[0108] Podobnie jak w przykładzie 32, syntetyzowano związki z przykładu 33 i 34.
[0109] Przykład 33 porównawczy
M3-Cyklopropylometylo-M3-tetrahydro-2H-4-piranylometylo-7-4-[(dimetyloamino)metylo]-2,6-dl· metoksyfenylo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirvdyno-3-amina
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.03-0.01 (m, 2H), 0.32-0.37 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 5H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.34 (br s, 6H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.90-3.95 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0110] Przykład 34 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(tetrahydro-1H-1-pirolilometylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirvdyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
PL 213 633 B1
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.00 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 1H), 1.19-1.32 (m, 5H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 4H), 2.56-2.68 (m, 4H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.71 (s, 6H),
3.92-3.95 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.44 (br d, J = 8.8 Hz, 1H).
[0111] Przykład 35 porównawczy
M-7-[2,6-Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metylopirazoIo[1,5-a]pirydyn-3-ylokarbaminian ferf-butylu
Do roztworu N-(7-bromo-2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminianu tert-butylu (300 mg) rozpuszczonego w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu (10 ml) i wody (5 ml) dodano kwas 2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenyloborowy (353 mg), tetrakis-(trifenylofosfino)pallad(0) (159 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (435 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 6 godzin w 80°C w strumieniu azotu. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, prowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (176 mg) otrzymano w postaci lekko brązowego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (br s, 9H), 3.32 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 5.86-5.92 (m, 1H), 6.56-6.61 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0112] Przykład 36 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yloamina
PL 213 633 B1
Do roztworu N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylokarbaminianu te/t-butylu (175 mg) rozpuszczonego w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) dodano wodorek sodu (60% w oleju; 25 mg) i (bromometylo)-cyklopropan (0.047 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze 40°C. Dodano wodę do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem dla uzyskania surowego produktu N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(detoksymetylo)fenylo]-2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo karbaminianu te/t-butylu.
Otrzymany surowy produkt N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metylopirazolo-[1,5-a]-pirydyn-3-ylokarbaminianu te/t-butylu rozpuszczono w octanie etylu (5 ml) bez oczyszczania, dodano 4N kwas chlorowodorowy (roztwór w octanie etylu; 10 ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze 40°C. Po neutralizowaniu mieszaniny reakcyjnej za pomocą 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu podczas chłodzenia lodem, prowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (100 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (1:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.15-0.20 (m, 2H), 0.48-0.54 (m, 2H), 1.02-1.10 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 6.63 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H).
[0113] Przykład 37 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Do roztworu N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-aminy (60 mg) rozpuszczonej w tetrahydrofuranie (3 ml) dodano tetrahydropirano-4-karboaldehyd (36 mg) i triacetoksyborowodorek sodu (67 mg), i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a następnie nasycony roztwór wodoro węglanu sodu, prowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i kryształy otrzymane z frakcji n-heksan:octan etylu (1:1) filtrowano, przemyto n-heksanem i następnie suszono uzyskując tytułowy związek (63 mg) jako lekko Żółte kryształy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.05-0.02 (m, 2H), 0.31-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 7.2 Hz,
PL 213 633 B1
2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.90-3.96 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0114] Przykład 38 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-3-furanyIometyloamina
Do roztworu N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-aminy (40 mg) rozpuszczonej w tetrahydrofuranie (3 ml) dodano tetrahydrofuran-3-karboaldehyd (50% wodny roztwór; 0.064 ml), 3M wodny kwas siarkowy (0.105 ml) i borowodorek sodu (8 mg) podczas chłodzenia lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Do otrzymanej mieszaniny dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (30 mg) otrzymano w postaci lekko żółtych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.03-0.03 (m, 2H), 0.33-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.87-2.90 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.59-3.70 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.72-3.88 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0115] Podobnie jak w przykładzie 20, otrzymano związki z przykładów 39 i 40.
[0116] Przykład 39 porównawczy (4-3-[(Cyklopropyloamino)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo-3,5-dimetoksyfenylo)metanol
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.04-0.06 (m, 2H), 0.34-0.42 (m, 2H), 0.80-0.94 (m, 1H), 1.23-1.38 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.47 (br s, 1H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.90-4.02 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H).
[0117] Przykład 40 porównawczy
M-Cyklopropyloamina-M-7-[4-(etoksymetylo)-2,6-dimetoksyfenylo]-2-metylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranyIometyloamina
PL 213 633 B1
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.03-0.05 (m, 2H), 0.32-0.42 (m, 2H), 0.80-0.94 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (dt, J = 1.6, 12.0 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H),
3.92-4.02 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
[0118] Przykład 41 porównawczy
M-[7-[2,6-Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian fetf-butylu
Do roztworu N-[7-bromo-2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tfert-butylu (3 00 mg) rozpuszczonego w 1,2-dimetoksyetanie (10 ml) i wodzie (5 ml) dodano kwas 2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenyloborowy (323 mg), tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (146 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (398 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 2 godziny w 80°C w strumieniu azotu. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, dodano wodę i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt organiczny przemyto solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (245 mg) otrzymano w postaci lekko żółtego amorficznego stałego produktu z frakcji n-heksan:octan etylu (1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (br s, 9H), 3.32 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.37-6.46 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H).
[0119] Przykład 42 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-[7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metoksymetylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
PL 213 633 B1
Do roztworu N-[7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (17 0 mg) rozpuszczonego w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) dodano wodorek sodu (60% w oleju; 22 mg) i (bromometylo)cyklopropan (0.043 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 40°C. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką. Otrzymany ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem dla uzyskania surowego produktu N-cyklopropylometylo-N-[7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metoksymetylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu Ye/Y-butylu.
Otrzymany N-cyklopropylometylo-N-[7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo]karbaminian Ye/Y-butylu rozpuszczono w octanie etylu (5 ml) bez oczyszczania i następnie dodano 4N kwas chlorowodorowy (roztwór w octanie etylu; 10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 40°C. Mieszaninę reakcyjną neutralizowano 5N wodnym roztworem wodorotlenku sodu podczas chłodzenia lodem i następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (95 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (2:3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.15-0.20 (m, 2H), 0.48-0.54 (m, 2H), 1.02-1.10 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 6.63 (dd, J = 1.2,
6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 6.8, 8.8Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H).
[0120] Przykład 43 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-[7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Do roztworu N-cyklopropylometylo-N-[7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (80 mg) rozpuszczonej w tetrahydrofuranie (2 ml) dodano tetrahydropirano-4-karboaldehyd (44 mg) i triacetoksyborowodorek sodu (82 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (63 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (1:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.01-0.01 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.52-1.65 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 2H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.89-3.95 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.63 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2,
8.8 Hz, 1H).
[0121] Przykład 44 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-r7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-M-tetrahydro-3-furanylometyloamina
PL 213 633 B1
Do roztworu N-cyklopropylometylo-N-[7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo]aminy (15 mg) rozpuszczonej w tetrahydrofuranie (1 ml) dodano tetrahydrofurano-3-karboaldehyd (50% wodny roztwór; 0.022 ml), 3M wodny kwas siarkowy roztwór (0.036 ml) i borowodorek sodu (2.8 mg) podczas chłodzenia lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (4.8 mg) otrzymano w postaci lekko żółtych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (1:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00-0.06 (m, 2H), 0.32-0.40 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 6.8, 12.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.72-3.84 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0122] Podobnie jak w przykładzie 20, otrzymano związki przykładu 45 i 46.
[0123] Przykład 45 porównawczy
4-[3-[(Cyklopropyloamino)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-metoksymetylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3,5-dimetoksyfenylometanoI
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.04-0.04 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.78-0.92 (m, 1H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.53-1.70 1H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.20 (br s, 1H), 2.88 (d, J = 6.8 2H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.24-3.38 2H), 3.70 (s, 6H), 3.88-3.98 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.71 2H), 6.63 (dd, J = 1.4,
6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.05 J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H).
[0124] Przykład 46 porównawczy
M-Cyklopropyloamino-M-[7-[4-(etoksymetylo)-2,6-dimetoksyfenylo]-2-(metoksymetylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
PL 213 633 B1
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.04-0.04 (m, 2H) , 0.30-0.40 (m, 2H), 0.78-0.92 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.36 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 2H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.64 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.89-3.98 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
[0125] Przykład 47 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]-
Do roztworu N-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropyIometyIo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (48 mg) rozpuszczonej w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu (2 ml) i wodzie (1 ml) dodano kwas 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenyloborowy (36 mg), tetrakis(trifenylofosfino)-pallad(0) (28 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (58 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 2 godziny w 85°C. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu, mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit dla usunięcia nierozpuszczonej pozostałości i następnie filtrat ekstrahowano octanem etylu. Otrzymany ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (40 mg) otrzymano w postaci lekko żółtych kryształów z frakcji n-heksan:octan etylu (2:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.30-0.36 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32 (td, J = 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.04(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
[0126] Podobnie jak w przykładzie 47, syntetyzowano związki z przykładów 48 do 51.
[0127] Przykład 48 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(1-metoksyetylo)fenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
PL 213 633 B1 ρ
PMe
OMe
Lekko żółte kryształy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.30-0.38 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.22-1.34 (m, 2H), 1.55 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.37 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
[0128] Przykład 49 porównawczy (4-3-[(Cyklopropylometylo)(tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirvdvn-7-vlo-3,5-dimetoksvfenylo)metanol .OMe
ΌΗ żółty amorficzny stały produkt 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.06 (m, 2H), 0.30-0.38 (m, 2H), 0.80-0.93 (m, 1H), 1.23-1.38 (m, 2H), 1.53-1.67 (m, 1H), 1.74-1.88 (m, 2H), 2.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (dt, J = 1.7, 12.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.91-4.00 (m, 2H), 4.81 (br d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.50-6.55 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H).
[0129] Przykład 50 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[4-(etoksymetylo)-2,6-dimetoksyfenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
OMe
OEt żółty olej
PL 213 633 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.07 (m, 2H), 0.30-0.39 (m, 2H), 0.82-0.95 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.39 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (dt, J = 1.8, 12.0 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
[0130] Przykład 51 porównawczy
M-Cyklopropylometylo M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirvdyn-3-ylo-M-tetrahydro-3-furanylometyloamina
Lekko żółte kryształy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0131] Przykład 52 porównawczy
M-1-[2,6-Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylokarbaminian ferf-butylu
Do roztworu M-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminianu tert-butylu (200 mg) rozpuszczonego w 1,2-dimetoksyetanie (12 ml) i wodzie (6 ml) dodano kwas 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenyloborowy (197 mg), tetrakis-(trifenylofosfino)pallad(0) (101 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (274 mg), mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 4 godziny w 80°C w strumieniu azotu. Octan etylu dodano do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej i po odfiltrowaniu nierozpuszczonej pozostałości, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (150 mg) otrzymano w postaci lekko żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (br s, 9H), 3.48 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 5.82 (br s, 1H), 6.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 7.10 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
[0132] Przykład 53 porównawczy
M-Cyklobutylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirvdyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranyIometyIoamina
PL 213 633 B1
Do roztworu N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-karbaminianu te/t-butylu (75 mg) rozpuszczonego w N,N-dimetyloformamidzie (0.6 ml) dodano wodorek sodu (60% w oleju; 10 mg) i (bromometylo)-cyklobutan (0.022 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem dla uzyskania surowego produktu N-cyklobutylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(detoksymetylo)fenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylokarbaminianu te/t-butylu.
