CZ287319B6 - Pyrazolopyrimidine compounds, their use and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
Pyrazolopyrimidine compounds, their use and pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287319B6 CZ287319B6 CZ19951586A CZ158695A CZ287319B6 CZ 287319 B6 CZ287319 B6 CZ 287319B6 CZ 19951586 A CZ19951586 A CZ 19951586A CZ 158695 A CZ158695 A CZ 158695A CZ 287319 B6 CZ287319 B6 CZ 287319B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- pyrazolo
- formula
- methylsulfanyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Pyrazolopyrimidinové sloučeniny, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká pyrazolopyrimidinových sloučenin jako takových a pro léčbu chorob, zejména chorob vyvolaných stresem. Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na jejich bázi a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny podle vynálezu vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru uvolňujícímu kortikotropin (CRF).
Dosavadní stav techniky
Antagonisty CRF jsou zmiňovány v US patentech č. 4 605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidu a pyrazolinonů. Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře a je například diskutována v US patentu č. 5 063 245, který je zde citován náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob, včetně chorob, které mají vztah ke stresu, jako je deprese vyvolaná stresem, stavy úzkosti, bolest hlavy; žaludeční a střevní nevolnost; inflamatomí choroby; potlačení imunity; Alzheimerova choroba; gastrointestinální choroby, anorexia nervóza; hemorrhagický stres; abstinenční příznaky při přerušení požívání drog a alkoholu; narkomanie a problémy s plodností.
V minulosti již byly popsány určité substituované pyrazolopyrimidiny. Tak například evropská patentová publikace č. 496 617 se týká inhibitorů adenosinkinasy, mezi nimiž jsou uvedeny 1-ribofuranosylpyrazolopyrimidiny a 1-(substituovaný ribofuranosyl)pyrazolopyrimidiny. US patent č. 4 904 666 se týká pyrazolopyrimidinů obsahujících 1-tetrahydrofuranylové nebo 1tetrahydropyranylové substituenty. Senga et al. (J. Heterocyclic Chem. 19, 1565 (1982)) popisují určité pyrazolopyrimidiny vykazující inhibiční účinnost na xanthin oxidasu. Jiné pyrazolopyrimidiny jsou zmiňovány v US patentech č. 2 965 643 a 3 600 389.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I
kde
A představuje skupinu obecného vzorce NRiR2, CR1R2R1] nebo C(=CRiRi2)R2, NHCRiR2Rn, OCR]R2R]i, SCRiR2Rd,NHNRiR2, CR2RhNHR], CR2RhORi, CR2RhSRi nebo C(O)R2;
-1 CZ 287319 B6
Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty Ré nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v jednom a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu N(alkyl)C(O)(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylů, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo alkylencykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených cykloalkylskupin popřípadě obsahuje jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek R2 je popřípadě nezávisle substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu N(alkyl)-C(O)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenových zbytků s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; nebo
NR]R2 nebo CRIR2Rn tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a zbytek NZ, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
-2CZ 287319 B6
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfmylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty R7, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, chlor a thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SOn, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a n je číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, formylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, cyklopropylskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhem alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu; přičemž R5 nepředstavuje nesubstituovanou nebo monosubstituovanou fenylskupinu;
R11 přestavuje atom vodíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a
R12 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž (a) A nepředstavuje alkylskupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku; a (b) když R3 představuje atom vodíku, potom R, nepředstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Jako přednostní sloučeniny podle vynálezu je možno uvést pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, kde Rj představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylenoxyalkyl se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje alkylenaryl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, kde arylovou skupinou je fenylskupina, thienylskupina, benzofurylskupina, furylskupina, benzothienylskupina, thiazolylskupina, pyridylskupina nebo benzothiazolylskupina; dále sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje benzylskupinu, fenylethylskupinu, p-fluorbenzylskupinu, p-chlorbenzylskupinu, pnitrobenzylskupinu, p-methylbenzylskupinu, p-methoxybenzylskupinu, p-trifluormethylbenzylskupinu, p-(terc.butyl)benzylskupinu, p-ethylbenzylskupinu, (2-thienyl)methylskupinu, (2-thienyl)ethylskupinu, (2-furyl)methylskupinu, 2-(4-chlorthienyl)methylskupinu, (2-benzofuryl)methylskupinu, (2-benzothienyl)methylskupinu, (2-thiazolyl)methylskupinu nebo (2benzothiazolyl)methylskupinu; dále pak sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, methoxyskupinu, fluor nebo chlor; sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje methylthioskupinu, methylsulfinylskupinu, methylsulfonylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu nebo n-propylskupinu; a sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje fenylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi substituenty.
Substituenty fenylskupiny ve významu R5 jsou s výhodou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou nebo fluorem a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, hydroxyskupinu, formylskupinu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Jako sloučeniny obecného vzorce I, kterým se dává největší přednost je možno uvést
3- {(4-methylbenzyl)-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
4- yl]amino}propan-l-ol;
diethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yljamin;
2-{ butyl-[6-methy 1-3-methy lsulfany 1-1 -(2,4,6-trichlorfenyl)-1 H-pyrazolo [3,4—d] pyrimidin4-yl]amino}ethanol;
dibutyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4— yljamin;
butylethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-<i]pyrimidin4-yl]amin;
butylethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4-yl]amin;
-4CZ 287319 B6 butylcyklopropylmethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
di-l-propyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
diallyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yl]amin;
butylethyl-[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4-yl]amin;
butylethyl-[6-methoxy-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
propyl«thyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin^-yl]amin a
4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje pyrazolopyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.
Přednostními farmaceutickými prostředky podle vynálezu jsou prostředky, které obsahují přednostní sloučeniny obecného vzorce I popsané výše.
Dále jsou předmětem vynálezu také pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I definované výše ajejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva.
Konečně je předmětem vynálezu také použití pyrazolopyrimidinových sloučenin obecného vzorce I definovaných výše nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiv pro léčení a) chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kortikotropin nebo b) zánětlivých chorob, jako je artritis; astma a alergie; úzkosti; deprese; syndromu únavy; bolesti hlavy; bolesti; rakoviny; syndromu podráždění střev, včetně Crohnovy choroby, křečí tračníku a podráždění tračníku; imunitní dysfunkce; infekcí virem humánní imunodeficience (HIV); neurodegenerativních chorob, jako je Alzheimerova choroba; gastrointestinálních chorob; poruch chuti k jídlu, jako je anorexia nervóza; hemorrhagického stresu; abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu; narkomanie; stresem vyvolaných psychotických epizod; a problémů s plodností.
Pokud se někde uvádí alkylskupina, rozumí se tímto pojmem, pokud není uvedeno jinak, alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Pokud se někde uvádí tří až osmičlenná cykloalkylskupina obsahující jeden až tři zbytky, kterými mohou být atom kyslíku, atom síry nebo skupina N-Z, rozumí se, že spolu kruhové atomy kyslíku a síry nesousedí. Tříčlenná cykloalkylskupina obsahuje pouze jeden zbytek kyslíku, síry nebo zbytek N-Z. Jako příklad šestičlenné cykloalkylskupiny obsahující kyslík a dusík je možno uvést morfolinylskupinu.
Pokud R2 představuje heterocyklickou skupinu, je tato skupina připojena prostřednictvím atomu uhlíku.
-5 CZ 287319 B6
Pokud se někde uvádí, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, „která popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby“ v definicích symbolů Rb R2 a R3, rozumí se při tom, že v alkylskupině obsahující jednu dvojnou nebo jednu trojnou vazbu jsou přítomny přinejmenším 2 atomy uhlíku a v alkylskupině obsahující dvě dvojné nebo trojné vazby jsou přítomny alespoň 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu obecného vzorce NR]R2, NHCRiR2Rh, OCRiR2Rh, SCRiR2Rh nebo NHNR]R2 a R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom chloru (dále je tento význam R2 označován symbolem R9), je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce II (II)
kde D představuje atom chloru a R4, R5 a R« mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce AH, kde A má výše definovaný význam. Tato reakce se provádí v rozpouštědle za přítomnosti báze při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 150 °C. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést organická rozpouštědla, jako je acetonitril, dimethylsulfoxid, aceton, alkanoly se 2 až 15 atomy uhlíku, tetrahydrofuran, chloroform, benzen, xylen nebo toluen, přednostně acetonitril nebo dimethylsulfoxid.
Pokud A představuje skupinu obecného vzorce NR]R2, NHNR]R2 nebo NHCRiR2Rn, používá se nadbytku sloučeniny vzorce AH. Místo toho se může použít jiných bází, jako je uhličitan draselný nebo trialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků. Reakce se provádí při teplotě od asi 75 do asi 150 °C. Pokud se reakce provádí za přítomnosti báze, jako je natriumhydrid nebo alkoxid draselný s 1 až 4 atomy uhlíku, používá se molámího ekvivalentu aminu. Pokud A představuje skupinu obecného vzorce OCRiR2Rn nebo SCR]R2Rn, může se použít báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu vzorce AH, jako je hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo organokovové báze, jako je natriumdiisopropylamid, natriumbis(trimethylsilyl)amid, lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, alkoxid alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo n-butyllithium. Jako vhodné rozpouštědlo je možno uvést suchý tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, methylenchlorid nebo toluen. Vhodná reakční teplota leží v rozmezí od asi -78 °C do teploty zpětného toku reakční směsi, přičemž přednostně se pracuje při teplotě od 0 do 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde D představuje atom chloru, je možno vyrábět reakcí odpovídající 4-hydroxysloučeniny obecného vzorce III (není znázorněna) s molámím nadbytkem fosforoxychloridu nebo thionylchloridu při teplotě od asi 60 do asi 140 °C, účelně při teplotě zpětného toku reakční směsi. Pokud se reakce provádí v rozpouštědle, přicházejí jako vhodná rozpouštědla v úvahu halogenované alkany, jako je dichlormethan nebo chloroform. Reakce se také může provádět za přítomnosti báze, jako je Ν,Α-diethylanilin, trimethylamin nebo uhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce III definované výše je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
-6CZ 287319 B6
(IV) kde R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce V
RqCNH, (V)
9|| o kde R9 má výše uvedený význam. Tato reakce se účelně provádí za přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od asi 100 do asi 250 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV a V jsou snadno dostupné, nebo je lze vyrobit konvenčními postupy.
Jak je to znázorněno ve schématu 1, sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu odlišnou od R9 (dále jsou tyto skupiny označovány symbolem RI0), je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje atom chloru (ve schématu 1 je tato sloučenina označena jako sloučenina obecného vzorce VIII) s nukleofílním činidlem obecného vzorce R10H, popřípadě za přítomnosti organické nebo anorganické báze. Jako vhodné báze je možno uvést sodík, natriumhydrid a hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid draselný a slabší báze, jako je uhličitan draselný nebo triethylamin. Triethylaminu se obvykle používá v tom případě, že sloučeninou obecného vzorce R10H je alkanol, alkanthiol s 1 až 6 atomy uhlíku nebo amin, například dialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, nebo tetrahydrobutylamoniumfluorid. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dimethylsulfoxid, acetonitril, alkanol s 1 až 5 atomy uhlíku, tetrahydrofuran, benzen, toluen nebo methylenchlorid.
Schéma 1
IX
Při způsobu znázorněném ve schématu 1 se sloučenina obecného vzorce IV, která byla definována výše, nechá reagovat s nadbytkem močoviny při teplotě zpětného toku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Sloučenina obecného vzorce VI se převede na sloučeninu obecného vzorce VII působením fosforoxychloridu nebo thionylchloridu při teplotě v rozmezí od asi 70 do asi 140 °C a účelně při teplotě zpětného toku reakční směsi, popřípadě za přítomnosti báze, jako je Ν,Ν-diethylanilin. Sloučenina obecného vzorce VIII se vyrobí reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce AH za stejných reakčních podmínek, jaké byly popsány výše v souvislosti s reakcí sloučenin obecného vzorce II a AH.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CR1R2R11 nebo C(=CRi2Ri3)R2, je možno vyrobit způsobem znázorněným ve schématu 2 z odpovídajících sloučenin obecného vzorce II, kde R4 a R5 mají výše uvedený význam a R9 představuje skupinu R3 definovanou u obecného vzorce I, reakcí se sloučeninou obecného vzorce CHR1R14R15, kde Ri má význam uvedený u obecného vzorce I a Rj4 a R15 nezávisle představuje vždy alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo kyanoskupinu, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce IA. Tato reakce se provádí za přítomnosti báze, jako je natriumhydrid, alkoxid draselný s 1 až 5 atomy uhlíku, natrium- nebo lithiumbis(trimethylsilyl)amid a natrium- nebo lithium diisopropylamid, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je dimethylsulfoxid, acetonitril, alkanol se 2 až 6 atomy uhlíku nebo N-methylpyrrolidon, přednostně dimethylsulfoxid. Tato reakce se přednostně provádí při zvýšené teplotě v rozmezí od asi 100 do asi 180 °C.
Schéma 2
R14 | ||
Rl f? | ||
Rj4 a Rj5 XN | ||
II — | ||
'Ν' je COOCH3 r5 neboC00C2H5 |
IA
IB
Sloučeniny obecného vzorce IB je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce IA, kde R14 a R]5 představuje vždy skupinu COOR, kde R znamená methylskupinu nebo ethylskupinu, s diisobutylaluminiumhydridem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, při teplotě přibližně v rozmezí od -78 do 40 °C, přednostně od -20 do 25 °C. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést toluen, benzen a tetrahydrofuran, přednostně toluen.
Sloučeniny obecného vzorce IB je možno převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce IC
-8CZ 287319 B6
(IC) reakcí se sloučeninou obecného vzorce R2L, kde R2 má význam uvedený u obecného vzorce I a L představuje odstupující skupinu, jako je chlor, brom, jod, methansulfonátová skupina nebo toluensulfonátová skupina, za přítomnosti báze a v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, při teplotě přibližně v rozmezí od 0 do 50 °C, přednostně při teplotě místnosti. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dimethylsulfoxid, alkanoly se 2 až 6 atomy uhlíku, tetrahydrofuran, dichlormethan a dioxan.
Sloučeniny obecného vzorce ID a IE
(IE) je možno vyrábět z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IC reakcí s jodidem lithným v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid a dioxan, při teplotě přibližně v rozmezí od 50 do 200, přednostně od 100 do 150 °C. Reakce, při které vzniká sloučenina obecného vzorce IE, se provádí za přítomnosti vzduchu.
Pokud R2 v obecném vzorci IE představuje skupinu CHR2Rj2, mohou se sloučeniny obecného vzorce IE dále převádět na odpovídající sloučeniny obecného vzorce IF
(IF) za stejných reakčních podmínek, jakých se používá při převádění sloučenin vzorce IC na ID.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CR1R2R11 nebo C(=CR2Ri2)Ri, je možno vyrábět způsobem znázorněným ve schématu 3.