Do otrzymanego surowego produktu N-cyklobutylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metoksypirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylokarbaminianu te/t-butylu bez dalszego oczyszczania dodano 4N kwas chlorowodorowy (roztwór w octanie etylu; 1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze 40°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną neutralizowano stosując 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu podczas chłodzenia lodem i następnie prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i N-cyklobutylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metoksypirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-yloaminę (51 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (1:1).
Do roztworu otrzymanej N-cyklobutylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yloaminy rozpuszczonej w tetrahydrofuranie (0.6 ml) dodano tetrahydropirano-4-karboaldehyd (34 mg) i triacetoksyborowodorek sodu (38 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu dodano do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, prowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (52 mg) otrzymano w postaci żółtego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (3:2).
1H NMR (400 MHz, CDCla) δ 1.17-1.30 (m, 2H), 1.48-1.63 (m, 3H), 1.69-1.89 (m, 6H), 2.26-2.39 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 6.8,
8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
[0133] Podobnie jak w przykładzie 53, związki z przykładów 54 do 56 syntetyzowano.
[0134] Przykład 54 porównawczy
M-Butylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metoksy-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
PL 213 633 B1
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.89 (m, 3H), 1.18-1.40 (m, 6H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 4H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.49 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
[0135] Przykład 55 porównawczy
M-7-[2,6-Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirvdyn-3-ylo-M-propylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Lekko żółty amorficzny stały produkt 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20- 1.31 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.71-1.78 (m, 2H), 2.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0136] Przykład 56 porównawczy
M-7-[2,6-Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-izobutylo-
Lekko żółty amorficzny stały produkt 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.19-1.30 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 2.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.48 (s, 3H),
PL 213 633 B1
3.73 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.89-3.95 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0137] Podobnie jak w przykładzie 18, syntetyzowano związek z przykładu 57.
[0138] Przykład 57 porównawczy
1-(4-3-[(Cyklopropylometylo) (tetrahydro-2H-4-piranylometylo)amino]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn^-ylo^^-dimetoksyfenyloH-etanol
Lekko żółty amorficzny stały produkt 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.06-0.01 (m, 2H), 0.27-0.34 (m, 2H), 0.78-0.89 (m, 1H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.49-1.63 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.93-5.01 (m, 1H), 6.49 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
[0139] Podobnie jak w przykładzie 47, syntetyzowano związek z przykładu 58.
[0140] Przykład 58 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.04-0.02 (m, 2H), 0.28-0.31 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (dt, J = 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.89-3.93 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0141] Przykład 59
M-Cyklopropylometylo-M-r7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
PL 213 633 B1
Do roztworu N-cyklopropylometylo-N-[7-jodo-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (50 mg) rozpuszczonej w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu (2 ml) i wody (1 ml) dodano kwas 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenyloborowy (50 mg), tetrakis-(trifenylofosfino)pallad(0) (40 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (56 mg), mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 3 godziny w 80°C. Wodę i octan etylu dodano do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, nierozpuszczoną pozostałośź odfiltrowano przez celit i filtrat ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto solanką, suszono bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i następnie na kolumnie chromatograficznej stosując NH Silica (Fuji Silysia) uzyskując tytułowy związek (36 mg) jako żółty olej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.30-0.38 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.22-1.34 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (td, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
[0142] Podobnie jak w przykładzie 59, syntetyzowano związek z przykładu 60.
[0143] Przykład 60 porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-[7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metylosulfanyIo)pirazolo-
żółty olej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.04 (m, 2H) , 0.28-0.38 (m, 2Η), 0.80-0.90 (m, 1Η), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.58-3.82 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
[0144] Przykład wytwarzania 1X porównawczy
2-Etylo-3-jodopirazolo[1,5-a]pirydyna
I
N-Chlorosukcynimid (411 g, 3.08 mol) stopniowo dodawano do mieszaniny 2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyny (360 g, 2.46 mol), octanu etylu (3600 ml), wody (1800 ml) i jodku sodu (480 g, 3.20 mol, 1.3 równoważników) w ciągu 30 minut podczas chłodzenia lodem i następnie mieszaninę reakcyjną mie50
PL 213 633 B1 szano przez 2 godziny i 20 minut w temperaturze pokojowej. Po reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto dwukrotnie stosując 10% wodny roztwór tiosiarczanu sodu i następnie zatężono. Do pozostałości dodano heksan, mieszaninę ogrzewano do rozpuszczenia i uzyskany roztwór filtrowano dla usunięcia nierozpuszczonej pozostałości. Po przemyciu roztworu heksanowego wodą, warstwę heksanową zatężono, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 663 g tytułowego związku (98.9% wydajn.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.84 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 6.72 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 9.0, 1.3 Hz, 1.3, 1H), 8.36 (ddd, J = 6.8, 1.1, 1.1 Hz, 1H).
[0145] Przykład wytwarzania 2X porównawczy
Tetrahydro-2H-4-piranokarboksyamid
Stężoną wodę amoniakalną (50 ml) dodano do tetrahydro-2H-piran-4-karboksylanu metylu (50 g, 347 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 43.5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono w łaźni z lodowatą wodą, po czym wytrącony osad odfiltrowano i suszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C uzyskując 33.4 g tytułowego związku (74.6% wydajn.).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.62 (m, 4H), 2.28 (tt, J = 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.7 Hz, 2H), 3.82 (br d,J = 11.4 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H).
[0146] Przykład wytwarzania 3X porównawczy
M4-(2-Etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)tetrahydro-2H-4-piranokarboksyamid
Mieszaninę 2-etylo-3-jodopirazolo[1,5-a]pirydyny (350 g, 1.29 mol), tetrahydro-2H-4-pirankarboksamidu (249 g, 1.93 mol), jodku miedzi (49.0 g, 258 mmol), fosforanu trójpotasowego (hydrat) (546 g, 2.57 mol), 1,2-cykloheksanodiaminy (mieszanina cis i trans) (58.7 g, 514 mmol) i ksylenu (3500 ml) mieszano podczas, ogrzewania w temperaturze zewnętrznej 120°C (łaźnia olejowa). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 6 godzin, po czym ogrzewanie zakończono, a po osiągnięciu temperatury wewnętrznej 61.5°C, dodano gorącą wodę (58°C, 3500 ml) do mieszaniny reakcyjnej i mieszanie kontynuowano przez noc. Po dodaniu 28% wody amoniakalnej (1050 ml) do mieszaniny reakcyjnej i mieszaniu przez 1 godzinę, wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą (1750 ml) i octanem etylu (1050 ml) i następnie suszono przez napowietrzenie w temperaturze 60°C przez noc uzyskując 280 g tytułowego związku (główny konformer:poboczny konformer = 6:1) (79.6% wydajn.).
Główny konformer 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.88-2.05 (m, 4H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 4.09 (ddd, J = 11.4, 4.0, 2.6 Hz, 2H), 6.68 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 7.07 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H)
Uboczny konformer 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.78 (q, J = 1.1 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J = 11.9, 11.9, 1.8 Hz, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 6.56 (br s, 1H), 6.80 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (br dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.34 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H)
[0147] Przykład wytwarzania 4X porównawczy
M4-Cyklopropylometylo-M4-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)tetrahydro-2H-4-piranokarboksyamid
PL 213 633 B1
Mieszaninę N4-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)tetrahydro-2H-4-piranokarboksyamidu (272 g, 915 mmol), tert-butanolanu potasu (144 g, 1.28 mol) i 1,2-dimetoksyetanu (1750 ml) ogrzewano i mieszano przy zewnętrznej temperaturze 40°C. Następnie wkroplono (bromometylo)cyklopropan (161 g, 1.19 mol) do mieszaniny reakcyjnej utrzymując temperaturę wewnętrzną poniżej 50°C. Po ogrzewaniu i mieszaniu przez 4 godziny, dodano do mieszaniny reakcyjnej wodę (1250 ml) i toluen (3750 ml). Wodną warstwę usunięto i następnie ekstrakt organiczny przemyto 10% solanką (1250 ml) i wodą (1250 ml x 2 razy) w tej kolejności i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 277 g tytułowego związku jako brązowy olej (92.6% wydajn.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.03-0.11 (m, 1H), 0.14-0.22 (m, 1H), 0.32-0.46 (m, 2H), 0.85-0.98 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1,29-1.40 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.85 (ddd, J = 16.3, 11.9, 4.4 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 16.5, 11.9, 4.6 Hz, 1H), 2.41 (tt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 2.66-2.84 (m, 2H), 3.03 (ddd, J = 11.9, 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 11.9, 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 11.9, 4.4, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (br dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 7.33 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
[0148] Przykład wytwarzania 5X porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-M-tetrahydro-2H-4-piranyIometyloamina
Roztwór N4-cyklopropylometyIo-N4-(2-etylopirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo)tetrahydro-2H-4-piranokarboksyamidu (220 g, 672 mmol) w tetrahydrofuranie (1100 ml) mieszano przy zewnętrznej temperaturze 55°C (łaźnia z gorącą wodą). Kompleks boran-tetrahydrofuran (1M roztwór, 1748 ml) wkraplano do mieszaniny reakcyjnej i po ogrzewaniu i mieszaniu przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem i dodano 2N kwas chlorowodorowy (437 ml). Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 1 h w temperaturze zewnętrznej 50°C (łaźnia z gorącą wodą). Po zakończeniu reakcji, 5N wodny roztwór wodorotlenku sodu (299 ml) wkraplano do mieszaniny reakcyjnej do doprowadzenia jej do pH 8 i usunięto wodną warstwę. Następnie dodano toluen (2200 ml) do ekstraktu organicznego, a po przemyciu ekstraktu organicznego dwukrotnie wodą, zatężono go pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 209 g tytułowego związku (99.2% wydajn.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.04-0.06 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.73-0.86 (m, 1H), 1.18-1.36 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.72 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 12.0, 12.0, 2.0 Hz, 2H), 3.92 (br dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 6.59 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.8, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.29 (ddd, J = 6.8, 1.2, 1.2 Hz, 1H).
[0149] Przykład wytwarzania 6X porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-(2-etylo-7-jodopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Roztwór N-cyklopropylometylo-N-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranylmetyloaminy (180 g, 574 mmol) w tetrahydrofuranie (1620 ml) ochłodzono na łaźni suchy lód-etanol. 1.6M n-butylolit-heksanowy roztwór (538 ml, 854 mmol) wkraplano do roztworu przy temperaturze
PL 213 633 B1 wewnętrznej od -73°C do -64.5°C. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, wkroplono pentafluorojodobenzen (115 ml, 861 mmol). Mieszaninę reakcyjną dodatkowo mieszano przez 1 godzinę i 20 minut, a następnie dodano wodę/THF (1/1, v/v, 360 ml). Chłodzenie zakończono, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (3600 ml) i heptan (3600 ml), usunięto wodną warstwę i ekstrakt organiczny przemyto wodą (3600 ml). Roztwór 5N wodnego kwasu chlorowodorowego (1800 ml) następnie dodano do warstwy organicznej i warstwę wodną oddzielono. Po ochłodzeniu warstwy wodnej w łaźni z lodem i dodaniu 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1620 ml), dalej dodano toluen (3600 ml) do mieszaniny reakcyjnej i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano toluenem (3600 ml) i oba ekstrakty organiczne połączono i zatężono uzyskując 220 g tytułowego związku jako ciemno zielony olej (87.3% wydajn.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02-0.05 (m, 2H), 0.33-0.40 (m, 2H), 0.74-0.86 (m, 1H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.71 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 11.6, 11.6 2.0 Hz, 2H), 3.92 (br dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 8.8, 6.8Hz, 1H), 7.2 0(dd, J= 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H).
[0150] Przykład wytwarzania 7X porównawczy
Chlorowodorek M-cyklopropylometylo-M-(2-etylo-7-jodopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy
Roztwór stężonego kwasu chlorowodorowego (48.5 ml, 575 mmol) w izopropanolu (270 ml) dodano kroplami do roztworu N-cyklopropylometylo-N-(2-etyIo-7-jodopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (220 g, 501 mmol) w dimetylowęglanie (3600 ml) w czasie 20 minut w temperaturze pokojowej o i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono w łaźni z lodowatą wodą i dodano dimetylowęglan (900 ml). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez około 5 godzin, wytrącony osad zebrano przez filtrację i przemyto dimetylowęglanem (900 ml). Następnie suszono pod obniżonym ciśnieniem w 50°C uzyskując 250 g tytułowego związku (93.7% wydajn.) jako solvat with dimetylowęglanem i izopropanolem.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.08-0.40 (m, 2H), 0.42-0.56 (m, 2H), 0.81-0.94 (m, 1H), 1.30-1.60 (m, 4H), 1.50 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67-1.81 (m, 1H), 3.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 11.7, 11.7 2.4 Hz, 2H), 3.56-3.76 (m, 4H), 3.82-3.90 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 7.1Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
[0151] Przykład wytwarzania 8X porównawczy
2-Bromo-1,3-dimetoksy-5-(metoksymetylo)benzen
Chlorek mesylu (34.5 ml, 446 mmol) dodano do roztworu (4-bromo-3,5-dimetoksyfenyl)metanolu (100 g, 405 mmol) i trietyloaminy (67.5 ml, 484 mmol) w 1,2-dimetoksyetanie (1000 ml) podczas chłodzenia lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Po dodaniu 28% metanolanu sodu w metanolu (350 ml, 1.72 mol) do mieszaniny reakcyjnej, dalej mieszano ją przez 3 h w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji dodano toluen (1000 ml) i wodę (1000 ml) do mieszaniny reakcyjnej, usunięto wodną warstwę i ekstrakt organiczny przemyto wodą (1000 ml), kwasem 1N chlorowodorowym (500 ml) i wodą (500 ml) w tej kolejności i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 105 g tytułowego związku jako bezbarwny olej (99.5% wydajn.).
[0152] Przykład wytwarzania 9X porównawczy
Kwas 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenyloborowy
PL 213 633 B1
Do roztworu 2-bromo-1,3-dimetoksy-5-(metoksymetylo)benzenu (20.0 g, 76.6 mmol) w tetrahydrofuranie (200 ml), który ochłodzono w łaźni z suchego lodu i acetonu dodano 1.58M n-butylolit w heksanie (50.9 ml, 80.4 mmol) w strumieniu azotu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Roztwór trimetoksyboranu (8.75 g, 84.2 mmol) w tetrahydrofuranie (20 ml) następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej i temperaturę reakcji podniesiono do 0°C podczas mieszania. Po dodaniu 1N kwasu chlorowodorowego (200 ml) do mieszaniny reakcyjnej, mieszano ją przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodano toluen (200 ml) i oddzielono warstwę organiczną, po czym warstwę wodną ekstrahowano toluenem (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (100 ml), a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w Ye/Y-butylometyloeterze (75 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym dodano heptan (223 ml) i mieszaninę reakcyjną dalej mieszano przez 2 godziny. Wytrącony osad odfiltrowano i przemyto mieszanym roztworem Ye/Y-butylometyloeteru i heptanu (1:3, 3.75 ml) i następnie suszono w 40°C przez 24 godziny uzyskując 12.4 g tytułowego związku (71.8% wydajn.).
[0153] Przykład wytwarzania 10X porównawczy
4-Bromo-3,5-dimetoksybenzoesan metylu
Węglan potasu (359 g) dodano do roztworu kwasu 4-bromo-3,5-dihydroksy benzoesowego (127.5 g) w N,N-dimetyloformamidzie (1020 ml) podczas chłodzenia na łaźni z lodem, następnie dodano jodometan (143 ml). Po usunięciu łaźni lodowej i mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody. Wytrącony osad odfiltrowano i przemyto wodą, a następnie pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i suszono bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (133.2 g) jako biały stały produkt.
[0154] Przykład wytwarzania 11X porównawczy (4-Bromo-3,5-dimetoksyfenylo)metanol
Borowodorek litu (20.8 g) powoli dodano do roztworu 4-bromo-3,5-dimetoksybenzoesanu metylu (133.2 g) w tetrahydrofuranie (500 ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 3 godziny ogrzewając do refluksu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano lodowatą wodę (1.5 L), a następnie dodano octan etylu (1.2 L) dla przeprowadzenia ekstrakcji. Otrzymany ekstrakt organiczny przemyto solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (118.8 g) jako biały stały produkt.
[0155] Przykład wytwarzania 12X porównawczy
2-Bromo-1,3-dimetoksy-5-(metoksymetylo)benzen
PL 213 633 B1
Do roztworu (4-bromo-3,5-dimetoksyfenylo)metanolu (118.8 g) w N,N-dimetyloformamidzie (960 ml) dodano wodorek sodu (60% w oleju; 24.7 g) podczas chłodzenia lodem i po mieszaniu przez 10 minut, wkroplono jodometan (41.7 ml), temperaturę podniesiono do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (2.5 L), prowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (121.3 g) otrzymano w postaci bezbarwnego oleju z frakcji n-heksan:octan etylu (4:1).
[0156] Przykład wytwarzania 13X porównawczy
Kwas 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenyloborowy
n-butylolit (2.64M heksanowy roztwór; 182 ml) wkroplono do roztworu 2-bromo-1,3-dimetoksy-5-(metoksymetylo)benzenu (121.3 g) w tetrahydrofuranie (730 ml) w temperaturze -78°C i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Roztwór trimetoksyboranu (61.7 ml) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -78°C. Gdy temperaturę wewnętrzną ogrzano do -10°C, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (73 0 ml) i mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i tytułowy związek (90.4 g) otrzymano w postaci białego stałego produktu z frakcji n-heksan:octan etylu (2:3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.44 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 4.47 (s, 2H), 6.62 (s, 2H), 7.19 (s, 2H).
[0157] Przykład wytwarzania 14X porównawczy
Kwas 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenyloborowy
Do zawiesiny wiórków magnezowych (97.5 mg, 4.01 mmol) w tetrahydrofuranie (0.5 ml) zawierającej niewielką ilość jodu, dodano około dziesięć części roztworu 2-bromo-1,3-dimetoksy-5-(metoksymetylo)benzenu (1.0 g, 3.82 mmol) w tetrahydrofuranie (1 ml) w atmosferze azotu i mieszaninę ogrzewano w łaźni olejowej przy 70°C. Ogrzewanie zakończono przy łagodnym refluksie mieszaniny reakcyjnej i zblednięciu koloru jodu. Kontynuując refluks, pozostały roztwór 2-bromo-1,3-dimetoksy-5(me-toksymetylo)benzenu w tetrahydrofuranie dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną dalej ogrzewano do refleksu przez 1 h, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wkroplono do ochłodzonego lodem roztworu trimetyloboranu (0.57 ml, 4.97 mmol) w tetrahydrofuranie (0.5 ml). Po zakończeniu wkraplania i mieszaniu przez 40 minut przy chłodzeniu lodem, mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór chlorku amonu i metanol. Analiza ilościowa za pomocą chromatografii cieczowej potwierdziła, że tytułowy związek otrzymano z wydajnością 89%.
PL 213 633 B1
[0158] Przykład wytwarzania 1Y porównawczy
M-(2-Etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminiany fe/Y-butylu
O2N BocHN
Do roztworu 2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyny (7.65 g, 40 mmol) rozpuszczonej w mieszaninie alkoholu izopropylowego (153 ml) i kwasu octowego (11.5 ml) dodano di-Yfe/Y-butylodiwęglan (14 g, 64 mmol) i 5% palladu na węglu (1.53 g, 50% wilg.) i reakcję prowadzono przez 3 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru (0.3 MPa). Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną filtrowano i otrzymany filtrat odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór octanu etylu przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Ekstrakt organiczny suszono siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Dodano alkohol izopropylowy (7.7 ml) i heptan (38.3 ml) i mieszaninę ogrzewano do 60°C do rozpuszczenia. Przy powolnym chłodzeniu wytrącił się osad, po czym dodano heptan (15.3 ml). Po pozostawieniu mieszaniny do odstania przez noc i następnie mieszaniu przez 30 minut na łaźni z lodem, wytrącony osad zebrano przez filtrację i przemyto heptanem. Wytrącony osad suszono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 7.58 g tytułowego związku (71% wydajn.).
[0159] Przykład wytwarzania 2Y porównawczy
A-(2-Etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-M-tetrahydro-2H-4-piranyIometylokarbaminian fe/Y-butylu
Do roztworu N-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-karbaminianu Yfe/Y-butylu (12 g, 46 mmol) i Yfe/Y-butanolanu potasu (6.2 g, 55 mmol) rozpuszczonego w N,N-dimetyloformamidzie (12 0 ml) dodano tetrahydropiran-4-ylometylometanosulfonian (10.7 g, 55 mmol) podczas chłodzenia lodem, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, następnie dodano tetrahydrofuran (200 ml) i mieszaninę reakcyjną dodatkowo mieszano przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (200 ml) i octan etylu (500 ml), warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano octanem etylu (300 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (300 ml, 3 razy) i solanką, suszono siarczanem magnezu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 18 g tytułowego związku jako żółty olej (>99% wydajn.).