-9CZ 287319 B6
Schéma 3
Rn
R. O
I H
R2
XIII
XIV
XIX
Sloučeniny obecného vzorce XIV je možno vyrábět reakcí trialkoxysubstituované sloučeniny obecného vzorce R4C(OR)3, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a R4 má význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce XIII, kde R2 a Rn mohou být nahrazeny skupinou vzorce =CR2R]2, za přítomnosti acetanhydridu a popřípadě za přítomnosti rozpouštědla, jako je ethylacetát, dichlormethan, chloroform nebo toluen. Reakce se 10 provádí při teplotě přibližně v rozmezí od 30 do 150 °C, přednostně od 80 do 120 °C. Sloučenina obecného vzorce XV se získá reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIV s hydrazinem obecného vzorce R5NHNH2, kde R5 má význam uvedený u obecného vzorce I, v rozpouštědle, jako je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acetonitril, při teplotě v rozmezí od asi 60 do asi 120 °C, přednostně při teplotě zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce CR)R2Rn, je možno získat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce R9CONH2, kde R9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, za
-10CZ 287319 B6 přítomnosti chloridu amonného, zahříváním reakční směsi na teplotu zpětného toku přibližně 240 °C. Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce XVI vyrobit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV reakcí se sloučeninou obecného vzorce R9C(OR)3, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku. Tato reakce se provádí za podobných podmínek, jakých se používá při výrobě sloučenin obecného vzorce II ze sloučenin obecného vzorce III, která je popsána výše.
Sloučeniny obecného vzorce XV je možno podrobit reakci s nadbytkem močoviny při teplotě zpětného toku, a tak se získají sloučeniny obecného vzorce XVII. Konverzi sloučenin obecného vzorce XVII na sloučeniny obecného vzorce XVIII a XIX je možno provádět stejným postupem, jaký je ve schématu I uveden pro konverzi sloučenin obecného vzorce VII na sloučeniny obecného vzorce VIII a IX.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce CRiR2Rn, C(=CR2R12)Rb CR2RiiNHRb CR2RhSR] nebo C(O)R2 a R3 představuje skupinu R9, která je definována výše u obecného vzorce II, je možno vyrobit způsobem znázorněným ve schématu 4.
Schéma 4
xx
OH
ID
Sloučeniny obecného vzorce XX, kde R|, R5 a R9 mají výše uvedený význam (vyrobené reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II s kyanidem draselným v dimethylsulfoxidu) se podrobí reakci Grignardovým činidlem obsahujícím skupinu Rb definovanou výše, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce XXI. Reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s Grignardovým činidlem obsahujícím skupinu R2, definovanou výše, se získá sloučenina obecného vzorce IC. Odpovídající sloučeniny obecného vzorce ID, kde B představuje skupinu obecného vzorce CRiR2Rn nebo C(=CR2R12)Rb je možno vyrobit konvenčními metodami.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Rb R2, R3, R4 nebo R5 obsahuje sulfoxyskupinu nebo sulfinylskupinu, je možno získat oxidací odpovídající simé sloučeniny, jak je to zřejmé odborníkům v tomto oboru.
Pokud obsahují sloučeniny podle vynálezu jedno nebo více chirálních center, je samozřejmé, že do rozsahu vynálezu spadají racemické směsi a jednotlivé diastereomery a enantiomery těchto sloučenin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze sloučeniny obecného vzorce I působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných koncentračních nebo krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin pro tvorbu farmaceuticky vhodných solí je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu filmařovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou,
-11 CZ 287319 B6 sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a podobné kyseliny.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných (například trojnásobných) dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod., kterých se může přímo použít pro podávání pacientům. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá bubřidla, jako je škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v kapslích z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktózy a vysokomolekulámích polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.
Pro parenterální podávání se může používat roztoků nové sloučeniny obecného vzorce I v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukózy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny podle vynálezu je dále také možno podávat topicky, pokud mají sloužit k léčbě inflamatomích chorob na kůži, a k tomuto účelu se jich používá v podobě krémů, želé gelů past a mastí. Také tyto prostředky se vyrábějí způsoby známými z dosavadního stavu techniky ve shodě s běžnými farmaceutickými praktikami.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnosti pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na léčené chorobě. Obvyklá denní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta. Pro léčbu inflamatomích chorob bude zapotřebí dávkování v rozmezí od 0,1 do asi 100 mg/kg a pro léčbu Alzheimerovy choroby, jakož i gastrointestinálních chorob, anorexia nervóza, hemorrhagického stresu, abstinenčních syndromů při vysazení drogy nebo alkoholu, problémů s plodností atd. bude vhodná dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg.
Způsoby zkoušení sloučenin obecného vzorce I na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1989). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná afinita zkoušené sloučeniny k receptoru CRF. Hodnoty vazebné afinity sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, vyjádřené jako hodnoty IC50 obvykle leží v rozmezí od asi 0,2 nM do asi 10 μΜ koncentrace.
-12CZ 287319 B6
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V příkladech se používá těchto zkratek Ph = fenyl, Me = methyl, t-Bu = terc.butyl, Et = ethyl a Pr = propyl.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl}-lH-pyrazolo[3,4d] pyrimidin-4-y 1] amino} propanol
Směs 4-chlor-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu (788 mg, 2 mmol) a 3-(p-methylbenzyl)amino-l-propanolu (716 mg, 4 mmol) v 10 ml acetonitrilu se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí, rozloží vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, oddělí se, vysuší a zkoncentruje. Získá se 953 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě špinavě bílého skla. Tato látka se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina ve formě bílého skla.
’H NMR (CDC13): 1,79 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,20 (s, 4H), 7,51 (s, 2H) ppm.
13C NMR (CDC13): 16,20, 21,13, 25,53, 29,64, 43,51, 53,88, 58,24, 127,78, 128,77, 129,33, 133,51, 136,18, 137,41, 142,93, 159,13, 164,89 ppm. IR(KBr): 3350, 2935 cm'1.
Analýza pro C24H24N5OSC13: vypočteno: C 53,69, H 4,50, N 13,04 nalezeno: C 53,33, H 4,44, N 12,84.
Příklad 2
Sloučeniny uvedené v následující tabulce 1 se vyrobí tak, že se jako výchozí látky použije vhodného aminu a 4-chlor-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu, způsobem popsaným v příkladu 1.
-13CZ 287319 B6
Tabulka 1
nr,r2 | 1H NMR (CDCI3) ppm |
PhCH2N(CH2)2OH | 2,48(s,3H), 2,52(s.3H)t 3,7-3.9(m,4H), 5,14(s,2H), 7,2-7,4(m,5H). 7,48(s,2H) |
PhCH2N(CH2)3OH | 1,80(m,2H), 2,52(s,3H), 2,54(s,3H). 3,56(t.2H), 3,88(t,2H), 5,17(s,2H), 7,307,40(m.5H), 7,51 (s,2H) |
Ph(CH2)2N(CH2)3OH | 1,90(,2H), 2,49(s,3H), 2,63(s,3H), 3,07(m,2H), 3,57(t,2H), 3,92(ί,2Η), 4^12(1,211), 4,4(bra,1H), 7,2-7,5(m,5H), 7,51 (s,2H) |
p-CI-PhCH2N(CH2)3OH | 1,82(m,2H), 2,52(s,3H), 2,55(s,3H), 3,57(q,2H), 3,85(t,2H), 5,12(s,2H), 7,27,4(m,4H), 7,51 (s,2H) |
p-O2N-PhCH2N(CH2)3OH | 1,88(m,2H), 2,50(s,3H), 2,53(s,3H), 3,61 (t,2H), 3,89(t,2H), 5,23(s,2H), 7,457,55(m,2H), 7,50(s,2H), 8,24(d,2H) |
- 14CZ 287319 B6
Tabulka 1 - pokračování
NR,R2 | Ή NMR (CDCIj) ppm |
p-MeO-PhCH2N(CH2)3OH | 1r71(m.2H), 2,49(s,3H), 2,52(s,3H), 3,5(t,2H), 3,80(s.3H), 3,82(t,2H), 5,05(s,2H), 6,88(d,2H), 7,20(d,2H), 7,5(s,2H) |
p-F3C-PhCHjN(CH,)3OH | 1,82(m,2H), 2,5(s,3H), 2,52(s,3H), 3,55(m,2H), 3,85(t,2H), 5315(s.2H), 7,4(d,2H), 7,5(s.2H), 7,6(d,2H) |
p-CI-PhCH2N(CH2)4OH | 1,45-1.70(m,2H), 1,70-1,90(m,2H), 2,49(s,3H), 2,59(s,3H}, 3,623,75(m,4H), 5,04(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,50(s,2H) |
p-t-Bu-PhCH2N(CH2)3OH | 1,34(s.9H), 1,75-1,85(m,2H), 2,51 (s,3H), 2,55(s,3H), 3,50-3,51 (m, 2H), 3,86{t,2H), 5,14(s,2H), 7,157,45(m,4H), 7,51 (s, 2H) |
o-Me-PhCHjN(CH2)3OH | 1,8(m,2H), 2,2(s,3H), 2,45(s,3H), 2,55(s,3H), 3,6(t,2H), 3,95(t,2H), 5,1(s,2H), 7,1-7,3(m,4H), 7,45(s,2H) |
2,5-di-Me-PhCH2N(CH2)3OH | 1,75(m,2H), 2,20(s,3H), 2,25(s,3H), 2,45(s,3H), 2,5O(s,3H), 3,52(t,2H), 3,90(t,2H), 5,04(s,2H), 6,90(s,1H), 6,927,10(m,2H), 7,45(s,2H) |
2,4,6-tri-MePhCH2N(CH2)3OH | 1,59(m,2H), 2,2(s,6H), 2,28(s,3H), 2,50(s,3H), 2,60(s,3H), 3,48(t,2H), 3,68(t,2H), 4,4(brs, 1H), 5,1(s,2H), 6,82(s,2H), 7,50(s,2H) |
o-F-PhCH2N(CH2)3OH | 1,82(m,2H}, 2,45(s,3H), ^46(S13H), 3,56(t,2H), 3,88(t,2H), 5,20(s,2H), 7,07,3(m,4H), 7,47(s,2H) |
p-Et-PhCH2N(CH2)3OH | 1,23(t,3H), 1,7-1,85(m,2H), 2,48(s,3H), 2,51 (s,3H), 2,64(q.2H), 3,5-3,6(m,2H), 3,8-3.95(m,2H), 5,1(s,2H), 7,17,3(m,4H), 7,48(s,2H) |
p-F-PhCH2N(CH2)jOH | 1,8(m,2H), 2,50{s,3H), 2,58(s,3H), 3,6(t,2H), 3,88(t.3H). 5,1(s,2H), 7,07,3(m,4H), 7,5(S,2H) |
2-thienyi-CH2N(CHj)3OH | 1,9(m,2H), 2,55(s,3H), 2,60(s,3H), 3,6(t,2H), 3,S3(t,2H), 5,25(s,2H), 7,0(dd,1H), 7,05(m,1H), 7,28(dd,lH), 7,48(s,2H) |
-15 CZ 287319 B6
Tabulka 1 - pokračování