1H NMR (CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10-1.80 (m, 5H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.30-3.42 (m, 3H), 3.57-3.84 (m, 1H), 3.90-4.02 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.1, 6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
[0160] Przykład wytwarzania 3Y porównawczy
Chlorowodorek A-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy
Do roztworu N-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranylometylokarbaminianu Yfe/Y-butylu (17.5 g, 50 mmol) rozpuszczonego w 1,2-dimetoksyetanie (175 ml) dodano roztwór 4N kwas chlorowodorowy-octan etylu (175 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w 45°C. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, dodano do pozostałości 1,2-dimetoksyetan (175 ml) i heksan (175 ml), mieszaninę ochłodzono na lodzie i wytrącony osad zebrano przez filtrację uzyskując 11.8 g tytułowego związku (87% wydajn.).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26-1.35 (m, 2H), 1.40 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 3.03 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.81 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 6.8, 6.8Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.70 (br s, 1H).
PL 213 633 B1
[0161] Przykład wytwarzania 4Y porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirvdyn-3-ylo)-M-tetrahydro-2H-4-piranyIometyloamina
Mieszaninę chlorowodorku M-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (10.3 g, 35 mmol) i węglanu potasu (5.8 g) w octanie etylu (150 ml) i wody (30 ml) mieszano przez 8 minut w temperaturze pokojowej. Ekstrakt organiczny oddzielono i następnie przemyto solanką, suszono siarczanem magnezu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując N-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminę (9.1 g). Ten związek rozpuszczono w tetrahydrofuranie (180 ml), dodano cyklopropanokarboaldehyd (7.4 g, 106 mmol) i triacetoksyborowodorek sodu (10.5 g, 49.7 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Po zakończeniu reakcji, dodano do mieszaniny reakcyjnej octan etylu (400 ml) i wodę (200 ml) i ekstrakt organiczny oddzielono. Po ekstrahowaniu warstwy wodnej octanem etylu (200 ml), ekstrakty organiczne połączono i przemyto wodą (100 ml) i solanką (100 ml). Ekstrakt organiczny suszono siarczanem magnezu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan:octan etylu = 6:1) uzyskując 11.9 g tytułowego związku jako żółty olej (>99% wydajn.).
[0162] Przykład wytwarzania 5Y porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirvdyn-3-ylo)karbaminian fe/Y-butylu
Do roztworu M-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminianu tfert-butylu (4.93 g, 18.0 mmol) i Yfe/Y-butanolanu potasu (2.54 g, 22.6 mmol) rozpuszczonego w M,M-dimetyloformamidzie (49 ml) wkroplono (bromometylo)cyklopropan (2.02 ml, 20.8 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i następnie dodano octan etylu (50 ml), heptan (50 ml) i wodę (50 ml) i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną następnie ponownie ekstrahowano heptanem (30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (25 ml x 2 razy) i 10% solanką (10 ml). Ekstrakt organiczny suszono siarczanem magnezu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 6.5 g tytułowego związku (>99% wydajn.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00-0.19 (m, 2H) , 0.30-0.50 (m, 2H), 0.95 (br s, 1H), 1.20-1.60 (m, 9H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.44- 3.62 (m, 1H), 6.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H)
[0163] Przykład wytwarzania 6Y porównawczy
N-(7-Bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirvdyn-3-ylo)-N-cyklopropylometylokarbaminian fe/Y-butylu
Roztwór n-butylolitu w heksanie (1.6M, 3.88 ml, 6.18 mmol) wkroplono do roztworu M-cyklopropylometylo-M-(2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminianu Yfe/Y-butylu (1.5 g, 4.76 mmol) w tetrahydrofuranie (15 ml) w -70°C. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 50 minut w tej samej temperaturze, do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1,2-dibromotetrafluoroetan (1.0 ml, 8.33 mmol). Temperaturę mieszaniny reakcyjnej powoli zwiększono i dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu w 0°C. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono
PL 213 633 B1 siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan:octan etylu = 8:1) uzyskując 1.65 g tytułowego związku jako żółty olej (87.8% wydajn.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00-0.20 (m, 2H), 0.39 (m, 2H), 0.95 (m, 1H), 1.25-1.60 (m, 9H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.20-3.35 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 6.93-7.04 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H).
[0164] Przykład wytwarzania 7Y porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-(2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylokarbaminian fe/Y-butylu
Po dodaniu 1,2-dimetoksyetanu (26.7 ml) i wody (13.4 ml) do mieszaniny Yfe/Y-butylo-N-(7-bromo-2-etylopirazolo-[1,5-a]-pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylometylokarbaminianu (422 mg, 1.34 mmol), kwasu 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenyloborowego (399 mg, 1.74 mmol), tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (231 mg, 0.20 mmol) i oktahydratu wodorotlenku baru (634 mg, 2.0 mmol), mieszaninę odgazowano pod obniżonym ciśnieniem w 0°C podczas mieszania. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 90°C i następnie mieszano przez 90 minut. Po reakcji dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (n-heksan:octan etylu = 4:1-2:1), po czym zawieszono i oczyszczono heptanem uzyskując 487 mg tytułowego związku (73% wydajn.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.22 (m, 2H), 0.35-0.50 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20-1.68 (m, 9H), 1.62 (s, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 6H), 4.53 (s, 2H), 6.64-6.73 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
[0165] Przykład wytwarzania 8Y porównawczy
M-CyklopropyIometyIo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]piry-
Mieszaninę Yfe/Y-butylo-N-cyklopropylometylo-N-7-(2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylokarbaminianu (20 mg, 0.04 mmol) w kwasie trifluorooctowym (1.0 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór 5N wodorotlenku sodu dla neutralizacji, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką w tej kolejności i suszono siarczanem magnezu. Nastęnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 13 mg tytułowego związku (81% wydajn.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.18 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.45-0.55 (m, 2H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 (br s, 1H), 2.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H)
PL 213 633 B1
[0166] Przykład wytwarzania 9Y porównawczy 7-Bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirvdyna
Roztwór 2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyny (5.0 g, 34.2 mmol) w tetrahydrofuranie (50 ml) ochłodzono do poniżej -70°C w strumieniu azotu i następnie wkroplono roztwór n-butylolitu w heksanie (32.5 ml, 1.58M roztwór, 51.4 mmol) w temperaturze poniżej -60°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę, bromopentafluorobenzen (9.3 g, 37.7 mmol) wkroplono do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze poniżej -60°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny poniżej -70°C i następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (50 ml) i temperaturę podwyższono do temperatury pokojowej. Dodano octan etylu (50 ml) i wodę (50 ml) i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto dwukrotnie 5% solanką (50 ml) i suszono bezwodnym siarczanem magnezu i następnie rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 6.9 g tytułowego związku.
[0167] Przykład wytwarzania 10Y porównawczy
7-Bromo-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirvdyna
Dymiący kwas azotowy (1.7 ml) wkroplono do roztworu 7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyny (6.9 g, 34.2 mmol) w stężonym kwasie siarkowym (13.8 ml) przy temperaturze wewnętrznej poniżej 30°C podczas chłodzenia lodem. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 30 minut, dodano ją do lodowatej wody (138 ml) i wytrącony osad odfiltrowano. Do otrzymanego osadu dodano octan etylu (226 ml) i metanol (38 ml) i mieszaninę ogrzewano do 70°C, a następnie wytrącony osad zebrano przez filtrację podczas chłodzenia lodem. Rozpuszczalnik odparowano z otrzymanego filtratu pod obniżonym ciśnieniem i zatężoną pozostałość rekrystalizowano z heptanu-octanu etylu (1:1) uzyskując 2.4 g tytułowego związku jako lekko brązowe kryształy (31% wydajn.).
[0168] Przykład wytwarzania 11Y porównawczy
7-[2,6-Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirvdyna
Mieszaninę 7-bromo-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyny (3.0 g, 11.1 mmol), kwasu 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenyloborowego (5.0 g, 22.2 mmol), octanu palladu (125 mg, 0.55 mmol), trifenylofosfiny (578 mg, 2.22 mmol), hydratu fosforanu tripotasowego (5.3 g, 22.2 mmol) i 1,2-dimetoksyetanu (30 ml) ogrzewano do refluksu przez 14 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano octan etylu (100 ml) i wodę (50 ml) i oddzielono warstwę organiczną. Ekstrakt organiczny następnie przemyto 10% solanką (50 ml), 1N kwasem chlorowodorowym (50 ml) i 10% wody amoniakalnej (50 ml) w tej kolejności. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną stężoną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym uzyskując 3.45 g tytułowego związku (84% wydajn.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 4.57 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H).
PL 213 633 B1
[0169] Przykład wytwarzania 12Y porównawczy
7-[2,6-Dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina
Mieszaninę 7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyny (850 mg, 2.3 mmol), 10% palladu na węglu (50% wilg., 330 mg) i metanolu (19 ml) mieszano przez 13 godzin w 50°C w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit do usunięcia katalizatora. Rozpuszczalnik z otrzymanego filtratu odparowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 3.45 g tytułowego związku (84% wydajn.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.46-1.96 (br s, 2H), 2.76 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 6.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.99(dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
0170] Przykład wytwarzania 13Y porównawczy
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yloamina
Mieszaninę 7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy (400 mg, 1.17 mmol), cyklopropanokarboaldehydu (0.122 ml, 1.64 mmol) i tetrahydrofuranu (2 ml) ogrzewano przez 1 h w temperaturze 50°C.
Mieszaninę reakcyjną wkroplono do chłodzonego lodem wodorku diizobutyloglinu (1M toluenowy roztwór, 3.51 ml, 3.51 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, a następnie dodano 1N kwas chlorowodorowy (2 ml) i octan etylu (20 ml) do mieszaniny reakcyjnej i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto dwukrotnie wodą (10 ml) i suszono bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną stężoną pozostałość rekrystalizowano z heptanu:octanu etylu (10:1) uzyskując 290 mg tytułowego związku jako białe kryształy (63% wydajn.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.18 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.45-0.55 (m, 2H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 (br s, 1H), 2.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H).
[0171] Przykład 1X p-Toluenosulfonian M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy
PL 213 633 B1
Mieszaninę chlorowodorku N-cyklopropylometylo-N-(2-etylo-7-jodopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-{tetrahydro-2H-4-piranylometylo)aminy (193 g, 405 mmol), kwasu 2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenyloborowego (143 g, 105 mmol, 1.56 równoważników), octanu palladu (4.7 g, 21 mmol, 5% mol), trifenylofosfiny (27.6 g, 105 mmol, 26 mol%), węglanu potasu (203 g, 1.47 mmol, 3.63 równoważników), 1,2-dimetoksyetanu (6667 ml) i wody (3333 ml) ogrzewano w kolbie w 100°C łaźni olejowej, układ reakcyjny przedmuchano azotem gazowym. Po około 6 godzinach od rozpoczęcia wrzenia, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej.
Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano toluen (2000 ml) i usunięto oddzieloną warstwę wodną. Warstwę toluenową ekstrahowano dwukrotnie stosując 5N kwas chlorowodorowy (pierwszy raz: 3000 ml, drugi raz: 1000 ml). Do warstwy wodnej dodano izopropylooctan (2000 ml) i chłodząc w łaźni z lodowatą wodą dodano 5N wodny roztwór wodorotlenku sodu (4200 ml) dla doprowadzenia do pH 14, po czym oddzielono warstwę octanu izopropylu. Warstwę izopropylooctanu przemyto 10% wodnym roztworem etylenodiaminy (2000 ml, 3 razy) i wodą (2000 ml, 2 razy) i po zatężeniu dodano etanol (400 ml) do destylacji azeotropowej i mieszaninę reakcyjną zatężono uzyskując 207 g zielonego stałego produktu.
Pozostałość rozpuszczono w etanolu (1720 ml) ogrzewając i wkroplono roztwór monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (65.5 g, 344 mmol) w etanolu (170 ml) w czasie 3 minut przy temperaturze wewnętrznej 60°C. Po pozostawieniu mieszaniny do ochłodzenia podczas mieszania, dodano kryształy zaszczepiające (100 mg), gdy temperatura wewnętrzna osiągnęła 35°C. Po 30 minutach mieszaninę ochłodzono w łaźni termostatowej w 7°C i mieszano przez 15 godzin i 45 minut. Wytrącone kryształy następnie odfiltrowano i przemyto izopropanolem (400 ml). Kryształy suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 60°C przez 3.5 godziny uzyskując 214 g tytułowego związku jako białe kryształy (79.5% wydajn.).
[0172] Przykład 2X
M-Cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Mieszaninę N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-yloaminy (20 mg, 0.05 mmol), jodku sodu (75 mg, 0.50 mmol), metanosulfonianu tetrahydro-2H-4-piranylometylu (49 mg, 0.25 mmol) i węglanu sodu (10 mg) rozpuszczonych w dimetyloformamidzie (0.5 ml) mieszano przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano wodę i octan etylu do mieszaniny reakcyjnej i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszono siarczanem magnezu i następnie odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 21 mg tytułowego związku (84% wydajn.).
[0173] Przykład 3X
Chlorowodorek M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy
PL 213 633 B1
Do roztworu N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo [1,5-a]pirydyn-3-yIo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (2.2 g) rozpuszczonej w octanie etylu (30 ml) dodano mieszaninę 4N kwas chlorowodorowy-octan etylu (1.17 ml) w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną mieszano podczas chłodzenia lodem i wytrącony osad zebrano przez filtrację dla uzyskania surowego produktu tytułowego związku (2.2 g) jako biały proszek.
Otrzymany surowy produkt (2.2 g) rekrystalizowano z mieszanego rozpuszczalnika t-butylometyloeteru (500 ml) i octanu etylu (700 ml) uzyskując tytułowy związek (1.5 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, przy 100°C) δ -0.04-0.10 (m, 2H), 0.30-0.38 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 1H), 1.14-1.25 (m, 5H), 1.55-1.70 (m, 3H), 2.73 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.99 (br s, 2H), 3.14 (br s, 2H),
3.21 (br ddd, J = 11, 11, 1 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.80 (ddd, J = 11, 6, 4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.59 (br d, J = 1Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.11 (br t, J = 7 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H).
[0174] Przykład 4X
Siarczan M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazoloM,5-a]-pirydyn^-ylo-M-tetrahydro^H^-piranylometyloaminy
Do roztworu N-cyklopropylometyIo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-yIo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (2.01 g) rozpuszczonej w 2-propanolu (50 ml) dodano 3M kwas siarkowy (0.68 ml) podczas chłodzenia lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano. Mieszaninę reakcyjną następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem dla uzyskania surowego tytułowego związku.
Otrzymany surowy produkt rekrystalizowano z mieszaniny 2-propanolu (40 ml) i etanolu (20 ml) uzyskując tytułowy związek (1.04 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, przy 100°C) δ -0.02-0.07 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 1H), 1.14-1.25 (m, 5H), 1.55-1.70 (m, 3H), 2.70 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.97 (br s, 2H), 3.12 (br s, 2H),
3.22 (br ddd, J = 11, 11, 2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.80 (br d, J = 11 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.58 (br d, J = 1 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.10 (br dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7.54 (br d, J = 8 Hz, 1H).
[0175] Przykład 5X
Metanosulfonian M-cyklopropyIometyIo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1 ^-atoirydyn^-ylo-M-tetrahydro^H^-piranylometyloaminy
PL 213 633 B1
Do roztworu N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (1.78 g) rozpuszczonej w octanie etylu (40 ml) dodano kwas metanosulfonowy (234 μΊ) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przemyto mieszaniną n-heksan:octan etylu (10:1) dla uzyskania surowego produktu tytułowego związku (2.1 g).
Otrzymany surowy produkt (2.1 g) rekrystalizowano z mieszaniny t-butylometyloeteru (400 ml) i octanu etylu (150 ml) uzyskując tytułowy związek (1.6 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, w ilości 100°C) δ -0.03-0.07 (m, 2H), 0.32-0.40 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 1H), 1.12-1.25 (m, 5H), 1.53-1.70 (m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.70 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.97 (br s, 2H), 3.11 (br s, 2H), 3.22 (br ddd, J = 11, 11, 1 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.80 (br d, J = 11 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.57 (br d, J = 6 Hz, 1H), 6.74(s, 2H), 7.09 (br dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 7 Hz, 1H).
[0176] Przykład 6X p-Toluenosulfonian M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy
Do roztworu N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo [1,5-a]pirydyn-3-yIo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (1.6 g) rozpuszczonej w octanie etylu (25 ml) dodano monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (617 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odfiltrowano dla uzyskania surowego produktu tytułowego związku (2.18 g).
Otrzymany surowy produkt (2.18 g) rekrystalizowano z mieszaniny eteru t-butylowo-metylowego (640 ml) i octanu etylu (770 ml) uzyskując tytułowy związek (1.9 g).
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6, w ilości 100°C) δ -0.03-0.07 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 1H), 1.14-1.25 (m, 5H), 1.53-1.70 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.70 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.97 (br s, 2H), 3.11 (br s, 2H), 3.22 (br dd, J = 11, 11 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.80 (br d, J = 11 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.58 (br d, J = 6 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.49-7.58 (m, 3H).
[0177] Przykład 7X p-Toluenosulfonian M-cyklopropyIometyIo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy
PL 213 633 B1
Do roztworu N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (500 mg) rozpuszczonej w etanolu (5 ml) dodano monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (172 mg) w etanolu (1 ml) ogrzewając do refluksu i mieszaninę reakcyjną mieszano dopuszczając do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po dalszym ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury wewnętrzna -20°C, wytrącone kryształy odfiltrowano uzyskując tytułowy związek (629 mg).
[0178] P r z y k ł a d 8X
Bromowodorek M-Cyklopropylometylo-M-742,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo [1,5-a]pirydyn-3-ylo-M4etrahydro-2H-4-piranylometyloaminy
Po dodaniu 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego (0.69 ml) do roztworu N-cyklopropylometylo-W-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylο-W4etrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (2.0 g) w octanie etylu (20 ml), mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano w temperaturze pokojowej. Otrzymany wytrącony osad odfiltrowano dla uzyskania surowego produktu tytułowego związku (2.34 g).
Otrzymany surowy produkt (2.34 g) rekrystalizowano z etanolu (60 ml) uzyskując tytułowy związek (2.14 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, przy 100°C) δ -0.03-0.07 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 1H), 1.14-1.24 (m, 5H), 1.55-1.70 (m, 3H), 2.71 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.98 (br s, 2H), 3.13 (br s, 2H), 3.21 (br ddd, J = 11, 11, 1 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.80 (br d, J = 11 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.59 (br d, J = 6 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.10 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H).
[0179] Przykład 9X
Benzenosulfonian M-cyklopropylometylo-M-742,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazoloH ,5-alpirydvn-3-vlo-/V4etrahvdro-2/7-4-piranvlometvloaminv
Do roztworu N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (320 mg) rozpuszczonej w octanie etylu
PL 213 633 B1 (10 ml) dodano monohydrat kwasu benzenosulfonowego (108 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Otrzymany osad odfiltrowano dla uzyskania surowego produktu tytułowego związku (330 mg).
Otrzymany surowy produkt (330 mg) rekrystalizowano z mieszaniny t-butylometyloeteru (70 ml) i octanu etylu (80 ml) uzyskując tytułowy związek (106 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, w ilości 100°C) δ -0.03-0.07 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 1H), 1.14-1.25 (m, 5H), 1.55-1.70 (m, 3H), 2.70 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.97 (br s, 2H), 3.12 (br s, 2H),
3.22 (br dd, J = 11, 11 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.80 (br d, J = 11 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.57 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.10 (br dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.54 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8,2 Hz, 2H).
[0180] Przykład 10Χ
Etanosulfonian M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy
Do roztworu N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy (350 mg) rozpuszczonej w mieszaninie octanu etylu (5 ml) i eteru tert-butylowo-metylowego (5 ml) dodano kwas etanosulfonowy (83 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Otrzymany osad odfiltrowano dla uzyskania surowego produktu tytułowego związku (355 mg).
Otrzymany surowy produkt (3 55 mg) rekrystalizowano z mieszaniny t-butylometyloeteru (40 ml) i octanu etylu (40 ml) uzyskując tytułowy związek (250 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, przy 100°C) δ -0.03-0.07 (m, 2Η), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 1H), 1.10-1.25 (m, 8H), 1.55-1.70 (m, 3H), 2.52 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 3.11 (br s, 2H), 3.22 (br dd, J = 12, 12 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.80 (br d, J = 12 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.57 (br d, J = 1 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.09 (br dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 8 Hz, 1H).
[0181] [Przykłady Wytwarzania]
Poniżej podano przykłady wytwarzania preparatów farmaceutycznych kompozycji zawierających związki według obecnego wynalazku.
Sposób wytwarzania
Po zmieszaniu związku według wynalazku (p-toluenosulfonianu W-cyklopropylometylo-W-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy), mannitolu, krospowidonu i hydroksypropylocelulozy, zastosowano odpowiednią ilość oczyszczonej wody do granulacji na wilgotno. Granulowany produkt suszono i następnie regulowano wielkość. Krospowidon i stearynian magnezu umieszczono z granulkami, po czym mieszano i tabletkowano. Otrzymane tabletki powleczono powłoką z wodnego roztworu środka powlekającego (mieszanina hydroksypropylometylocelulozy, talku, Makrogolu 6000, tlenku tytanu i półtoratlenku żelaza). Ilość użytych materiałów na tabletkę podano w tabeli 1.
[0182] [Tabela 1] Przykłady wytwarzania: Ilość materiałów użytych na tabletkę (mg)
Materiał | Cel | 0.5 mg tabletka | 5 mg tabletka | 25 mg tabletka |
Związek z wynalazku *1 | główny składnik | 0.675 | 6.75 | 33.75 |
Mannitol | zaróbka | 170.925 | 164.85 | 137.85 |
Krospowidon | dezintegrator | 10 | 10 | 10 |
Hydroksypropyloceluloza | lepiszcze | 6 | 6 | 6 |
Oczyszczona woda | rozpuszczalnik | q.s. | q.s. | q.s. |
W sumie | - | 187.6 | 187.6 | 187.6 |
PL 213 633 B1 cd. tabeli 1
Krospowidon | dezintegrator | 10 | 10 | 10 |
Stearynian magnezu | lubrykant | 2.4 | 2.4 | 2.4 |
W sumie | - | 200 | 200 | 200 |
Środek powlekający *2 | Środek powlekający | 8 | 8 | 8 |
Oczyszczona woda | rozpuszczalnik | q.s. | q.s. | q.s. |
Suma | - | 208 | 208 | 208 |
*1: p-toluenosulfonian N-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy *2: Mieszanina hydroksypropylometylocelulozy, talku, Makrogol 6000, tlenku tytanu i półtoratlenku żelaza
[0183] [Przykłady testowe]
Związki według niniejszego wynalazku oceniano pod kątem powinowactwa wiązania receptora hormonu uwalniania kortykotropiny (CRFR), działania przeciwlękowego i zdolności indukowania enzymu metabolizującego lek.
Sposoby testowe i wyniki były jak następuje.
[0184] Przykład Testowy 1 <Doświadczenie wiązania CRFR >
(1) Wytwarzanie komórek z ekspresją CRFR1
Do doświadczenia wiązania CRFR1 jako materiału doświad czalnego użyto frakcję błonową komórek z wysoką ekspresją ludzkiego CRFR. Komórki z ekspresją CRFR wytworzono poniższym sposobem. Z biblioteki ludzkiego mózgowego cDNA uzyskano pełne] długości gen CRFR1 (QuickClo® ne®, Clontech) z użyciem PCR. Uzyskane fragmenty DNA wstawiono do wektorów do klono wania i określono sekwencję nukleotydów. cDNA o prawidłowej sekwencji nukleotydów wstawiono do wekto® ra ekspresyjnego (pcDNA3.1®, Invitrogen). Wektor ekspresyjny CRFR1 wprowadzono do komórek HEK293 i oporne komórki, które rosły w pożywce G418 (1 mg/ml) klonowano przez rozcieńczanie ograniczające. Z tych klonowanych komórek wybrano komórki o wysokim powinowactwie wiązania między frakcją błonową na jednostkę białka a sauwaginą w doświadczeniu wiązania opisanym poniżej i stosowano w doświadczeniu końcowym.
[0185] (2) Wytwarzanie frakcji błonowej
Zebrano klonowane komórki uzyskane w (1) i zawieszono w oziębionym buforze błonowym (50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 mM DTT, mieszany inhibitor proteazowy (COMPLETE®, Roche Diagnostics), pH 7.4), i po rozerwaniu komórek przez Polytron (KINEMATICA) (poziom 5, 10 sekund, 4 razy, chłodzenie lodem), wirowano je (13,000 rpm (18,000 x g), 30 minut, 4°C) dla wytrącenia błon komórkowych. Wytrącone błony komórkowe zawieszono w buforze błonowym i poddano rozerwaniu przez Polytron (poziom 4, 20-30 sekund, chłodzenie lodem) uzyskując zawiesinę dyspersji. Obliczono zawartość białka w zawiesinie dyspersji i rozcieńczono buforem błonowym zawierającym 0.1% BSA do stężenia białka 200 pg/ml, do stosowania jako frakcję błonową.
[0186] (3) Doświadczenie wiązania ®
Doświadczenie wiązania CRF przeprowadzono zgodnie z metodą SPA® (Amersham Pharmacia), stosując płytkę 96-dołkową. Doświadczenie przeprowadzono zgodnie instrukcją obsługi ziaren
125
SPA. Po pozostawieniu 5 pg białka frakcji błonowej, 1 mg ziaren SPA i 100 pM 125J-CRF (Perkin Elmer) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny lub dłużej w obecności związku testowego, mieszaninę wirowano (1200 rpm (260 x g, 5 minut, temperatura pokojowa) mierzono radioaktywność każde® go dołka z użyciem TopCount® (Packard).
[0187] (4) Obliczanie powinowactwa wiązania
Radioaktywność nie-radioaktywnej sauwaginy dodanej w 2,000-krotnym nadmiarze odjęto od każdej wielkości jako wiązanie niespecyficzne, a radioaktywność próbki bez dodania substancji testowej (kontrola) określono jako 100%, przy czym każda wartość jest reprezentowana jako odsetek (% kontroli). Wykreślono wykres, na którym stężenie substancji testowej umieszczono na osi poziomej, a odsetek (% kontroli) umieszczono na osi pionowej, i z wykresu określono stężenie, które dawało 50% wartości dla odsetka (% kontroli) w celu określenia wartości IC50.
[0188] Przykład Testowy 2 <Badanie hamowania produkcji cAMP z użyciem komórek AtT-20>
(1) Procedura testowa
PL 213 633 B1
Komórki AtT-20 pochodziły z mysiej linii komórkowej nowotworu gruczołu przysadkowego, o której wiadomo, że odpowiada na czynnik uwalniania kortykotropiny (CRF), prowadząc do aktywacji wewnątrzkomórkowego układu cyklazy adenylanowej, wytwarzania cyklicznego AMP (cAMP), i uwalniania hormonu adenokortykotropowego (ACTH) (Biochem.Biophys.Res. Com., 106, 1364-1371, 5
1982). W tym doświadczeniu komórki zawieszono (1 x 105) w pożywce D-MEM (0,1% FBS) i posiano na płytkę 96-dołkową, dodano inhibitora fosfodiesterazy (IBMX, Calbiochem) do końcowego stężenia 1 mM, i hodowano w 37°C przez 30 minut. Dodano związek testowy w rozcieńczeniu, kontynuowano hodowanie przez 30 minut w 37°C, dodano CRF (30 nM) i kontynuowano hodowanie przez 30 minut w 37°C. Komórki zebrano przez wirowanie (1,800 rpm (630 x g), 5 min.) i zlizowano buforem do Iizy (0,2% bromek dodecylotrimetyloamoniowy, i oznaczano ilościowo wewnątrzkomórkowe wytwarzanie cAMP sposobem HTRF. Do ilościowego oznaczania zastosowano zestaw HTRF (Nixon Schering.).
[0189](2) Obliczanie aktywności hamującej wytwarzanie cAMP
Uzyskane dane obrabiano w następujący sposób. Wytwarzanie cAMP przez komórki, do których dodano 30 nM CRF zostały określone jako 100% (kontrola) i wartość dla każdej próbki badanej przedstawiono jako odsetek (% kontroli). Wykreślono wykres, na którym stężenie substancji testowej umieszczono na osi poziomej, a odsetek (% kontroli) umieszczono na osi pionowej, i z wykresu określono stężenie, które dawało 50% wartości dla odsetka (% kontroli) dla określenia wartości IC50.
<Wyniki testowe>
W Przykładzie Testowym 1 wszystkie związki (przykłady 1-9, 11-14, 18, 20-27, 29, 31-34, 37, 38, 40, 43, 44, 46-51, 53-60) wykazywały doskonałe powinowactwo wiązania dla CRFRl. W przykładzie testowym 2, wszystkie związki przykłady 1-9, 11-14, 18, 20-24, 26, 27, 29, 32-34, 37, 38, 40, 43, 44, 46- 51, 53-60) wykazywały doskonałe efekty inhibitowania wobec zależnego od CRF wytwarzania cAMP. Niektóre z tych wyników pokazane są poniżej w tabeli 2.
T a b e l a 2
Nr Związku (Nr Przykładu) | powinowactwo wiązania receptora CRF1 IC50 (nM) | aktywność produkcji cAMP IC50 (nM) |
Przykład 1 | 71 | 4 |
Przykład 3 | 49 | 5.1 |
Przykład 13 | 90 | 11 |
Przykład 23 | 50 | 6 |
Przykład 47 | 50 | 50 |
Przykład 59 | 52 | 3.5 |
Przykład 60 | 30 | 3.5 |
[0190] Przykład Testowy 3
Ocena działania przeciwlękowego u myszy w komorze jasnej/ciemnej (1) procedura testowa:
Test myszy w komorze jasnej-ciemnej prowadzono zgodnie z modyfikowaną metodą Belzung C., Misslin R., Vogel E. i in. (Odnośnik; Behavioural effects of the benzodiazepine recep tor partial agonist R016-6028 in mice, Psychopha/macology, 97, 388-391, 1989). Stosowanym aparatem testowym były komory jasna/ciemna zawierające przykrytą czarną komorę akrylową (komora ciemna 15 x 10 x 20 cm), i nieprzykrytą białą komorę akrylową (komora jasna 15 x 20 x 20) oraz czarny tunel akry lowy (10 x 7 x 4.5 cm), który łączy komorę ciemną z komorą jasną i umożliwia myszy swobodne poruszanie się tam i z powrotem między komorą ciemną i komorą jasną. W tym aparacie testowym zastosowano przezroczysty polimer akrylowy od strony przedniej (20 x 20 cm) i tylnej (20 x 20 cm) jasnego pojemnika dla umożliwienia obserwacji zachowania. Po ustawieniu oświetlenia na podłodze jasnego pojemnika dla jasności 150 Lux, 5-tygodniowe samce myszy Balb/c (nabyte od Nihon Charles River) wprowadzono do ciemnego pojemnika na początku testu. W celu badania testowany związek zawieszono w 0.5% wodnym roztworze metylocelulozy i podano doustnie badanym zwierzętom na godzinę przed rozpoczęciem testu.
[0191] (2) Wyznaczenie działania przeciwlękowego:
Zachowanie myszy obserwowano przez 5 minut po rozpoczęciu testu. Zmierzono czas przebywania w jasnym pojemniku jako wskaźnik działania przeciwlękowego „pobyt jasny określono jako
PL 213 633 B1 stan, w którym kończyny myszy były na podłodze jasnego pojemnika. Dawka minimalna, która znacząco wydłużyła czas pobytu w jasnym pojemniku w odniesieniu do grupy, której podano zaróbkę, określono jako minimalna dawka skuteczna (MED.). Statystyczne znaczenie między grupą, której podawano zaróbkę, a grupą, której podano testowy związek badany, analizowano za pomocą wielokrotnego porównania typu Dunnetta po jednodniowej analizie wariantu, gdy dawki wielokrotne były ustalone dla tego samego testu i za pomocą testu Mann-Whitney U, w którym ustalono tylko jedną dawkę.