NR,R2 | Ή NMR (CDCIj) ppm |
2-thienyHCH2)2N(CHi)3OH | 1,95(m^H), 2,50(s,3H), 2,65(s.3H), 3,35(m,2H), 3,62(t,2H), 4,0(t,2H), 4,15(m,2H)f 6,9(m,2H). 7,15(d,1H), 7»5(s,2H) |
Ph(CH2)2NCH2CH(OEt)j | 1,1-1,3(m,6H), 2,47(st3H), 2,63(s,3H), 3,05(t,2H), 3,5-3.65(m,2H), 3,653,82(m,2H), 3,89(d,2H), 4,22(t,2H), 4.82(t.1H), 7,1-7,4(m,5H), 7,50(s^H) |
2-chinolinyl-CH2N(CH2)3OH | 2,05(m,2H), 2,49(s,3H), 2,54(s.3H), 1 3,65(1,2H). 3,99(t,2H), 5,52(s,2H), 1 7,51 (s,2H), 7,52-7,9(m,4H), 8,21 (t,2H) |
2,6-dí-CI-PhCH2N(CH2)3OH | 1,58(m,2H), 2,54(s,3H), 2(67(s,3H), 3,52(t,2H), 3,84(t,2H), 5,40(s,2H), 7,27,4(m,3H), 7,52(s,2H) |
thíazolidínyl | 2,55(s,3H), 2,65(s,3H), 3,15(t.2H), 4,25(t,2H), 5,0{s,2H), 7,5(s,2H) |
p-C!-PhCH2N(CH2)2COOEt | 1,22(t,3H), 2,50(s,3H), 2,58(s,3H), I 2,76(t,2H)l 3,96{t,2H), 4,10(q,2H), 5,O8(S,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,51 (s,2H) | |
1-pynOlídínyl(CH2)2N(CH2)2OH | 1,7(mf4H), 2,0(m,2H), 2,45(s,3H), I 2,62(s,3H), 2,65(m,4H), 2,95(t,2H). 3,6(t,2H), 4,0(m,4H), 7,48(s,2H) |
p-MePhCH2N(CH2)jSMe | 2,0(m,2H), 2,1(s,3H), 2,35(s,3H). 2.5(s,3H), 2,6(s,3H), 3,75(m,2H), 5,05(s,2H), 7,l8(q, 4H), 7.5(s,2H) |
PhCHg—\ | 2,54(s,3H), 2,64(s,3H), 4,05(m.2H), 4,2- 4,3(m,4H), 7,05-7,25(mt5H), 7,50(s,2H) |
H PhCHg—y HO | 2,47{s,3H), 2,68(s,3H), 3,55(s,2H), 3,5- 3,65(m,2H), 3,8(m.2H), 6,15(brs, 1H), 6,30(brs, 1H), 7,15-7,32(m.5H), 7r5(s,2H) |
3-chinohnylCH2NCH2N(CHj)3OH | 1,85(m,2H)ř 2,50(s,3H), 2,52(s.3H), 3,60(t,2H), 3,89(1,214), 5,13(s,2H), 7,25(d,2H), 7,5O(s,2H), $59(d,2H) |
-16CZ 287319 B6
Tabulka 1 - pokračování
II NR,Ra | Ή NMR (CDCI3) ppm |
j 2-chínollnyI-CH2N(CH2)3OH | 1,88(m,2H), 2,50(s,3H), 2,51 (s,3H), 3,60(t,2H), 3,95(t,2H), 5,27(s,2H), 7,25(m,lH)f 7,32(d,lH), 7,50(3,21-1), 7,70(1,1 H), 8,62(d,1H) |
1 MeCON(CH2)2OH | 2,1(s,3H), 2,5(s,3H), 2,68(s,3H), 3,95(q,2H), 4,35(t,2H), 6,15(t,lH), 7,47 (s,2H) |
η imídazolyl | 2,68(s,3H), 2,75(s,3H), 7,33(s,1H), ( 7,57(s,2H), 7,92(s,1 H), 8,69(s,1 H) j |
II 2-pyridyl-CH2N(CHa)3OMe | 2,0-2.1 (m,2H), 2,45(s,3H), 2,56(s,3H), | 3,25(s,3H), 3,44(t,2H), 3,90(t,2H), 5,2(3,2Η)( 7,18(m,1H), 7,30(m,1H). 7.50(s,2H), 7,54(t,2H), 8,58(m,!H) | |
2-furanyl-CH2-N(CH2)2-SH | 2,48(s,3H), 2,62(s,3H), 2,80(m.2H). 3,90(t,2H), 5,03(s,2H). 6,32(s.2H), 7,36(s,1H), 7,47(s,2H) |
|| 3-pyrídy(-CH2N(CH2)3OH | 1,85(m,2H), 2,49(s,3H), 2,53(s,3H), 3,5S(t,2H), 3,86(1,2H), 5,13(s,2H), 7,37,4(m,1H), 7,48(s,2H), 7,71 (m,1H), 8,55-8,62(m,2H) |
2-(4-chIorothienyl)- | (CH2)2N(CH2)30H | 1,90(m,2H), 2,54(s,3H), 2,62(s,3H). 3,63(t,2H), 3,90(t,2H), 5,07(s,2H), 6,76(d,lH), 6,84(d,lH), 7,49(s,2H) |
u 4-(1-benzylpiperidinyl)- 1 CH2N(CH2)3OH | 1,3-1,5(m,2H), 1,5-1,75(m,2H)r 1,752,1(m,5H), 2,42(s,3H), 2,62(s,3H), 2,83,0(m,2H), 3,S(s,2H), 3,55(t,2H), 3,80(d,2H), 3,89(t,2H), 7,2-7,4(m,5H)1 7,48(s,2H) |
2-benzofuranyl- 1 CH2N(CH2)3OH | 1,87(m,2H). 2,54(s,3H), 2,59(s,3H), 3,62(t,2H), 4,01 (t,2H), 5,31 (s,2H), 6,70(3,1 H), 7,2-7,4(m,2H), 7.52{s,2H), 7,4-7,6(m,2H) |
|| 2-furanyl-CH2N(CH2)3OH | 1,77(m,2H), 2,50(s,3H), 2,61 (s,3H), 3,55(t,2H), 3,90(t,2H), 4,51 (brs,1H), 5,13(s,2H), 6,36(m,2H), 7,41 (m,lH), 7^0(s,2H) |
| 2-furanyl-NH | 2,55(s,3H), 2,67(s,3H), 4,88(d,2H), 6,19(t,1H), 6,37(m.2H), 7,42(d,lH). 7X51 (s,2H) |
-17CZ 287319 B6
Tabulka 1 - pokračování
nr,r2 | Ή NMR (CDCI3) ppm |
2-benzofuranylCH2N(CH3)2OH | 2,57(s,3H), 2,61 (s,3H), 3,86(t,2H), 4,01 (t,2H), 5,32(s,2H), 6,77(s,1H), 7,27,4(m,2H), 7,52(s,2H), 7,45-7,60(m,2H) |
p-CÍ-PhCH2N(CI42)2OH | 2,5(s,3H), 2,55(s,3H), 3,8(s,4H), 5,1(s,2H), 7,2-7,4{m,4H), 7,5(8.2H) |
2-bonzothienylCH2N(CH2)3OH | 1,90(m,2H), 2,50(s,3H), 2,58(s,3H), 3,6(t,2H), 3,95(t,2H), 5z3(s,2H), 7,2- 7,4(m,3H), 7,5(s,2H), 7r7-7,85(m.2H) |
3-chinolinyl-CH2N(CH2)3OH | 1,87(m,2H), 2,49(s,3H), 2^1(s,3H), 3,60(t,2H), 3,92(t,2H), 5,30(s,2H), 7,49(s,2H), 7,57(m,lH), 7,73(01,1 H), 7,81 (m,1H), 8,08(d,lH), 8,14(d,lH), 8,93(d,lH) |
HN(CH2)3OH | 1,85(m,2H), 2,50(s,3H), 2,68(s,3H), 3,65(t,2H), 3,85(q,2H), 6,15(brs,1H), 7,50(s,2H) |
PhCH2N-n-Pr | 0,9(1,314), 1,75(m,2H), 2,48(s.3H), 2,60(s,3H), 3,79(t,2H), 5,1(s,2H), 7,257,4(m,5H), 7,50(s,2H) |
p-Cl-PhCH2N(CH2)2COOH | 2,49(5,314), 2,54(s,3H), 2,72(t.2H). 3,88(t,2H), 5,07(s,2H), 7,1-7,3(m,4H), 7,50(s,2H) |
2-tetrahydropyranylCH2N(CH2)3OH | 1.2- 2,0(m,8H), 2,5(s,3H), 2,6(s,3H), 3.2- 4,2(m,9H), 7,S(s.2H) |
(p-methyíbenzy 1)-(2furany!methyl)amino | 2,28(s,3H). 2,44(s,3H), 2,50(s,3H), 4,82(s,2H), 4,90(s,2H), 6,16(m,lH), 6,24(mt1H), 7,07,2(0),4H), 7,28(m,1H), 7,40(s,2H) |
2-thiazolyl-CH2N(CH2)3OH | 2,00(01,214), 2,53(s,3H), 2,58(s,3H), 3,63(t,2H), 3,97(1,2H), 5,36(s,2H), 7,32(d,1 H), 7,48(s,2H), 7,50(d,1l4) |
2-benzothiazolylCH2N(CH2)3OH | 2,6(s,3H), 3,67(t,2H), 4,05(1,2H), 5,5(s,2H), 7,35-7,55(m,2H), 7,5(s,2H), 7.85(d,1H), 8,05(d,lH) |
p-Me-PhCHjNfCHjJjNHj | 1,7(brs.2H), 1,8(m,2H), 2,3(s,3H), 2,44{s,3H), 2,52(s,3H), 2,68(01,214), 3,71(1,2H), 5,0(s.2H), 7,05-7,18(m,4H), 7.44(s,2H) |
-18CZ 287319 B6
Tabulka 1 - pokračování
NR,R2 | Ή NMR (CDCI3) ppm |
p-H2N-PhCH2N(CH2)3OH | 1,73(01,21-1), 2,50(s,3H), 2,55(s,3H), 3,55(t,2H), 3,82(t,2H), 5,0(s,2H), 6,7(d,2H), 7»05(d,2H), 7,48(s,2H) |
3-benzothienylCH2N(CH2)3OH | 1,8(m,2H), 2,48(s,3H), 2,52(s.3H), 3,55(t.2H), 3,97(t,2H), 5,35(s,2H), 7,28(5,1 H), 7,35-7,45(01,2H), 7,55(m,1H), 7,88(m,1H) |
p-Me- PhCH2NCH2CH(OH)CH2OH | 2,37(s,3H), 2,51 (s,3H), 2,55(s,3H), 3,4- 3,6(m,3H), 3,7-4,0(01,214), 5,17(ABq,2H), 7,20(s,4H), 7,51 (s.2H) |
NEt2 | 1,33(t,4H), 2,46(s,3H), 2,65(s,3H), 3,82{q,4H), 7,49(s,2H) |
PhCH2N(CH2)3F | 2,0-2,2(m,2H), 2,46(s,3H), 2,56(s,3H), 3,78(m,2H), 4,50(dt, J=45 & 6 Hz), 5,08(s,2H), 7,23(s,5H). 7,46(s,2H) |
PhCH2N(CH2)3CI | 2,1-2.2(m,2H), 2,47(s,3H), 2,57(s,3H), 3,57(t,2H), 3,80(t,2H), 5,08(s,2H), 7,2- 7,4(m,5H), 7.48(s,2H) |
n-BuN(CH2)2OH | 0,96(t,3H), 1,35-1,50(m,2H), 1,7- 1,8(m,2H), 2,45(s,3H), 2,64(s,3H), 3,80- 3,97(oi,6H), 5,71 (s, 1H), 7,48(s,2H) |
EtN(CH2)2OH | 1,43(t,3H), 2,47(s,3H), 2,66(s,3H), 3,90- 4,0(m,6H), 5,78(s,1H), 7,50(s,2H) |
NMe2 | 2,49(s,3H), 2,64(s,3H), 3,38(s,6H), 7,49(s,2H) |
N(n-Bu)2 | 0,97(t,6H), 1,3-1f5(m,4H), 1,651,82(m,4H), 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 3.73(t,4H), 7,49(s,2H) |
CH3(CH2)4N(CH2)2OH | 0,90(t,3H), 1,3-1,42(m,4H), 1,681,82(m,2H), 2.42(s,3H), 2,61 (s,3H), 3,70-3,95(m,6H), 7,46(s,2H) |
CH3(CH2)4NCH2CH3 | 0,95(t,3H), 1,30(t.3H), 2,43(s,3H), 2,61 (s,3H), 3,68(t,2H), 3,76(q,2H), 7,46(s,2H) |
2-pyaolyl-CH2N(CH2)3OH | 1,86(πι,2H), 2,53(s,3H), 2,62(s,3H), 3,56(m,2H), 3,84(t,2H), 4,88(s,2H), 6,14(m,1H), 6,2O(oi,2H), 6,76(m,1H), 7i48(s,2H), 9,22(brs,1H) |
-19CZ 287319 B6
Tabulka 1 - pokračování
nr,r2 | Ή NMR (CDCI3) ppm |
HO(CH)3CHjN(CH2)jOH | 1,98(m,2H), 2,44(s,3H), 2,65(s.3H), 3,67(t,2H), 3,84-4,02(m,6H), 7,48(s.2H) |
HO(CH2)2N(CHa)2OH | 2,44(s,3H), 2,64(s,3H), 3,9-4, 1(m,8H), 7,47(s,2H) |
E1O(CHa)2N(CH2)2OEt | 1 ,18(t,6H), 2,44(s,3H), 2,66(s,3H), 3,51 (q,4H), 3,74(t,4H), 4,09(t,4H), 7,47(s,2H) |
EtOCO(CH2)2NEt | 1,26(t,2H), 1,37(t,3H), 2,47(s,3H), 2,64(s,3H), 2,80(t,2H), 3,87(q,2H), 4,01 (t,2H), 4,18(q,2H), 7,50(s,2H) |
n-BuN-(CH2)3OH | 1,03{t,3H), 1,4-1,6(m,2H), 1,72(0(m,4H), 2,47(s,3H), 2,66(s,3H), 3,53,65(m,2H). 3,81(dd,2H), 3,95(t,2H), 4,78(brs,lH,OH), 7,50(s,2H) |
n-BuNMe | 0,96(1,3H), 1,38(m,2H), 1,69(m,2H), 2,45(s,3H), 2,62(s,3H), 3,36(s,3H), 3i77(t,2H), 7,47(s,2H) |
EtN(CH2)2COOH | 1,41 (t,3H), 2,63(s,3H), 2,64(s,3H), 2,83(t,2H), 3,80-4,00(m,4H), 7,48(s,2H) |
n-BuN(CH2)4OH | 0,94(t,3H), 1,37(m,2H), 1,541,80(m,6H), 2,44(5,314), 2,51 (s,3H) |
p-HO-PhCH2N(CH2)3OH | 1,7-1 f9(m,2H), 2,51 (s,3H), 2,56(s,3H), 3,57(t,2H), 3,86(t,2H), 4,75(brs,1 H). 5,08(5,211), 5,95(brs,1H). 6(65(d,2H), 7,16(d,2H), 7,46(s,2H) |
H2NCO(CH2)2NEt | 1,32(t,3H), 2,41 (s,3H), 2,59(s,3H), 2,64(1,2H), 3,83(q^H), 3,96(1.2H), 5,10(brs,1H), 6,40(brs,1H), 7z45(s,2H) |
EtNHCO(CH2)2NEt | 1,14(t,3H), 1,37(1,3H), 2,47(s,3H), 2,60a,2H), 2,65(s,3H), 3,30(q,2H), 3,89(q,2H), 4,02(t,2H), 6,05(brs,1H), 7,50(s,2H) |
Pr-N-Pr | 0,98(1,6H), 1,76(m,4H). 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 3,71(dd,4H), 7,49(s,2H) |
cyklopropyl-CH2N-Pr | 0,31 (m,2H), 0,61 (m,2H), 1,01 (t,3H), 1,10-1,30(m,lH), 1,70-1 ,90(m,2H), 2,47(s,3H), 2,65(s,3H). 3,67(d,2H), 3i84(dd,2H), 7,49(s,2H) |
-20CZ 287319 B6
Tabulka 1 - pokračování
nr,r2 | Ή NMfí (CDCIJ ppm |
EtCH(CH3)CH2N(CH2)2OH | 0,92(t,6H), 1,10-1,30(m, 2H), 1,401,55(m,2H), 1,75-1,95(m,2H), 2,48(s,3H), 2,65(s,3H), 3.88((10,2^, 3,85-3,95(m,4H), 5,50(brs,1H), 7,51 (s,2H) |
CH3CON-Bu | 0,88(t,3H), 1,32(m,2H), 1,56(s.3H), 1,62(m,2H), 2,06(s,3H). 2,64(s,3H), 2,72(s,3H), 3,93(t,2H). 7,53(s,2H) |
MeO(CH2)2N(CH2)2OMe | 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 3,39(5,611), 3,73(t,4H), 3,12(t,4H), 7J52(s,2H) |
cyklopropyi-CH2-N(CH2)2OH | 0,31 (q,2H), 0,71 (q,2H), 1,ΙΟ- Ι ,30(m,1H), 2,48(s,3H), 2,66(s,3H), 3,76(d,2H), 3,90-4,10(m,4H), | 7,51 (s,2H) ! |
Me2N(CH2)2NEt | 1,38(t,3H), 2,35(s,6H), 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 2,60-2,70(m,2H), 3,803,96^^),7,61(5,2^ |
CH2=C(CH3)CH2NEt | 1,28(t,3H), 1,78(5,3H), 2f47(s,3H), | 2,63(s,3H), 3,79(q,2H), 4,41 (s,2H), 4.94(dd,2H), 7,49(s,2H) |
CH2=CHCH2NCH2CH=CH2 | 2,48(s,3H). 2,64(s,3H), 4,38(dr4H),5,25(dd,2H), 5,30(s,1 H), 5,90-6,10(m,2H), 7,50(s,2H) |
ch=ch2nch2c=ch | 2,32(t,2H), 2,52(s,3H), 2,65(s,3H), 4,67(d,4H), 7,48(s,2H) |
Příklad 3
Sloučeniny uvedené v následující tabulce 2 se vyrobí tak, že se jako výchozí látky použije vhodného aminu a 4-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4-dichlor-6-trifluormethylfenyl)-lHio pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu, způsobem popsaným v příkladu 1.