[0192] <Wyniki testu>
N-CyklopropyIometyIo-N-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-2N-4-piranylometyloamina wykazywała znakomite działanie w oparciu o ocenę dzia-łania przeciwlękowego w badaniu myszy w komorze jasnej/ciemnej o wartości MED wynoszącej 10 mg/kg.
[0193] Przykład Testowy 4
Ocena zdolności indukcji enzymu metabolizującego lek (CYP3A4) z zastosowaniem ludzkich hepatocytów konserwowanych przez zamrożenie.
(1) procedura testowa:
Konserwowane przez zamrożenie hepatocyty (In Vitro Technology) szybko rozmrożono podczas mieszania w 37°C, po czym powoli dodano chłodzone lodem Medium E William'a (10% FBS, + PSG) do komórek przed wirowaniem przy 500 rpm przez 5 minut. Po usunięciu supernatanta otrzy5 mane hepatocyty rozcieńczono chłodzonym lodem Medium E William'a do stężenia 5 x 10 komó5 rek/ml, zaszczepionej na 48-dołkowej kolagenowej płytce powlekanej (BD Biosciences) w ilości 1 x 105 2 komórek/cm2, inkubowano przez około 24 godzin w 37°C, 5% CO2, po czym pożywkę zmieniono na Hepato-STIM (BD Biosciences) (+EGF, PSG, -FBS), a hodowlę utrzymywano przez następne 24 godziny w warunkach 37°C, 5% CO2. W przybliżeniu 48 godzin po zaszczepieniu komórek dodano związek lub ryfampicynę (SIGMA, kontrola dodatnia) w postaci rozcieńczonego roztworu (stosując HepatoSTIM® (+EGF, PSG, -FBS), hepatocyt inkubowano przez około 24 godziny w warunkach 37°C, 5% CO2 i pożywkę do hodowli zmieniono na pożywkę zawierającą świeżo przyrządzone rozcieńczenie badanego związku lub ryfampicyny przed dalszą inkubacją przez 24 godziny w tych samych warunkach. Po inkubacji komórki przemyto jednokrotnie za pomocą PBS i całkowity RNA ekstrahowano stosując zestaw Qiagen RNeasy Mini (Qiagen). cDNA syntetyzowano przez transkrypcję odwrotną ekstrahowanych z zastosowaniem Reagentów Odwrotnej Transkrypcji TaqMan (Applied Biosystems). Reakcję transkrypcji odwrotnej prowadzono stosując oligo dT jako primer, traktując w 25°C przez 10 minut a następnie w 48°C przez 60 minut, po czym odwrotną transkryptazę inaktywowano przez obróbkę w 95°C przez 10 minut. Otrzymany cDNA dostarczono do PCR stosując układ Gene Amp PCR 9700. Otrzymany cDNA zliczano z zastosowaniem zestawu SYBR Green PCR Core Reagents (Applied Biosystems), zaś ludzki CYP3A4 i GAPDH mRNA zliczano stosując ABI7700 (Applied Biosystems). Sekwencje primera i warunki stosowane w PCR pokazano w tabelach 3 i 4. Używane skróty w przykładzie testowym objaśniono poniżej.
[0194]
FBS: Surowica płodowa bydlęca
PSG: Penicylina (100 U/ml), Streptomycyna (100 ng/ml), Glutamina (2 mM)
EGF: Czynnik wzrostu naskórka
GAPDH: Gliceraldehyd-3-Fosforan Dehydrogenezy
[0195] [Tabela 3] Sekwencja primera
Izozym | GenBank# | Primer | Nazwa | Sekwencja |
CYP3A4 | NM017460 | F | HCYP3A4_F3 | TAGCTGAGGATGAAGAATGG |
R | HCYP3A4_R3 | GTGGATTGTTGAGAGAGTCG | ||
GAPDH | M_3 3197 | F | hGAPDH_F | GAAGGTGAAGGTCGGAGTC |
R | hGAPDH_R | GAAGATGGTGATGGGATTTC |
PL 213 633 B1
[0196] [Tabela 4] Warunki PCR
Temperatura | Czas | |
95 | 10 min | |
94 | 15s | denaturacja |
56 | 15s | hybrydyzacja odcinków starterowych |
72 | 3 Os | wydłużenie (elongacja) |
cykli
[0197] (2) Obliczenie zdolności pobudzenia CYP3A4:
Otrzymane dane przetworzono w następujący sposób.
Obliczono wartość ilości CYP3A4 mRNA otrzymaną przez PCR podzieloną przez ilość GAPDH mRNA i stosunek (krotność) wartości uzyskanej przez dodanie badanego związku w stosunku do wartości kontroli negatywnej (0.1% DMSO) oraz obliczono stosunek wartości kontroli pozytywnej (10 μΜ ryfampicyny) w stosunku do wartości kontroli ujemnej. Następnie dla porówna nia każdego przebiegu testu obliczono różnice między wartością ilości CYP3A4 mRNA podzieloną przez ilość GAPDH mRNA z dodaniem badanego związku w różnych stężeniach i z dodaniem kontroli negatywnej, jako procent, przy czym 100% zdefiniowano jako różnicę między wartościami ilości CYP3A4 mRNA podzielonymi przez ilość GAPDH mRNA dla kontroli pozytywnej i kontroli negatywnej, w celu określenia zdolności pobudzenia każdego związku badanego.
[0198] <Wyniki testu>
W Przykładzie Testowym 4, związki według wynalazku (przykłady 1, 3, 59) były ocenione pod względem indukcji enzymu metabolizującego lek z konserwowanymi przez zamrożenie hepatocytami ludzkimi, dla oszacowania indukcji CYP w wątrobie, w celu przewidywania interakcji leków jako skutków ubocznych związanych z podawaniem w leczeniu ludzi. Wyniki testowe dla stężeń badanego związku 1 μΜ wykazały słabe zdolności pobudzania nie większe niż 40%, gdzie wartość krotności dla kontroli pozytywnej określono jako 100%. Niektóre z tych wyników testowych uzyskanych z zastosowaniem badanych związków pokazano w Tabeli 5.
[0199] [Tabela 5]
Stężenie testowe Przykłady | % kontroli dodatniej | |||||
0.03 μΜ | 0.1 μΜ | 0.3 μΜ | 1 μΜ | 3 μΜ | 10 μΜ | |
Przykład 59 | 2 | 3 | 11 | 25 | 49 | 59 |
Przykład 1 | 6 | 7 | 12 | 20 | 36 | 65 |
Przykład 3 | 3 | 3 | 7 | 25 | 23 | 34 |
Rifampicyna (kontrola dodatnia) | - | - | - | - | - | 100 |
[0200] Różne inne próby również były zastosowane w przykładzie Testowym 4 w celu oceny zdolności pobudzania enzymu metabolizującego leki i potwierdziły one, że związki według wynalazku mają małą zdolność pobudzania w stosunku do różnych enzymów metabolizujących leki.
[0201] Zastosowanie przemysłowe
Jak wyjaśniono powyżej, niniejszy wynalazek dostarcza nowych związków pirazolo[1,5-a]pirydynowych o aktywności antagonizującej receptor CRF, ich soli oraz zawierających je nowych kompozycji farmaceutycznych. Związki według wynalazku lub ich sole wykazują doskonały antagonizm przeciwko receptorom CRF, a szczególnie przeciwko receptorowi CRF1, mając niską toksyczność i wysokie bezpieczeństwo, dlatego są one wysoce użyteczne jako leki. Związki według wynalazku i zawierające je kompozycje farmaceutyczne są użyteczne do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z CRF i/lub receptorami CRF, a w szczególności są one użyteczne jako terapeutyczne lub profilaktyczne środki do leczenia depresji i objawów depresyjnych (poważna depresja, pojedyncze epizody depresyjne, nawracająca depresja, wywołane depresją maltretowanie dzieci, depresja poporodowa, itp.), stanu pobudzenia maniakalnego, lęku, uogólnionego zaburzenia lękowego, napadów paniki, fobii, zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego, zaburzenia związanego ze stresem pourazowym, zespołu Tourette'a, autyzmu, psychozy maniakalno-depresyjnej, dystymii, zaburzenia dwubiegunowego, osoPL 213 633 B1 bowości cyklofrenicznej, schizofrenii, wrzodu trawiennego, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowo-jelitowych wywołanych stresem, wymiotów na tle nerwowym, i tym podobnych.
Claims (16)
1. Pochodna 7-fenylopirazolopirydyny lub jej sól reprezentowana wzorem w którym R1 oznacza etyl lub metylotio.
2. Związek lub jego sól według zastrz. 1, którym jest M-cyklopropylometylo-N-7-[2,6-dimetoksy4-(metoksymetylo)-fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina lub jej sól.
3. Sól według zastrz. 2, którą jest sól kwasu nieorganicznego i M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy.
4. Sól według zastrz. 3, którą jest chlorowodorek M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy.
5. Sól według zastrz. 3, którą jest bromowodorek M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy.
6. Sól według zastrz. 3, którą jest siarczan M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy.
7. Sól według zastrz. 2, którą jest sól kwasu organicznego i M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy.
8. Sól według zastrz. 7, którą jest benzenosulfonian M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy.
9. Sól według zastrz. 7, którą jest etanosulfonian M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy.
10. Sól według zastrz. 7, którą jest metanosulfonian M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy.
11. Sól według zastrz. 7, którą jest p-toluenosulfonian M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimeto-ksy4-(metoksymetylo)fenylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-M-tetrahydro-2H-4-piranylometyloaminy.
12. Związek lub jego sól według zastrz. 1, którym jest M-cyklopropylometylo-M-7-[2,6-dimetoksy-4-(metoksymetylo)fenylo]-2-(metylosulfanyIo)pirazolo]1,5-a]pirydyn-3-yIo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina lub jej sól.
13. Środek terapeutyczny lub profilaktyczny do zastosowania do zapobiegania lub leczenia depresji, objawów depresji, stanu pobudzenia maniakalnego, niepokoju, zaburzeń lękowych, zaburzeń panicznych, fobii, zaburzeń natrętno-obsesyjnych, zaburzeń wynikających z napięć pourazowych, objawu Tourette'a, autyzmu, psychozy maniakalno-depresyjnej, choroby umysłowej, zaburzenia dwubiegunowego, osobowości cyklofrenicznej lub schizofrenii, znamienny tym, że zawiera pochodną określoną w zastrz. 1 lub jej sól.
14. Środek terapeutyczny lub profilaktyczny do zastosowania do zapobiegania lub leczenia wrzodu trawiennego, zespołu jelita nadwrażliwego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowo-jelitowych związa70
PL 213 633 B1 nych ze stresem lub wymiotów na tle nerwowym, znamienny tym, że zawiera pochodną określoną w zastrz. 1 lub jej sól.