-21 CZ 287319 B6
Tabulka 2
NRjRg
cf3
NRjRj | Ή NMR (CDCIa) ppm |
m-Me-PhCH2NH | 2,36(s,3H), 2,65(s,3H), 4,82(d,2H), 6,20(t,lH). 7,05-7,30(m,4H), 7,73(s,2H), 8,38(s, 1H) |
pyrrolidinyl | 2,05(m,4H), 2,65(s,3H), 3,95(m,4H), 7,75(s,2H), 8,30(8,1 H) |
pyn-olyl | 2,65(s,3H), 6,50(m,2H), 7,72(m.2H), 7,80(s,2H), 8,75(s,1H) |
thiažolidinyl | 2,66(s,3H), 3,16(t,2H), 4,25(t,2H). 7,75(s.2H), 8,35(s,1H) |
PhCHjNEt | 1,29(t,3H), 2,60(s,3H), 3(80(q,2H). 5,09(s,2H), 7,2-7,4(m,5H), 7,75(s,2H), 8,33(s,1H) |
thiomorfolinyi | 2,65{s,3H), ^85-2,95(m,4H), 4,14,25(m,4H). 7,75(s,2H), 8,35(s,1H) |
PhCH2N(CH2)2OH | 2,55(s,3H), 3,8-3,95(m,4H), 5,40(s,2H), 7,30-7,45(m,5H), 7,75(s.2H), 8,32(s,1H) |
NEt2 | 1,36(t,6H), 2,67(s(3H), 3,85(q,4H), 7,76(s,2H), 8,31 (s,1H) |
PhCH2NMe | 2,62(S,3H), 3,35(s,3H), 5,08(s,2H), 7,3- 7,4(m,5H), 7,75(s,2H), 8,35(s,1H) |
EtN(CHj)2OH | 1,45(1,3H), 2,69(s,3H), 3,9^,05{m,6H), 7,77(s^H).8,27(s,1H) |
-22CZ 287319 B6
Tabulka 2 - pokračování
NR,R3 | *H NMR (CDCIj) ppm |
Et2N(CH2)2N(CH2)2OH | 1,03(1,614}, 2,58(q,4H), 2,66(s,3H), 2,93,0(m,2H), 3,9-4,2(01,614), 7z76(s,2H), 8,31 (s,1H) |
HO(CH2)2N(CH2)2OH | 2,68(s,3H), 3,95-4,15(m,8H), 7,77(s,2H), 8,27(s,1H) |
n-BuN(CH2)2OH | 0,98(t,3H), 1,37-1,52(m,2H), 1,7- 1,9(m,2H), 2,68(s,3H), 3,84,0(m.2H), 3,91 (s,4H), 7,77(s,2H), 8,28(8.1 H) |
p-Cl-PhCH2N(CH2)2OH | 2,60(5,314), 3,90(s,4H), 5,19(s,2H), 7,25-7,45(111.414), 7,78(s,2H), 8z35(s,1H) |
PhCH2N(CH2)3OH | 1,8-1,9(m,2H), 2,58(s,3H), 3,61 (t,2H), 3,89(t.2H), 5,19(s,2H), 7,25-7>50(m,5H), 7,78(s,2H), 8.36(8,1 H) |
p-CI-PhCH2NH | 2,71 (s,3H), 4,87(d,2H), 6,27(1,1 H). 7>37(s,4H), 7477(s,2H), 8,42(s,1H) |
p-CI-PhCH2N(CH2)2CH3 | 0,95(t,3H), 1,65-1,85(m.2H), 2,65(5,314), 3,69(dd,2H), 5,O6(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,77(s,2H), 8,35(s,1H) |
p-CI-PhCH2N(CH2)3CH3 | 0,93(t,3H), 1,20-1,45(m,4H), 1,61,8(m,2H), 2,64(s,3H), 3,72(dd,2H), 5,06(s,2H), 7,2-7,4(m.4H), 7,77(s,2H), 8,35(S,1H) |
m-Cl-PhCH2N(CH2)30H | 1,8-1,95(m,2H), 2,57(s»3H), 3,60(m.2H), 3,9(1,2H), 5,12(s.2H), 7,15- 7f35(m,4H), 7,75(s,2H), 8,35(s.1H) |
Příklad 4
Sloučeniny uvedené v následující tabulce 3 se vyrobí tak, že se jako výchozí látky použije vhodného aminu a 4-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]io pyrimidinu, způsobem popsaným v příkladu 1.
-23CZ 287319 B6
Tabulka 3
NRjRg
NR,R2 | Ή NMR (CDCI3) ppm |
PhCH2N(CH2)2OH | 2,59(s,3H), 3/7-4>0(m,4H), 5,23(s,2H), 7,3-7,45(m,5H), 7,53(s,2H), S34(s.1H) |
PhCH2N(CH2)3OH | 1t75-1,90(m,2H), 2,57(s,3H), 3,57(t,2H), 3,87(t,2H), 5,18(s,2H), 7,25-7,45(m,5H), 7,52(s,2H), 8,34(s,1H) |
p-CI-PhCH2N(CH2)2OH | 2,57(s,3H), 3,86(s,4H), 4,35(brs,1H), 5,16(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,51 (s,2H), 8,32(s,1H) |
p-Cl-PhCH2N(CH2)3OH | 1,72-1,88(01,21-1), 2,52(s,3H), 3,54(t,2H), 3,80(t,2H), 5,05(s,2H) 7y1-7,35(m,4H), 7,45(s,2H}, 8,25(s,1H) |
Příklad 5
Následující sloučeniny se vyrobí tak, že se jako výchozí látky použije vhodného aminu a 4chlor-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu a postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1:
3- {benzyl-[6-ethyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4—djpyrimidin-
4- yl]amino}propanol !H NMR (CDC13): 1,25 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,76 (q, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,25 - 7,4 (m, 5H), 7,50 (s, 2H) ppm.
3-{(p-chlorbenzyl)-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol ’H NMR (CDCI3): 1,83 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,36 (t, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,76 (s, 2H) ppm.
-24CZ 287319 B6
3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor—4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol ’H NMR (CDC13): 1,80 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,25 - 7,45 (m, 5H), 7,75 (s, 2H) ppm.
3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimid in-4-y 1] am ino} propanol ‘HNMR (CDCI3): 1,75 - 1,85 (m, 2H), 1,95 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,50 (s, 6H), 3,51 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,0 (s, 2H), 7,25 - 7,45 (m, 5H) ppm.
3-{benzyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4y 1] amino} propanol ’H NMR (CDCh): 1,84 - 2,0 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,99 (s, 2H), 7, - 7,5 (m, 5H), 7,47 (s, 2H) ppm.
3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-propyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-A-yl)amino} propanol 'H NMR (CDCI3): 0,78 (t, 3H), 1,65 - 1,90 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,18 (q, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.
3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazoIo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino} propanol.
'H NMR (CDCI3): 1,85 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,51 (brs, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.
3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-ethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol ‘H NMR (CDCI3): 1,23 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,15 (q, 4H), 7,48 (s, 2H) ppm.
3- {(4-methylbenzyl)-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
4— y 1] amino} propanol *H NMR (CDCI3): 1,82 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,18 (q, 4H) ppm.
3-{benzyl[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yl]amino} propanol ’H NMR (CDCI3): 1,85 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,25 - 7,4 (m, 5H), 7,50 (s, 2H) ppm.
3-{benzyl-[3-methylsulfanyl-6-trifluormethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino} propanol ‘H NMR (CDCI3): 1,96 (m, 2H), 2,1 (t, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,68 (q, 2H), 3,93 (t, 2H), 5,2 (s, 2H),
7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,55 (s, 2H) ppm.
-25CZ 287319 B6
3- {benzyl-[3-methylsulfanyl-l-(a-naftyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol ’H NMR (CDC13): 2,60 (s, 3H), 3,8 - 4,0 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 7,25 - 7,70 (m, 10H), 7,9 - 8,05 (m, 2H), 8,30 (s, 2H) ppm.
2-{butyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4-dichlor-6-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}ethanol *H NMR (CDC13): 1,0 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 6H), 5,62 (brs, 1H), 7,72 (s, 3H) ppm.
ethylbutyl-[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
4- yl]amin ‘HNMR (CDC13): 0,97 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,73 (dd, 2H), 3,83 (q, 2H), 7,47 (s, 2H) ppm.
butyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]ethylamin 'H NMR (CDC13): 0,96 (t, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,3 - 1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,90 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,70 (dd, 2H), 3,77 (q, 2H), 6,92 (s, 2H) ppm.
sek.butyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin 'HNMR (CDC13): 1,00 (t, 3H), 3 (d, 3H), 1,6 -1,72 (m, 2H), 1,90 (dvě sady s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,4 - 4,5 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 6,9 (s, 2H) ppm.
hydrochlorid [3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl](lethylpropyl)aminu 'H NMR (CDC13): 1,08 (t, 6H), 1,83 (m, 4H), 1,90 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,0 - 4,15 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 1,0,1 (d, 1H), 14,9 (s, 1H) ppm.
hydrochlorid 2-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-ylamino]butan-l-olu 'H NMR (CDC13): 1,07 (t, 3H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,69 (brs, 1H), 4,03 (brs, 1H), 5,05 (brs, 1H), 6,58 (brs, 1H), 6,98 (s, 2H).
Příklad 6
Acetát 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino}propan-l-olu
Roztok 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanolu (80 mg, 0,148 mmol) v 1 ml methylenchloridu se nechá reagovat s acetanhydridem (38 mg, 0,37 mmol) a triethylaminem (38 mg, 0,73 mmol). Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, rozloží vodou a několika kapkami zředěné kyseliny chlorovodíkové. Poté se směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje roztokem chloridu sodného, oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise ve formě oleje, který se přečistí
-26CZ 287319 B6 chromatografii na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 57 mg titulní sloučeniny ve formě bílého skla.
'H NMR (CDC13): 2,0 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,5 (s, 2H) ppm.
Příklad 7
Následující sloučeniny se vyrobí acylaci podle příkladu 6 za použití odpovídajících hydroxyderivátů, jako výchozích látek:
acetát 3-{(4-methylbenzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl]amino}propan-l-olu ’H NMR (CDCI3): 1,99 (s, 3H), 1,95 - 2,06 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 7,18 (q, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.
acetát 2-{ethyl-[3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}ethan-l-olu ’H NMR (CDCI3): 1,39 (t, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,98 (q, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 7,77 (s, 2H), 8,32 (s, lH)ppm.
acetát 2-{butyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrim idin-4-yl)amino} ethan-1 -olu 'H NMR (CDCI3): 0,98 (t, 3H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,65 - 1,85 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,83 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,50 (s, 2H) ppm.
Příklad 8
4—{N-(4-methylbenzyl)-N-(3-methoxy)propyl}amino-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Na roztok 3-{(4-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanolu (96 mg, 0,15 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu (THF) se působí natriumhydridem (60% v oleji) (7 mg, 0,18 mmol) a potom se ke směsi přidá methyljodid. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se bezbarvá látka, která se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 60 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílého skla.
’H NMR (CDClj): 1,95 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 5,01 (s, 2H), 7,15 (q, 4H), 7,47 (s, 2H) ppm.
Příklad 9
Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8 za použití odpovídajících hydroxyderivátů a alkyljodidů, jako výchozích látek.
4-[benzyl-(3-ethoxypropyl)]amino-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
-27CZ 287319 B6 ’Η NMR (CDClj): 1,12 (t, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,37 (q, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,23 - 7,40 (m, 5H), 7,49 (s, 2H) ppm.
4-[benzyl-(3-methoxypropyl)]amino-3-methylsulfanyl-6-methyI-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-íi]pyrimidin *H NMR (CDC13): 2,0 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,4 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,2 - 7,40 (m, 5H), 7,48 (s, 2H) ppm.
Příklad 10
Methylkarbamát 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4—d] pyrim i d i n—4—y 1 ] amino} propan-1 -olu
Na roztok 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-4-yl]amino}propan-l-olu (100 mg, 0,191 mmol) ve 2 ml suchého THF se působí 6 mg 60% natriumhydridu v oleji a methylisokyanátem (39 mg, 6,78 mmol) při teplotě místnosti. Směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se 110 mg bílé pěny, která se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu. Získá se 79 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílého skla.
’H NMR (CDCI3): 2,03 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 3,79 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,50 (brs, 1H), 5,17 (s, 2H), 7,2 - 7,45 (m, 5H), 7,51 (s, 2H) ppm.
Příklad 11
Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 10 za použití odpovídajících hydroxyderivátů a methylisokyanátů nebo methylthioisokyanátů, jako výchozích látek.
Methylkarbamát 3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4—yl]amino}propan-l-olu ’H NMR (CDCI3): 2,02 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 3,76 (t, 2H), 4,12 (t, H), 4,55 (brs, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,29 (q, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.
4~[(p-methylbenzyl)-3-(N-methylsulfanylkarbamoyloxypropyl)]amino-3-methylsulfanyl-6methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin a 4-[(p-methylbenzyl)-3-(Nmethylkarbamoylthiopropyl)]-amino-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl-lHpyrazolo[3,4—d] pyrimidin
Směs těchto sloučenin se získá v poměru 2:1.
*H NMR (CDCI3): 2,05 - 2,25 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,59 (s, l/3x3H), 2,60 (2/3x3H), 2,75 (d, l/3x3H), 3,05 (d, 2/3x3H), 3,78 (t, 2H), 4,47 (t, 2/3x2H), 4,54 (t, l/3x2H), 5,06 (s, 2H), 6,2 (brs, 2/3H), 6,5 (brs, 1/3H), 7,19 (q, 4H), 7,51 (s, 3H) ppm.
-28CZ 287319 B6
Příklad 12
3- {benzyl-[6-methyl-3-methylsulfínyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
4- yl]amino}propanol
Roztok 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-A-yl]amino}propanolu (42 mg, 0,077 mmol) a m-chlorperoxobenzoové kyseliny (14 mg, 0,081 mmol) v 0,5 ml methylenchloridu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se rozloží vodou a nasyceným roztokem thiosíranu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se olej, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 46 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílého skla.
'H NMR (CDC13): 1,88 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 4,3 (m, 2H), 5,15 (ABq, Jab = 16 Hz, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 8,47 (ABq, 2H) ppm.
Příklad 13
Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 12 za použití odpovídajících methylsulfanylových derivátů, jako výchozích látek.
4-(n-butylethyl)amino-3-methylsulfinyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4djpyrimidin 'H NMR (CDCI3): 0,98 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,65 - 4,10 (m, 4H), 7,52 (ABq, Jab = 2 Hz, 2H) ppm.
4-diethylamino-3-methylsulfinyl-6-methyl-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin *H NMR (CDCI3): 1,36 (t, 6H), 2,49 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 7,52 (ABq, Jab = 1,7 Hz, 2H) ppm.
Příklad 14
Následující sloučeniny se vyrobí podobně jako v příkladu 12 tak, že se nechá reagovat odpovídající methylsulfanylový derivát a 2,5 ekvivalentu m-chlorperoxobenzoové kyseliny v methylenchloridu a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti.
3- {benzyl-[6-methyl-3-methylsulfonyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
4- yl)amino}propanol 'H NMR (CDCI3): 1,8 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 5,16 (s, 2H),
7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.
3-{ (4-methy lbenzy l)-[6-methy 1-3-methy lsulfony 1-1 -(2,4,6-trichlorfeny 1)-1 H-pyrazolo [3,4— d] pyr imid i n—4—y 1] amino} propanol ’H NMR (CDCI3): 1,8 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,13 (s, 4H), 7,56 (s, 2H) ppm.
-29CZ 287319 B6
4-(N-butyl-N-ethyl)amino-6-methyl-3-methylsulfonyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-djpyrimidin 'H NMR (CDCI3): 0,95 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,93 (q; 2H), 7,53 (s, 2H) ppm.
4-N,N-diethylamino-6-methyl-3-methylsulfonyl-I-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4djpyrimidin lH NMR (CDCIj): 1,29 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,91 (q, 2H), 7,50 (s, 1H) ppm.
2-{N-butyl-N-[6-methyl-3-methylsulfonyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-y l)amino} ethanol ’H NMR (CDCIj): 0,95 (t, 3H), 1,30 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,70 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,9 - 4,0 (m, 1H), 4,79 (t, 2H), 7,55 (s, 2H) ppm.
Příklad 15
Ethylbutyl-[6-methoxy-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin
K 1 ml methanolu se přidá sodík (25 mg) a směs se míchá, dokud se přidaný sodík zcela nerozpustí. Získaný roztok se nechá reagovat s ethylbutyl-[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]aminem (100 mg, 0,21 mmol). Směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se olejovitý zbytek, který se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu. Získá se 73 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDCI3): 0,95 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,74 (dd, 2H), 3,86 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,46 (s, 2H) ppm.
Příklad 16
Dimethylester 2-butyl-2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]malonové kyseliny
Suspenze 60% natriumhydridu v oleji (0,240 g, 6 mmol) v 5 ml dimethylsulfoxidu (DMSO) se nechá reagovat s dimethylbutylmalonátem (0,948 g, 6 mmol). Směs se míchá 10 minut, načež se k ní přidá 4-chlor-3-thiomethyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (1,182 g, 3 mmol) a výsledná směs se 1 hodinu zahřívá na 100 °C. Poté se směs rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje, čímž se získá surový produkt ve formě oleje. Olej se zředí 2-propanolem a koncentruje do sucha, čímž se získá žlutá pevná látka. Tato pevná látka se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru nejprve 60 : 40 a poté 80 : 20, jako elučního činidla. Získá se 1,349 g produktu ve formě žluté pevné látky, která se trituruje s methanolem. Získá se 669 mg žluté pevné látky o teplotě tání 146 až 152 °C.
*H NMR (CDCI3): 0,81 (t, 3H), 1,0 - 1,40 (m, 4H), 2,54 - 2,63 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 7,52 (s, 2H) ppm.
-30CZ 287319 B6
Příklad 17
Diethylester 2-butyl-2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin^l-yl]malonové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 16, za použití diethylbutylmalonátu, jako výchozí látky, se získá sloučenina uvedená v nadpise o teplotě tání 148 až 150 °C.
'H NMR (CDClj): 0,80 (t, 3H), 1,1 - 1,4 (m, 10H), 2,45 - 2,65 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,29 (q, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.
Příklad 18
Methylester 2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]hexanonové kyseliny
Roztok dimethylesteru 2-butyl-2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-l Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]malonové kyseliny (311 mg, 0,57 mmol) ve 4 ml toluenu se nechá reagovat s 1,5M roztokem diisobutylaluminiumhydridu (DIBAL) (0,84 ml, 1,254 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se k ní přidá ještě 0,3 ml roztoku DIBAL a v míchání se pokračuje ještě 15 minut. Směs se rozloží methanolem, míchá 1 hodinu a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje do sucha. Zbytek se vyjme do směsi vody a chloroformu. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se 290 mg surové látky, která se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 164 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě žluté pevné látky.
’H NMR (CDC13): 0,87 (t, 3H), 1,2-1,5 (m, 4H), 1,96-2,10 (m, 1H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,22 (t, 1H), 7,50 (s, 2H) ppm.
Příklad 19
Ethylester 2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin^l-yljhexanonové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpise se získá způsobem popsaným v příkladu 18, za použití diethylesteru 2-butyl-2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl]malonové kyseliny, jako výchozí látky.
’H NMR (CDCI3): 0,88 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,2 - 1,5 (m, 4H), 2,0 - 2,1 (m, 1H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,39 (t, 1H), 7,50 (s, 2H) ppm.
Příklad 20
Methylester 2-ethyl-2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-4-yl]hexanonové kyseliny
Roztok methylesteru 2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-4-yl]hexanonové kyseliny (217 mg, 0,445 mol) v 1 ml DMSO se nechá reagovat s 60% natriumhydridem v oleji (46 mg, 1,15 mmol). Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, přidá se k ní ethyljodid (0,2 ml) a směs se míchá dalších 15 hodin při teplotě místnosti. Poté se rozloží roztokem chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje
-31 CZ 287319 B6 dvakrát roztokem chloridu sodného, oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se 233 mg surové látky, která se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 146 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě špinavě bílé pevné látky.
’H NMR (CDC13): 0,74 (t, 3H), 0,83 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 2,1 - 2,55 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 7,51 (s, 2H) ppm.
Příklad 21
4-(l-ethylpentyl)-6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin a 3-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]heptan-3-ol
Na roztok methylesteru 2-methyl-2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]hexanonové kyseliny (89 mg, 0,173 mmol) ve 2 ml dimethylformamidu (DMF) se působí jodidem lithným. Směs se zahřívá 5 hodin ke zpětnému toku. Poté se přidá další jodid lithný (433 mg) a směs se refluxuje ještě 1 hodinu. Směs se neutralizuje kyselinou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, 20 vysuší a zkoncentruje. Získá se 79 mg surové látky obsahující dvě hlavní složky, které se rozdělí sloupcovou chromatografií na dvě frakce. Jedna frakce obsahuje čistý 3-[6-methyl-3methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]heptan-3-ol a druhá frakce obsahuje směs titulních sloučenin v poměru 55 : 45 (hmotnostně).
’H NMR (CDCI3) pro 3-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]-pyrimidin-4-yl)heptan-3-ol: 0,68 (t, 3H), 0,79 (t, 3H), 0,8 (m, 1H), 1,1 - 1,5 (m, 3H), 2,0 -
2,2 (m, 2H), 2,5 - 2,5 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 7,51 (s, 2H) ppm.
*HNMR (CDCI3) pro směs titulních sloučenin: 1,4 - 2,4 (m, 10H), 1,6 - 1,8 (m, 0,55x2H), 1,8 30 2,0 (m, 0,55x2H), 2,0 - 2,2 (m, 0,45x2H), 2,2 - 2,4 (m, 0,45x2H), 2,665 (s, 0,55x3H), 2,672 (s,
0,45x3H), 2,686 (s, 0,55x3H), 2,718 (0,45x2H), 3,34 (m, 0,55 H), 5,79 (s, 0,45 H), 7,49 (s, 0,55x2H), 7,51 (s, 0,45x2H) ppm.
Příklad 22
A. 2-(2-ethylbutyryl)-3-ethoxybut-2-ennitril
Směs 4-ethyl-3-oxohexannitrilu (1,013 g, 7,28 mmol), acetanhydridu (1,5 ml) a triethyl40 orthoacetátu (1,240 g, 7,64 mmol) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se vyjme do směsi ethylacetátu a vody. Roztok chloridu sodného a ethylacetátová vrstva se od sebe oddělí. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 1,262 g suchého oleje, kterého se použije přímo pro následující reakci.
’H NMR (CDCI3): 0,8 - 1,0 (m, 6H), 1,44 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 4,28 (q, 2H) ppm.
B. 1 -[5-amino-3-methy 1-1 -(2,4,6-trimethylfeny 1)-1 H-pyrazol-4-y 1]—2—ethy lbutan-1 -on
Směs 2-(2-ethylbutyryl)-3-ethoxybut-2-ennitrilu (407 mg, 1,94 mmol) a trimethylfenylhydrazinu (280 mg, 1,86 mmol) v 5 ml methanolu se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 584 mg hnědého oleje. Hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití
-32CZ 287319 B6 směsi hexanu a chloroformu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 222 mg žluté pevné látky.
'HNMR (CDC13): 0,8 - 1,0 (dvě sady t, 6H), 1,4 -1,9 (m, 4H), 2,04 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,85 - 3,05 (m, 1H), 5,71 (brs, 2H), 6,97 (s, 2H) ppm.
C. 4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trifenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Směs l-[5-amino-3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethylbutan-l-onu (598 mg, 1,91 mmol), acetamidu (2,311 g, 39,1 mmol) a chloridu amonného (2,057 g, 38,5 mmol) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se ke směsi přidá ještě 2,029 g acetamidu a směs se zahřívá dalších 16 hodin (chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že ve směsi je přítomno ještě určité množství výchozí látky). Poté se ke směsi přidá dalších 2,049 g acetamidu a směs se zahřívá dalších 6 hodin a potom hmotnostní spektrum a plynovou chromatografie ukáží, že reakce skončila. Směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se hnědý olej, který se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Získá se 221 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě oleje.
‘H NMR (CDC13): 0,86 (t, 6H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 1,91 (s, 6H), 1,90 - 2,05 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,15 - 3,30 (m, 1H), 6,98 (s, 2H) ppm.
Příklad 23
4-(l-methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Směs l-methoxy-2-butanolu (208 mg, 1,99 mmol) a natriumhydridu (53 mg, 1,33 mmol) v suchém THF (1 ml) se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Poté se směs nechá reagovat s 4-chlor-3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinem (200 mg, 0,665 mmol) a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získaný olej se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 185 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě špinavě bílé pevné látky.
‘H NMR (CDC13): 1,02 (9t, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,5 - 3,89 (m, 2H), 5,64 (m, 2H), 6,94 (s, 2H) ppm.
Příklad 24
A. 2-(2-ethylhexanoyl)-3-methoxybut-2-ennitril
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 22A tak, že se použije
4-ethyl-3-oxooktannitrilu, acetanhydridu a trimethylorthoacetátu, jako výchozích látek. Výsledný hnědý olej se přečistí na silikagelu. Titulní sloučenina se získá jako směs dvou isomerů, ve formě světle hnědého oleje.
'H NMR (CDC13): 0,8 - 0,95 (m, 6H), 1,1 - 1,8 (m, 8H), 2,62 (dvě sady s, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 1H), 4,0 (dvě sady s) ppm.
-33 CZ 287319 B6
B. l-[5-amino-3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethylhexan-l-on
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 22B za použití 2-(2ethylhexanoyl)-3-methoxybut-2-ennitrilu a trimethylfenylhydrazinu, jako výchozích látek, ve formě žlutého oleje.
’H NMR (CDClj): 0,85 - 1,0 (m, 6H), 1,20 - 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 2,026 (s, 3H), 2,033 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,98 - 3,05 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 6,96 (s, 2H) ppm.
C. 4-(l-ethylpentyl)-6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4djpyrimidin
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 22C za použití l-[5amino-3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol—4—yl)hexan-l-onu a acetamidu, jako výchozích látek, ve formě čirého oleje.
'H NMR (CDC13): 0,86 (t, 6H), 1,2-1,4 (m, 4H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,9 - 2,0 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,24 - 3,35 (m, 1H), 6,99 (s, 2H) ppm.
Následující preparativní příklady popisují přípravu výchozích látek, kterých bylo použito ve výše uvedených příkladech.
Preparativní příklad A
5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamid
Směs bis(methylthio)methylenkyanoacetamidu (7,800 g, 50 mmol) a 2,4,6-trichlorfenylhydrazinu (10,575 g, 50 mmol) v 250 ml methanolu se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí a přidá se k ní voda. Vzniklá sraženina se odfiltruje, čímž se získá 14,323 g (výtěžek 81,5 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílé pevné látky.
’H NMR (CDCI3): 2,6 (s, 3H), 5,5 (brs, 2H), 7,5 (s, 2H) ppm.
Překrystalováním malého množství této pevné látky z chloroformu se získají bílé krystaly o teplotě tání 198 a 199 °C.
Analýza pro C11H9C13N4OS:
vypočteno: C 37,57, H 2,58, N 15,93 nalezeno: C 37,54, H 2,51, N 15,73.
Preparativní příklad B
1. 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpise se získá ve formě bílé pevné látky, způsobem popsaným v preparativním příkladu A, za použití 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu, jako výchozí látky.
Ή NMR (CDClj): 2,58 (s, 3H), 5,25 (brs, 2H), 7,72 (s, 2H) ppm.
-34CZ 287319 B6
2. 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpise se získá ve formě bílé pevné látky, způsobem popsaným v preparativním příkladu A, za použití 2,4,6-trimethylfenylhydrazinu, jako výchozí látky.
'H NMR (CDC13): 1,98 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 5,2 (brs, 2H) ppm.
3. 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-^l-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpise se získá způsobem popsaným v preparativním příkladu A, za použití bis(methylsulfanyl)methylenmalononitrilu a 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu, jako výchozích látek.
’H NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,75 (s, 2H) ppm.
4. 5-amino-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpise se získá způsobem popsaným v preparativním příkladu A ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 208,5 až 209,5 °C, za použití ethoxymethylenmalononitrilu a 2,4,6-trichlorfenylhydrazinu, jako výchozích látek.
*H NMR (CDCI3): 4,5 (brs, 2H), 7,5 (s, 2H), Ί,Ί (s, 1H) ppm.
Preparativní příklad C
5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamid
Směs 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonitrilu (2,7 g, 7,35 mmol), 30% peroxidu vodíku (10 ml), hydroxidu amonného (90 ml), methanolu (70 ml) a vody (15 ml) se míchá 10 hodin v autoklávu. Směs se přefiltruje a promyje vodou. Získá se špinavě bílá pevná látka. Filtrát se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje, přičemž se získá další produkt ve formě špinavě bílé pevné látky. Obě dávky špinavě bílé pevné látky se spojí. Získá se 1,400 g požadované titulní sloučeniny, která je identická s první titulní sloučeninou z preparativního příkladu B.
Příklad D
5-amino-1 -(2,4,6-trichlorfeny 1)-1 H-pyrazo 1-4-karboxamid
K chlazené koncentrované kyselině sírové (10 ml) se v intervalu 45 minut po částech přidá 5amino-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonitril (4,000 g, 13,9 mmol). Reakční směs se po skončení přídavku míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se za míchání nalije na led a roztok se neutralizuje 15% roztokem hydroxidem sodným v ledové lázni. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 3,57 g žluté pevné látky.
’H NMR (CDCh): 5,3 (brs, 2H), 5,6 (brs, 2H), 7,5 (s, 2H), Ί,Ί (s, 1H) ppm.
-35CZ 287319 B6
Preparativní příklad E
Amid 2-kyano-3-(N'-2,4,6-trichlorfenylhydrazino)but-2-enové kyseliny
Směs amidu 2-kyan-3-ethoxybut-2-enové kyseliny (616 mg, 4 mmol) a trichlorfenylhydrazinu (730 mg, 4 mmol) v 15 ml ethanolu a 3 ml chloroformu se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Získá se 754 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 204 až 206 °C.
'H NMR (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H), 6,95 (brs, 2H), 7,6 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 11,7 (s, 1H) ppm.
Preparativní příklad F
Amid 2-kyano-3-(N'-2,4,6-trichlorfenylhydrazino)pent-2-enové kyseliny
Sloučenina jmenovaná v nadpise ve formě žluté pevné látky se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu E, za použití amidu 2-kyano-3-methoxypent-2-enové kyseliny, jako výchozí látky.
’H NMR (CDC13): 1,2 (t, 3H), 3,0 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,5 (brs, 1H), 6,0 (brs, 1H) ppm.
Preparativní příklad G
3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-ol
Směs amidu 2-kyano-3-(N'-2,4,6-trichlorfenylhydrazino)but-2-enové kyseliny (0,620 g, 2,02 mmol) a acetamidu (1 g, 16,95 mmol) se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se směs ochladí, zředí vodou a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,325 g (47 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě hnědé pevné látky.
'H NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 7,5 (s, 2H) ppm.
Preparativní příklad H
3-ethyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin-4-ol
Způsobem popsaným v preparativním příkladu G se vyrobí surová hnědá pevná látka tvořená sloučeninou jmenovanou v nadpise, která se bez dalšího čištění použije přímo pro další reakční stupeň.
Preparativní příklad I
Amid 2-kyano-3-(N,-2,4,6-trichlorfenylhydrazino)hex-2-enové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpise ve formě žluté pevné látky se získá způsobem popsaným v preparativním příkladu E, za použití 2-kyano-3-methoxyhex-2-enové kyseliny, jako výchozí látky.
13C NMR (CDCI3): 1,07 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,87 (dd, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 11,50 (s,
1H) ppm.
-36CZ 287319 B6
Preparativní příklad J
5-amino-3-n-propyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamid
Roztok amidu 2-kyano-3-(N'-2,4,6-trichlorfenylhydrazino)hex-2-enové kyseliny (1,920 g, 5,552 mmol) a acetamidu (3,262 g, 55,20 mmol) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a smísí s 20 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 2,024 g béžové pevné látky, která se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Organická fáze se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se 1,685 g sloučeniny uvedené v nadpise.
’H NMR (CDClj): 1,02 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 5,4 (brs, 1H), 5,55 (brs, 1H), 7,5 (s, 2H) ppm.
Preparativní příklad K.
3-n-propyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol
Titulní sloučenina z preparativního příkladu J (1,617 g, 4,85 mmol) a acetamid (3,203 g, 5,42 mmol) se 5 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Chromatografíe na tenké vrstvě ukáže, že veškeré množství výchozí látky je již spotřebováno. Směs se ochladí a rozloží vodou. Vznikne sraženina, která se odfiltruje. Získaná béžová pevná látka se rozpustí ve směsi chloroformu a vody. Organická fáze se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se 1,617 g sloučeniny uvedené v nadpise ve formě hnědého oleje.
‘H NMR (CDC13): 0,95 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 7,48 (s, 2H), 11,15 (brs, 1H) ppm.
Preparativní příklad L
5-amino-l-naftyl-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpise ve formě žluté pevné látky se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu A za použití bis(methylsulfanyl)methylenkyanacetamidu a naftylhydrazinu, jako výchozích látek.
*H NMR (CDClj): 2,6 (s, 3H), 4,0 (s, 1H), 5,3 (brs, 1H), 5,54 (brs, 1H), 7,45 - 7,6 (m,5H), 7,9 8,05 (m, 2H) ppm.
Preparativní příklad M
3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol
Směs amidu 2-kyan-3-ethoxybut-2-enové kyseliny (573 mg, 3,72 mmol), hydrochloridu 2,4,6trimethylfenylhydrazinu (695 mg, 3,72 mmol), triethylaminu (377 mg, 3,73 mmol) v 5 ml methanolu se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 434 mg hnědé pevné látky, které se použije přímo pro následující reakci. Hnědá pevná látka se smísí s acetamidem (1,600 g, 27 mmol) a směs se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá
-37CZ 287319 B6 se 400 mg tmavěnačervenalé pevné látky, která se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 110 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě světlehnědé pevné látky.
*H NMR (CDClj): 2,0 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,0 (s, 2H), ppm.
Preparativní příklad N
6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d)pyrimidin-4-ol
Směs 5-amino-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-3-methylthiopyrazoM-karboxamidu (7,032 g, 20 mmol) a acetamidu (8,850 g, 150 mmol) se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se směs ochladí, rozloží vodou a malým množstvím methanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 4,343 g (58 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě hnědé pevné látky.
’H NMR (CDC13): 2,5 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,5 (s, 2H), 12,2 (brs, 1H) ppm.
Preparativní příklad O
6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethyifenyl)-lH-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin-4-ol
Sloučenina uvedená v nadpise se získá ve výtěžku 66 % ve formě žluté pevné látky způsobem popsaným v preparativním příkladu N.
’H NMR (CDC13): 2,5 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,75 (s, 2H), 11,5 (brs, 1H) ppm.
Preparativní příklad P
6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol
Směs 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-karboxamidu (340 mg, 1,17 mmol) a acetamidu (691 mg, 11,7 mmol) se 9 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se reakční směs rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě hnědé pevné látky ve výtěžku 74 %.
’H NMR (CDCI3): 2,0 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 7,0 (s, 2H), 11,7 (brs, 1H) ppm.
Preparativní příklad Q
6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu P, za použití 5-amino-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamidu, jako výchozí látky, ve formě světle hnědé pevné látky (výtěžek 91 %).
'H NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 7,5 (s, 2H), 8,3 (s, 1H) ppm.
-38CZ 287319 B6
3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu P, za použití 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamidu a formamidu, jako výchozích látek, ve formě žluté pevné látky (výtěžek 75 %).
*H NMR (CDC13): 2,65 (s, 3H), 7,55 a 7,60 (dvě sady s, 2H), 7,8 (s, 0,5H), 8,15 a 8,25 (dvě sady s, 1H), 12,0 (brs, 0,5H) ppm.
3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor—4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu P, za použití 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4-dichlor-6-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamidu a formamidu, jako výchozích látek, ve formě bílé pevné látky (výtěžek 83 %).
’H NMR (CDCI3): 2,6 (s, 3H), 7,72 (s, 2H), 8,0 (s, 1H), 12,1 (brs, 1H) ppm.
3-methylsulfanyl-l-(a-naftyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu P, za použití 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(a-nafiyl)-lH-pyrazoM-karboxamidu a formamidu, jako výchozích látek, ve formě hnědé pevné látky (výtěžek 64 %).
‘H NMR (CDCI3): 2,7 (s, 3H), 7,2 - 7,7 (m, 5H), Ί,Ί - 8,1 (m, 3H) ppm.
3-methylsulfanyl-6-trifluormethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu P, za použití 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamidu a trifluoracetamidu, jako výchozích látek, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 229 °C (výtěžek 61 %).
’H NMR (CDCI3): 2,6 (s, 3H), 7,5 (s, 2H) ppm.
Preparativní příklad R
4-chlor-6-ethyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Směs 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamidu (1,0 g, 2,84 mmol) a propionamidu (2,100 g, 28,77 mmol) se 15 hodin zahřívá na 200 °C. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 600 mg surové látky, která obsahuje požadovaný produkt a dále též neidentifikovanou sloučeninu. Surová látka se smísí s 1,5 ml oxychloridu fosforitého a směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, nalije na směs ledu a vody a míchá. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 712 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě hnědé pevné látky.
'H NMR (CDCI3): 1,3 (t, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,0 (q, 2H), 7,5 (s, 2H) ppm.
-39CZ 287319 B6
Preparativní příklad S
4-chlor-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4—djpyrimidin
Směs 3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-olu (3,700 g, 9,85 mmol) a oxychloridu fosforitého (18,115 g, 11 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Poté se směs ochladí, nalije na směs ledu a vody a míchá 10 minut. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se hnědá pevná látka, která se vysuší za vakua. Výtěžek 3,718 g (96 %).
o ’H NMR (CDCIj): 2,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 7,5 (s, 2H) ppm.
Preparativní příklad T
Pokud se jako výchozích látek použije vhodných lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-olů, získají se způsobem popsaným v preparativním příkladu S odpovídající 4-chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidiny, které jsou uvedeny v následující tabulce 4.
-40CZ 287319 B6
Tabulka 4
R, | Ar | Ή NMR (CDCIj) (ppm) | |
Me | SMe | 2,5-dichlor-4-tri fluormethylfenyl | 2,65(s,3H), 2,7(s,3H), 7,75(s,2H) |
Me | SMe | 2,4,6- trimethylfenyl | 1,95(s,6H), 2,35(s.3H), 2,65(3,3H), 2,70(s,3H), 7,0(s.2H) |
Me | H | 2,4,6-trichlorfenyl | 2,75(s,3H), 7,55(s.2H), 8,35(S,1H) |
Me | Me | 2,4,5- trichlorfenyl | 2,45(s,3H), 2,65(s,3H), 7,5(s,2H) |
Me | Me | 2,4,6- trimethylfenyl | 1,90(8,614), 2,35(8,314), 2,75(s,3H), 2.80(s,3H), 7»0(s,2H) |
Me | Et | 2,4,6-trichlorfenyl | 1,42(t,3H), 2,71 (s,3H), 3,16(q,2H), 7,51 (s,2H) |
Me | n-Pr | 2,4,6- trichlor fenyl | 1,00(t,3H), 1,87(q,2H), 2 72(s,3H), 3,10(t,2H), 7,50(s,2H) |
H | SMe | 2,4,6- trichlorfenyl | 2,68(s,3H) 7,78(s.2H), 8,71 (s,1H) |
H | SMe | 2,6- dichIor-4-trifluormethylfenyl | 2,64(s,3H), Z,72(s,2H), 8,64(s,1H) |
cf3 | SMe | 2,4,5- trichlorfenyl | 2,68(s,3H), 7,50(s,2H) |
Metody zkoušení účinnosti sloučenin obecného vzorce I, jako antagonistů CRF, jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1989). V následujících farmakologických příkladech jsou dokumentovány hodnoty IC50 některých reprezentativních sloučenin podle vynálezu.
Farmakologický příklad 1
3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4djpyrimidin—4-yl]amino} propanol
IC50= 17nM
-41 CZ 287319 B6
Farmakologický příklad 2
Tabulka A
NR]R2 | ic50 |
PhCH2N(CH2)2OH | 40 nM |
PhCH2N(CH2)3OH | 25 nM |
Ph(CH2)2N(CH2)3OH | 46 nM |
p-Cl-PhCH2N(CH2)3OH | 20 nM |
p-O2N-PhCH2N(CH2)3OH | 89 nM |
p-MeO-PhCH2N(CH2)3OH | 24 nM |
p-F3C-PhCH2N(CH2)3OH | 25 nM |
p-Cl-PhCH2N(CH2)4OH | 37 nM |
p-t-Bu-PhCH2N(CH2)3OH | 51 nM |
o-Me-PhCH2N(CH2)3OH | 340 nM |
2,5-di-Me-PhCH2N(CH2)3OH | 3,000 nM |
P-Me-Ph-CH2-N(CH2)3OH | 17 nM |
2,4,6-tri-Me-PhCH2N(CH2)3OH | 2,500 nM |
o-F-PhCH2N(CH2)3OH | 123 nM |
p-Et-PhCH2N(CH2)3OH | 27 nM |
p-F-PhCH2N(CH2)3OH | 21 nM |
2-thienyl-CH2N(CH2)3OH | 20 nM |
2-thienyl-(CH2)2N(CH2)3OH | 60 nM |
2-chinolyl-CH2N(CH2)3OH | 350 nM |
2,6-di-Cl-PhCH2N(CH2)3OH | 140 nM |
thiazolidinyl | 230 nM |
p-Cl-PhCH2N(CH2)2COOEt | 2,000 nM |
l-pyrrolidinyl-(CH2)2N(CH2)2OH | 4,000 nM |
p-MePhCH2N(CH2)3SMe | 160 nM |
N---\ PhCH2—-l! \ | 420 nM |
H PhCHg—/ HO V H | 400 nM |
3-chinolyl-CH2NCH2N(CH2)3OH | 350 nM |
2-chinolyl-CH2N(CH2)3OH | 130 nM |
MeCON(CH2)2OH | 2,000 nM |
imidazolyl | 2,000 nM |
2-pyridyl-CH2N(CH2)3OMe | 3,000 nM |
2-furanyl-CH2-N(CH2)2-SH | 2,000 nM |
3-pyridyl-CH2N(CH2)3OH | 120 nM |
2-(4-chlorthienylHCH2)2N(CH2)3OH | 32 nM |
4-( l-benzylpiperidinyl)-CH2N(CH2)3OH | 450 nM | |
-42CZ 287319 B6
Tabulka A - pokračování
NR|R2 | IC50 |
2-benzofuranyl-CH2N(CH2)3OH | 15 nM |
2-furanyl-CH2N(CH2)3OH | 28 nM |
2-furanyl-NH | 600 nM |
2-benzofuranyl-CH2N(CH2)2OH | 25 nM |
p-Cl-PhCH2N(CH2)2OH | 24 nM |
2-benzothienyl-CH2N(CH2)3OH | 45 nM |
3-chinolyl-CH2N(CH2)3OH | 350 nM |
HN(CH2)3OH | 2,500 nM |
PhCH2N-n-Pr | 240 nM |
p-Cl-PhCH2N(CH2)2COOH | 770 nM |
2-tetrahydropyranyl-CH2N(CH2)3OH | 70 nM |
(p-methylbenzyl)-(2-furanylmethyl)amino | 500 nM |
2-thiazolyl-CH2N(CH2)3OH | 850 nM |
2-benzothíazolyl-CH2N(CH2)3OH | 290 nM |
p-Me-CH2N(CH2)3NH2 | 4,000 nM |
p-H2N-PhCH2N(CH2)3OH | 4,000 nM |
3-benzothienyl-CH2N(CH2)3OH | 45 nM |
p-Me-PhCH2NCH2CH(OH)CH2OH | 130 nM |
NEt2 | 28 nM |
PhCH2N(CH2)3F | 50 nM |
PhCH2N(CH2)3Cl | 190 nM |
n-BuN(CH2)2OH | 6 nM |
EtN(CH2)2OH | 11 nM |
NMe2 | 4,000 nM |
N(n-Bu)2 | 37 nM |
CH3(CH2)3N(CH2)2OH | 12 nM |
CH3(CH2)4NCH2CH3 | 4nM |
2-pyrrolyl-CH2N(CH2)3OH | 190 nM |
HO(CH)3CH2N(CH2)2OH | |
HO(CH2)2N(CH2)2OH | 1,000 nM |
EtO(CH2)2N(CH2)2OEt | 42 nM |
EtOCO(CH2)2NEt | 180 nM |
n-BuN-(CH2)3OH | 30 nM |
n-BuNMe | 44 nM |
EtN(CH2)2COOH | 1,000 nM |
n-BuN(CH2)4OH | 6 nM |
p-HO-PhCH2N(CH2)3OH | 900 nM |
H2NCO(CH2)2NEt | 25,000 nM |
EtNHCO(CH2)2NEt | 700 nM |
Pr-N-Pr | 180 nM |
cyklopropyl-CH2N-Pr | 15 nM |
EtCH(CH3)CH2N(CH2)2OH | 9nM |
CH3CON-Bu | 300 nM |
MeO(CH2)2N(CH2)2OMe | 18 nM |
cyklopropyl-CH2-N-(CH2)2OH | 180 nM |
Me2N(CH2)2NEt | 500 nM |
CH2=C(CH3)CH2NEt | 8nM |
CH2=CHCH2NCH2CH=CH2 | 4nM |
CH=CH2NCH2CřCH | 5nM |
-43CZ 287319 B6
Farmakologický příklad 3
Tabulka B
NRiR2
cf3
NF^R, | ic50 |
m-Me-PhCH2NH | 10 nM |
pyrrolidinyl | 13 nM |
pyrrolyl | 12 nM |
thiazolidinyl | 1 nM |
PhCH2NEt | 1 nM |
thiomorpholinyl | 6 nM |
PhCH2N(CH2)2OH | 0,6 nM |
NEt2 | 1 nM |
PhCH2NMe | 10 nM |
EtN(CH2)2OH | 3 nM |
Et2N(CH2)2N(CH2)2OH | 43 nM |
HO(CH2)2N(CH2)2OH | 50 nM |
n-BuN(CH2)2OH | 1 nM |
p-Cl-PhCH2N(CH2)2OH | 0,32 nM |
PhCH2N(CH2)3OH | 0,13 nM |
p-Cl-PhCH2NH | 10 nM |
p-Cl-PhCH2N(CH2)2CH3 | 5 nM |
p-Cl-PhCH2N(CH2)3CH3 | 6nM |
m-Cl-PhCH2N(CH2)3OH | 0,4 nM |
-44CZ 287319 B6
Farmakologický příklad 4
Tabulka C nrxr2
Cl
NR1R2 | IC50 |
PhCH2N(CH2)2OH | 1,000 nM |
PhCH2N(CH2)3OH | 350 nM |
p-Cl-PhCH2N(CH2)2OH | 250 nM |
p-Cl-PhCH2N(CH2)3OH | 280 nM |
Farmakologický příklad 5
3- {benzyl-[6-ethyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
4- y 1] amino} propanol
IC5o = 400nM
3-{(p-chlorbenzyl)-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol
IC50= 19nM
3-{benzyl-[6-methyl-3-methyIsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-y ljamino} propanol
IC50 = 32nM
3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol
IC50 = 25nM
3-{benzyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol
IC50 = 44nM
-45CZ 287319 B6
3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-propyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino} propanol
IC50 = 850nM
3-{(4-methylbenzyl}-[6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino} propanol
IC5o=18OnM
3- {(4-methy lbenzyl)-[6-methy 1—3—ethy 1— 1 -(2,4,6-trichlorfeny 1)-1 H-pyrazolo(3, 4—d] pyrimidin-4-yl]amino} propanol
IC50 = 50nM
3- {(4-methylbenzyl)-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
4- y 1] amino} propanol
IC5o = 20nM
3-{benzyl[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazoIo[3,4-d]pyrimidin^l— yljamino} propanol
IC50 = 55nM
3-{benzyl-[3-methylsulfanyl-6-trifluormethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino} propanol
IC50 = 2000nM
3- {benzyl-[3-methylsulfanyl-l-(a-naftyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol
IC5o = 40nM
2-{butyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4-dichlor-6-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino} ethanol
IC5o=lOnM ethylbutyl-[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
4- yl]amin
IC50 = 8nM
Farmakologický příklad 6
Acetát 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propan-l-olu
IC50= 19nM
-46CZ 287319 B6
Farmakologicky příklad Ί acetát 3-{(4—methylbenzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyr imid in-4-y 1] amino} propan-1 -olu
IC50 - 77nM acetát 2-{butyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}ethan-l-olu
IC50= lOnM
Farmakologický příklad 8
4-{N-(4-methylbenzyl)-N-(3-methoxy)propyl}amino-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
IC50 — 60nM
Farmakologický příklad 9
4-[benzyl-(3-ethoxypropyl)]amino-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
IC5o= 170nM
4-[benzyl-(3-methoxypropyl)]amino-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo [3,4—d] pyrimidin
IC50 = 66nM
Farmakologický příklad 10
Methylkarbamát 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidÍn—4-yl]amino}propan-l-olu
IC50 = 57nM
Farmakologický příklad 11
Methylkarbamát 3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)1 H-pyrazolo[3,4—d] pyrimidin-4-y 1] amino} propan-1 -olu
IC50 = 60nM
4-[(p-methylbenzyl)-3-(N-methylsulfanylkarbamoyloxypropyl)]amino-3-methylsulfanyl-6methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin a 4—[(p-methylbenzyl)-3-(N
-47CZ 287319 B6 methylkarbamoylthiopropyl)]-amino-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
IC50= 1000nM
Farmakologický příklad 12
3- {benzyl-[6-methyl-3-methylsulfínyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
4- y 1] amino} propanol
IC50 = 200nM
Farmakologický příklad 13
4-(n-butylethyl)amino-3-methylsulfinyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin
IC50 = 67nM
Farmakologický příklad 14
3- {benzyl-[6-methyl-3-methylsulfonyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
4- yl]amino} propanol
IC50 = 50nM
4-(N-butyl-N-ethyl)amino-6-methyl-3-methylsulfonyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
IC50 = 30nM
4-N,N-diethylamino-6-methyl-3-methylsulfonyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
IC50= 16nM
2- {N-buty l-N-[6-methy 1-3-methylsulfonyl-1 -(2,4,6-trich lorfeny 1)-1 H-pyrazolo [3,4-dJpyrimidin-A-yl]amino}ethanol
IC50 = 550nM
Farmakologický příklad 15
Ethylbutyl-[6-methoxy-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin
IC50 = 31nM
-48CZ 287319 B6
Tabulka D
R | Κ,ο | |
R / | NH-CH(Me)Et | 14 nM |
>00 | NH-CH(Et)2 | 17 nM |
ίΔγ | BuNEt | 9nM |
I | NH-CH(Et)(CH2OH) | 32 nM |
CH(Bu)(Et) | 10 nM |
Tabulka E
-49CZ 287319 B6
Tabulka F
R4 | R4 | ICM |
c i. 1 ci | n-Bu-CI!COOMe | 100 nM |
n-Bu-CMCOOEt | 150 nM | |
Cl | n-Bu-C(OH)Et | 230 nM |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (17)
1. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I kde
A představuje skupinu obecného vzorce NR]R2, CR]R2Rn nebo C(=CR]R]2)R2, NHCRiR2Rn, OCRiR2Rh, SCR,R2Rlb NHNRjRj, CR2Ri,NHRb CR2RnORb CR2RnSRi nebo C(O)R2;
Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty R^ nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v jednom a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu N(alkyl)C(O)(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylů, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
-50CZ 287319 B6 dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo alkylencykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených cykloalkylskupin popřípadě obsahuje jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek R2 je popřípadě nezávisle substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu N(alkyl)-C(O)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfmylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenových zbytků s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; nebo
NR!R2 nebo CRiR2Rn tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a zbytek NZ, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfmylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty R7, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, chlor a thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino
-51 CZ 287319 B6 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SOn, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a n je číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;
Rs představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, formylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, cyklopropylskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu; přičemž R5 nepředstavuje nesubstituovanou nebo monosubstituovanou fenylskupinu;
R]i představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a
R12 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami;
přičemž (a) A nepředstavuje alkylskupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku; a (b) když R3 představuje atom vodíku, potom R4 nepředstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
2. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R] představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylenoxyalkyl se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
-52CZ 287319 B6
3. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R2 představuje alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
4. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R2 představuje alkylenaryl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, kde arylovou skupinou je fenylskupina, thienylskupina, benzofurylskupina, furylskupina, benzothienylskupina, thiazolylskupina, pyridylskupina nebo benzothiazolylskupina a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
5. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R2 představuje benzylskupinu, fenylethylskupinu, p-fluorbenzylskupinu, p-chlorbenzylskupinu, pnitrobenzylskupinu, p-methylbenzylskupinu, p-methoxybenzylskupinu, p-trifluormethylbenzylskupinu, p-(terc.butyl)benzylskupinu, p-ethylbenzylskupinu, (2-thienyl)methylskupinu, (2thienyl)ethylskupinu, (2-furyl)methylskupinu, 2-(4-chlorthienyl)methylskupinu, (2-benzofuryl)methylskupinu, (2-benzothienyl)methylskupinu, (2-thiazolyl)methylskupinu nebo (2benzothiazolyl)methylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
6. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I některého z nároků 1 až 5, kde R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, methoxyskupinu, fluor nebo chlor a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
7. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I některého z nároků 1 až 6, kde R4 představuje methylthioskupinu, methylsulfinylskupinu, methylsulfonylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu nebo n-propylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
8. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, kde R5 představuje fenylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi substituenty a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
9. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 8, kde substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou nebo fluorem a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, hydroxyskupinu, formylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
10. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9, kde A představuje skupinu obecného vzorce NR]R2, CR]R2Rn nebo C(=CRiRi2)R2, přičemž všechny ostatní symboly mají význam uvedený v příslušném nároku zvoleném z nároků 1 až 9.
11. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího
3- {(4-methylbenzyl)-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
4- y 1] amino} propan-1 -ol;
diethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yljamin;
2-{butyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4-yl]amino} ethanol;
-53CZ 287319 B6 dibutyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yljamin;
butylethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4-yl]amin;
butylethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4-yl]amin;
butylcyklopropylmethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
di-l-propyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
diallyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yljamin;
butylethyl-[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4-yl]amin;
butylethyl-[6-methoxy-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
propylethyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin a
4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pyrazolopyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pyrazolopyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 10 nebo 11 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.
14. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva.
15. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 10 nebo 11 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva.
16. Použití pyrazolopyrimidinových sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiv pro léčení a) chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kortikotropin nebo b) zánětlivých chorob, jako je artritis; astma a alergie; úzkosti; deprese; syndromu únavy; bolesti hlavy; bolesti; rakoviny; syndromu podráždění střev, včetně Crohnovy choroby, křečí tračníku a podráždění tračníku; imunitní dysfunkce; infekcí virem humánní imunodefícience (HTV); neurodegenerativních chorob, jako je Alzheimerova choroba; gastrointestinálních chorob; poruch chuti
-54CZ 287319 B6 k jídlu, jako je anorexia nervóza; hemorrhagického stresu; abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu; narkomanie; stresem vyvolaných psychotických epizod; a problémů s plodností.
17. Použití pyrazolopyrimidinových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 10 nebo 11 nebo 5 jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiv pro léčení chorob uvedených v nároku 16.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99222992A | 1992-12-17 | 1992-12-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ158695A3 CZ158695A3 (en) | 1995-11-15 |
CZ287319B6 true CZ287319B6 (en) | 2000-10-11 |
Family
ID=25538069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19951586A CZ287319B6 (en) | 1992-12-17 | 1993-11-26 | Pyrazolopyrimidine compounds, their use and pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6218397B1 (cs) |
EP (1) | EP0674642B1 (cs) |
JP (1) | JP2862375B2 (cs) |
KR (2) | KR0167395B1 (cs) |
CN (1) | CN1034175C (cs) |
AT (1) | ATE195738T1 (cs) |
AU (1) | AU680226B2 (cs) |
BR (1) | BR9307648A (cs) |
CA (1) | CA2150709C (cs) |
CZ (1) | CZ287319B6 (cs) |
DE (1) | DE69329296T2 (cs) |
DK (1) | DK0674642T3 (cs) |
EG (1) | EG20273A (cs) |
ES (1) | ES2150482T3 (cs) |
FI (1) | FI105920B (cs) |
GR (1) | GR3034507T3 (cs) |
HU (1) | HU221507B (cs) |
IL (1) | IL107944A (cs) |
MY (1) | MY115300A (cs) |
NO (1) | NO305437B1 (cs) |
NZ (1) | NZ259114A (cs) |
PL (1) | PL177028B1 (cs) |
PT (1) | PT674642E (cs) |
RU (1) | RU2124016C1 (cs) |
TW (2) | TW444018B (cs) |
WO (1) | WO1994013677A1 (cs) |
ZA (1) | ZA939405B (cs) |
Families Citing this family (162)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW444018B (en) * | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
PL313973A1 (en) * | 1993-10-12 | 1996-08-05 | Du Pont Merck Pharma | 1 n-alkyl-n-arylopyrimidin amines and their derivatives |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US5679683A (en) * | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
EP0757685B1 (en) * | 1994-04-29 | 2004-07-21 | Pfizer Inc. | Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers |
FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
TW574214B (en) * | 1994-06-08 | 2004-02-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
US5646152A (en) * | 1994-06-15 | 1997-07-08 | Pfizer Inc. | Methods of administering CRF antagonists |
DK0765327T3 (da) * | 1994-06-16 | 1999-11-29 | Pfizer | Pyrazolo- og pyrrolopyridiner |
EP0729758A3 (en) * | 1995-03-02 | 1997-10-29 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases |
US5593997A (en) * | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
US7067664B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-06-27 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
US5747495A (en) * | 1995-08-22 | 1998-05-05 | Hiroshi Maeda | Method for treating hypertension using pyrazolopyrimidine derivatives |
US6992188B1 (en) | 1995-12-08 | 2006-01-31 | Pfizer, Inc. | Substituted heterocyclic derivatives |
PT778277E (pt) * | 1995-12-08 | 2003-11-28 | Pfizer | Derivados heterociclicos substituidos como antagonistas do crf |
US6664261B2 (en) | 1996-02-07 | 2003-12-16 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists |
EP0882051B1 (en) * | 1996-02-07 | 2001-11-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thiophenopyrimidines |
CZ244598A3 (cs) * | 1996-02-07 | 1998-10-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrazolopyrimidiny jako antagonisty CRF receptoru |
US6051578A (en) * | 1996-02-12 | 2000-04-18 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders |
AU725254B2 (en) * | 1996-03-26 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Aryloxy- and arylthio- fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
US6107300A (en) * | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
DE69717453T2 (de) * | 1996-06-06 | 2003-07-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Amid derivate |
US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
EA003188B1 (ru) * | 1996-08-06 | 2003-02-27 | Пфайзер Инк | Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные |
US5861398A (en) * | 1996-08-26 | 1999-01-19 | Alanex Corporation | Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof |
TW477787B (en) * | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
JP2001502300A (ja) | 1996-09-16 | 2001-02-20 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | ピラジノン類およびトリアジノン類およびその誘導体類 |
US5723608A (en) * | 1996-12-31 | 1998-03-03 | Neurogen Corporation | 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands |
EP0970082A2 (en) | 1997-02-18 | 2000-01-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic crf antagonists |
SE9701398D0 (sv) * | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
AU9041198A (en) * | 1997-09-02 | 1999-03-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders |
US6613777B1 (en) | 1998-03-06 | 2003-09-02 | Chen Chen | CRF antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines |
CA2326319A1 (en) | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands |
US6472402B1 (en) | 1998-04-02 | 2002-10-29 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives |
US6984667B2 (en) * | 1998-04-08 | 2006-01-10 | Theta Biomedical Consulting And Development Co. | Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions |
US6531477B1 (en) | 1998-10-13 | 2003-03-11 | Dupont Pharmaceuticals Company | 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors |
US6559152B2 (en) | 1998-10-13 | 2003-05-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors |
US6531475B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-03-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
KR20010080402A (ko) * | 1998-11-12 | 2001-08-22 | 추후기재 | Crf 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법 |
ATE225349T1 (de) * | 1998-11-12 | 2002-10-15 | Neurocrine Biosciences Inc | Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden |
EP1040831A3 (en) | 1999-04-02 | 2003-05-02 | Pfizer Products Inc. | Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death |
US6387894B1 (en) | 1999-06-11 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors |
US6506784B1 (en) | 1999-07-01 | 2003-01-14 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides |
US6409988B1 (en) | 1999-07-01 | 2002-06-25 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands |
US6518266B1 (en) | 1999-07-22 | 2003-02-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals | 1- Aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides |
US6432989B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
JP2003510327A (ja) | 1999-09-30 | 2003-03-18 | ニューロジェン・コーポレーション | 特定のアルキレンジアミンで置換された複素環 |
WO2001025241A2 (en) | 1999-10-06 | 2001-04-12 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides |
IL139197A0 (en) | 1999-10-29 | 2001-11-25 | Pfizer Prod Inc | Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions |
US6525067B1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-02-25 | Pfizer Inc | Substituted heterocyclic derivatives |
TWI271406B (en) | 1999-12-13 | 2007-01-21 | Eisai Co Ltd | Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same |
EP1293213A1 (en) * | 2000-02-14 | 2003-03-19 | Japan Tobacco Inc. | Preventives/remedies for postoperative stress |
US20060223824A1 (en) | 2000-11-28 | 2006-10-05 | Wyeth | Serotonergic agents |
US20060287335A1 (en) | 2000-11-28 | 2006-12-21 | Wyeth | Serotonergic agents for treating sexual dysfunction |
GB0100621D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VI |
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
US7605175B2 (en) | 2001-03-02 | 2009-10-20 | Gpc Biotech Ag | Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto |
CZ20032481A3 (cs) | 2001-03-13 | 2007-12-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 4-(2-Butylamino)-2, 7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl)pyrazolo[1,5-A]-1, 3, 5-triazin, jeho enantiomery a farmaceuticky prijatelné soli jakoligandy receptoru faktoru uvolnujícího kortikotropin |
CZ301491B6 (cs) | 2001-04-27 | 2010-03-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem |
IL144900A (en) | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
US6638981B2 (en) | 2001-08-17 | 2003-10-28 | Epicept Corporation | Topical compositions and methods for treating pain |
DE10219435A1 (de) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one |
TW200400034A (en) | 2002-05-20 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
TWI259083B (en) * | 2002-05-24 | 2006-08-01 | Nat Health Research Institutes | Anti-enterovirus compounds |
KR100468352B1 (ko) * | 2002-09-24 | 2005-01-27 | 한국과학기술연구원 | 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 |
US7176216B2 (en) | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
BRPI0313976B8 (pt) | 2002-10-22 | 2021-05-25 | Eisai Co Ltd | compostos de 7-fenilpirazolopiridina e uso dos mesmos na preparação de agente terapêutico ou profilático para doenças associadas com o crf ou seus receptores |
JP2006513257A (ja) | 2002-12-13 | 2006-04-20 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 線維筋痛症および他の障害を処置するためのプレガバリン誘導体 |
EA011009B1 (ru) | 2003-01-14 | 2008-12-30 | Арена Фармасьютикалз Инк. | 1,2,3-тризамещённые арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение расстройств, связанных с ним, таких как диабет и гипергликемия |
CA2521854C (en) | 2003-04-07 | 2011-11-01 | Gpc Biotech, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto |
EP1615930A2 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA, Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
WO2004092177A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
ATE418555T1 (de) | 2003-04-09 | 2009-01-15 | Biogen Idec Inc | A2a-adenosinrezeptorantagonisten |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
AR045697A1 (es) * | 2003-07-14 | 2005-11-09 | Arena Pharm Inc | Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
CA2537916A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-31 | Neurogen Corporation | 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
GB0326168D0 (en) * | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Arrow Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
GB0327319D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-24 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
MXPA06007399A (es) | 2003-12-23 | 2007-01-26 | Gpc Biotech Inc | Inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, composiciones y usos relacionados con ellos. |
NZ548856A (en) * | 2004-02-17 | 2009-10-30 | Transcept Pharmaceuticals Inc | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof |
KR20130006523A (ko) * | 2004-02-17 | 2013-01-16 | 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법 |
WO2005112936A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to protein kinase inhibitors |
JP2008520744A (ja) | 2004-11-19 | 2008-06-19 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 抗炎症性ピラゾロピリミジン |
MX2007012883A (es) * | 2005-04-22 | 2007-12-10 | Wyeth Corp | Derivados de dihidrobenzofurano y usos de los mismos. |
EP1879875A1 (en) * | 2005-04-22 | 2008-01-23 | Wyeth | Crystal forms opf {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride |
JP2008538577A (ja) * | 2005-04-22 | 2008-10-30 | ワイス | ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用 |
EP1871358A1 (en) * | 2005-04-22 | 2008-01-02 | Wyeth | Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists |
US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
US20070123562A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-05-31 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the-night insomnia |
EP1903045A1 (en) * | 2005-05-27 | 2008-03-26 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazolopyrimidine derivative |
TW200800959A (en) | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
CA2611979A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Pfizer Limited | Substituted arylpyrazoles |
EP1926734A1 (en) | 2005-08-22 | 2008-06-04 | Amgen Inc. | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators |
US20070225279A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Wyeth | Therapeutic combinations for the treatment of depression |
MX2008012929A (es) | 2006-04-04 | 2008-12-17 | Univ California | Antagonistas de cinasa. |
EP2004656B1 (en) | 2006-04-07 | 2013-07-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Thienopyrimidines having mnk1 /mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions |
DE102006029074A1 (de) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe |
EP1889847A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-20 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions |
EP2081435B1 (en) * | 2006-09-22 | 2016-05-04 | Pharmacyclics LLC | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CL2008000119A1 (es) | 2007-01-16 | 2008-05-16 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia. |
US20110160232A1 (en) | 2007-10-04 | 2011-06-30 | Pingda Ren | Certain chemical entities and therapeutic uses thereof |
EP2219649A2 (en) * | 2007-11-22 | 2010-08-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of mnk inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
SG187425A1 (en) | 2008-01-04 | 2013-02-28 | Intellikine Llc | Certain chemical entities, compositions and methods |
WO2009104080A2 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Targia Pharmaceuticals | Cns pharmaceutical compositions and methods of use |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
PT2266990E (pt) | 2008-04-15 | 2012-12-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Composto de 3-fenilpirazolo[5,1-b]tiazole |
EP2291181B9 (en) | 2008-04-18 | 2013-09-11 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Captodiamine for the treatment of depression symptoms |
JP5788316B2 (ja) | 2008-07-08 | 2015-09-30 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼインヒビターおよび使用方法 |
WO2010006072A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Mtor modulators and uses thereof |
JP5675614B2 (ja) | 2008-08-26 | 2015-02-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 医薬組成物用のチエノピリミジン |
US8703778B2 (en) | 2008-09-26 | 2014-04-22 | Intellikine Llc | Heterocyclic kinase inhibitors |
CA2740885C (en) * | 2008-10-16 | 2018-04-03 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010129816A2 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AR078521A1 (es) | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
WO2011047384A2 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting ire1 |
JP5575274B2 (ja) | 2010-02-26 | 2014-08-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 医薬組成物のためのmnkl/mnk2阻害活性を有する4−[シクロアルキルオキシ(ヘテロ)アリールアミノ]チエノ「2,3−d]ピリミジン |
UY33241A (es) | 2010-02-26 | 2011-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?. |
TW201141483A (en) | 2010-02-26 | 2011-12-01 | Boehringer Ingelheim Int | Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions |
AR080711A1 (es) * | 2010-03-31 | 2012-05-02 | Lilly Co Eli | Compuesto de piperazin-purina composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion del dolor |
CA2799579A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Intellikine, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
WO2012040279A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CN103298474B (zh) | 2010-11-10 | 2016-06-29 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
ES2637113T3 (es) | 2011-01-10 | 2017-10-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas |
JP6130305B2 (ja) | 2011-02-23 | 2017-05-17 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用 |
US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EA027970B1 (ru) * | 2011-08-11 | 2017-09-29 | ИНТЕЛЛАЙКИН, ЭлЭлСи | Полиморфы ингибитора киназы |
RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
JP6342805B2 (ja) | 2011-09-02 | 2018-06-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびその用途 |
PL2766367T3 (pl) * | 2011-10-14 | 2022-08-22 | Scandion Oncology A/S | Pochodne 4-amino-3-fenyloamino-6-fenylopirazolo[3,4-d]pirymidyny do leczenia infekcji wirusowych, zwłaszcza infekcji pikornawirusowych |
DE102012004736A1 (de) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg | 4-Amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
CN104995192A (zh) | 2012-09-26 | 2015-10-21 | 加利福尼亚大学董事会 | Ire1的调节 |
EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2021012208A (es) | 2013-10-04 | 2023-01-19 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos. |
MX2016012021A (es) | 2014-03-19 | 2017-04-13 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma. |
US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2021011472A (es) | 2015-01-06 | 2022-08-17 | Arena Pharm Inc | Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1. |
US10301262B2 (en) | 2015-06-22 | 2019-05-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders |
EP3350183A1 (en) | 2015-09-14 | 2018-07-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2017281797A1 (en) | 2016-06-24 | 2019-01-24 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
EP3532051A4 (en) * | 2016-10-26 | 2020-08-12 | The Trustees of Indiana University | SMALL MOLECULE PROTEIN ARGININE METHYLTRANSFERASE 5 (PRMT5) INHIBITORS, AND METHODS OF TREATMENT |
US10729693B2 (en) * | 2018-03-02 | 2020-08-04 | Ponce Medical School Foundation, Inc. | Compositions and methods for the treatment of endometriosis |
CN110734439A (zh) * | 2019-11-07 | 2020-01-31 | 中国药科大学 | 一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2965643A (en) | 1960-12-20 | Derivatives of pyrazolo | ||
US3551428A (en) * | 1956-02-10 | 1970-12-29 | Ciba Geigy Corp | New 1- (or 2-) substituted 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidines |
CH367510A (de) | 1957-11-27 | 1963-02-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide |
FR1311787A (fr) * | 1961-05-10 | 1962-12-14 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de 4-mercapto-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines |
FR2073274A1 (en) * | 1969-12-15 | 1971-10-01 | Sapchim Fournier Cimag Sa | 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)-pyrimidines prepn |
DE2430454A1 (de) * | 1974-06-25 | 1976-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrazolo eckige klammer auf 3,4d eckige klammer zu pyrimidine |
US4139705A (en) * | 1977-05-20 | 1979-02-13 | The Dow Chemical Company | Pyrazolopyrimidines |
JPS58208283A (ja) | 1982-05-28 | 1983-12-03 | Shigeji Ueda | フルフリ−ルアルコ−ルを原料とし時日の変化を伴つても全然変色のない溶剤の製造法 |
US4426384A (en) | 1982-08-05 | 1984-01-17 | John R. A. Simoons | Treatment of rheumatoid arthritis and related diseases |
IT1154024B (it) | 1982-09-22 | 1987-01-21 | Lepetit Spa | Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione |
US4605642A (en) | 1984-02-23 | 1986-08-12 | The Salk Institute For Biological Studies | CRF antagonists |
DE3712735A1 (de) * | 1987-04-15 | 1988-11-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
US5153352A (en) | 1988-10-25 | 1992-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs |
US5391739A (en) * | 1989-03-29 | 1995-02-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
US5063245A (en) * | 1990-03-28 | 1991-11-05 | Nova Pharmaceutical Corporation | Corticotropin-releasing factor antagonism compounds |
CA2100863A1 (en) | 1991-01-23 | 1992-07-24 | David A. Bullough | Adenosine kinase inhibitors |
AU665184B2 (en) * | 1991-01-23 | 1995-12-21 | Gensia, Inc. | Adenosine kinase inhibitors |
TW444018B (en) * | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
US5646152A (en) * | 1994-06-15 | 1997-07-08 | Pfizer Inc. | Methods of administering CRF antagonists |
US5593997A (en) * | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
-
1993
- 1993-11-22 TW TW087121000A patent/TW444018B/zh active
- 1993-11-22 TW TW082109823A patent/TW370529B/zh active
- 1993-11-26 DK DK94903283T patent/DK0674642T3/da active
- 1993-11-26 PL PL93309359A patent/PL177028B1/pl unknown
- 1993-11-26 KR KR1019950702452A patent/KR0167395B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 EP EP94903283A patent/EP0674642B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 KR KR1019980704894A patent/KR100225720B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 JP JP6514191A patent/JP2862375B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 PT PT94903283T patent/PT674642E/pt unknown
- 1993-11-26 CA CA002150709A patent/CA2150709C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 NZ NZ259114A patent/NZ259114A/en unknown
- 1993-11-26 ES ES94903283T patent/ES2150482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 DE DE69329296T patent/DE69329296T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 AT AT94903283T patent/ATE195738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 BR BR9307648A patent/BR9307648A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-26 AU AU57281/94A patent/AU680226B2/en not_active Ceased
- 1993-11-26 WO PCT/US1993/011333 patent/WO1994013677A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-26 CZ CZ19951586A patent/CZ287319B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 RU RU95113966A patent/RU2124016C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-09 IL IL10794493A patent/IL107944A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 MY MYPI93002670A patent/MY115300A/en unknown
- 1993-12-14 EG EG79093A patent/EG20273A/xx active
- 1993-12-15 ZA ZA939405A patent/ZA939405B/xx unknown
- 1993-12-16 HU HU9303613A patent/HU221507B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 CN CN93120128A patent/CN1034175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 FI FI935675A patent/FI105920B/fi active
-
1995
- 1995-06-16 NO NO952399A patent/NO305437B1/no unknown
-
1998
- 1998-09-04 US US09/148,075 patent/US6218397B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-28 GR GR20000402197T patent/GR3034507T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ287319B6 (en) | Pyrazolopyrimidine compounds, their use and pharmaceutical preparations based thereon | |
US10604504B2 (en) | Indole carboxamide compounds | |
EP0674641B1 (en) | Pyrrolopyrimidines as crf antagonists | |
US8497278B2 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds | |
CZ304098A3 (cs) | Arylaminokondenzované pyridiny a pyrimidiny | |
BG106568A (bg) | 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори | |
KR20090106604A (ko) | 축합 피리딘 화합물 | |
KR20050122220A (ko) | 디펩티딜 펩티다제 억제제 | |
CZ20031777A3 (cs) | Triheterocyklické sloučeniny a léčivo na jejich bázi | |
CA2518395A1 (en) | Bicyclo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
JP2004091369A (ja) | 新規ビフェニル化合物 | |
TW202227435A (zh) | 用於治療hbv感染或hbv誘發的疾病之稠合環嘧啶酮衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071126 |