15. Zastosowanie pochodnej według zastrz. 1 lub jej soli do wytwarzania środka terapeutycznego lub profilaktycznego do zapobiegania lub leczenia depresji, objawów depresji, stanu pobudzenia maniakalnego, niepokoju, zaburzeń lękowych, zaburzeń panicznych, fobii, zaburzeń natrętnoobsesyjnych, zaburzeń wynikających z napięć pourazowych, objawu Tourette'a, autyzmu, psychozy maniakalno-depresyjnej, choroby umysłowej, zaburzenia dwubiegunowego, osobowości cyklofrenicznej lub schizofrenii.
16. Zastosowanie pochodnej według zastrz. 1 lub jej soli do wytwarzania środka terapeutycznego lub profilaktycznego do zapobiegania lub leczenia wrzodu trawiennego, zespołu jelita nadwrażliwego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych ze stresem lub wymiotów na tle nerwowym.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002306695 | 2002-10-22 | ||
US42107102P | 2002-10-25 | 2002-10-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL376132A1 PL376132A1 (pl) | 2005-12-27 |
PL213633B1 true PL213633B1 (pl) | 2013-04-30 |
Family
ID=32179072
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL376132A PL213633B1 (pl) | 2002-10-22 | 2003-10-22 | Pochodne 7-fenylopirazolopirydyny, srodek terapeutyczny lub profilaktyczny i zastosowanie |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7323569B2 (pl) |
EP (1) | EP1555265B1 (pl) |
JP (1) | JP4322211B2 (pl) |
KR (1) | KR100984085B1 (pl) |
AT (1) | ATE426600T1 (pl) |
AU (1) | AU2003275589B2 (pl) |
BR (1) | BRPI0313976B8 (pl) |
CA (1) | CA2494574C (pl) |
CY (1) | CY1110319T1 (pl) |
DE (1) | DE60326869D1 (pl) |
DK (1) | DK1555265T3 (pl) |
ES (1) | ES2322143T3 (pl) |
HK (1) | HK1081536A1 (pl) |
MX (1) | MXPA05002185A (pl) |
NO (1) | NO331294B1 (pl) |
NZ (1) | NZ538860A (pl) |
PL (1) | PL213633B1 (pl) |
PT (1) | PT1555265E (pl) |
RU (1) | RU2327699C2 (pl) |
SI (1) | SI1555265T1 (pl) |
TW (1) | TWI283679B (pl) |
WO (1) | WO2004037822A1 (pl) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
BRPI0313976B8 (pt) * | 2002-10-22 | 2021-05-25 | Eisai Co Ltd | compostos de 7-fenilpirazolopiridina e uso dos mesmos na preparação de agente terapêutico ou profilático para doenças associadas com o crf ou seus receptores |
JP4927537B2 (ja) | 2004-04-12 | 2012-05-09 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピラゾール縮合環誘導体の製造方法 |
CN102532180B (zh) * | 2005-12-30 | 2016-06-29 | 安纳考尔医药公司 | 含硼的小分子 |
MX2010004135A (es) | 2007-10-18 | 2010-04-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodo para producir un derivado en anillo fusionado a pirazol. |
PT2266990E (pt) * | 2008-04-15 | 2012-12-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Composto de 3-fenilpirazolo[5,1-b]tiazole |
WO2011043387A1 (ja) * | 2009-10-08 | 2011-04-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピラゾロオキサゾール化合物 |
AR078521A1 (es) * | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
JP6174695B2 (ja) * | 2012-07-09 | 2017-08-02 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | ホスホジエステラーゼ10酵素の阻害剤 |
EP3321272B1 (en) * | 2015-08-14 | 2019-11-27 | Neuboron Medtech Ltd. | Method for preparing l-bpa |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4925849A (en) * | 1987-06-15 | 1990-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pharmaceutically useful pyrazolopyridines |
US5338743A (en) * | 1988-06-06 | 1994-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of the adenosine antagonist |
JPH085790B2 (ja) * | 1988-11-11 | 1996-01-24 | 杏林製薬株式会社 | 記憶障害改善薬 |
DE3942357A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | 3-aminopyrazolo-heterocyclen, deren verwendung zur bestimmung von wasserstoffperoxid, wasserstoffperoxid-bildenden systemen, peroxidase, peroxidatisch wirksamen substanzen oder von elektronenreichen aromatischen verbindungen, entsprechende bestimmungsverfahren und hierfuer geeignete mittel |
DE3942356A1 (de) | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von 1-arylsemicarbaziden zur stabilisierung von enzymsubstraten, entsprechende verfahren und diagnostisches mittel enthaltend einen solchen stabilisator |
FR2687675B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1997-04-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
WO1993025553A1 (en) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | The Upjohn Company | Pyridino-, pyrrolidino- and azepino-substituted oximes useful as anti-atherosclerosis and anti-hypercholesterolemic agents |
TW444018B (en) | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
TW336932B (en) | 1992-12-17 | 1998-07-21 | Pfizer | Amino-substituted pyrazoles |
NZ256620A (en) | 1992-12-17 | 1996-05-28 | Pfizer | Pyrazole derivatives; compounds and pharmaceutical compositions containing them; intermediate compounds |
RU2142946C1 (ru) | 1992-12-17 | 1999-12-20 | Пфайзер Инк. | Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их |
US6765008B1 (en) | 1992-12-17 | 2004-07-20 | Pfizer Inc | Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists |
FR2701708B1 (fr) | 1993-02-19 | 1995-05-19 | Sanofi Elf | Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament. |
DE4311460A1 (de) * | 1993-04-08 | 1994-10-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur kolorimetrischen Bestimmung eines Analyten mittels Benzylalkoholdehydrogenase und einem chromogenen Redoxindikator |
WO1995010506A1 (en) | 1993-10-12 | 1995-04-20 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
FR2714059B1 (fr) | 1993-12-21 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
DK0765327T3 (da) | 1994-06-16 | 1999-11-29 | Pfizer | Pyrazolo- og pyrrolopyridiner |
EP0882051B1 (en) | 1996-02-07 | 2001-11-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thiophenopyrimidines |
CZ244598A3 (cs) | 1996-02-07 | 1998-10-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrazolopyrimidiny jako antagonisty CRF receptoru |
US6022978A (en) | 1996-06-11 | 2000-02-08 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
BR9711970A (pt) | 1996-08-28 | 1999-08-24 | Pfizer | Derivados 6,5-substitu¡do-heterobic¡clicos |
EP0970082A2 (en) * | 1997-02-18 | 2000-01-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic crf antagonists |
EP0994877A1 (en) | 1997-07-03 | 2000-04-26 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders |
AU9021598A (en) | 1997-08-22 | 1999-03-16 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Nitrogen substituted imidazo{4,5-c}pyrazoles as corticotropin relea sing hormone antagonists |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
US6271380B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-08-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands |
AU4331500A (en) | 1999-04-06 | 2000-10-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolotriazines as crf antagonists |
WO2000059908A2 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolopyrimidines as crf antagonists |
JP3795305B2 (ja) * | 1999-07-19 | 2006-07-12 | 田辺製薬株式会社 | 医薬組成物 |
FR2801308B1 (fr) | 1999-11-19 | 2003-05-09 | Oreal | COMPOSITIONS DE TEINTURE DE FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DE DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,(-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES |
WO2001044248A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives |
HUP0301801A2 (hu) | 2000-07-14 | 2003-09-29 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo[1,2-a]pirazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
MY129000A (en) * | 2000-08-31 | 2007-03-30 | Tanabe Seiyaku Co | INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION |
JP2004531475A (ja) | 2001-01-26 | 2004-10-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | コルチコトロピン放出因子阻害剤としてのイミダゾリル誘導体 |
CZ301491B6 (cs) * | 2001-04-27 | 2010-03-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem |
MY140707A (en) * | 2002-02-28 | 2010-01-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof |
AU2003220190A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-29 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives as neurotransmitter modulators |
BRPI0313976B8 (pt) * | 2002-10-22 | 2021-05-25 | Eisai Co Ltd | compostos de 7-fenilpirazolopiridina e uso dos mesmos na preparação de agente terapêutico ou profilático para doenças associadas com o crf ou seus receptores |
US7176216B2 (en) * | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
-
2003
- 2003-10-22 BR BRPI0313976A patent/BRPI0313976B8/pt active IP Right Grant
- 2003-10-22 TW TW092129327A patent/TWI283679B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-22 DE DE60326869T patent/DE60326869D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-22 US US10/524,662 patent/US7323569B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-22 ES ES03758781T patent/ES2322143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-22 DK DK03758781T patent/DK1555265T3/da active
- 2003-10-22 MX MXPA05002185A patent/MXPA05002185A/es active IP Right Grant
- 2003-10-22 CA CA2494574A patent/CA2494574C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-22 WO PCT/JP2003/013490 patent/WO2004037822A1/ja active Application Filing
- 2003-10-22 JP JP2004546447A patent/JP4322211B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-22 PL PL376132A patent/PL213633B1/pl unknown
- 2003-10-22 EP EP03758781A patent/EP1555265B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-22 AT AT03758781T patent/ATE426600T1/de active
- 2003-10-22 PT PT03758781T patent/PT1555265E/pt unknown
- 2003-10-22 AU AU2003275589A patent/AU2003275589B2/en not_active Expired
- 2003-10-22 RU RU2005115504/04A patent/RU2327699C2/ru active
- 2003-10-22 KR KR1020057006800A patent/KR100984085B1/ko active IP Right Grant
- 2003-10-22 NZ NZ538860A patent/NZ538860A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-22 SI SI200331567T patent/SI1555265T1/sl unknown
-
2005
- 2005-05-20 NO NO20052443A patent/NO331294B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-03 HK HK06101472A patent/HK1081536A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-20 US US11/858,160 patent/US20080076943A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-12 CY CY20091100625T patent/CY1110319T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2021211993B2 (en) | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator | |
JP7017521B2 (ja) | アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤 | |
JP5546693B2 (ja) | ピラゾロキノリン誘導体 | |
JP4533583B2 (ja) | 二環性含窒素縮合環化合物 | |
NO331294B1 (no) | 7-fenylpyrazolpyridinforbindelser, terapeutisk eller profylaktisk middel omfattende en slik forbindelse, samt anvendelse derav | |
US6958341B2 (en) | Pyrazolopyrimidines as CRF antagonists | |
EA023574B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ЦИКЛОБУТИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-4-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE9A | |
JP2008501758A (ja) | ピロロピリジン誘導体 | |
WO2011098035A1 (zh) | 一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途 | |
ZA200501310B (en) | 7-Phenyl pyrazolopyridine compounds | |
US20230234970A1 (en) | Immunosuppressant, and preparation method therefor and use thereof | |
EP2740730A1 (en) | Dibenzooxepin derivative | |
KR101601994B1 (ko) | 3-페닐피라졸로[5,1-b]티아졸 화합물 | |
EP2981264B1 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
WO2007139833A2 (en) | Imidazoazephinone compounds | |
JP7278273B2 (ja) | アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン | |
JPWO2005061508A1 (ja) | 三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分とする医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification |