KR101460816B1 - 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

화학식 Ia-d의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 및 제약상 허용되는 염은 PI3K를 비롯한 지질 키나제의 활성의 조절, 및 지질 키나제에 의해 매개되는 암과 같은 질환의 치료에 유용하다. 포유동물 세포에서의 상기 질환, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관내, 계내 및 생체내 진단, 예방 또는 치료에 화학식 Ia-d의 화합물을 사용하는 방법이 개시된다.
<화학식 Ic>
Figure 112009041148034-pct00364
<화학식 Id>
Figure 112009041148034-pct00365
상기 식에서, X는 S 또는 O이고, mor은 모르폴린 기이고, R3은 모노시클릭 헤테로아릴기이다.
포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물

Description

포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법{PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE}
관련 출원에 대한 상호 참조
37 CFR §1.53(b)하에 출원한 본 정식 출원은 35 USC §119(e)하에 2006년 12월 7일 출원한 미국 가출원 제60/873,448호 및 2007년 10월 3일 출원한 미국 가출원 제60/977,257호를 우선권으로 주장하며, 이는 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 항암 활성을 갖는 화합물, 보다 구체적으로 PI3 키나제 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물 세포, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료에 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨 (이후 "PI"로 약칭함)은 세포막에서 발견되는 수많은 인지질 중 하나이다. 최근 몇 년 사이에, PI가 세포내 신호 변환에 중요한 역할을 한다는 것이 명백해 졌다. 3'-인산화 포스포이노시타이드를 통한 세포 신호전달은 다양한 세포 과정, 예를 들면 악성 형질전환, 성장 인자 신호전달, 염증, 및 면역 과 연관되어 있다 (문헌 [Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350]). 이들 인산화 신호전달 생성물의 생성을 담당하는 효소인 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제 또는 PI3K로도 지칭함)는 원래 바이러스성 종양단백질과 관련된 활성, 및 포스파티딜이노시톨 (PI)을 인산화시키는 성장 인자 수용체 티로신 키나제 및 그의 이노시톨 고리의 3'-히드록실에서의 인산화 유도체를 특징으로 한다 (문헌 [Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60]).
포스포이노시타이드 3-키나제 (PI3K)는 이노시톨 고리의 3-히드록실 잔기에서 지질을 인산화시키는 지질 키나제이다 (문헌 [Whitman et al (1988) Nature, 332:664]). PI3-키나제에 의해 생성된 3-인산화 인지질 (PIP3)은 지질 결합 도메인 (플렉스트린 상동성 (PH) 영역 포함)을 가진 키나제, 예컨대 Akt 및 포스포이노시타이드-의존성 키나제-1 (PDK1)를 동원하는 제2 메신저로서 작용한다. Akt와 PIP3 막의 결합에 의해 Akt가 상기 혈장 막으로 전위되어, Akt가 Akt의 활성화를 담당하는 PDK1와 접촉하게 된다. 종양-저해제 포스파타제인 PTEN은 PIP3를 탈카르복실화시켜, Akt 활성화에 대한 음성 조절자로서 작용한다. PI3-키나제 Akt 및 PDK1은 세포 주기 조절, 증식, 생존, 아팝토시스 및 운동성과 같은 여러 세포 과정의 조절에 중요하며, 암, 당뇨병 및 면역성 염증과 같은 질환의 분자 메카니즘의 중요한 성분이다 (문헌 [Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489]; [Phillips et al (1998) Cancer 83:41]).
암에 있어서 주요한 PI3-키나제 이소형은 제I 부류의 PI3-키나제인 p110α(알파)이다 (US 5824492; US 5846824; US 6274327). 다른 이소형은 심혈관 및 면 역-염증성 질환과 연관되어 있다 (문헌 [Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396]; [Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA]; [Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press]).
PI3 키나제/Akt/PTEN 경로는 상기 제제가 암 세포에서 증식을 억제하고, 아팝토시스의 억제를 역행시키고, 세포독성에 대한 내성을 극복할 것으로 예상되어, 암 약물 개발에 대한 매력적인 표적이다. PI3 키나제 억제제는 여러 문헌에서 보고되었다 (문헌 [Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556]; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070).
일부 티에노피리미딘 화합물은 p110 알파 결합, PI3 키나제 억제 활성을 가지며, 암 세포의 성장을 억제한다 (WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/122410; WO 2007/127183; WO 2007/127175; US 출원 제11/789,423호 (발명의 명칭: "제약 조성물", 추코우리(Chuckowree) 등, 출원일: 2007년 4월 24일); US 출원 제60/873,422호 (발명의 명칭: "포스포이노시타이드 3- 키나제 억제제 화합물 및 사용 방법", 캐스타네도(Castanedo) 등, 출원일: 2006년 12월 7일)).
<발명의 요약>
본 발명은 일반적으로 항암 활성, 보다 구체적으로 PI3 키나제 억제 활성을 가진 2-모노시클릭 헤테로아릴, 4-모르폴리노 치환된 티에노피리미딘 및 푸라노피리미딘 화합물에 관한 것이다. 특정한 과다증식성 장애는 PI3 키나제 기능의 조절, 예를 들면 상기 단백질의 돌연변이 또는 과발현을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암과 같은 과다증식성 장애의 치료에 유용할 수 있다. 상기 화합물은 포유동물에서 종양 성장을 억제할 수 있고, 인간 암 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 포유동물 세포, 유기체, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료에 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ia 및 Ib 및 화학식 Ic 및 Id를 갖는 2-모노시클릭 헤테로아릴, 4-모르폴리노 치환된 티에노피리미딘 (X = S) 및 푸라노피리미딘 (X = O) 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 및 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009041148034-pct00001
Figure 112009041148034-pct00002
Figure 112009041148034-pct00003
Figure 112009041148034-pct00004
R1, R2, R3, 및 mor 기는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 Ia-d의 티에노피리미딘 또는 푸라노피리미딘 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 제 약 조성물은 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 PI3 키나제와 억제 유효량의 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 접촉시키는 것을 포함하는, PI3 키나제 활성의 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, PI3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 질환, 증상 및 장애의 예로는 과다증식성 장애 (예를 들면, 암, 예컨대 흑색종 및 다른 피부암), 신경변성, 심장 비대증, 동통, 편두통, 신경외상성 질환, 뇌졸증, 당뇨병, 간비대증, 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역성 질환, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 건선, 알레르기성 장애, 염증, 신경학 장애, 호르몬-관련 질환, 기관 이식과 관련된 증상, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 과다증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 증상, 트롬빈-유래된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 간 질환, T 세포 활성화와 관련된 병리학적 면역 상태, 및 CNS 장애가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 단독으로 또는 항과다증식 특성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물과 조합하여 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 과다증식성 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 측면으로, 본 발명은 포유동물에서 PI3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 증상을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 포유동물에서 PI3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 용기, 및 임의로 치료법을 지시하는 포장 삽입물 또는 라벨을 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 Ia-d의 화합물의 화합물을 제조, 분리 및 정제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 Ia-d의 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체를 포함한다.
본 발명의 추가의 이점 및 신규한 특징은 하기 상세한 설명에 일부 기재될 것이고, 일부는 하기 명세서의 심사시에 당업자에게 자명하게 되거나, 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 이점은 특히 첨부된 청구항에서 지적된 수단, 조합물, 조성물, 및 방법에 의해 실현 및 달성될 수 있다.
이제 본 발명의 특정 실시양태는 첨부된 구조식 및 화학식에 도시된 예를 참조하여 상세하게 설명될 것이다. 본 발명은 열거된 실시양태와 관련하여 기재될 것이나, 본 발명이 이들 실시양태로 한정되지는 않는 것으로 이해될 것이다. 반면, 본 발명은 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함한다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 바와 유사하거나 동등한 다수의 방법 및 물질을 인지하고 있을 것이다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질로 한정되지 않는다. 하나 이상의 도입된 문헌, 특허, 및 유사 자료의 사건에서 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등이 본 출원과 상이하거나 이에 반대되는 경우에는 본 출원이 적용된다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알크"는 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-C12)를 갖는 포화된 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타내며, 상기 알킬 라디칼은 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 알킬 라디칼은 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6)를 갖는다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합이 있는, 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8)를 갖는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타내며, 상기 알케닐 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 그 예로는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합이 있는, 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8)를 갖는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타내며, 상기 알키닐 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 그 예로는 에티닐 (-C≡CH), 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH) 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "카르보사이클", "카르보시클릴", "카르보시클릭 고리" 및 "시클로알킬"은 모노시클릭 고리로서 3 내지 12개의 탄소 원자 (C3-C12)를 갖거나 또는 바이시클릭 고리로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 1가의 비-방향족 고리를 나타낸다. 7 내지 12개의 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은, 예를 들면 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열될 수 있고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은 바이시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열되거나, 또는 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 및 바이시클로[3.2.2]노난과 같은 가교된 계로 배열될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유래된 6 내지 20개의 탄소 원자 (C6-C20)를 갖는 1가의 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴기는 예시 구조에서 "Ar"로 나타낸다. 아릴은 포화된, 부분적으로 불포화된 고리에 융합된 방향족 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 고리를 포함하는 바이시클릭 라디칼을 포함한다. 통상적인 아릴기로는 벤젠으로부터 유래된 라디칼 (페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 아릴기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로사이클," "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐), 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭 라디칼을 나타내며, 이 때 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다. 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클 (2 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자) 또는 7 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 바이사이클 (4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자), 예를 들면 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌 [Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)], 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7 및 9; ["The Chemistry of Heterpcyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley ＆ Sons, New York, 1950 to present)], 특히 13, 14, 16, 19 및 28 권; 및 [J. Am. Chem. SOC. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화된, 부분적으로 불포화된 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 스피로 잔기가 또한 본 정의의 범위 내에 포함된다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭 기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원의 헤테로시클릭 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 5-원, 6-원 또는 7-원 고리의 1가의 방향족 라디칼을 나타내며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 20개 원자의 융합된 고리계 (이들 중 적어도 하나는 방향족임)를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐 (예를 들면, 2-히드록시피리디닐), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐 (예를 들면, 4-히드록시피리미디닐), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 헤테로아릴 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 가능한 경우에 탄소 (탄소-연결) 또는 질소 (질소-연결) 부착될 수 있다. 예를 들면, 한정되지는 않지만, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다.
예를 들면, 한정되지는 않지만, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다.
용어 "모노시클릭 헤테로아릴" (MoHy)은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼을 나타낸다. 모노시클릭 헤테로아릴은 모노시클릭 헤테로아릴 R3 기의 임의의 탄소 (탄소-연결), 또는 질소 (질소-연결) 원자에서 화학식 Ia-d에 따른 피리미딘 고리의 C-2 위치에 부착될 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼의 예로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-트리아졸릴, 1-트리아졸릴, 5-테트라졸릴, 1-테트라졸릴, 및 2-테트라졸릴이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 모노시클릭 헤테로아릴은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치유적 치료 및 예방 또는 방지 수단 모두를 나타내며, 이 때 그 목적은 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발생 또는 확산을 예방 또는 지연 (감소)시키는 것이다. 본 발명의 목적에 있어, 유익하거나 바람직한 임상적 결과로는, 검출가능하거나 검출가능하지 않은지 여부에 관계없이, 징후의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 진정 (부분적 또는 전체적 진정)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. "치료"는 또한 치료받지 않은 경우에 예상되는 수명에 비해 연장된 수명을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상은 이미 증상 또는 장애를 가지고 있는 대상 뿐만 아니라 증상 또는 장애에 걸리기 쉬운 대상 또는 증상 또는 장애가 예방되어야 하는 대상을 포함한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 방지하거나, (ii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후를 약화, 경감 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후의 발생을 방지 또는 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 치료 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고/거나; 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴)할 수 있고/거나; 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴)할 수 있고/거나; 종양 성장을 어느 정도 억제할 수 있고/거나; 암과 연관된 하나 이상의 징후를 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 기존의 암 세포의 성장을 방지하고/거나, 사멸시킬 수 있다면, 이는 세포 증식 억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법을 위해, 효능은 예를 들면 질환 진행 시간 (TTP)을 평가하고/거나 반응 속도 (RR)를 결정하여 측정할 수 있다.
용어 "암" 및 "암성"은 통상적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 증상을 나타내거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예로는, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 악성 림프종이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예로는 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피 편평상피 세포 암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종, 복막암, 간세포암, 위암 또는 복부암, 예컨대 위장관 암, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간 종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 뿐만 아니라 두경부암이 있다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예로는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA; 등록상표), 제넨텍(Genentech)/OSI 팜(OSI Pharm.)), 보르테조밉 (벨카데(VELCADE; 등록상표), 밀레니엄 팜(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX; 등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수니팁 (수텐트(SUTENT; 등록상표), 화이자(Pfizer)/수젠(Sugen)), 레트로졸 (페마라(FEMARA; 등록상표), 노바르티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC; 등록상표), 노바르티스), 피나수네이트 (바탈라닙(VATALANIB; 등록상표), 노바르티스), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin; 등록상표), 사노피(Sanofi)), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE; 등록상표), 와이어스(Wyeth)), 라파티닙 (타이커브(TYKERB; 등록상표) GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙 (SCH 66336), 소라페닙 (BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 및 게피티닙 (이레사(IRESSA; 등록상표), 아스트라제네카), AG1478, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN; 등록상표) 시클로스포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라탁신 및 불라탁시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들면, 칼시케아미신, 특히 칼시케아미신 감마1I 및 칼시케아미신 오메가I1 (문헌 [Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다이네미신, 예컨대 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로모포르 및 관련 색소 단백질 에네디인 항생제 크로모포르), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아루트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 카스티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN; 등록상표) (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐; 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신 물질, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜친; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK(등록상표) 폴리사카라이드 착체 (JHS 내추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오리곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면 탁솔(TAXOL; 등록상표) (파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), 아브락산(ABRAXANE; 상표명) (크레모포르-무함유), 파클릭탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샤움버그 소재), 및 탁소테레(TAXOTERE; 등록상표) (도세탁셀, 독세탁셀; 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)); 클로람부실; 겜자르(GEMZAR; 등록상표) (겜시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE; 등록상표) (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (젤로다(XELODA; 등록상표); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 있다.
또한, "화학요법제"의 정의에는: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들면 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX; 등록상표); 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON; 등록상표) (토레미펜 시트레이트) 등; (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소인 아로마타네제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들면 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE; 등록상표) (메게스트론 아세테이트), 아로마신(AROMASIN; 등록상표) (엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비조(RIVISOR; 등록상표) (보로졸), 페마라(FEMARA; 등록상표) (레트로졸; 노바르티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX; 등록상표) (아나스트로졸; 아스트라제네카) 등; (iii) 항-안드로겐; 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체) 등; (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들면 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들면, 안지오자임(ANGIOZYME; 등록상표)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면 알로벡틴(ALLOVECTIN; 등록상표), 류벡틴(LEUVECTIN; 등록상표) 및 백시드(VAXID; 등록상표), 프로류킨(PROLEUKIN; 등록상표) rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN; 등록상표), 아바렐릭스(ABARELIX; 등록상표) rmRH; (ix) 항-혈관신생제, 예컨대 베바시주맵 (아바스틴(AVASTIN; 등록상표), 제넨텍); 및 (x) 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 포함된다.
본 출원에 사용된 용어 "전구약물"은 모 화합물 또는 약물보다 세포에 대한 세포독성이 덜하거나, 효소 또는 가수분해에 의해 보다 활성인 모 형태로 활성화 또는 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 전구체 또는 유도체를 나타낸다. 예를 들면, 문헌 [Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)] 및 [Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)]을 참조한다. 본 발명의 전구약물로는 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 술페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노산-개질된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 전구약물, 임의로 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 5-플루오로시토신, 및 다른 5-플루오로우리딘 전구약물 (보다 활성인 세포 독성이 없는 약물로 전환될 수 있음)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 전구약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 예로는 본 발명의 화합물 및 화학요법제, 예컨대 상기 기재된 것들이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
"대사산물"은 특정 화합물 또는 이들의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사산물은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 확인할 수 있으며, 이들의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 이용하여 결정할 수 있다. 이러한 생성물은 투여된 화합물의, 예를 들면 산화, 히드록실화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포유동물과 이들의 대사 산물이 생성되기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생성된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.
"리포솜"은 포유동물로의 약물 (예컨대, 본원에 개시된 PI3 키나제 억제제, 임의로는 화학요법제)의 전달에 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 이루어진 작은 소포체이다. 리포솜의 성분은 흔히 생물학적 막의 지질 배열과 유사하게 이중층 형태로 배열된다.
용어 "포장 삽입물"은 지시 사항, 용도, 투여량, 투여법, 금기 사항 및/또는 이러한 치료적 생성물의 사용에 대한 경고에 대한 정보를 함유하는, 치료적 생성물의 상업적인 포장물에 관례상 포함되는 설명서를 나타내는데 사용된다.
용어 "키랄"은 거울상 상대의 중첩될 수 없는 특성을 갖는 분자를 나타내고, 용어 "아키랄"은 이들의 거울상 상대에 중첩될 수 있는 분자를 나타낸다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 원자 또는 기의 공간적인 배열이 상이한 화합물을 나타낸다.
"부분입체이성질체"는 둘 이상의 키랄 중심이 있는 입체이성질체를 나타내며, 이들의 분자는 서로 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 성질, 예를 들면 융점, 비점, 분광 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고분할 분석 절차, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2개의 입체이성질체를 나타낸다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 (부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물 등 포함)는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 간주된다. 다수의 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 즉 이들은 평면-편광의 평면을 회전할 수 있는 능력은 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는데 있어, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들) 주변의 분자의 절대적 배열을 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 신호를 나타내기 위해 사용되며, 이 때 (-) 또는 l은 화합물이 왼쪽으로 회전함을 의미한다. 접두어 (+) 또는 d가 있는 화합물은 오른쪽으로 회전한다. 주어진 화학적 구조에서 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 나타낼 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 거울상이성질체 혼합물로 지칭되기도 한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미체 혼합물 또는 라세메이트로 나타내며, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. 용어 "라세미체 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학적 활성이 결여된, 2개의 거울상이성질체 종의 등몰량의 혼합물을 나타낸다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지를 갖는 구조적 이성질체를 나타낸다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체 (또한, 친양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 나타낸다. 이러한 염의 예로는 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 봉입체를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조식 내에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 여러 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들면 유기 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들면 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급 아민), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 염의 설명적 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 요소 및/또는 치료될 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 혼합물 또는 복합체를 나타낸다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다.
용어 "보호기"는 화합물 상의 다른 관능기가 반응하는 동안 특정 관능기를 차단 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 나타낸다. 예를 들면, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 관능기를 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 있다. 이와 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능기를 차단 또는 보호하는 히드록시기의 치환기를 나타낸다. 적합한 보호기로는 아세틸 및 실릴이 있다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능기를 차단 또는 보호하는 카르복시기의 치환기를 나타낸다. 통상적인 카르복시-보호기로는 페닐술포닐에틸, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등이 있다. 보호기 및 이들의 용도에 대한 일반적 설명은 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
용어 "본 발명의 화합물" 및 "본 발명의 화합물들" 및 "화학식 Ia-d의 화합물"은 달리 지시되지 않는 한 화학식 Ia-d의 화합물, 및 이들의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함한다.
용어 "포유동물"에는 인간, 마우스, 래트, 기니피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 및 양이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
PI3 키나제 억제제 화합물
본 발명은 PI3 키나제에 의해 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애의 치로에 잠재적으로 유용한 4-모르폴리노 티에노피리미딘 및 푸라노피리미딘 화합물, 및 그의 제약 제제를 제공한다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 및 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112009041148034-pct00005
<화학식 Ib>
Figure 112009041148034-pct00006
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 하기 화학식의 기이고,
Figure 112009041148034-pct00007
R2는 H, F, Cl, Br, I, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 피리딜, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴로부터 선택된 모노시클릭 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 모노시클릭 헤테로아릴 기는 F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, C1-C12 알킬 및 (C1-C12 알킬)-OR10으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 옥사졸리디논, 모르폴린, 티오모르폴린, 디아제판 및 2,5-디아자-바이시클로[2,2,1]-헵탄으로부터 선택된 기를 형성하고, 상기 기는 F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, 옥소, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2-(C1-C6 알킬)-S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, 임의로 치환된 C1-C12 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C12 카르보시클릴, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C20 아릴, 및 임의로 치환된 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5 중 하나는 C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬)q-(C2-C20) 헤테로시클릴, 또는 -(C1-C6 알킬)q-OR10이고, 다른 하나는 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 술포닐피란, 또는 -(알크)q-(C2-C20) 헤테로시클릴 기이고, 여기서 상기 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 술포닐피란, 또는 헤테로시클릴 기는 비치환거나 또는 C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬)q-OR10 또는 -S(O)2R10으로 치환되고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이거나, 또는
R10 및 R11는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 고리 원자를 함유하는 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, (CH2)nOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 또는 -(CH2)n-C6-C20 아릴로부터 선택되거나, 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 카르보시클릭 고리를 형성하고,
R30은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 O, S, 또는 NR12이고;
각각의 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ic 및 화학식 Id의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 및 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ic>
Figure 112009041148034-pct00008
<화학식 Id>
Figure 112009041148034-pct00009
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 하기 화학식의 기이고,
Figure 112009041148034-pct00010
R2는 H, F, Cl, Br, I, C6-C20 아릴, C1-C20 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C2-C8 알케닐, 및 C2-C8 알키닐로부터 선택되고;
R3은 피리딜, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴로부터 선택된 모노시클릭 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 모노시클릭 헤테로아릴 기는 F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -NR12SO2R10, -NO2, -SR10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, C6-C20 아릴, C1-C12 알킬 및 (C1-C12 알킬)-OR10으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 옥사졸리디논, 모르폴린, 티오모르폴린, 디아제판 및 2,5-디아자-바이시클로[2,2,1]-헵탄으로부터 선택된 기를 형성하고, 상기 기는 F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, 옥소, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2-(C1-C6 알킬)-S(O)2R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5 중 하나는 C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬)q-(C2-C20) 헤테로시클릴, 또는 -(C1-C6 알킬)q-OR10이고, 다른 하나는 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 술포닐피란, -(C1-C6 알킬)-(C2-C20) 헤테로시클릴 기, 또는 -(C1-C6 알킬)-(C1-C20) 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 술포닐피란, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 기는 비치환거나 또는 C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬)q-OR10 또는 -S(O)2R10으로 치환되고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이거나, 또는
R10 및 R11는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 고리 원자를 함유하는 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, (CH2)nOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 또는 -(CH2)n-아릴로부터 선택되거나, 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 카르보시클릭 고리를 형성하고,
R30은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
mor은 F, Cl, Br, I, -C(C1-C6 알킬)2NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10 , C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 모르폴린 기이고;
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, 옥소, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, 임의로 치환된 C1-C12 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C12 카르보시클릴, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C20 아릴, 및 임의로 치환된 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Y는 O, S, 또는 NR12이고;
각각의 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이되; 단,
화학식 Ic에서, mor이 비치환된 모르폴리노이고, X가 S이고, R1이 (4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸기이고, R2가 H인 경우에는, R3이 비치환되거나 또는 하나의 CH3 기로 치환된 이미다졸릴, 비치환된 피리미디닐, 및 비치환되거나 또는 하나의 F 기로 치환된 피리디닐로부터 선택된 기가 아니고;
화학식 Ic에서, mor이 비치환된 모르폴리노이고, X가 S이고, R1이 (4-메틸피페라진-1-일)메틸기이고, R2가 H인 경우에는, R3이 비치환된 피라졸릴, 및 하나의 OH 기로 치환된 피리디닐로부터 선택된 기가 아니고;
화학식 Id에서, mor이 비치환된 모르폴리노이고, X가 S이고, R1이 (4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸기이고, R2가 H인 경우에는, R3이 비치환된 피리디닐, 및 비치환되거나 또는 하나의 -OCH3 또는 -N(CH3)2 기로 치환된 피리미디닐로부터 선택된 기가 아니다.
화학식 Ia-d의 화합물은 레지오이성질체이며, 즉 티에노피리미딘 (X = 황) 또는 푸라노피리미딘 (X = 산소) 고리계에서 원자 X의 위치가 상이하다. 화학식 Ia-d의 화합물의 모 분자는 다음과 같다:
Figure 112009041148034-pct00011
따라서, 본 발명의 화합물은 4-모르폴리노 티에노피리미딘 및 4-모르폴리노 푸라노피리미딘 화합물 각각의 두가지 레지오이성질체, 및 본원에 기재된 바와 같이 R1, R2, 및 R3으로 치환된 형태를 포함한다:
Figure 112009041148034-pct00012
Figure 112009041148034-pct00013
Figure 112009041148034-pct00014
Figure 112009041148034-pct00015
특정 실시양태에서, mor은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009041148034-pct00016
상기 식에서, 파선은 피리미딘 고리의 4-위치에 대한 부착점을 나타낸다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 기로부터 선택되며,
Figure 112009041148034-pct00017
이 때, R1은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, 옥소, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, 임의로 치환된 C1-C12 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C12 카르보시클릴, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C20 아릴, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 기로부터 선택된다:
Figure 112009041148034-pct00018
Figure 112009041148034-pct00019
특정 실시양태에서, R1은 하기 기로부터 선택된다:
Figure 112009041148034-pct00020
특정 실시양태에서, R2는 H 또는 CH3이다.
특정 실시양태에서, R3은 하기 구조식으로부터 선택된다:
Figure 112009041148034-pct00021
특정 실시양태에서, R3은 하기 구조식으로부터 선택된다:
Figure 112009041148034-pct00022
특정 실시양태에서, R3은 하기 구조식으로부터 선택된다:
Figure 112009041148034-pct00023
특정 실시양태에서, 모노시클릭 헤테로아릴 기는 F, -NH2, -NHCH3, -OH, -OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, 및 -CH3로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로부터 6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘; 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘; 5-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-올; 6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노-2-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘; 6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘; 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘; 2-(2-플루오로피리딘-3-일)-6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘; 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘; {5-[6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피리미딘-2-일}-디메틸-아민; 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-티에노[3,2-d]피리미딘; 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-티에노[2,3-d]피리미딘; 및 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘; 뿐만 아니라 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 및 제약상 허용되는 염은 제외된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식Ia 및 Ib의 화합물, 뿐만 아니라 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 및 제약상 허용되는 염을 제공하나, 단,
(i) 화학식 Ia에서, X가 S이고, R1이 (4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸기이고, R2가 H인 경우에는, R3은 비치환되거나 또는 하나의 -CH3 기로 치환된 이미다졸릴, 비치환된 피리미디닐, 및 비치환되거나 또는 하나의 F 기로 치환된 피리디닐로부터 선택된 기는 아니고;
(ii) 화학식 Ia에서, X가 S이고, R1이 (4-메틸피페라진-1-일)메틸기이고, R2가 H인 경우에는, R3은 비치환된 피라졸릴, 및 하나의 OH 기로 치환된 피리디닐로부터 선택된 기는 아니고; 및
(iii) 화학식 Ib에서, X가 S이고, R1이 (4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸기이고, R2가 H인 경우에는, R3이 비치환된 피리디닐, 및 비치환되거나 또는 하나의 -OCH3 또는 -N(CH3)2 기로 치환된 피리미디닐로부터 선택된 기는 아니다.
본 발명의 화학식 Ia-d의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물이 본 발명의 일부를 이루는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 Ia-d의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체 혼합물 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
본원에 도시된 구조체에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않는 경우에는, 모든 입체이성질체가 고려되며, 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정 형태를 나타내는 굵은선 또는 점선으로 명시되는 경우, 그 입체이성질체가 특정되고 규정된다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는, 상이한 에너지를 갖는 구조 이성질체를 나타낸다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체 (또한 양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통해 상호전환되는 것이며, 예를 들어 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체가 있다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 나타낸 것과 동일하나, 하나 이상의 원자가 일반적으로 천연에서 발견되는 것과 상이한 원자량 또는 원자가를 갖는 원자로 교체된, 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 동위원소는 본 발명의 화합물 및 그의 용도의 범위내로 고려된다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I가 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 특정한 화합물 (예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 제조 및 검출 용이성의 측면에서 유용하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 높은 대사 안정성으로 인해 특정한 치료학적 이점 (예를 들면, 증가된 생체내 반감기, 또는 감소된 필요 투여량)을 제공하며, 따라서 일부 상황에 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유성을 실험하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다.
화학식 Ia -d의 화합물의 제조
화학식 Ia-d의 티에노피리미딘 및 푸라노피리미딘 화합물은 화학 분야에 널리 공지된 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본원에 포함된 기재에 비추어 합성될 수 있다. 일반적으로, 출발 물질은 알드리치 케미컬즈(Aldrich Chemicals, 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 시판 공급원으로부터 입수 가능하거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들면, 일반적으로 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)], 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements] (또한, 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이타베이스를 통해 입수 가능함)에 기재된 방법에 의해 제조됨).
특정 실시양태에서, 화학식 Ia-d의 화합물은 티오펜, 푸란, 피리미딘 (US 6608053; US 6492383; US 6232320; US 6187777; US 3763156; US 3661908; US 3475429; US 5075305; US 2003/220365; GB 1393161; WO 93/13664); 및 다른 헤테로사이클 (문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984]에 기재)의 제조를 위해 널리 공지된 절차를 이용하여 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 Ia-d의 화합물은 단일 화합물로서, 또는 2종 이상, 예를 들면 5 내지 1,000종의 화합물, 또는 10 내지 100종의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화학식 Ia-d의 화합물의 라이브러리는 '분할 및 혼합' 조합 접근법에 의해, 또는 용액상 또는 고체상 화학을 이용하는 다중 평행 합성에 의해, 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 면에 따르면, 2종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시의 목적으로, 반응식 1 내지 4는 본 발명의 화합물뿐 아니라 주요 중간체를 제조하는 일반적인 방법을 도시한다. 개별 반응 단계에 대한 상세한 기재는 하기 실시예 부분을 참고한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로를 사용할 수 있음을 잘 알 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기 논의되지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 치환시킬 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 여러 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
화학식 Ia-d의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 원격 관능기 (예를 들면, 1급 또는 2급 아민)는 보호할 필요가 있을 수 있다. 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 이러한 보호의 필요성은 달라질 수 있다. 적합한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 있다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 판단될 수 있다. 보호기 및 그들의 용도에 대한 일반적인 기재에 대해서는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
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반응식 1은 2-카르복시에스테르, 3-아미노 티오펜 (X = S) 및 푸란 (X = O), 및 2-아미노, 3-카르복시 에스테르 티오펜 (X = S) 및 푸란 (X = O) 시약 (각각 51 및 52, 식 중, X는 O 또는 S이고, Hal은 Cl, Br, 또는 I이고, R1, R2, 및 R10은 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 전구체 또는 전구약물에 대해 정의된 바와 같음)으로부터 티에노피리미딘 및 푸라노피리미딘 중간체 55 및 56을 제조하는 일반적인 방법을 도시한다.
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반응식 2는 유기 용매 중에서 염기성 조건 하에서 비스-할로 티에노피리미딘 및 4-모르폴리노 푸라노피리미딘 중간체 57 및 58로부터 4-할로겐화물을 모르폴린으로 선택적으로 치환시켜, 각각 2-할로, 4-모르폴리노 티에노피리미딘 및 4-모르폴리노 푸라노피리미딘 화합물 59 및 60 (식 중, X는 O 또는 S이고, Hal은 Cl, Br, 또는 I이고, R1 및 R2는 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 전구체 또는 전구약물에 대해 정의된 바와 같음)을 제조하는 일반적인 방법을 도시한다.
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반응식 3은 2-할로, 4-모르폴리노, 6-수소 티에노피리미딘 및 4-모르폴리노 푸라노피리미딘 화합물 61 및 62 (식 중, R1은 H임)의 6-위치를 유도체화하는 일반적인 방법을 도시한다. 61 또는 62를 산화리튬화 시약으로 처리하여, 6 위치의 양성자를 제거한 후, 아실화 시약 R10C(O)Z (식 중, Z는 이탈기, 예컨대 할로겐화물, NHS 에스테르, 카르복실레이트, 또는 디알킬아미노임)을 첨가하여, 2-할로, 4-모르폴리노, 6-아실 티에노피리미딘 및 4-모르폴리노 푸라노피리미딘 화합물 63 및 64 (식 중, X는 O 또는 S이고, Hal은 Cl, Br, 또는 I이고, R2 및 R10은 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 전구체 또는 전구약물에 대해 정의된 바와 같음)을 수득한다. 6-포르밀 화합물 (R10 = H)을 제조하기 위한 R10C(O)Z의 예는 N,N'-디메틸포름아미드 (DMF)이다.
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반응식 4는 2-할로 피리미딘 중간체 (65 및 66)와 모노시클릭 헤테로아릴 보로네이트 산 (R15 = H) 또는 에스테르 (R15 = 알킬) 시약 67을 스즈끼(Suzuki)-유형으로 커플링시켜, 화학식 Ia-d의 2-모노시클릭 헤테로아릴 (MoHy), 4-모르폴리노 티에노피리미딘 및 4-모르폴리노 푸라노피리미딘 화합물 (68 및 69) (식 중, X는 O 또는 S이고, Hal은 Cl, Br, 또는 I이고, R1 및 R2는 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 전구체 또는 전구약물에 대해 정의된 바와 같음)을 제조하는 일방적인 방법을 도시한다. 스즈끼 반응에 대해서는 문헌 [Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168]; [Suzuki, A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P.J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97]을 참고한다. 팔라듐 촉매는 스즈끼-유형의 교차 커플링에 전형적으로 사용되는 임의의 촉매, 예컨대 PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3일 수 있다 (문헌 [Owens et al (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145]; [Molander et al (2002) Organic Letters 4(11):1867-1870]; US 6448433).
분리 방법
본 발명의 화합물의 제조 방법에서, 반응 생성물을 서로에게서 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물을 당업계에 일반적인 기술에 의해 목적하는 균질화 정도로 분리 및/또는 정제 (이후, 분리)한다. 전형적으로, 이러한 분리로는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화, 또는 크로마토그래피가 있다. 크로마토그래피로는 임의의 수많은 방법, 예를 들면 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동층 (SMB) 및 제조용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기술이 있다.
또다른 부류의 분리 방법은 목적 생성물, 반응하지 않은 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이들을 달리 분리시키도록 선택되는 시약으로 혼합물을 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약으로는 흡착제 또는 흡수제, 예컨대 활성탄, 분자체, 이온 교환 매질 등이 있다. 별법으로, 염기성 물질의 경우에는 상기 시약이 산일 수 있고, 산성 물질의 경우에는 염기일 수 있으며, 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적인 킬레이터, 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시 약 (LIX) 등일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 관련된 물질의 성질에 따라 달라진다. 예를 들면, 증류 및 승화시의 비점 및 분자량, 크로마토그래피에서 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다상 추출의 경우 산성 및 염기성 매질에서 물질의 안정성 등이 있다. 당업자라면 목적하는 분리를 달성하기에 가장 적합한 기술을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들면, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)을 이용하여 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들면, 가수 분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전장애이성질체 (예를 들면, 치환된 바이아릴)일 수 있으며, 이는 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.
그의 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않은 단일 입체이성질체, 예를 들면 거울상이성질체는 광학 활성 분할제를 이용하여 부분입체이성질체를 형성하는 것과 같은 방법을 이용하여 라세미체 혼합물을 분할시킴으로써 수득할 수 있다 (문헌 [Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; [Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 이용하여 이온성 부분입체이성질체 염을 형성하고, 분별 결정화 또는 다른 방법으로 분리하는 방법, (2) 키랄 유도체화 시약을 이용하여 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 이를 순수한 입체이성질체로 전환시키는 방법, 및 (3) 실질적으로 순수한 또는 강화된 입체이성질체를 키랄 조건하에 직접 분리하는 방법을 비롯하여, 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다. 문헌 ["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.
방법 (1)의 경우, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리키닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등을 산성 관능기를 보유하는 비대칭 화합물, 예컨대 카르복실산 및 술폰산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포술폰산, 타르타르산, 만델산, 또는 락트산을 첨가하여, 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다.
별법으로, 방법 (2)의 경우, 분할시키고자 하는 기질을 키랄 화합물의 한 거울상이성질체와 반응시켜, 부분입체이성질체 쌍을 형성한다 (문헌 [E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후, 부분입체이성질체를 분리하고, 가수분해하여, 순수한 또는 강화된 거울상이성질체를 수득함으로써 형성된다. 광학 순도를 측정하는 방법은 염기의 존재하에 라세미체 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예를 들면 (-) 멘틸 클로로포르메이트, 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 (문헌 [Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165])를 제조하고, 두가지 회전장애이성질체의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대해 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법에 따라 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리될 수 있다 (WO 96/15111). 방법 (3)의 경우, 두가지 거울상이성질체의 라세미체 혼합물은 키랄 정지상을 이용하는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (문헌 ["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York]; [Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378]). 강화된 또는 정제된 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 가진 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성에 의해 구별될 수 있다.
생물학적 평가
화학식 Ia-d의 화합물의 PI3 키나제 활성은 직접 또는 간접 검출 방법에 의해 측정될 수 있다. 본원에 기재된 예시적인 특정 화합물을 그들의 PI3K 결합 활성 (실시예 347) 및 종양 세포에 대한 시험관내 활성 (실시예 348)에 대해 검정하 였다. PI3K 결합 활성의 범위는 1 nM (나노몰) 내지 약 10 μM (마이크로몰) 미만이었다. 예시적인 본 발명의 특정 화합물은 PI3K 결합 활성 IC50 값이 10 nM 미만이었다. 본 발명의 특정 화합물은 종양 세포-기재 활성 IC50 값이 100 nM 미만이었다.
예시적인 화학식 Ia-d의 화합물의 세포독성 또는 세포증식 억제 활성은 세포 배양 배지에서 증식하는 포유동물 종양 세포주를 확립하고, 화학식 Ia-d의 화합물을 첨가하고, 약 6 시간 내지 약 5 일 동안 세포를 배양하고, 세포 생존율을 측정함으로써 측정하였다 (실시예 348). 세포-기재 시험관내 검정을 이용하여, 생존율, 즉 증식 (IC50), 세포독성 (EC50), 및 아팝토시스 유도 (카스파제 활성화)를 측정하였다.
예시적인 화학식 Ia-d의 화합물의 시험관내 효능은 세포 증식 검정인 셀타이터-글로(CellTiter-Glo; 등록상표) 발광 세포 생존율 검정 (프로메가 코퍼레이션(Promega Corp.)으로부터 입수, 위스콘신주 매디슨 소재)에 의해 측정하였다 (실시예 348). 이 균일 검정 방법은 딱정벌레목 루시페라제의 재조합 발현을 기초로 하며 (US 5583024; US 5674713; US 5700670), 대사적으로 활성인 세포의 지표인 ATP 존재의 정량화에 기초하여 배양물 중 생존 세포의 개수를 측정한다 (문헌 [Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88]; US 6602677). 셀타이터-글로(등록상표) 검정은 96 또는 384 웰 포맷을 이용하여 수행하였으며, 이는 자동화 고-처리율 스크리닝 (HTS)에 적용될 수 있다 (문헌 [Cree et al (1995) AntiCancer Drug 6:398-404]). 균일 검정 과정은 단일 시약 (셀타이터-글로(등록상표) 시약)을 혈청이 보충된 배지에서 배양된 세포에 직접 첨가하는 것을 포함한다. 세포 세척, 배지 제거, 및 다중 피펫팅 단계는 필요하지 않다. 상기 시스템은 시약을 첨가하고 혼합한 후 10 분 내에 384 웰 포맷에서 15개 세포/웰 정도만을 검출한다.
균일 "첨가-혼합-측정" 포맷은 세포 용해물에서 존재하는 ATP의 양에 비례하여 발광 신호를 발생시킨다. ATP의 양은 배양물에 존재하는 세포의 개수에 직접적으로 비례한다. 셀타이터-글로(등록상표) 검정은 루시페라제 반응에 의해 생성되는 "백열광-유형"의 발광 신호를 발생시키며, 이의 반감기는 일반적으로 사용된 세포 유형 및 배지에 따라 5 시간이 넘는다. 생존 세포는 상대적인 발광 단위 (RLU)에 반영된다. 기질인 딱정벌레 루시페린은 ATP를 AMP로 전환시킴과 동시에 광자를 발생시키는 재조합 개똥벌레 루시페라제에 의해 산화적으로 탈카르복실화된다. 반감기의 연장은 시약 주입기의 사용을 감소시키고, 다중 플레이트의 연속식 또는 배치식 가공에 대한 융통성을 제공한다. 이 세포 증식 검정은 다양한 다중웰 포맷, 예를 들면 96 또는 384 웰 포맷에서 이용될 수 있다. 데이타는 발광측정기 또는 CCD 카메라 영상 장치에 의해 기록될 수 있다. 발광 출력량은 시간에 따라 측정된 상대적인 광 단위 (RLU)로 제시된다.
예시적인 화학식 Ia-d의 화합물의 항증식 효과를 여러 종양 세포주, 예컨대 PC3, 디트로이트(Detroit) 562, 및 MDAMB361.1에 대한 셀타이터-글로(등록상표) 검정에 의해 측정하였다 (실시예 348). 시험 화합물에 대한 EC50 값을 정립하였다. 시험관내 세포 효능 활성의 범위는 약 100 nM 내지 약 10 μM이었다.
특정한 ADME 특성을 Caco-2 침투성 (실시예 349), 간세포 클리어런스 (실시예 350), 시토크롬 P450 억제 (실시예 351), 시토크롬 P450 유도 (실시예 352), 혈장 단백질 결합 (실시예 353), 및 hERG 채널 차단 (실시예 354)을 비롯한 검정에 의해 특정한 예시적인 화합물에 대해 측정하였다.
예시적인 화학식 Ia-d의 화합물, 본 발명의 방법에 따라 제조된 표 1의 101 내지 318 및 표 2의 319 내지 429는 하기 구조식 및 이들의 상응하는 명칭을 갖는다 (켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra), 버젼 9.0.1, 캠브릿지소프트 코퍼레이션(Cambridgesoft Corp.), 메사추세츠주 캠브릿지 소재).
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화학식 Ia -d의 화합물의 투여
본 발명의 화합물을 치료하고자 하는 증상에 적절한 경로로 투여할 수 있다. 적합한 경로로는 경구, 비경구 (예컨대, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피부내, 수막강내 및 경막외), 경피, 직장, 비강, 국부 (예컨대, 협측 및 설하), 질, 복막내, 폐내 및 비강내가 있다. 국소 면역억제제 치료의 경우에는, 화합물을 병변내로 투여할 수 있으며, 예를 들어 이식하기 전에 이식편과 억제제를 관류시키거나 또는 달리 접촉시킬 수 있다. 바람직한 경로가 예를 들면 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 잘 알 것이다. 화합물을 경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 제제화될 수 있다. 화합물을 비경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용되는 비경구 비히클과 함께 하기 기재된 바와 같은 단위 투여량 주사가능한 형태로 제제화될 수 있다.
인간 환자를 치료하기 위한 투여량은 화학식 Ia-d의 화합물 약 10 mg 내지 약 1000 mg일 수 있다. 전형적인 투여량은 화합물 약 100 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 투여량은 약동학적 및 약력학적 특성, 예를 들어 특정 약물의 흡수, 분포, 대사, 및 분비 특성에 따라 1일 1회 (QID), 1일 2회 (BID), 또는 더욱 자주 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자가 투여량 및 투여 섭생법에 영향을 미칠 수 있다. 경구 투여의 경우, 환제, 캡슐, 또는 정제는 매일 또는 특정 기간 동안 덜 자주 복용될 수 있다. 섭생법은 수많은 치료 주기로 반복될 수 있다.
화학식 Ia -d의 화합물을 이용한 치료 방법
본 발명의 화합물은 지질 키나제, 예를 들면 PI3 키나제의 과발현을 특징으로 하는 이로 한정되지 않는 질환, 증상 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 지질 키나제, 예컨대 PI3를 억제함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 질환 및 증상으로는 환자에서 암, 뇌졸증, 당뇨병, 간비대증, 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역성 질환, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 건선, 알레르기성 장애, 염증, 신경학 장애, 호르몬-관련 질환, 기관 이식과 관련된 증상, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 증상, 트롬빈-유래된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 간 질환, T 세포 활성화와 관련된 병리학적 면역 상태, 및 CNS 장애가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 일 실시양태에서, 인간 환자를 PI3 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양의 화학식 Ia-d의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 이용하여 치료한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 암으로는 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 요생식기암, 식도암, 후두암, 교아세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 유표피 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포성 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 골수성 장애, 림프성 장애, 모발 세포암, 구강 및 인두암 (경구), 입술암, 혀암, 입암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추신경계암, 호지킨병 및 백혈병이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 심혈관 질환으로는 재협착, 심비대증, 아테롬성 동맥경화증, 심근경색증, 및 울혈성 심부전증이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경변성 질환으로는 알츠하이머 질환, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 질환, 및 뇌 허혈, 및 외상성 손상에 의해 야기되는 신경변성 질환, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환으로는 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염, 및 지연된 과민성 반응이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 또다른 측면은 본원에 기재된 질환 또는 증상으로 고통받는 포유동물, 예를 들어 인간에서 상기 질환 또는 증상의 치료를 위해 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 질환 및 증상으로 고통받는 온혈동물, 예컨대 포유동물, 예를 들면 인간에서 상기 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
제약 제제
인간을 비롯한 포유동물의 치유적 치료 (예방적 치료 포함)를 위해 본 발명의 화합물을 사용하기 위해, 일반적으로 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제제화된다. 본 발명의 이 측면에 따라, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물을 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽창성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등이 있다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물에 투여하기에 안전한 (GRAS) 것으로 당업자에게 인식되는 용매를 토대로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 무독성 수성 용매, 및 물에 가용성 또는 혼화성인 다른 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물이 있다. 제제는 또한 하나 이상의 완충액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 고품격으로 제시하거나 제약 조성물 (즉, 의약)의 제조를 보조하는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 과정을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들면, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착체))을 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매에 용해시킨다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 제약 투여량 형태로 제제화되어, 용이하게 제어가능한 약물 투여량을 제공하고, 처방된 섭생법에 대해 환자가 순응할 수 있게 한다.
적용가능한 제약 조성물 (또는 제제)는 약물 투여를 위해 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배 제품은 적절한 형태로 제약 제제가 들어있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 공지되어 있으며, 병 (플라스틱 및 유리), 샤세, 앰풀, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질이 있다. 용기는 또한 포장 내용물에 무분별하게 접근하는 것을 방지하기 위해 개봉-방지(tamper-proof) 조립체를 포함할 수 있다. 또한, 용기 내용물을 설명하는 라벨이 용기안에 들어있다. 상기 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약 제제는 다양한 투여 경로 및 유형을 위해 제조될 수 있다. 예를 들면, 목적하는 정도의 순도를 갖는 화학식 Ia-d의 화합물을 동결건조된 제제, 분쇄된 분말, 또는 수용액의 형태로 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.])와 임의로 혼합할 수 있다. 주위 온도에서 적절한 pH에서 및 목적하는 정도의 순도에서, 생리학상 허용되는 담체, 즉 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성인 담체와 혼합함으로써 제제화될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 의존하지만, 약 3 내지 약 8일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액 중의 제제가 적합한 실시양태이다.
본원에 사용되는 본 발명의 화합물은 바람직하게는 멸균성이다. 특히, 생체내 투여에 사용되는 제제는 멸균성이어야 한다. 이러한 멸균은 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
통상적으로, 화합물은 고체 조성물, 동결건조된 제제 또는 수용액으로서 보관된다.
본 발명의 제약 조성물은 양호한 의학 실무에 부합하는 방식, 즉 양, 농도, 스케쥴, 과정, 비히클 및 투여 경로로 제제화, 복용 및 투여될 것이다. 본원에서 고려되는 인자로는 치료할 특정 장애, 치료할 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및 의사에게 공지된 다른 인자가 있다. 투여할 화합물의 "치료 유효량"은 이러한 고려하에 결정되며, 응고 인자 매개 장애를 예방, 경감 또는 치료하는데 필요한 최소량이다. 바람직하게는, 이러한 양은 숙주에게 독성이거나 숙주가 출혈이 더 심해지게하는 양보다 적다.
일반적인 계획으로서, 비경구로 투여되는 억제제의 제약상 유효량은 초기에는 투여 당 약 0.01 내지 100 mg/kg(환자 체중)/일, 즉 약 0.1 내지 20 mg/kg/일일 것이며, 전형적으로 초기에 화합물은 0.3 내지 15 mg/kg/일로 사용된다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 완충액, 예컨대 인산염, 시트레이트 및 다른 유기산; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체 (예를 들면, Zn-단백질 착체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 활성 제약 성분은 또한 예를 들면 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포솜, 알부민 미세구, 미세에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 중의 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 기재되어 있다.
화학식 Ia-d의 화합물의 서방형-방출 제제를 제조할 수 있다. 서방형-방출 제제의 적합한 예로는 화학식 Ia-d의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 있으며, 상기 매트릭스는 필름, 마이크로캡슐과 같이 성형된 제품의 형태를 갖는다. 서방형-방출 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들면, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락티드 (미국 특허 3,773,919), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포토(LUPRON DEPOTTM, 락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 미세구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산이 있다.
제제는 본원에 상세히 설명된 투여 경로에 적합한 것이다. 편리하게는, 제제는 단위 투여량 형태로 제시될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 기술 및 제제에 대해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]을 참조한다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체를 활성 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘을 활성 성분과 균일하고 밀접하게 회합시킨 다음, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 화학식 Ia-d의 화합물의 제제는 구별된 단위로, 예컨대 정해진 양의 화학식 Ia-d의 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐, 캐쉐 또는 정제로 제조될 수 있다.
압축 정제는 적합한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 표면활성제 또는 분산제와 함께 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 비활성 액체 희석제로 보습된 분말 활성 성분의 혼합물을 성형함으로서 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 눈금이 새겨지고, 임의로 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화된다.
정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들면 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구 용도로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 화학식 Ia-d의 화합물의 제제는 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 풍미가 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는 예를 들어 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시켜 보다 장시간 동안 서방형으로 작용하도록 하는 미세캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 사용할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들면 입 및 피부를 치료하는 경우, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을 예를 들면 0.075 내지 20％ w/w의 양으로 함유하는 국부 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제제화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 수-중-유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
바람직한 경우, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알코올, 즉 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대, PEG 400) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국부 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 발병 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 개선시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 개선제의 예로는 디메틸 술폭사이드 및 관련 유사체가 있다.
본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 성분들로 이루어질 수 있다. 상기 상이 유화제만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 이들 둘다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한 바람직하게는, 오일 및 지방 둘 다를 포함할 수 있다. 또한, 안정화제(들)이 있거나 없는 유화제(들)은 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제제의 유성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제로는 트윈(Tween; 등록상표) 60, 스팬(Span; 등록상표) 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트가 있다.
화학식 Ia-d의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드 (예를 들면, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)이 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화학식 Ia-d의 화합물의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 경화유가 통상적으로 사용될 수 있다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블렌드 경화유를 사용할 수 있다. 또한, 마찬가지로 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제에 사용할 수 있다.
단일 투여 형태를 제공하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 시간-방출 제제는 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질과 함께 전체 조성물의 약 5 내지 약 95％ (중량:중량)일 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 용액 1 mL 당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유하여, 약 30 mL/hr의 속도의 적합한 부피로 주입될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제로는 항산화제, 완충액, 살균제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액, 및 현탁액 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액이 있다.
또한, 눈에 국소 투여하기에 적합한 제제로는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안제가 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 약 0.5 내지 20％ w/w, 예를 들면 약 0.5 내지 10％ w/w, 예를 들면 약 1.5％ w/w의 농도로 제제에 존재한다.
입으로 국소 투여하기에 적합한 제제로는 향미 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지제, 트래거캔스, 비활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸제, 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세척제가 있다.
직장 투여를 위한 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 이용하여 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는 예를 들어 0.1 내지 500 ㎛의 입도 (예컨대, 0.5 ㎛, 1 ㎛, 30 ㎛, 35 ㎛ 등과 같은 증분 ㎛로 0.1 내지 500 ㎛의 입도)를 가지며, 이는 폐포낭에 도달하도록 비강을 통한 신속 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제제로는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액이 있다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제, 예컨대 하기 기재된 바와 같이 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물과 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀 및 바이알로 포장될 수 있고, 사용하기 직전에 주사하기 위해 물과 같은 멸균 액체 담체에 첨가하기만 하면 되는 동결건조된 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 제제는 활성 성분을 상기 기재된 바와 같은 1일 투여량 또는 1일 투여량보다 적은 단위 투여량, 또는 그의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 하나 이상의 활성 성분을 수의학용 담체와 함께 포함하는 수의학용 조성물을 제공한다. 수의학용 담체는 조성물의 투여 목적에 유용한 물질이며, 수의학 분야에서 비활성이거나 허용되며 활성 성분과 상용가능한 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의학용 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 바람직한 경로로 투여될 수 있다.
조합 요법
화학식 Ia-d의 화합물은 본원에 기재된 질환 또는 장애, 예컨대 과다증식성 장애 (예를 들면, 암)의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 Ia-d의 화합물은 항과다증식성 특성을 갖거나 과다증식성 장애 (예를 들면, 암)의 치료에 유용한 제2 화합물과의 제약 조합 제제로 또는 조합 요법으로서의 투여 섭생법으로 조합된다. 제약 조합물 제제 또는 투여 섭생법의 제2 화합물은 바람직하게는 서로에게 불리한 영향을 미치지 않도록 화학식 Ia-d의 화합물에 대한 보완 작용을 갖는다. 이러한 화합물은 적합하게는 조합물 중에 의도된 목적에 유효한 양으로 존재한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 본원에 기재된 화학요법제와 함께 포함한다.
조합 요법은 동시 또는 순차 섭생법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합물은 2회 이상 투여될 수 있다. 조합 투여에는 별도의 제제 또는 단일 제약 제제를 이용하는 공동 투여, 및 어느 하나의 순서로의 연속 투여 (이 경우, 바람직하게는 두가지 (또는 모든) 활성제가 동시에 그들의 생물학적 활성을 발휘하는 시간이 있음)가 있다.
상기 공동 투여에 적합한 임의의 제제의 투여량은 현재 이용되고 있는 것이며, 새로 확인된 제제 및 다른 화학요법제 또는 치료제의 조합 작용 (상승 작용)으로 인해 감소될 수 있다.
조합 요법은 "상승 작용"을 제공하여 "시너지 효과"를 나타낼 수 있으며, 즉 활성 성분들을 함께 사용할 경우 화합물을 별도로 사용하여 얻는 효과의 합보다 더 큰 효과를 달성하게 된다. 시너지 효과는 활성 성분들을 (1) 공동 제제화하여, 조합된 단위 투여량 제제로 동시에 투여 또는 전달하거나; (2) 별도 제제로서 교대로 또는 함께 전달하거나; 또는 (3) 일부 다른 섭생법에 의해 투여할 때 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달하는 경우, 화합물을 예를 들어 별도의 시린지, 별도의 환제 또는 캡슐, 또는 별도의 주입을 이용하여 다르게 주사함으로써 순차적으로 투여 또는 전달할 때, 시너지 효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 효과적인 투여량의 각 활성 성분을 순차적으로, 즉 순서대로 투여하는 반면, 조합 요법에서는 효과적인 투여량의 2가지 이상의 활성 성분들을 함께 투여한다.
항암 요법의 특정 실시양태에서, 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 본원에 기재된 다른 화학치료제, 호르몬 또는 항체 제제뿐 아니라, 수술 요법 및 방사선 요법과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 하나 이상의 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 투여, 및 하나 이상의 다른 암 치료법의 사용을 포함한다. 화학식 Ia-d의 화합물 및 다른 제약 활성 화학요법제(들)의 양, 및 상대적인 투여 시점은 바람직한 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
화학식 Ia -d의 화합물의 대사산물
본원에 기재된 화학식 Ia-d의 생체내 대사 생성물 또한 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 분할 등에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ia-d의 화합물의 대사산물, 예를 들어 본 발명의 화합물과 포유동물을 대사 생성물이 수득되기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다.
전형적으로, 대사 생성물은, 본 발명의 화합물의 방사선 표지된 (예를 들면, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출가능한 투여량 (예를 들면, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이 또는 인간과 같은 동물에게 비경구 투여하고, 충분한 시간 동안 (전형적으로, 약 30 초 내지 30 시간) 대사가 일어나게 하고, 그의 전환 생성물을 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인할 수 있다. 이들 생성물은 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리될 수 있다 (다른 생성물들은 대사산물에 남아있는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사산물의 구조는 통상의 방식으로, 예를 들면 MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의해 측정할 수 있다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사 생성물은 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료 투여량을 위한 진단학적 검정에 유용하다.
화학식 Ia -d의 화합물의 전구약물
화학식 Ia-d의 화합물뿐 아니라, 본 발명은 상기 화합물의 제약상 허용되는 전구약물 또한 포함한다. 전구약물에는 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 본 발명의 화합물의 유리 아미노기, 히드록시기 또는 카르복실산기에 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 공유 결합된 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기로는 보통 세 문자 기호로 지정되는 20종의 천연 발생 아미노산이 있으나, 이로 한정되지 않으며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카르복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실아민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사르코신, 메티오닌 술폰 및 tert-부틸글리신이 있다.
추가 유형의 전구약물 또한 포함된다. 예를 들면, 화학식 Ia-d의 화합물의 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 또다른 예로, 유리 히드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 히드록시기를 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐기와 같은 이들로 한정되지 않는 기로 전환시킴으로써 전구약물로 유도체화시킬 수 있다 (문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:115]). 히드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물 또한 포함되며, 히드록시기의 탄산염 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르가 있다. 아실기가 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 비롯한 이들로 한정되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기가 상기 기재된 아미노산 에스테르인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 히드록시기의 유도체화 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 더욱 구체적인 예로는 알코올기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실기는 천연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈의 히드록실기를 제거함으로써 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택됨)로 치환시키는 것이 포함된다.
전구약물 유도체의 추가의 예에 대해서는, 예를 들어 a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 e) 문헌 [N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]을 참조하며, 이들 각각은 구체적으로 본원에 참고문헌으로 포함된다.
제조품
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 기재한 질환 및 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조품 또는 "키트"가 제공된다. 일 실시양태에서, 상기 키트는 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된 용기를 포함한다. 키트는 상기 용기 상에 또는 그와 함께 라벨 또는 포장 삽입물을 더 포함할 수 있다. 용어 "포장 삽입물"은 치료학적 생성물의 사용과 관련된 지시, 용법, 투여량, 투여법, 금기사항 및/또는 경고문에 대한 정보를 함유하는, 치료학적 생성물의 시판용 포장에 통상적으로 포함되는 지침을 나타내는데 사용된다. 적합한 용기로는 예를 들어 병, 바이알, 시린지, 블리스터 팩 등이 있다. 상기 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있다. 상기 용기는 증상의 치료에 유용한 화학식 Ia-d의 화합물 또는 그의 제제를 보유할 수 있으며, 멸균성 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들면, 상기 용기는 피하 주사용 니들로 뚫을 수 있는 마개를 가진 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 상기 조성물 중 하나 이상의 활성제는 화학식 Ia-d의 화합물이다. 상기 라벨 또는 포장 삽입물은, 상기 조성물이 선택된 증상, 예컨대 암의 치료를 위해 사용된다는 것을 지시한다. 또한, 상기 라벨 또는 포장 삽입물은 치료될 환자가 과다증식성 장애, 신경변성, 심장 비대증, 동통, 편두통 또는 신경외상성 질환 또는 사건을 가진 사람임을 지시할 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 라벨 또는 포장 삽입물은 화학식 Ia-d의 화합물을 포함하는 조성물이 비정상적 세포 성장으로 인한 장애의 치료를 위해 사용될 수 있음을 지시한다. 상기 라벨 또는 포장 삽입물은 또한 상기 조성물이 다른 장애의 치료를 위해 사용될 수 있음을 지시할 수 있다. 별법으로 또는 추가로, 제조품은 제약상 허용되는 완충액, 예컨대 세균발육 저지용 주사용수 (BWFI), 인산염-완충된 식염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액이 포함된 제2 용기를 더 포함할 수 있다. 다른 완충액, 희석제, 필터, 니들 및 시린지를 비롯하여 상업적으로 사용자 입장에서 바람직한 다른 물질을 더 포함할 수 있다.
키트는 화학식 Ia-d의 화합물, 및 존재하는 경우 제2 제약 제제의 투여를 위한 설명서를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 화학식 Ia-d의 화합물을 포함하는 제1 조성물, 및 제2 제약 제제를 포함하는 경우, 이는 제1 및 제2 제약 조성물을 환자에게 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것에 대한 설명서를 더 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 키트는 화학식 Ia-d의 화합물의 경구용 고체 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐의 전달에 적합하다. 바람직하게는, 이러한 키트는 수많은 단위 투여량을 포함한다. 이러한 키트는 의도된 사용 순서로 배향된 투여량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지되어 있으며, 제약 단위 투여량 형태를 포장하기 위해 널리 이용된다. 바람직한 경우, 기억 보조제가 예를 들어 숫자, 문자 또는 다른 표기 형태로, 또는 치료 스케쥴에 따른 투여 날짜가 지정된 달력 삽입물로서 제공될 수 있다.
일 실시양태에 따라, 키트는 (a) 화학식 Ia-d의 화합물이 함유된 제1 용기; 및 임의로 (b) 제2 제약 제제가 함유된 제2 용기를 포함할 수 있으며, 상기 제2 제약 제제는 항과다증식 활성을 가진 제2 화합물을 포함한다. 별법으로 또는 추가로, 키트는 제약상 허용되는 완충액, 예컨대 세균발육 저지용 주사용수 (BWFI), 인산염-완충된 식염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3 용기를 더 포함할 수 있다. 다른 완충액, 희석제, 필터, 니들 및 시린지를 비롯하여 상업적으로 사용자 입장에서 바람직한 다른 물질을 더 포함할 수 있다.
키트가 화학식 Ia-d의 조성물 및 제2 치료제를 포함하는 특정한 다른 실시양태에서, 키트는 별도의 조성물을 함유하는 용기, 예컨대 나누어진 병 또는 나누어진 호일 패킷을 포함할 수 있으나, 별도의 조성물은 또한 나누어지지 않은 단일 용기에 함유될 수 있다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분을 바람직하게는 상이한 투여 형태 (예를 들면, 경구 및 비경구)로 투여하거나, 상이한 투여 간격으로 투여하거나, 또는 처방의가 조합물의 개별 성분의 적정이 바람직하다고 한 경우에 특히 유리하다.
일반적인 제조 과정
일반 과정 A 스즈끼 커플링:
Figure 112009041148034-pct00102
스즈끼-유형의 커플링 반응은 피리미딘 고리의 2-위치에서 모노시클릭 헤테로아릴을 부착시키는데 유용하다 (반응식 4 참조). 일반적으로, 치환된 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 5 또는 치환된 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘 6을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 7 1.5 당량과 합하고, 물 및 동 부피의 아세토니트릴 중 1 몰 용액으로서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 3 당량에 용해시킨다. 촉매량 또는 그 이상의 저가 팔라듐 시약, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 첨가한다. 지시된 피나콜 보론산 에스테르 대신에 다양한 보론산 또는 보론산 에스테르를 사용할 수 있다. 또한, 별법으로, 피리미딘-2-아민의 질소를 예를 들어 테트라히드로피라닐기로 보호시킬 수 있다. 일부 경우, 수성층의 pH를 조정하기 위해 탄산나트륨 대신에 아세트산칼륨을 사용하였다. 이어서, 반응물을 예를 들어 바이오테이지 옵티마이저(Biotage Optimizer) 마이크로파 반응기 (바이오테이지, 인크.(Biotage, Inc.))에서 압력하에 10 내지 30 분 동안 약 100-150℃로 가열하였다. 내용물을 에틸 아세테이트 또는 또다른 유기 용매로 추출하였다. 유기층을 증발시킨 후, 생성물 8 또는 9를 실리카 상에서 또는 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
일반 과정 B-1 아미드 커플링:
Figure 112009041148034-pct00103
4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13 또는 4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 14를 대략 0.1 M 농도의 DMF 중 HATU 1.5 eq, 알킬아민 (R-NH2) 3 eq 및 DIPEA 3 eq으로 처리하였다. 반응이 완료될 때까지 교반하고, 에틸아세테이트 중에서 포화 중탄산염 용액으로 1회 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 조 중간체를 수득하였다. 이 중간체를 역상 HPLC를 통해 정제하여, 생성물 15 또는 16을 수득하였다.
일반 과정 B-2 아미드 커플링:
Figure 112009041148034-pct00104
2-클로로-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 또는 2-클로로-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘을 대략 0.1 M 농도의 DMF 중 HATU 1.5 eq, 카르복실산 (RCO2H) 3 eq 및 DIPEA 3 eq으로 처리하였다. 반응이 완료될 때까지 교반하고, 에틸 아세테이트 중에서 포화 중탄산염 용액으로 1회 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 조 중간체를 수득하였다.
일반 과정 B-3 환원성 아민화:
Figure 112009041148034-pct00105
2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 또는 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드를 0.2 M 농도의 디클로로에탄에 용해시켰다. 이 용액에 아민 (R1R2NH) 1.5 내지 2.0 당량, 트리메틸오르토포르메이트 10 당량, 및 아세트산 1 당량을 첨가하였다. 혼합물을 2 내지 6 시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.5 당량을 첨가하였다. 12 내지 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 이 중간체를 실리카겔 상에서 정제하거나, 다음 반응에 그대로 사용하였다.
Figure 112009041148034-pct00106
예를 들면, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (3.5 g), 1-BOC-피페라진 (2.76 g) 및 트리메틸오르토포르메이트 (4.05 mL)의 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (300 mL) 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.92 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 염수로 혼합물을 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.4 g)을 수득하였다. 디클로로메탄/메탄올 중 HCl로 처리하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00107
예를 들면, N-BOC-피페라진 및 메탄술포닐 클로라이드를 디클로로메탄 및 트리에틸아민 중에서 함께 반응시켜, 4-메탄술포닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 디클로로메탄 중 HCl을 이용하여 BOC 보호기를 분할시켜, 1-메탄술포닐-피페라진 HCl 염을 수득하였다. 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (1.00 g), 1-메탄술포닐-피페라진 (750 mg) 및 트리메틸오르토포르메이트 (3.80 mL)의 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중에서 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 여기에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (900 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 염수로 혼합물을 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고온의 에틸 아세테이트로 연화처리하여, 2-클로로-6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (1.01 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
일반 과정 B-4 환원성 아민화
Figure 112009041148034-pct00108
톨루엔 50 mL 및 THF 50 mL 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (2.0 g)에 H2O 중 40％ 메틸아민 20 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 분위기하에 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeOH 50 mL 및 THF 50 mL에 용해시키고, NaBH4를 일부씩 나누어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 N2 분위기하에 24 시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/EtOH)에 의해 정제하여, (2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 (53％ 수율) 1.12 g을 수득하였다. MS (Q1) 300 (M+).
Figure 112009041148034-pct00109
2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (2.0 g)을 톨루엔 50 mL 및 THF 50 mL에 첨가한 후, H2O 중 40％ 메틸아민 20 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 분위기하에 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeOH 50 mL 및 THF 50 mL에 용해시키고, NaBH4를 일부씩 나누어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 N2 분위기하에 24 시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/EtOH)에 의해 정제하여, (2-클로로-4-모르폴리노티에노 [3,2-d] 피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 1.12 g (53％ 수율)을 수득하였다. MS (Q1) 300 (M+).
Figure 112009041148034-pct00110
2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노-[3,2-d] 피리미딘-6-카르브알데히드를 톨루엔 20 mL 및 THF 20 mL에 용해시킨 후, H2O 중 40％ 메틸아민 15 mL를 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH 30 mL 및 THF 30 mL에 용해시킨 후, NaBH4를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 이상 교반하고, LCMS에 의해 생성물의 형성을 확인하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노 [3,2-d] 피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 2.53 g (70％ 수율)을 수득하였다. MS (Q1) 314 (M)+
일반 과정 D-2 알데히드 합성
Figure 112009041148034-pct00111
-78℃에서 건조 THF (40 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘 (1.75 g, 6.85 mmol)의 현탁액에 헥산 (3.3 mL, 1.2 eq.) 중 n-부틸리튬 (nBuLi)의 2.5M 용액을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 건조 DMF (796 ㎕, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 천천히 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2 시간 더 지난 후, 반응 혼합물을 얼음/물에 부어, 황색 침전물을 수득하였다. 이를 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜, 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (1.50 g)를 수득하였다. MS (Q1) 284 (M+).
일반 과정 D-3 2-요오도 합성
Figure 112009041148034-pct00112
-78℃에서 THF (60 mL) 중 2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (3.0 g, 11.1 mmol; 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘의 합성 과정에 따라 제조됨)의 용액에 n-BuLi (8.9 mL, Et2O 중 2.5 M)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 -40℃로 가온시키고, 50 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (30 mL) 중 I2 (5.6 g, 22.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 Na2S2O3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (3.8 g, 84％ 수율)을 수득하였다.
일반 과정 E t-부톡실카르보닐 (BOC) 기의 제거
Figure 112009041148034-pct00113
디옥산 중 10 당량 이상의 4N HCl을 공용매로서 디클로로메탄의 존재 또는 부재하에 출발 물질을 첨가하였다 (반응식이 상기 도시되어 있지만, 유사한 방식 또한 이용하였음). 때때로 수시간 동안 40℃로 가열하여 boc 기를 제거하였다. 반응물을 농축시키고, 건조시키고, 후속 반응에 조 생성물을 사용하였다.
일반 과정 G 아미드 커플링 반응
Figure 112009041148034-pct00114
디클로로메탄 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민 22 (1 eq), 산 클로라이드 (1.5-2 eq) 및 트리에틸아민 (2 eq)을 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 LC/MS에 의해 반응을 모니터링하였다. 혼합물을 증발시켜, 조 아미드 23을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계 반응에 바로 사용하였다.
일반 과정 K 6-아미노알킬 아실화 및 2-스즈끼 커플링
Figure 112009041148034-pct00115
CH2Cl2 (4 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27 (50 mg, 0.2 mmol)의 용액에 Et3N (84 ㎕, 0.6 mmol) 및 그의 적절한 산 클로라이드 또는 HCl 염 (0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 내지 48 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 2-클로로 조 생성물을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 촉매와 커플링시켜, 화합물 28을 수득하였고, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예에 기재된 화학 반응은 본 발명의 수많은 여러 PI3K 억제제를 제조하는데 용이하게 적용될 수 있으며, 본 발명의 범위 내에서 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 대안적인 방법이 고려된다. 예를 들면, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물은 당업자에게 자명한 변형법에 의해, 예를 들어 방해되는 기를 적절히 보호하고, 기재된 것 이외에 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고/거나, 반응 조건을 변형시킴으로써 성공적으로 합성될 수 있다. 또한, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응을 본 발명의 다른 화합물의 제조를 위해 적용할 수 있음을 인식할 것이다.
하기 기재된 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 시약은 시판 공급자, 예컨대 알드리치 케미컬 캄파니(Aldrich Chemical Company), 랜캐스터(Lancaster), 티씨아이(TCI) 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하여, 달리 언급하지 않는 한 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 하기 기재된 반응들은 (달리 명시하지 않는 한) 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압하에 또는 건조 튜브를 이용하여 무수 용매 중에서 수행하였고, 반응 플라스크에는 전형적으로 시린지를 통한 기질 및 시약의 도입을 위해 고무막이 장착되어 있었다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼을 갖춘 바이오테이지(Biotage) 시스템 (제조자: 디락스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서 또는 실리카 SEP PAK® 카트리지 (워터스(Waters)) 상에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리언(Varian) 장비 상에 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 중수소화 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용액 중에서 (ppm으로 기록), 참고 표준으로서 클로로포름 (7.25 ppm)을 이용하여 수득하였다. 다중 피크를 기록하는 경우, 하기 약어를 사용하였다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (넓음), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수는 주어지는 경우 헤르쯔 (Hz)로 기록하였다.
실시예 1 2,4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘 3
Figure 112009041148034-pct00116
메틸 3-아미노-2-티오펜카르복실레이트 1 (13.48 g, 85.85 mmol) 및 우레아 (29.75 g, 5 당량)의 혼합물을 190℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 고온의 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액에 붓고, 임의의 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 이어서, 혼합물을 산성화시켜 (HCl, 2N), 1H-티에노 [3,2-d]피리미딘-2,4-디온 2를 백색 침전물로서 수득하였고, 이를 여과에 의해 수집하고, 공기 건조하였다 (9.49 g, 66％).
Figure 112009041148034-pct00117
1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 2 (9.49 g, 56.49 mmol) 및 옥시염화인 (150 mL)의 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 강력 교반하면서 얼음/물에 부어, 침전물을 수득하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여, 2,4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘 3 (8.68 g, 75％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00118
실시예 2 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 4
Figure 112009041148034-pct00119
2,4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘 3, (8.68 g, 42.34 mmol), 모르폴린 (8.11 mL, 2.2 당량) 및 MeOH (150 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 물 및 MeOH로 세척하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 4 (11.04 g, 100％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00120
실시예 3 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10
Figure 112009041148034-pct00121
-78℃에서 건조 THF (40 mL) 중 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 4 (1.75 g, 6.85 mmol)의 현탁액에 헥산 (3.3 mL, 1.2 당량) 중 n-부틸리튬 (nBuLi)의 2.5 M 용액을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 건조 DMF (796 ㎕, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온시켰다. 실온에서 2 시간 더 지난 후, 반응 혼합물을 얼음/물에 부어, 황색 침전물을 수득하였다. 이를 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (1.50 g, 77％)을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00122
실시예 4 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 29
Figure 112009041148034-pct00123
0℃에서 MeOH (30 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (실시예 3, 일반 과정 B-3, 1.0 g, 3.5 mmol)의 용액을 NaBH4 (0.1 g, 3.5 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온이 되도록 하고, 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 및 물 (1:1, v/v)의 포화 용액에 의해 켄칭시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질 29는 추가로 정제할 필요가 없었다 (0.9 g, 90％). MS (Q1) 286 (M)+
실시예 5 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30
Figure 112009041148034-pct00124
0℃에서 벤젠 (3.0 mL) 중 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 29 (100 mg, 0.4 mmol)의 용액에 PBr3 (30 ㎕, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물 30은 추가로 정제할 필요가 없었다 (115 mg, 94％). MS (Q1) 350 (M)+
실시예 6 2-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 31
Figure 112009041148034-pct00125
DMF (10 mL) 중 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30 (0.3 g, 0.9 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.2 g, 1.3 mmol) 및 프탈이미드 (0.1 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 불균일 혼합물을 여과하여, 2-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 31 (0.3 g, 75％)을 수득하였다. MS (Q1) 415 (M)+
실시예 7 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27
Figure 112009041148034-pct00126
MeOH (7 mL) 중 2-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 31 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 H2NNH2·H2O (24 ㎕, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (10 mL)로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물 을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27 (0.05 g, 73％)을 수득하였다. MS (Q1) 285 (M)+
실시예 8 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19
Figure 112009041148034-pct00127
US 6492383호에 기재된 과정에 따라, 헥산 중 n-부틸리튬 (9.4 mL, 22.48 mmol)의 2.5 M의 용액을 -78℃에서 THF 60 mL 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4 (3.0 g, 11.74 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. THF 10 mL 중 요오드 (6.0 g, 23.48 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석함으로써 혼합물을 켄칭시키고, H2O (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2S2O3 (2 x 100 mL), H2O (2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19 (3.4 g, 75％)를 수득하였다.
실시예 9 Tert-부틸 푸란-3-일카르바메이트 32
Figure 112009041148034-pct00128
3-푸로산 (5.60 g, 1.0 당량)을 tert-부탄올 (200 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민 (10 ml, 1.4 당량) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (12 ml, 1.1 당량)로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 50 ml로 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 고 진공하에 건조시켰다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 푸란-3-일카르바메이트 32 (6.95 g, 76％)를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00129
실시예 10 Tert-부틸 2-(메톡시카르보닐)푸란-3-일카르바메이트 33
Figure 112009041148034-pct00130
-30℃에서 THF (50 ml) 중 tert-부틸 푸란-3-일카르바메이트 32 (1.7 g, 1.0 당량)의 용액에 TMEDA (1.75 ml, 1.3 당량)에 이어 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 (8.4 ml, 2.25 당량, 헥산 중 1.6 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반한 후, -30℃로 다시 냉각시켰다. 디메틸 카르보네이트 (2.4 ml, 3.0 당량)를 신속히 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 2 M HCl로 켄칭시킨 후, 포화 수성 NaCl을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(메톡시카르보닐)푸란-3-일카르바메이트 33 (1.14 g, 51％)을 수득하였다. MS (Q1) 242 (M)+.
실시예 11 메틸 3-아미노푸란-2-카르복실레이트 34
Figure 112009041148034-pct00131
tert-부틸 2-(메톡시카르보닐)푸란-3-일카르바메이트 33 (1.14 g, 1.0 당량)을 디클로로메탄 (8 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 3-아미노푸란-2-카르복실레이트 34 (574 mg, 86％)를 수득하였다. MS (Q1) 142 (M)+.
실시예 12 에틸 3-우레이도푸란-2-카르복실레이트 35
Figure 112009041148034-pct00132
-78℃에서 디클로로메탄 (3 ml) 중 메틸 3-아미노푸란-2-카르복실레이트 34 (100 mg, 1.0 당량)의 용액에 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.09 ml, 1.4 당량)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시키고, 40 분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물에 6 N HCl (3.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 에틸 3-우레이도푸란-2-카르복실레이트 35 (120 mg, 92％)를 베이지색 고체로서 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 13 푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디올 36
Figure 112009041148034-pct00133
에틸 3-우레이도푸란-2-카르복실레이트 35 (120 mg, 1.0 당량)를 메탄올 (6 ml)에 현탁시키고, 1.5 M NaOH (1.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에 90 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6 N HCl을 이용하여 pH 3까지 산성화시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하고, 95℃에서 고 진공하에 24 시간 동안 건조하여, 푸로[3,2-d]피리미 딘-2,4-디올 36 (90 mg, 91％)을 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 14 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 37
Figure 112009041148034-pct00134
푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디올 36 (39 mg, 1.0 당량)을 POCl3 (1.8 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.45 ml)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 48 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음/물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 37 (23 mg, 48％)을 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 15 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 38
Figure 112009041148034-pct00135
2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 37 (23 mg, 1.0 당량)을 메탄올 (1.7 ml)에 현탁시키고, 모르폴린 (0.09 ml, 4.0 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실 온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 38 (14 mg, 48％)을 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 16 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 39
Figure 112009041148034-pct00136
-78℃에서 THF (1.7 ml)에 용해된 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 38 (40 mg, 1.0 당량)의 용액에 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 (0.14 ml, 1.3 당량, 헥산 중 1.6 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. DMF (0.05 ml, 4.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 39 (22 mg, 50％)을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00137
실시예 17 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 45
Figure 112009041148034-pct00138
-78℃에서 THF (2.1 ml) 중 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 38 (50 mg, 1.0 당량)의 용액에 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 (0.17 ml, 1.3 당량, 헥산 중 1.6 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. THF (0.6 ml) 중 요오드 (159 mg, 3.0 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 45 (63 mg, 83％)을 수득하였다. MS (Q1) 366 (M)+.
실시예 18 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)에타논 101
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (4.17 g)을 일반 과정 B-3에 따라 전환시켜 tert-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 5.67 g을 수득하였다. Tert-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6- 일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응시켜 tert-부틸 4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 1.02 g을 수득하였다. 이어서, 상기 중간체를 일반 과정 D에 따라 5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염으로 전환시켰다.
이어서, 5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (100 mg)을 일반 과정 B에 따라 메탄술포닐아세트산과 반응시켜 101을 56 mg 생성하였다. MS (Q1) 533.2 (M)+.
실시예 19 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온 102
5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (100 mg)을 일반 과정 B에 따라 2-히드록시이소부티르산과 반응시켜 102를 40.6 mg 생성하였다. MS (Q1) 499.3 (M)+.
실시예 20 2-아미노-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온 103
5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (100 mg)을 일반 과정 B에 따라 Boc-2-아미노이소부티르산과 반응시킨 다음 TFA를 사용하여 Boc를 제거하고, 정제한 후 103을 28.8 mg 생성하였 다. MS (Q1) 498.3 (M)+.
실시예 21 (S)-2-아미노-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 104
5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (100 mg)을 일반 과정 B에 따라 Boc-알라닌과 반응시킨 다음 TFA를 사용하여 Boc를 제거하고, 정제한 후 104를 30.9 mg 생성하였다. MS (Q1) 484.3 (M)+.
실시예 22 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에타논 105
5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (100 mg)을 일반 과정 B에 따라 N,N-디메틸글리신과 반응시켜 105를 38.3 mg 생성하였다. MS (Q1) 498.3 (M)+.
실시예 23 2-아미노-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)에타논 106
5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (100 mg)을 일반 과정 B에 따라 Boc-글리신과 반응시킨 다음 TFA를 사용하여 Boc를 제거하고, 정제한 후 106을 44 mg 생성하였다. MS (Q1) 470.2 (M)+.
실시예 24 5-(4-모르폴리노-6-((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 107
일반 과정 B-3을 이용하여, 실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 및 4-피페리디노피페리딘을 반응시켜 1'-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-[1,4']바이피페리디닐을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 107을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00139
실시예 25 1-((2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 108
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 BOC-이소니페코틴산 (400 mg)의 교반 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (560 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 메틸아민 하이드로클로라이드 (280 mg) 및 트리에틸아민 (0.48 mL)을 첨가하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. HCl로 처리하여 피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드 (하이드로클로라이드 염으로 단리됨)를 수득하였다.
일반 과정 B-3을 이용하여, 실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 및 피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드를 반응시켜 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드를 수득하였다.
1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드를 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 108을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00140
실시예 26 4-((2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 109
건조 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 1-BOC-피페라진 (867 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.97 mL)을 첨가한 다음 디메틸카르바모일 클로라이드 (0.51 mL)를 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 4-디메틸카르바모일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (940 mg)를 수득하였다. 상기 화합물을 디클로로메탄/메탄올 중에서 HCl로 처리하여 피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드를 수득하였다.
일반 과정 Z를 이용하여, 실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 및 피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드를 반응시켜 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드를 수득하였다.
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드를 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 109를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00141
실시예 27 N-(2-메톡시에틸)-4-((2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸피페라진-1-카르복스아미드 110
디클로로메탄 (5 mL) 및 트리에틸아민 (0.41 ml) 중 N-BOC-피페라진 (500 mg)에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (541 mg)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 피페라진-1,4-디카르복실산 tert-부틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르 (940 mg)를 수득하였다.
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 피페라진-1,4-디카르복실산 tert-부틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르 (500 mg)에 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 (254 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-카르바모일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (304 mg)를 수득하였다. 상기 화합물을 디클로로메탄/메탄올 중에서 HCl로 처리하여 피페라진-1-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드 (하이드로클로라이드 염으로 단리됨)를 수득하였다.
일반 과정 B-3을 이용하여, 실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 및 피페라진-1-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드를 반응시켜 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드를 수득하였다.
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드를 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 110을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00142
실시예 28 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-디메틸아미노술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 111
피페라진-1-술폰산 디메틸아미드를 일반 과정 B-3에 따라 10과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-술폰산 디메틸아미드를 수득하였다.
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-술폰산 디메틸아미드를 일반 과정 A에 따라 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 111을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00143
실시예 29 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-디메틸아미노술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 112
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-술폰산 디메틸아미드 (실시예 28)를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 112를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00144
실시예 30 2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-디메틸아미노술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 113
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-술폰산 디메틸아미드 (실시예 28)를 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시피리미딘-5- 보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 113을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00145
실시예 31 5-(4-모르폴리노-6-((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 114
1'-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-[1,4']바이피페리디닐 (실시예 24)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 114를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00146
실시예 32 1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 115
1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드 (실시예 25)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 115를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00147
실시예 33 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-이소프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 116
디클로로메탄 (5 mL) 중 일반 과정 B-3으로부터 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[3,2-d]피리미딘 (500 mg), 이소프로필술포닐 클로라이드 (0.26 mL) 및 트리에틸아민 (0.57 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 표준 후처리하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-[4-(프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
일반 과정 A를 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-[4-(프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-티에노[3,2-d]피리미딘을 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 116을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00148
실시예 34 2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-7-메틸-6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 117
Figure 112009041148034-pct00149
4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.015 g), 나트륨 티오메톡사이드 (635 mg)의 혼합물을 디메틸포름아미드 (10 mL) 중에서 80℃로 가열하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축시킨 다음 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸술파닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (600 mg)를 수득하였다. 클로로포름 (15 mL) 중 4-메틸술파닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (600 mg)의 용액에 mCPBA (1.46 g)를 첨가하였다. 2 일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 4-메탄술포닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (505 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 디클로로메탄/메탄올 중에서 HCl로 처리하여 4-(메틸술포닐)피페리딘 (하이드로클로라이드 염으로 단리됨)을 수득하였다.
4-메탄술포닐-피페리딘 HCl 염을 일반 과정 B-3에 따라 2-클로로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드와 반응시켜 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (하기 기재됨)을 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 117을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00150
실시예 35 5-(7-메틸-6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 118
2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (실시예 34)을 일반 과정 A에 따라 2-아미노-피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 118을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00151
실시예 36 5-(7-메틸-6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 119
2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (실시예 34)을 일반 과정 A에 따라 2-아미노-피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 119를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00152
실시예 37 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-페닐술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 120
디클로로메탄 (5 mL) 중 일반 과정 B-3으로부터의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[3,2-d]피리미딘 (500 mg), 벤젠술포닐 클로라이드 (0.30 mL) 및 트리에틸아민 (0.57 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 표준 후처리하여 6-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
일반 과정 A를 이용하여, 6-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 120을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00153
실시예 38 5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 121
일반 과정 A를 이용하여, 일반 과정 B-3에 따른 6-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 121을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00154
실시예 39 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-시클로프로필술포닐피페라진-1- 일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 122
디클로로메탄 (5 mL) 중 일반 과정 B-3에 따른 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[3,2-d]피리미딘 (500 mg), 시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.24 mL) 및 트리에틸아민 (0.57 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 표준 후처리하여 2-클로로-6-(4-시클로프로판술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
일반 과정 A를 이용하여, 2-클로로-6-(4-시클로프로판술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 122를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00155
실시예 40 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-시클로프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 123
일반 과정 A를 이용하여, 일반 과정 B-3에 따른 2-클로로-6-(4-시클로프로판술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (실시예 39)을 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 123을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00156
실시예 41 1-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 124
일반 과정 B-3에 따라 제조된 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드를 일반 과정 A에 의해 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 124를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00157
실시예 42 1-((2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드 125
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 BOC-이소니페코틴산 (400 mg)의 교반 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (560 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 디메틸아민 하이드로클로라이드 (280 mg) 및 트리에틸아민 (0.48 mL)을 첨가하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 4-디메틸카르바모일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. HCl로 BOC 기를 제거하여 피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드 (하이드로클로라이드 염으로 단리됨)를 수득하였다.
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (실시예 3) 및 피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드를 반 응시켜 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드를 수득하였다.
1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드를 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 125를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00158
실시예 43 4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 126
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 및 피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드 (실시예 26)를 반응시켜 4-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드를 수득하였다.
4-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 126을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00159
실시예 44 1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드 127
1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드 (실시예 43)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 127을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00160
실시예 45 4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 128
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (일반 과정 D-2) 및 피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드를 반응시켜 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드를 수득하였다.
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 128 을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00161
실시예 46 5-(6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 129
4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.015 g), 나트륨 티오메톡사이드 (635 mg)의 혼합물을 디메틸포름아미드 (10 mL) 중에서 80℃로 가열하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축시킨 다음 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸술파닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (600 mg)를 수득하였다. 클로로포름 (15 mL) 중 4-메틸술파닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (600 mg)의 용액에 mCPBA (1.46 g)를 첨가하였다. 2 일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 4-메탄술포닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (505 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 디클로로메탄/메탄올 중에서 HCl로 처리하여 4-메탄술포닐-피페리딘 (하이드로클로라이드 염으로 단리됨)을 수득하였다.
일반 과정 B-3에 따라, 4-메탄술포닐-피페리딘 하이드로클로라이드 염을 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10과 반응시켰 다. 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 129를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00162
실시예 47 5-(6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 130
실시예 46에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 130을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00163
실시예 48 2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 131
실시예 46에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4- 모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 131을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00164
실시예 49 2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 132
1'-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-[1,4']바이피페리디닐 (실시예 24)을 일반 과정 A에 따라 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 132를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00165
실시예 50 1-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드 133
1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드 (실시예 45)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 133을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00166
실시예 51 2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 134
1'-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-[1,4']바이피페리디닐 (실시예 24)을 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 134를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00167
실시예 52 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)티아졸-2-아민 135
무수 DMA 중 일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘 (180 mg, 0.42 mmol), (5-트리부틸스탄닐-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (306 mg, 0.625 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.021 mmol)의 현탁액을 150℃에서 10 분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 조 반응물을 예비조절된 SCX 카트리지 상에 로딩하고, 카트리지를 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한 후에 메탄올 중의 7 N 암모니아로 용리하여 조 물질을 수득하였다. 상기 조 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 10％ 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 정제하여 135를 백색 고체로서 수득하였다 (63 mg, 30％).
Figure 112009041148034-pct00168
실시예 53 5-(6-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 136
1,2-디클로로에탄 (2.5 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 1-(N-메틸피페리딘-4-일-메틸)피페라진 (150 mg, 0.7 mmol) 및 AcOH (30 μL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10 분 교반한 후, Na(OAc)3BH (130 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 혼합물을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 136 (8 mg)을 제공하였다. MS (Q1) 510 (M)+.
실시예 54 5-(6-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 137
1,2-디클로로에탄 (2.5 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-카르브알데히드 (150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 1-(2-메톡시에틸)피페라진 (110 μL, 0.7 mmol) 및 AcOH (30 μL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10 분 교반한 후, Na(OAc)3BH (130 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 혼합물을 일반 과정 A를 이용하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 137 (43 mg)을 제공하였다. MS (Q1) 471 (M)+.
실시예 55 5-(4-모르폴리노-6-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 138
1,2-디클로로에탄 (2.5 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 1-(2-피리미딜)피페라진 (110 μL, 0.7 mmol) 및 AcOH (30 μL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10 분 교반한 후, Na(OAc)3BH (130 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 혼합물을 일반 과정 A를 이용하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 138 (5 mg)을 제공하였다. MS (Q1) 491 (M)+.
실시예 56 6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘 139
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (100 mg)을 일반 과정 C의 프로토콜에 따라 N-메틸피페라진과 반응시켰다. 이어서, 조 물질의 절반을 일반 과정 A에 따라 피리딘-3-보론산과 함께 사용하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 139를 수득하였다. MS (Q1) 411 (M)+.
실시예 57 4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)-6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 140
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (100 mg)을 일반 과정 C의 프로토콜에 따라 2-(피롤리딘-1-일)피페리딘과 반응시켰다. 이어서, 조 물질의 절반을 일반 과정 A에 따라 피리딘-3-보론산과 함께 사용하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 140을 12 mg 수득하였다. MS (Q1) 465 (M)+.
실시예 58 6-((3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘 141
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (100 mg)을 일반 과정 C의 프로토콜에 따라 3-(메탄술포닐)피롤리딘과 반응시켰다. 이어서, 조 물질의 절반을 일반 과정 A에 따라 피리딘-3-보론산과 함께 사용하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 141을 47 mg 수득하였다. MS (Q1) 460 (M)+.
실시예 59 1-((4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 142
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (100 mg)을 일반 과정 C의 프로토콜에 따라 4-히드록시피페리딘과 반응시켰다. 이어서, 조 물질의 절반을 일반 과정 A에 따라 피리딘-3-보론산과 함께 사용하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 142를 24 mg 수득하였다. MS (Q1) 412 (M)+.
실시예 60 2-(1-((4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)에탄올 143
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (100 mg)을 일반 과정 C의 프로토콜에 따라 2-(피페리딘-4-일)에탄올과 반응시켰다. 이어서, 조 물질의 절반을 일반 과정 A에 따라 피리딘-3-보론산과 함께 사용하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 143을 42 mg 수득하였다. MS (Q1) 440 (M)+.
실시예 61 5-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 144
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (100 mg)을 일반 과정 C의 프로토콜에 따라 N-메틸피페라진과 반응시켰다. 이어서, 조 물질의 절반을 일반 과정 A에 따라 사용하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 144를 4 mg 수득하였다. MS (Q1) 427 (M)+.
실시예 62 5-(4-모르폴리노-6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 145
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (100 mg)을 일반 과정 C의 프로토콜에 따라 2-(피롤리딘-1-일)피페리딘과 반응시켰다. 이어서, 조 물질의 절반을 일반 과정 A에 따라 사용하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 145를 1 mg 수득하였다. MS (Q1) 481 (M)+.
실시예 63 5-(6-((3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 146
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (100 mg)을 일반 과정 C의 프로토콜에 따라 3-(메탄술포닐)피롤리딘과 반응시켰다. 이어서, 조 물질의 절반을 일반 과정 A에 따라 사용하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 146을 32 mg 수득하였다. MS (Q1) 476 (M)+.
실시예 64 1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 147
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (100 mg)을 일반 과정 C의 프로토콜에 따라 4-히드록시피페리딘과 반응시켰다. 이어서, 조 물질의 절반을 일반 과정 A에 따라 사용하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 147을 9 mg 수득하였다. MS (Q1) 428 (M)+.
실시예 65 (R)-1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에 노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-3-올 148
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (50 mg)을 일반 과정 C의 프로토콜에 따라 3-(R)-히드록시피페리딘과 반응시켰다. 이어서, 조 물질을 일반 과정 A에 따라 사용하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 148을 25 mg 수득하였다. MS (Q1) 428 (M)+.
실시예 66 2-(1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)에탄올 149
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (100 mg)을 일반 과정 C의 프로토콜에 따라 2-(피페리딘-4-일)에탄올과 반응시켰다. 이어서, 조 물질의 절반을 일반 과정 A에 따라 사용하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 149를 25 mg 수득하였다. MS (Q1) 456 (M)+.
실시예 67 (R)-1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피롤리딘-3-올 150
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (100 mg)을 일반 과정 C의 프로토콜에 따라 3-(S)-히드록시피롤리딘과 반응시켰다. 이어서, 조 물질을 일반 과정 A에 따라 사용하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 150을 8 mg 수득하였다. MS (Q1) 414 (M)+.
실시예 68 2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘 151
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메 틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 151을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00169
실시예 69 4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-2-(티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 152
무수 DMA 중 일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (144 mg, 0.33 mmol), 5-트리부틸스탄나닐-티아졸 (187 mg, 0.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.017 mmol)의 현탁액을 150℃에서 10 분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 조 반응물을 예비조절된 SCX 카트리지 상에 로딩하고, 카트리지를 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한 후에 메탄올 중의 7 N 암모니아로 용리하여 조 물질을 수득하였다. 상기 조 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 5％ 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 정제하여 152를 회백색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 50％).
Figure 112009041148034-pct00170
실시예 70 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)티아졸-2-아민 153
무수 DMA 중 일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (201 mg, 0.465 mmol), (5- 트리부틸스탄닐-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (341 mg, 0.7 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.023 mmol)의 현탁액을 150℃에서 10 분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 에틸 아세테이트/물로 추출하고, 용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 10％ 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 정제하여 153을 회백색 고체로서 수득하였다 (84 mg, 36％).
Figure 112009041148034-pct00171
실시예 71 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-((2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복스아미드 154
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드 (실시예 27)를 일반 과정 A에 따라 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 154를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00172
실시예 72 4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피페라진-1-카르복스아미드 155
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드 (실시예 27)를 일반 과정 A에 따라 5- (4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 155를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00173
실시예 73 4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피페라진-1-카르복스아미드 156
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드 (실시예 27)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 156을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00174
실시예 74 2-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올 157
1,2-디클로로에탄 (45 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (1.3 g, 4.6 mmol)의 용액에 1-(2-히드록시에틸)피페라진 (0.8 mL, 6.4 mmol) 및 AcOH (260 μL, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10 분 교반한 후, Na(OAc)3BH (1.2 g, 5.5 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였 다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 중간체의 일부 (0.4 mmol)를 일반 과정 A를 이용하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 157 (21 mg)을 제공하였다. MS (Q1) 456 (M)+.
실시예 75 2-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올 158
1,2-디클로로에탄 (45 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (1.3 g, 4.6 mmol)의 용액에 1-(2-히드록시에틸)피페라진 (0.8 mL, 6.4 mmol) 및 AcOH (260 μL, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10 분 교반한 후, Na(OAc)3BH (1.2 g, 5.5 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 중간체의 일부 (0.4 mmol)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 158 (15 mg)을 제공하였다. MS (Q1) 457 (M)+.
실시예 76 5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 159
2-클로로-6-((4-Boc-피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (200 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 7과 반응시킨 다음, 디옥산 중의 1 N HCl을 사용하여 Boc를 제거하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 159를 생성하였다. MS (Q1) 413 (M)+.
실시예 77 5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 160
2-클로로-6-((4-Boc-피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (200 mg)을 일반 과정 A에 따라 사용한 다음, 디옥산 중의 1 N HCl을 사용하여 Boc를 제거하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 160을 36 mg 생성하였다. MS (Q1) 372 (M)+.
실시예 78 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 161
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 161을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00175
실시예 79 2-(4-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포 닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 162
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 4-메톡시-3-피리딘보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 162를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00176
실시예 80 2-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 163
클로로포름 중 1-BOC-피페라진 (387 mg), 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (0.43 mL) 및 트리에틸아민 (0.58 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 4-디메틸카르바모일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (558 mg)를 수득하였다. 상기 화합물을 디클로로메탄/메탄올 중에서 HCl로 처리하여 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (하이드로클로라이드 염으로 단리됨)를 수득하였다.
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (실시예 3) 및 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드를 반응시켜 2-[4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드를 수득하였다.
2-[4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 163을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00177
실시예 81 6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 164
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 164를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00178
실시예 82 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 165
1 M KOAc 수용액 (3 당량) 및 동일한 부피의 아세토니트릴 (3 당량) 중 2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노푸로[2,3-d]피리미딘 (1 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (1.7 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.1 당량)를 밀봉된 마이크 로파 반응기에서 12 분 동안 140℃로 가열하였다. 완료된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 165를 34 mg 수득하였다. MS (Q1) 476 (M)+.
실시예 83 4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 166
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드 (실시예 45)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 166을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00179
실시예 84 2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘 167
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 167을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00180
실시예 85 N,1-디메틸-N-((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-아민 168
1-메틸-4-(메틸아미노)-피페리딘을 일반 과정 B-3에 따라 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민을 수득하였다.
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민을 일반 과정 A에 따라 피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 168을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00181
실시예 86 6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘 169
N-메틸피페라진을 일반 과정 B-3에 따라 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 수득하였 다.
2-클로로-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 169를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00182
실시예 87 5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-카르보니트릴 170
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 3-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 170을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00183
실시예 88 2-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-N,2-디메틸프로판아미드 171
디클로로메탄 (10 mL), 수성 중탄산나트륨 (2 M, 10 mL) 및 수성 탄산나트륨 (2 M, 10 mL)의 혼합물에 0℃에서 메틸아민 하이드로클로라이드 (300 mg)를 첨가하였다. 여기에 2-브로모이소부티릴 브로마이드 (0.50 mL)를 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 2 시간 후, 표준 후처리하여 2-브로모-2,N-디메틸-프로피온아미드 (548 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
2-브로모-2,N-디메틸-프로피온아미드 (312 mg), 1-BOC-피페라진 (323 mg) 및 산화은 (800 mg)의 혼합물을 톨루엔 (5 mL) 중에서 환류하에 교반하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 클로로포름으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 4-(1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (461 mg)를 수득하였다. HCl로 BOC 기를 제거하여 N-메틸-2-피페라진-1-일-이소부티르아미드 (하이드로클로라이드 염으로 단리됨)를 수득하였다.
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (실시예 3) 및 N-메틸-2-피페라진-1-일-이소부티르아미드를 반응시켜 2-[4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 수득하였다.
2-[4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 171을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00184
실시예 89 2-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 172
2-[4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드 (실시예 80)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 172를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00185
실시예 90 2-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-N,2-디메틸프로판아미드 173
2-[4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-이소부티르아미드 (실시예 88)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 173을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00186
실시예 91 N,N-디메틸-2-(4-((2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미드 174
2-[4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드 (실시예 80)를 일반 과정 A에 따라 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 174를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00187
실시예 92 4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 175
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드 (실시예 45)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 175를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00188
실시예 93 2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 176
건조 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-이소프로필이미다졸 (28 mg)에 나트륨 하이드라이드 (10 mg, 광유 중의 60％ 분산액)를 첨가하였다. 30 분 후, 일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 45 분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 176을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00189
실시예 94 N,2-디메틸-2-(4-((2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판아미드 177
2-[4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-이소부티르아미드 (실시예 88)를 일반 과정 A에 따라 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 177을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00190
실시예 95 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논 178
1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논 (60 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 34 mg과 반응시켰다. 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 178을 6.9 mg 수득하였다. MS (Q1) 485.1 (M)+.
실시예 96 1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논 179
2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미 딘의 HCl 염 (300 mg)을 일반 과정 B에 따라 글리콜산과 반응시켜 1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논을 306 mg 수득하였다.
1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논 (60 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 34 mg과 반응시켰다. 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 179를 23 mg 수득하였다. MS (Q1) 484.1 (M)+.
실시예 97 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논 180
일반 과정 D-2로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (720 mg)를 일반 과정 B-4에 따라 Boc-피페라진과 반응시켜 tert-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 생성하였다. Tert-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.1 g)를 일반 과정 D에 따라 2-클로로-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘의 HCl 염으로 전환시켰다. 2-클로로-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘 (600 mg)을 일반 과정 B에 따라 글리콜산과 반응시켜 1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논을 수득하였다. 1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논 (265 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응시켜 180을 수득하였다. MS (Q1) 471.2 (M)+.
실시예 98 1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논 181
1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논 (265 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 반응시켜 181을 16.5 mg 수득하였다. MS (Q1) 470.2 (M)+.
실시예 99 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 182
2-클로로-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘 (600 mg)을 일반 과정 B에 따라 락트산과 반응시켜 (S)-1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온을 수득하였다.
(S)-1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (265 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응시켜 182를 64 mg 수득하였다. MS (Q1) 485.2 (M)+.
실시예 100 (S)-1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 183
(S)-1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (265 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 반응시켜 183을 113 mg 수득하였다. MS (Q1) 484.3 (M)+.
실시예 101 N-(5-(6-((4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 184
1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에타논 (110 mg)을 피리딘 500 μL 중에서 아세트산 무수물 80 μL와 40℃에서 밤새 반응시켜 N-(5-(4-모르폴리노-6-((4-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)아세틸)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 수득하였다. 상기 중간체에 과정 D를 적용하여 THP 보호기를 제거하고, 정제한 후, 184를 6.3 mg 수득하였다. MS (Q1) 512.3 (M)+.
실시예 102 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논 185
일반 과정 B-3으로부터의 tert-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (800 mg)를 일반 과정 D에 따라 2-클로로-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘의 HCl 염으로 전환시켰다.
2-클로로-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 (630 mg)을 일반 과정 B에 따라 글리콜산과 반응시켜 1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논을 수득하였다.
1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논 (730 mg)을 에틸 아세테이트 중에서 파라-톨루엔술폰산 17 mg 및 3,4-디히드로-2H-피란 245 μL와 밤새 반응시켜 1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에타논을 수득하였다.
1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에타논 (250 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응시켜 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에타논을 생성하였다.
1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에타논 (75 mg)에 일반 과정 D를 적용하여 보호기를 제거하고, 정제한 후, 185를 12.4 mg 수득하였다. MS (Q1) 471.2 (M)+.
실시예 103 1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논 186
일반 과정 B-3에 따라 제조된 1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에타논 (250 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 반응시켜 1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에타논을 수득하였다.
1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에타논 (75 mg)에 일반 과정 D를 적용하여 보호기를 제거하고, 정제한 후, 186을 3.1 mg 수득하였다. MS (Q1) 470.2 (M)+.
실시예 104 5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피라진-2-아민 187
2-클로로-6-((4-메탄술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (75 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-아미노피라진-2-보론산 피나콜 에스테르와 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 187을 20 mg 수득하였다. MS (Q1) 491 (M)+.
실시예 105 2-(5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일아미노)에탄올 188
2-클로로-6-((4-메탄술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (100 mg)을 일반 과정 A에 따라 2-플루오로피리딘-5-보론산과 반응시켰다. 조 물질의 절반을 과량의 DMF 중 히드록실 아민과 함께 마이크로파하에 가열하고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 188을 수득하였다. MS (Q1) 534 (M)+.
실시예 106 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-올 189
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-((4-메탄술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (100 mg)을 일반 과정 A에 따라 사용하고, 보론산으로서 2-메톡시피리딘-5-보론산을 사용하였다. 생성된 조 물질 (60 mg)을 아세트산 중의 48％ HBr 1 mL로 처리하고, 마이크로파하에 6 분 동안 125℃로 가열하였다. 2-히드록시피리딘을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 증발시킨 후, 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 189를 17 mg 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00191
실시예 107 5-(6-((1-메틸피페리딘-4-일-N-메틸아미노)메틸)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 190
실시예 115에 따른 N-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (0.23 mmol)을 일반 과정 A: 스즈끼(Suzuki) 커플링을 이용하여 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 190 (TFA 염)을 5％의 수율로 수득하였다. MS (Q1) 469 (M)+.
실시예 108 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 191
실시예 133으로부터의 2-클로로-6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (2.24 mmol)을 일반 과정 A: 스즈끼 커플링을 이용하여 반응시키고, 침전물을 여과제거함으로써 후처리하고, 1 M HCl 중에 용해시키고, 생성된 수성층을 NaHCO3을 사용하여 염기성화시키고, EtOAc 및 DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 191을 88％의 수율로 수득하였다 (추가의 정제는 필요하지 않음). MS (Q1) 505 (M)+.
실시예 109 7-메틸-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-2-(피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 192
실시예 133으로부터의 2-클로로-6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (0.24 mmol)을 일반 과정 A: 스즈끼 커플링을 이용하여 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 192 (TFA 염)를 12％의 수율로 수득하였다. MS (Q1) 490 (M)+.
실시예 110 (S)-1-((S)-4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 193
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (200 mg)을 일반 과정 B-3에 따라 (S)-4-N-트리틸-2-메틸-피페라진과 반응시켰다. 이어서, 조 생성물을 메탄올 10 mL 중에 용해시키고, 수시간 동안 농축된 HCl 0.5 mL와 반응시킨 후 NaOH를 사용하여 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 증발시킨 후, 2-클로로-6-(((S)-2-메틸피페라진-1-일)메틸-4-모르폴리노티 에노[3,2-d]피리미딘 200 mg을 함유한 조 반응 혼합물을 일반 과정 B-2에 따라 락트산과 반응시켰다. (S)-1-((S)-4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 120 mg을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 88 mg과 반응시켜 193을 19.6 mg 수득하였다. MS (Q1) 498.3 (M)+.
실시예 111 2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 194
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-((4-메탄술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-피콜린-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 194를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00192
실시예 112 N-메틸-5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 195
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-((4-메탄술포닐-피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 tert-부틸 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘-2-일(메틸)카르바메이트 (문헌 [Kumar et al (2003) J. Label Compd. Radiopharm., 46:1055-1065])와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 195를 수득하였다 (주: BOC 기는 스즈끼 반응 동안 제거 됨).
Figure 112009041148034-pct00193
실시예 113 N-메틸-N-(5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 196
N-메틸-5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 195 (1 당량)를 건조 CH2Cl2 (10 mL) 중에서 밤새 실온에서 아세틸 클로라이드 (1 당량) 및 NEt3 (1 당량)과 함께 교반하였다. 물/CH2Cl2로 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 196 (28％)을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00194
실시예 114 5-(6-((1-메틸피페리딘-4-일아미노)N-메틸아미노메틸)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 197
실시예 115에 따른 N-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (0.23 mmol)을 일반 과정 A: 스즈끼 커플링을 이용하여 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 197 (TFA 염)을 15％의 수율로 수득하였다. MS (Q1) 453 (M)+.
실시예 115 N,1-디메틸-N-((7-메틸-4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-아민 198
2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (0.5 g)를 1,2-DCE 10 mL 중에 용해시키고, AcOH 1.0 당량 및 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘 1.3 당량을 첨가하고, 반응물을 15 분 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응물을 24 시간 동안 교반한 후에 생성물의 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 N-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,1-디메틸피페리딘-4-아민 0.61 g (88％ 수율)을 수득하였다. MS (Q1) 411 (M)+.
N-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (0.23 mmol)을 일반 과정 A: 스즈끼 커플링을 이용하여 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 198 (TFA 염)을 67％의 수율로 수득하였다. MS (Q1) 453 (M)+.
실시예 116 N-(5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)포름아미드 199
0℃의 96％ 포름산 중 236 (1.0 당량)의 용액 (0.07 M)에 아세트산 무수물 (60 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 60 시간 동안 교반하 였다. 물/메탄올 (1:1)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 상기 중간체를 역상 HPLC에 의해 정제하여 199를 5 mg 수득하였다. MS (Q1) 502 (M+).
실시예 117 N-(5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-일)포름아미드 200
0℃의 96％ 포름산 중 실시예 138로부터의 221 (1.0 당량)의 용액 (0.01 M)에 아세트산 무수물 (60 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 60 시간 동안 교반하였다. 물/메탄올 (1:1)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 상기 중간체를 역상 HPLC에 의해 정제하여 200을 3 mg 수득하였다. MS (Q1) 519 (M+).
실시예 118 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 201
2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (495 mg)를 일반 과정 B-3에 따라 Boc-피페라진과 반응시켜 tert-부틸 4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Tert-부틸 4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (777 mg)에 일반 과정 E를 적용하여 2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘의 HCl 염을 수득 하였다. 2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘의 HCl 염 (590 mg)을 일반 과정 B-2에 따라 락트산과 반응시켜 (S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온을 수득하였다.
(S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (60 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 50 mg과 반응시켜 201을 10 mg 수득하였다. MS (Q1) 499.3 (M)+.
실시예 119 (S)-1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 202
(S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (60 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 50 mg과 반응시켜 202를 67.3 mg 수득하였다. MS (Q1) 498.3 (M)+.
실시예 120 (S)-2-히드록시-1-(4-((2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 203
(S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (60 mg)을 일반 과정 A에 따라 2-메톡시피리미딘-5-일-5-보론산 35 mg과 반응시켜 203을 7.2 mg 수득하였다. MS (Q1) 514.3 (M)+.
실시예 121 (S)-2-히드록시-1-(4-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 204
(S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (60 mg)을 일반 과정 A에 따라 6-메톡시피리딘-3-일-3-보론산 35 mg과 반응시켜 204를 51.7 mg 수득하였다. MS (Q1) 513.3 (M)+.
실시예 122 (S)-2-히드록시-1-(4-((7-메틸-4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 205
(S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (60 mg)을 일반 과정 A에 따라 피리미딘-5-일-5-보론산 28 mg과 반응시켜 205를 45.7 mg 수득하였다. MS (Q1) 484.3 (M)+.
실시예 123 (S)-2-히드록시-1-(4-((7-메틸-4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 206
(S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (60 mg)을 일반 과정 A에 따라 피리딘-3-일-3-보론산 27 mg과 반응시켜 206을 56.2 mg 수득하였다. MS (Q1) 483.3 (M)+.
실시예 124 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 207
2-클로로-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 (600 mg)을 일반 과정 B에 따라 락트산과 반응시켜 (S)-1-(4-((2-클로로-4 모르폴리노티 에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온을 수득하였다.
(S)-1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (61 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 51 mg과 반응시켜 207을 34.2 mg 수득하였다. MS (Q1) 485.3 (M)+.
실시예 125 (S)-1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 208
(S)-1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (61 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 50 mg과 반응시켜 208을 63.4 mg 수득하였다. MS (Q1) 484.3 (M)+.
실시예 126 (S)-2-히드록시-1-(4-((2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 209
(S)-1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (61 mg)을 일반 과정 A에 따라 2-메톡시피리미딘-5-일-5-보론산 35 mg과 반응시켜 209를 33.3 mg 수득하였다. MS (Q1) 500.3 (M)+.
실시예 127 (S)-2-히드록시-1-(4-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 210
(S)-1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라 진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (61 mg)을 일반 과정 A에 따라 6-메톡시피리딘-3-일-3-보론산 35 mg과 반응시켜 210을 39.4 mg 수득하였다. MS (Q1) 499.3 (M)+.
실시예 128 (S)-2-히드록시-1-(4-((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 211
(S)-1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (61 mg)을 일반 과정 A에 따라 피리미딘-5-일-5-보론산 29 mg과 반응시켜 211을 20.9 mg 수득하였다. MS (Q1) 470.3 (M)+.
실시예 129 (S)-2-히드록시-1-(4-((4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 212
(S)-1-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (61 mg)을 일반 과정 A에 따라 피리딘-3-일-3-보론산 28 mg과 반응시켜 212를 18.1 mg 수득하였다. MS (Q1) 469.3 (M)+.
실시예 130 N,1-디메틸-N-((4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-아민 213
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (0.5 g, 1.8 mmol)의 용액에 N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (0.3 g, 2.3 mmol) 및 AcOH (100 μL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10 분 교반한 후, Na(OAc)3BH (0.5 g, 2.1 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 유기층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (95 : 5의 CH2Cl2 : MeOH 중의 2 M NH3)에 의해 정제하였다. 정제된 중간체의 일부 (0.3 mmol)를 일반 과정 A에 따라 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 213 (27 mg)을 제공하였다. MS (Q1) 439 (M)+.
실시예 131 N,1-디메틸-N-((4-모르폴리노-2-(6-아미노피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-아민 214
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (0.5 g, 1.8 mmol)의 용액에 N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (0.3 g, 2.3 mmol) 및 AcOH (100 μL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10 분 교반한 후, Na(OAc)3BH (0.5 g, 2.1 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (95 : 5의 CH2Cl2 : MeOH 중의 2 M NH3)에 의해 정제하였다. 정제된 중간체의 일부 (0.3 mmol)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 214 (25 mg)를 제공하였다. MS (Q1) 454 (M)+.
실시예 132 N-(5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-일)아세트아미드 215
실시예 138로부터의 화합물 221 (1.0 당량)을 80℃에서 피리딘 중의 아세틸 클로라이드 (대략 0.1 M, 60 당량)로 처리하였다. 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물/메탄올 (1:1)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 상기 중간체를 역상 HPLC에 의해 정제하여 215를 13 mg 수득하였다. MS (Q1) 533 (M+).
실시예 133 5-(6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 216
2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (0.58 g) 및 BOC-피페라진 (1.3 당량)을 1,2-DCE 10 mL 중에 용해시키고, AcOH (1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.2 당량)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응의 완료를 LCMS에 의해 확인한 다음 용액을 포화된 NaHCO3으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물 A 880 mg (97％ 수율)을 수득하였다. 화합물 A를 디클로로메탄 8 mL 및 MeOH 2 mL 중에 용해시킨 다음 4 N HCl/디옥산 10 mL를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 BOC 탈보호를 LCMS에 의해 확 인하였고, 용매를 진공하에 제거하였다. 상기 물질을 디클로로메탄 20 mL 및 Et3N (1.3 당량) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, MeO2SCl (1.2 당량)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, Et3N (5.2 당량) 및 MeO2SCl (1.2 당량)을 더 첨가하고 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응은 LCMS에 의해 완료된 것으로 판단되었고, 반응물을 H2O로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 0.84 g 수득하였다 (총 수율: 97％). MS (Q1) 447 (M)+.
2-클로로-6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (0.24 mmol)을 일반 과정 A: 스즈끼 커플링을 이용하여 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 216 (TFA 염)을 42％의 수율로 수득하였다. MS (Q1) 504 (M)+.
실시예 134 7-메틸-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘 217
실시예 133으로부터의 2-클로로-6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (0.24 mmol)을 일반 과정 A: 스즈끼 커플링을 이용하여 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 217 (TFA 염)을 25％의 수율로 수득하였다. MS (Q1) 489 (M)+.
실시예 135 N-((2-(2-아미노피리딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d] 피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸(N-1-메틸술포닐)피페리딘-4-아민 218
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-메틸-아민 (실시예 137)을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 218을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00195
실시예 136 N-((2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸(N-1-메틸술포닐)피페리딘-4-아민 219
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-메틸-아민 (실시예 137)을 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 219를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00196
실시예 137 N-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸(N-1-메틸술포닐)피페리딘-4-아민 220
1-메탄술포닐-피페리딘-4-온 (331 mg)을 표준 조건하에 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-아민 (430 mg)으로 환원성 아미노화시킨 다음 수성 후처리하고, 실리카 상에서 정제하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일 -티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-메틸-아민 (520 mg)을 수득하였다.
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-메틸-아민을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 220을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00197
실시예 138 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 221
Figure 112009041148034-pct00198
2-클로로-6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 B에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 221을 10 mg 수득하였다. MS (Q1) 491 (M+).
실시예 139 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 222
2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 (실시예 153에서 제조됨)을 일반 과정 E에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 5-(6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민을 4 mg 수득하였다. MS (Q1) 475 (M+).
실시예 140 N-(5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 223
화합물 236 (1.0 당량)을 80℃의 아세틸 클로라이드 중 피리딘 (대략 0.1 M, 10 당량)으로 처리하였다. 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물/메탄올 (1:1)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 상기 중간체를 역상 HPLC에 의해 정제하여 223을 14 mg 수득하였다. MS (Q1) 516 (M+).
실시예 141 4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-2-(피리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘 224
2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 (실시예 153)을 일반 과정 E에 따라 피리딘-3-보론산과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 224를 14 mg 수득하였다. MS (Q1) 459 (M+).
실시예 142 2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 225
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메 틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 225를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00199
실시예 143 (5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)푸란-2-일)메탄올 226
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 5-포르밀-2-푸란보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 5-[6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-푸란-2-카르브알데히드를 수득하였다.
5-[6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-푸란-2-카르브알데히드를 메탄올 중 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 226을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00200
실시예 144 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 227
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-메톡시-5-피리딘보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 227을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00201
실시예 145 4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)-2-(4-N-메틸피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘 228
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 4-피리딘보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 228을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00202
실시예 146 (5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메탄올 229
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 5-포르밀-2-티오펜보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 5-[6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-티오펜-2-카르브알데히드 를 수득하였다.
5-[6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-티오펜-2-카르브알데히드를 메탄올 중 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 229를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00203
실시예 147 2-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘 230
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 3-메톡시피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 230을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00204
실시예 148 2-(푸란-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 231
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 3-푸란보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 231을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00205
실시예 149 (5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)메탄올 232
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 5-포르밀피리딘보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)니코틴알데히드를 80％의 순도로 수득하였다.
건조 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)니코틴알데히드 (95 mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (55 mg)를 밤새 40℃에서 가열하였다. 이어서, 추가 분량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (49 mg)를 첨가하고 추가 4 시간 동안 계속 가열하였다. 물/CH2Cl2로 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 232 (37 mg)를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00206
실시예 150 N-(5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 233
건조 DCM (3 ml) 및 트리에틸아민 (1.5 당량, 114 uL) 중 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (120 mg)에 아세트산 무수물 (1.1 당량, 57 ul)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄/염수로 추출하고, 실리카 상에서 정제하여 N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]-아세트아미드를 66 mg 수득하였다.
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]-아세트아미드와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 233을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00207
실시예 151 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 234
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 234를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00208
실시예 152 (5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)메탄올 235
건조 DMF 중 5-[6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피리딘-3-카르브알데히드 241 (실시예 158) 60 mg에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (66 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 40℃에서 가열하였다. SCX-2 카트리지를 후처리한 후, 실리카 상에서 정제하고 DCM/헥산으로부터 재결정화시켜 235 (45 mg)를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00209
실시예 153 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 236
Figure 112009041148034-pct00210
실시예 20에 따라 제조된 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 39 (65 mg, 1.0 당량)를 1,2-디클로로에탄 (9.7 ml) 중에 용해시키고, 1-메탄술포닐피페라진의 하이드로클로라이드 염 (69 mg, 1.4 당량), 나트륨 아세테이트 (28 mg, 1.4 당량) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (0.27 ml, 10 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (62 mg, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 사용하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 (70 mg, 68％)을 수득하였다. MS (Q1) 416 (M+).
2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 E에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 236을 22 mg 수득하였다. MS (Q1) 474 (M+).
실시예 154 2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘 237
2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 (실시예 153)을 일반 과정 E에 따라 2-메톡시피리미딘-5-보론산과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 237을 4 mg 수득하였다. MS (Q1) 490 (M+).
실시예 155 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-카르브알데히드 238
2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 (실시예 153)을 일반 과정 E에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드와 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 238을 11 mg 수득하였다. MS (Q1) 487 (M+).
실시예 156 2-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘 239
2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 (실시예 153)을 일반 과정 E에 따라 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 239를 29 mg 수득하였다. MS (Q1) 489 (M+).
실시예 157 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 240
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노-피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 240을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00211
실시예 158 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-카르브알데히드 241
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 5-포르밀피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 241을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00212
실시예 160 2-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 243
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 3-메톡시피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 243을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00213
실시예 161 N,N-디메틸-5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 244
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-디메틸아미노-피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 244를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00214
실시예 162 4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-2-(피리미딘-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘 245
2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 (실시예 153)을 일반 과정 E에 따라 피리미딘-5-보론산과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 6-((4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘을 30 mg 수득하였다. MS (Q1) 460 (M+).
실시예 163 2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 246
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-메톡시-5-피리미딘-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 246을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00215
실시예 164 1-(5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)우레아 247
실온의 아세토니트릴 중 236 (1.0 당량)의 용액 (0.1 M)에 클로로술포닐 이소시아네이트 (10 당량)를 적가하였다. 반응물을 40 분 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물에 2 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6 M NaOH를 사용하여 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 247을 6 mg 수득하였다. MS (Q1) 517 (M+).
실시예 174 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-메틸술포닐아민 257
피리딘 (2 ml) 중 5-[6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피리딘-2-일아민 240 (100 mg)에 메탄술포닐 클로라이드 (4 당량, 60 μl)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 디클로로메탄/염수로 추출하고, 실리카 상에서 정제하고, DCM/에테르로 연화처리하여 257 (23 mg)을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00216
실시예 175 6-메틸-5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 258
6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘 (1 당량)을 건조 CH2Cl2 중에서 BOC 무수물 (1.14 당량) 및 DMAP (1 당량)와 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 물/CH2Cl2로 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 목적하는 화합물 tert-부틸 5-브로모-6-메틸피리딘-2-일카르바메이트를 수득하였다 (51％).
tert-부틸 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸피리딘-2-일카르바메이트를 문헌 [Kumar et al (2003) J. Label Compd. Radiopharm. 46:1055-1065]의 과정에 따라 tert-부틸 5-브로모-6-메틸피리딘-2-일카르바메이트로부터 제조하였다.
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 tert-부틸 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸피리딘-2-일카르바메이트와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 258을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00217
실시예 176 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-이소부틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 259
Figure 112009041148034-pct00218
실시예 177 2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-페닐술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 260
6-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (상기 기재됨)을 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 260을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00219
실시예 178 2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-시클로프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 261
2-클로로-6-(4-시클로프로판술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (실시예 39)을 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00220
실시예 179 5-(6-(((S)-3-메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 262
0℃의 디클로로메탄 (20 mL) 중 (S)-메틸피페라진 (400 mg)의 용액에 디- tert-부틸 디카르보네이트 (871 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음 물 (20 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 디클로로메탄 (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화된 염수 수용액 (40 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 (S)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (669 mg, 84％).
0℃의 디클로로메탄 (10 mL) 중 (S)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 (669 mg) 및 트리에틸아민 (0.56 mL)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.28 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 물 (10 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 염수 수용액 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 (S)-4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다 (924 mg, 99％).
0℃의 디클로로메탄 (20 mL) 중 (S)-4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (924 mg)의 용액에 HCl (6.65 mL, 디에틸 에테르 중의 2 M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (S)-1-메탄술포닐-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득하였다 (583 mg, 82％).
(S)-1-메탄술포닐-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염을 일반 과정 B-3에 따라 10 (실시예 3)과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-((S)- 4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
2-클로로-6-((S)-4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 262를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00221
실시예 180 5-(6-(((S)-3-메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 263
2-클로로-6-((S)-4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (실시예 179)을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00222
실시예 181 5-(6-(((2R,6S)-2,6-디메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 264
에탄올 (30 mL) 중 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (1.5 g)에 나트륨 보로하이드라이드 (1 g)를 첨가하였다. 4 시간 후, 염수를 사용하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켜 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-메탄올 (1.42 g)을 수득하였다.
40℃로 가온된 톨루엔 (14 ml) 중 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-메탄올 (1.42 g)에 삼브롬화인 (0.16 ml)을 첨가한 다음 혼합물을 100℃로 가열하였다. 6 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 6-브로모메틸-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (1.40 g)을 수득하였다.
0℃의 디클로로메탄 (10 mL) 중 시스-2,6-디메틸-피페라진 (600 mg) 및 트리에틸아민 (0.80 mL)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.43 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 물 (10 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 염수 수용액 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 (3S,5R)-1-메탄술포닐-3,5-디메틸-피페라진을 백색 고체로서 수득하였다 (817 mg, 81％).
아세토니트릴 (10 mL) 중 6-브로모메틸-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (380 mg) 및 (3S,5R)-1-메탄술포닐-3,5-디메틸-피페라진 (314 mg)의 혼합물에 탄산칼륨 (620 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)과 포화된 중탄산나트륨 수용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-6-((2S,6R)-4-메탄술포닐-2,6-디메틸-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
2-클로로-6-((2S,6R)-4-메탄술포닐-2,6-디메틸-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 264를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00223
실시예 182 5-(6-(((2R,6S)-2,6-디메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 265
2-클로로-6-((2S,6R)-4-메탄술포닐-2,6-디메틸-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (실시예 181)을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 265를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00224
실시예 183 5-(4-모르폴리노-6-((1-O,O-S-티오모르폴린-4-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 266
2-클로로-6-((1-O,O-S-티오모르폴린-4-일)메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (실시예 193)을 일반 과정 A에 따라 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 266을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00225
실시예 184 N,N-디메틸-1-((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드 267
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (일반 과정 D-2) 및 피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드 (실시예 42)를 반응시켜 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드를 수득하였다.
1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드를 일반 과정 A에 따라 피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 267을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00226
실시예 185 N,N-디메틸-4-((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복스아미드 268
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (일반 과정 D-2) 및 피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드 (실시예 26)를 반응시켜 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드를 수득하였다.
4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드를 일반 과정 A에 따라 피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 268을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00227
실시예 186 N-메틸-1-((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드 269
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (일반 과정 D-2) 및 피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드 (실시예 25)를 반응시켜 1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)- N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드를 일반 과정 A에 따라 피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 269를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00228
실시예 187 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1-((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-아민 270
N-BOC-4-피페리딘 (500 mg), N-(2-메톡시에틸)메틸아민 (335 mg), 아세트산 (0.15 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (797 mg)의 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 상기 화합물을 디클로로메탄/메탄올 중에서 HCl로 처리하여 (2-메톡시-에틸)-메틸-피페리딘-4-일-아민 (하이드로클로라이드 염으로 단리됨)을 수득하였다.
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (일반 과정 D-2) 및 (2-메톡시-에틸)-메틸-피페리딘-4-일-아민을 반응시켜 1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-(2- 메톡시에틸)-N-메틸피페리딘-4-아민을 수득하였다.
1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피페리딘-4-아민을 일반 과정 A에 따라 피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 270을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00229
실시예 188 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-((4-N-시클로프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 271
무수 DCM (2 ml) 및 트리에틸아민 (1.5 당량, 60 μl) 중 2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[3,2-d]피리미딘 (100 mg)에 0℃에서 시클로프로판술포닐 클로라이드 (1.1 당량, 31 μl)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. DCM/염수로 추출하고, 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-(4-시클로프로판술포닐-피페라진-1-일메틸)-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (101 mg)을 수득하였다.
2-클로로-6-(4-시클로프로판술포닐-피페라진-1-일메틸)-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 고온의 DCM/헥산으로부터 재결정화시켜 271을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00230
실시예 189 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-((4-N-페닐술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 272
무수 DCM (2 ml) 및 트리에틸아민 (1.5 당량, 60 μl) 중 2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[3,2-d]피리미딘 (100 mg)에 0℃에서 벤젠술포닐 클로라이드 (1.3 당량, 45.5 μl)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 클로로포름/염수로 추출하고, 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일메틸)-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (104 mg)을 수득하였다.
2-클로로-6-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일메틸)-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 272를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00231
실시예 190 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-((4-N-이소프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 273
무수 DCM (2 ml) 및 트리에틸아민 (1.5 당량, 60 μl) 중 2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[3,2-d]피리미딘 (100 mg)에 0℃에서 이소프로필술포닐 클로라이드 (1.3 당량, 45.5 μl)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 클로로포름/염수로 추출하고, 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-6-[4-(프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-티에노[3,2-d]피리미딘 (105 mg)을 수득하였다.
2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-6-[4-(프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-티에노[3,2-d]피리미딘 (105 mg)을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 고온의 DCM/헥산으로부터 재결정화시켜 273을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00232
실시예 191 N,1-디메틸-N-((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]-2-아미노-피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-아민 274
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (실시예 3) 및 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘을 반응시켜 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민을 수득하였다.
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 274를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00233
실시예 192 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-카르복스아미드 275
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 부차적 성분으로서 275를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00234
실시예 193 5-(4-모르폴리노-6-((1-O,O-S-티오모르폴린-4-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 276
티오모르폴린 1,1-디옥사이드를 일반 과정 B-3에 따라 10 (실시예 3)과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-((1-O,O-S-티오모르폴린-4-일)메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
2-클로로-6-((1-O,O-S-티오모르폴린-4-일)메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 276을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00235
실시예 194 5-(6-(((R)-3-메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 277
2-클로로-6-((R)-4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (실시예 195)을 일반 과정 A에 따라 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 277을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00236
실시예 195 5-(6-(((R)-3-메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 278
디클로로메탄 (20 mL) 중 (R)-메틸피페라진 (400 mg)의 용액에 0℃에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (871 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음 물 (20 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 디클로로메탄 (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화된 염수 수용액 (40 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 (R)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (669 mg, 84％).
디클로로메탄 (10 mL) 중 (R)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 (669 mg) 및 트 리에틸아민 (0.56 mL)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.28 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 물 (10 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 염수 수용액 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 (R)-4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다 (924 mg, 99％).
디클로로메탄 (20 mL) 중 (R)-4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (924 mg)의 용액에 0℃에서 HCl (6.65 mL, 디에틸 에테르 중의 2 M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (R)-1-메탄술포닐-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득하였다 (520 mg, 73％).
(R)-1-메탄술포닐-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염을 일반 과정 B-3에 따라 10 (실시예 3)과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-((R)-4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
2-클로로-6-((R)-4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 278을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00237
실시예 196 4-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2,6-디아민 279
N2 하의 톨루엔 50 mL 중에 용해된 나트륨 티오메톡사이드에 2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 (2.38 mM)을 첨가하고 환류하에 가열하였다. 반응물을 24 시간 동안 환류하에 교반한 후에도 생성물은 매우 소량 존재하였다 (LCMS에 의해 판단됨). 상기 반응 혼합물에 DMF 50 mL를 첨가하여 출발 물질을 용해시키고, 다시 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 완전한 생성물의 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 에테르로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 7-메틸-2-(메틸티오)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다. MS (Q1) 445 (M+)
Figure 112009041148034-pct00238
아세트산 무수물 20 mL 중 4-브로모-2,6-디아미노피리딘에 황산 몇 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 72 시간 동안 환류하에 가열한 후에 반응은 LCMS에 의해 완료된 것으로 판단되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 물 중에 용해시키고, 포화된 NaHCO3으로 추가로 희석하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 여기에 비스(트리부틸주석) 3.0 당량, 디클로로비스(PPh3)팔라듐(II) 0.02 당량 및 톨루엔 20 mL를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2 하에 1.5 시간 동안 환류하에 가열한 다음 반응의 완료를 LCMS에 의해 확인하였다. 이를 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-트리부틸스탄닐-2,6-디아세틸아미노피리딘을 0.28 g 수득하였다.
1,2-DME 10 mL 중에 용해된 4-트리부틸스탄닐-2,6-디아세틸아미노피리딘에 7-메틸-2-(메틸티오)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 (0.29 mM)을 첨가한 다음 Cu(I)Br-디메틸술파이드를 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 최종적으로, Pd(PPh3)4를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 완전한 생성물의 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 1 회 및 1 M HCl로 1 회 추출하였다. 합한 수성층을 10％ w/w KOH를 사용하여 염기성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 2 N HCl 중에 용해시키고, 12 시간 동안 환류하에 가열하여 아세틸 기를 제거하고, 진 공하에 농축시킨 후 HPLC에 의해 정제하여 279를 수득하였다. MS (Q1) 506 (M+).
실시예 197 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-카르보니트릴 280
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 280을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00239
실시예 198 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-(티오펜-2-일)술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 281
DCM (10 ml) 중 N-Boc-피페라진 (500 mg)에 트리에틸아민 (450 μl) 및 2-티오펜술포닐 클로라이드 (530 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 4-(2-티오펜술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (759 mg)를 수득하였다.
4-(2-티오펜술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (759 mg)를 메탄올 (10 ml) 및 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 2 M HCl (11.4 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 빙욕조로 냉 각시키고, 생성된 침전물을 여과하고 에테르로 세척하여 4-(2-티오펜술포닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염 (529 mg)을 수득하였다.
4-(2-티오펜술포닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염을 일반 과정 B-3에 따라 10 (실시예 3)과 반응시켰다. 클로로포름/염수로 추출하고, 고온의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2-클로로-6-[4-(2-티오펜술포닐)-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (224 mg)을 수득하였다.
2-클로로-6-[4-(2-티오펜술포닐)-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 고온의 DCM/헥산으로부터 재결정화시켜 281을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00240
실시예 199 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-2-플루오로페닐술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 282
DCM (10 ml) 중 N-Boc-피페라진 (500 mg)에 트리에틸아민 (450 μl) 및 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (380 μl)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (891 mg)를 수득하였 다.
4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (891 mg)를 메탄올 (10 ml) 및 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 2 M HCl (12.9 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 빙욕조로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고 에테르로 세척하여 4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염 (600 mg)을 수득하였다.
4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염을 일반 과정 B-3에 따라 10 (실시예 3)과 반응시켰다. 클로로포름/염수로 추출하고, 고온의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2-클로로-6-[4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (277 mg)을 수득하였다.
2-클로로-6-[4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 고온의 DCM/헥산으로부터 재결정화시켜 282를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00241
실시예 200 5-(6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 283
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (일반 과정 D-2) 및 4-메탄술포닐-피페리딘 (실시예 34)을 반 응시켜 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 283을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00242
실시예 201 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-3-플루오로페닐술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 284
DCM (10 ml) 중 N-Boc-피페라진 (500 mg)에 트리에틸아민 (450 μl) 및 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (390 μl)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (919 mg)를 수득하였다.
4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (919 mg)를 메탄올 (10 ml) 및 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 2 M HCl (12 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진 하이드로클로라 이드 염 (807 mg)을 수득하였다.
4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염을 일반 과정 B-3에 따라 10 (실시예 3)과 반응시켰다. 클로로포름/염수로 추출하고, 고온의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2-클로로-6-[4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (100 mg)을 수득하였다.
2-클로로-6-[4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 고온의 DCM/헥산으로부터 재결정화시켜 284를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00243
실시예 202 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-(1-메틸이미다졸-4-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 285
DCM (10 ml) 중 N-Boc-피페라진 (500 mg)에 트리에틸아민 (450 μl) 및 1-메틸이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (524 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 4-(1-메틸이미다졸-4-술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (730 mg)를 수득하였다.
4-(1-메틸이미다졸-4-술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (730 mg)를 메탄올 (10 ml) 및 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 2 M HCl (11 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 4-(1-메틸이미다졸-4-술포닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염 (704 mg)을 수득하였다.
4-(1-메틸이미다졸-4-술포닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염을 일반 과정 B-3에 따라 10 (실시예 3)과 반응시켰다. 클로로포름/염수로 추출하고, 고온의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2-클로로-6-[4-(1-메틸이미다졸-4-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (93 mg)을 수득하였다.
2-클로로-6-[4-(1-메틸이미다졸-4-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 고온의 DCM/헥산으로부터 재결정화시켜 285를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00244
실시예 203 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-4-플루오로페닐술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 286
DCM (10 ml) 중 N-Boc-피페라진 (500 mg)에 트리에틸아민 (450 μl) 및 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (564 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 4-(4-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (937 mg)를 수득하였다.
4-(4-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (937 mg)를 메탄올 (10 ml) 및 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 2 M HCl (13.6 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 4-(4-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염 (819 mg)을 수득하였다.
4-(4-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염을 일반 과정 B-3에 따라 10 (실시예 3)과 반응시켰다. 클로로포름/염수로 추출하고, 고온의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2-클로로-6-[4-(4-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (85 mg)을 수득하였다.
2-클로로-6-[4-(4-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 고온의 DCM/헥산으로부터 재결정화시켜 286을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00245
실시예 204 5-(4-모르폴리노-6-((4-(디메틸아미노술포닐)피페리딘-1- 일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 287
0℃에서 교반하는 디클로로메탄 (170 ml) 중 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.2 g)에 메탄술포닐 클로라이드 (5.33 ml) 및 트리에틸아민 (10.24 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름과 물 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 4-메탄술포닐-피페리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르 14 g을 수득하였다.
4-메탄술포닐-피페리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.82 g), 나트륨 티오아세테이트 (2.31 g) 및 DMF (40 ml)의 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-아세틸술파닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g)를 수득하였다.
4-아세틸술파닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (400 mg)를 0℃에서 아세트산 (3 ml) 및 물 (3 ml) 중에서 교반하였다. 염소 기체를 반응 혼합물을 통해 버블링하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하여 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 수집하여 4-클로로술포닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (295 mg)를 수득하였다.
0℃에서 교반하는 디클로로메탄 중 4-클로로술포닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (310 mg)의 용액에 트리에틸아민 (610 μl) 및 디메틸아민 HCl 염 (268 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 물을 사용하여 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 4-(모르폴린-4-술포닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg)를 수득하였다.
디클로로메탄 (10 ml) 및 메탄올 (10 ml) 중 4-(디메틸아민-4-술포닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 에테르 중의 2 M 염화수소 (2 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 4-(피페리딘-4-술포닐)-디메틸아미드 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
4-(피페리딘-4-술포닐)-디메틸아미드 하이드로클로라이드 염을 일반 과정 B-3에 따라 10 (실시예 3)과 반응시켰다. 클로로포름/염수로 추출하고, 고온의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-술폰산 디메틸아미드를 수득하였다.
1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-술폰산 디메틸아미드를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 287을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00246
실시예 205 5-(4-모르폴리노-6-((4-(디메틸아미노술포닐)피페리딘-1- 일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 288
1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-술폰산 디메틸아미드 (실시예 204)를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 288을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00247
실시예 206 1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-페닐피페리딘-4-올 289
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (실시예 3) 및 4-히드록시-4-페닐피페리딘을 반응시켜 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-올을 수득하였다.
1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-올을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 289 (95％의 순도)를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00248
실시예 207 5-(6-((4-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 290
일반 과정 B-3을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (실시예 3) 및 (2-메톡시-에틸)-메틸-피페리딘-4-일-아민 (실시예 187)을 반응시켜 1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피페리딘-4-아민을 수득하였다.
1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피페리딘-4-아민을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 290을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00249
실시예 208 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-에틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 291
건조 DCM (3 ml) 및 트리에틸아민 (3.5 당량, 60 ul) 중 일반 과정 B-3으로부터의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[3,2-d]피리미딘 HCl 염 (50 mg)에 0℃에서 에탄술포닐 클로라이드 (1.1 당량, 10 ul)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. DCM/염수로 추출하여 조 생성물로서 2-클로로-6-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (67 mg)을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하고, 에테르로 연화처리하여 291을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00250
실시예 209 5-(6-((4-(N-메틸,N-메틸술포닐아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 292
메탄올 (10 mL) 중 1-BOC-4-피페리돈 (3.5 g, 17.5 mmol)의 용액에 메탄올 중의 2 M 메틸아민 용액 (13 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 다음 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.1 g, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.72 g, 46％)를 수득하였다.
디클로로메탄 (10 mL) 중 4-메틸아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.72 g, 8 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.30 mL, 8.8 mmol)을 첨가한 다음 메탄술포닐 클로라이드 (0.68 mL, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 중의 50％ 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(메탄술포닐-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.85 g, 75％)를 백색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 디클로로메탄 중에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 N-메틸-N-피페리딘-4-일-메탄술폰아미드 (TFA 염으로 단리됨)를 수득하였다.
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 및 N-메틸-N-피페리딘-4-일-메탄술폰아미드를 일반 과정 B-3에 따라 처리함으로써 N-[1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-메틸-메탄술폰아미드를 제조하였다.
아세토니트릴 중 N-[1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-메틸-메탄술폰아미드 (148 mg, 0.32 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민 (86 mg, 0.39 mmol), 1 M Na2CO3 (1 ml, 1 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (21 mg, 0.03 mmol)의 현탁액을 140℃에서 25 분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 이어서, 2 N HCl (수성)을 사용하여 반응물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 층을 분리하고, K2CO3 (포화됨, 수성)을 사용하여 염기성화시키고, 여과하고 건조시켜 292를 백색 침전물로서 생성하였다 (120 mg, 72％).
Figure 112009041148034-pct00251
실시예 210 4-메톡시-5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진- 1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 293
수산화암모늄 (28％ 용액, 100 ml) 중 2,4-디클로로피리미딘 (5 g)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 공기 건조시켰다. 메탄올 (20 mL) 중 조 생성물에 나트륨 메톡사이드 (28％ 용액, 3.38 mL)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메톡시-피리미딘-2-일아민을 백색 고체로서 수득하였다.
아세트산 (10 mL) 중 4-메톡시-피리미딘-2-일아민 (405 mg)의 용액에 N-요오도숙신이미드 (950 mg)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 5％ 티오황산나트륨 수용액 (20 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 생성물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 5-요오도-4-메톡시-피리미딘-2-일아민을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-요오도-4-메톡시-피리미딘-2-일아민 (320 mg)의 용액에 비스(트리부틸주석) (1.29 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (74 mg) 및 염화리튬 (162 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메톡시-5-트리부틸스탄닐-피리미딘-2-일아민을 황색 오일로서 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (70 mg)의 용액에 4-메톡시-5-트리부틸스탄닐-피리미딘-2-일아민 (131 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (65 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (9 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 293을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00252
실시예 211 5-(6-((4-(N-메틸,N-메틸술포닐아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 294
아세토니트릴 중 N-[1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-메틸-메탄술폰아미드 (137 mg, 0.3 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민 (76 mg, 0.36 mmol), 1 M Na2CO3 (1 ml, 1 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (21 mg, 0.03 mmol)의 현탁액을 140℃에서 25 분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 이어서, 2 N HCl (수성)을 사용하여 반응물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 층을 분리하고, K2CO3 (포화됨, 수성)을 사용하여 염기성화시키고, 여과하고 건조시켜 294를 백색 침전물로서 생성하였다 (128 mg, 83％).
Figure 112009041148034-pct00253
실시예 212 5-(6-((메틸((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 295
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)메틸아민을 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드와 반응시켰다. 생성된 조 물질을 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민을 고체로서 수득하였다 (93％ 수율).
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 용리액으로서 10％ 메탄올/에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 295를 고체로서 수득하였다 (49％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00254
실시예 213 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-이소부티릴술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 296
DCM (3 ml) 및 트리에틸아민 (91 ul) 중 2-클로로-6-[4-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (115 mg)에 0℃에서 이소부탄술포닐 클로라이드 (63 ul)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-[4-(2-메틸-프로판-1-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (86 mg)을 수득하였다.
2-클로로-6-[4-(2-메틸-프로판-1-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 296을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00255
실시예 214 6-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 297
2-클로로-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘 (0.44 mM) 및 6-아미노피리딘-2-보론산 피나콜 에스테르를 일반 과정 A 를 이용하여 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 297 (TFA 염)을 수득하였다. MS (Q1) 491 (M+).
실시예 215 1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피롤리딘-3-올 298
1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 일반 과정 D-2로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (200 mg, 0.7 mmol)의 용액에 3-피롤리디놀 (1 mmol) 및 AcOH (0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후, Na(OAc)3BH (0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 (수성) NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후 298 (7 mg)을 제공하였다. MS (Q1) 414 (M)+.
실시예 216 5-(4-모르폴리노-6-(1-(4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 299
2-클로로-6-[1-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-에틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 299를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00256
실시예 217 5-(4-모르폴리노-6-(1-(4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 300
-78℃의 THF 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4의 용액 (일반 과정 D-1, 10 mL)에 n-부틸리튬 (0.94 mL, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 아세트알데히드 (0.33 mL)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서, 물을 사용하여 반응물을 켄칭시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-에탄올 (540 mg)을 수득하였다.
0℃의 디클로로메탄 (20 mL) 중 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-에탄올 (509 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.28 mL)을 첨가한 다음 메탄술포닐 클로라이드 (0.14 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 물을 사용하여 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 메탄술폰산 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-에틸 에스테르 (640 mg)를 수득하였다.
아세토니트릴 (50 mL) 중 메탄술폰산 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-에틸 에스테르 (640 mg) 및 1-메탄술포닐-피페라진 하이드로클로라이드 염 (상기 기재됨) (511 mg)의 용액에 탄산칼륨 (1.170 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-[1-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-에틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
2-클로로-6-[1-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-에틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 300을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00257
실시예 218 (R)-1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-3-올 301
1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 일반 과정 D-2로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (200 mg, 0.7 mmol)의 용액에 (R)-(+)-3-히드록시피페리딘 하이드로클로라이드 (1 mmol) 및 AcOH (0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, Na(OAc)3BH (0.8 mmol)를 첨가하였 다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 (수성) NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 301 (5 mg)을 제공하였다. MS (Q1) 428 (M)+.
실시예 219 1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 302
1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 일반 과정 D-2로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (200 mg, 0.7 mmol)의 용액에 4-히드록시피페리딘 (1 mmol) 및 AcOH (0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, Na(OAc)3BH (0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 (수성) NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 302 (12 mg)를 제공하였다. MS (Q1) 428 (M)+.
실시예 220 5-(6-((3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노 티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 303
1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 일반 과정 D-2로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (200 mg, 0.7 mmol)의 용액에 3-(메틸술포닐)피롤리딘 (1 mmol) 및 AcOH (0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, Na(OAc)3BH (0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 (수성) NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 303 (148 mg)을 제공하였다. MS (Q1) 476 (M)+.
실시예 221 2-(2-메틸피리미딘-5-일)-모르폴리노-6-(4-N-메틸술포닐(피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘 304
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘 (104 mg)의 용액에 2-메틸-5-트리부틸스탄나닐-피리미딘 (180 mg) (상기와 같이 제조함) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (96 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유 기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 304를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00258
실시예 222 2-(2-메틸아미노피리미딘-5-일)-모르폴리노-6-(4-N-메틸술포닐(피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘 305
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘 (80 mg)의 용액에 메틸-(5-트리부틸스탄나닐-피리미딘-2-일)-아민 (143 mg) (상기와 같이 제조함) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (74 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 305를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00259
실시예 223 2-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-(4-N-메틸술포닐(피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 306
에탄올 (20 mL) 중 아세트아미딘 하이드로클로라이드 염 (6.0 g)의 용액에 나트륨 에톡사이드 (20 mL, 에탄올 중의 21％ 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 가열한 다음 에탄올 (10 mL) 중 뮤코브롬산 (6.82 g)을 첨가하였다. 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가 분량의 나트륨 에톡사이드 (10 mL, 에탄올 중의 21％ 용액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 2 M 염산 수용액 (30 mL)으로 처리하고 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 5-브로모-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 (1.46 g)을 수득하였다. 이어서, 상기 물질을 175℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 쿠겔러(Kugelrohr) 증류에 의해 정제하여 5-브로모-2-메틸-피리미딘 (746 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-2-메틸-피리미딘 (300 mg)의 용액에 비스(트리부틸주석) (1.75 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (100 mg) 및 염화리튬 (221 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메틸-5-트리부틸스탄나닐-피리미딘을 황색 오일로서 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술 파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (100 mg)의 용액에 2-메틸-5-트리부틸스탄나닐-피리미딘 (176 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (94 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (13 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 306을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00260
실시예 224 5-(4-모르폴리노-6-(4-N-(티오펜-2-일)술포닐(피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 307
무수 DCM (4 ml) 및 트리에틸아민 (90 ul) 중 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘 (150 mg)에 0℃에서 2-티오펜술포닐 클로라이드 (101 ul)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-[4-(티오펜-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘 (208 mg)을 수득하였다.
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-[4-(티오펜-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-티에 노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 307을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00261
실시예 225 5-(4-모르폴리노-6-((4-N-시클로프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 308
일반 과정 B-3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (1.00 g)를 일반 과정 Z에 따라 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트 (0.85 g)와 반응시켰다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.61 g)를 수득하였다.
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.61 g)를 과량의 디에틸 에테르 중 염화수소로 밤새 실온에서 처리하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 수성 염화수소나트륨을 사용하여 염기성화시켜 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘 (0.90 g)을 수득하였다.
무수 DCM (5 ml) 및 트리에틸아민 (111 ul) 중 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘 (187 mg)에 0℃에서 시클로프로판술포닐 클로라이드 (65 ul)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간에 걸쳐 실온으로 가온하 였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-[4-(시클로프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘 (159 mg)을 수득하였다.
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-[4-(시클로프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 308을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00262
실시예 226 2-(1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일술포닐)-N,N-디메틸아세트아미드 309
건조 DMF (5 ml) 중 염화나트륨 (60 중량％, 광유 중의 현탁액, 108 mg)에 0℃에서 메틸 티오글리콜레이트 (160 ul)를 적가하였다. 30 분 후, 4-메탄술포닐-피페리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg)를 DMF (1.5 ml) 중의 용액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 5 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 4-메톡시카르보닐메틸술파닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (414 mg)를 수득하였다.
클로로포름 (5 ml) 중 4-메톡시카르보닐메틸술파닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (414 mg)에 메타-클로로퍼벤조산 (MCPBA, 796 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정 제하여 4-메톡시카르보닐메틸술포닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (254 mg)를 수득하였다. 4-메톡시카르보닐메틸술포닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (238 mg)를 과량의 MeOH 중 디메틸아민 용액 (2.0 M, 7 ml)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 휘발성 물질을 제거하여 4-N,N-디메틸아미노-카르보닐메틸술포닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (280 mg)를 수득하였고, 이를 실온에서 밤새 과량의 디에틸 에테르 중 염화수소 용액 (2.0 M, 3 ml)으로 처리하여 4-N,N-디메틸아미노-카르보닐메틸술포닐-피페리딘 HCl 염 (209 mg)을 수득하였다.
4-N,N-디메틸아미노-카르보닐메틸술포닐-피페리딘 HCl 염 (101 mg)을 일반 과정 Z에 따라 중간체 D (120 mg)와 반응시켰다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 2-[1-(클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)피페리딘-4-술포닐]-N,N-디메틸-아세트아미드 (110 mg)를 수득하였다.
2-[1-(클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)피페리딘-4-술포닐]-N,N-디메틸-아세트아미드를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 309를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00263
실시예 227 5-(4-모르폴리노-6-((4-(티아졸-2-일술포닐)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 310
0℃에서 교반하는 디클로로메탄 (170 ml) 중 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.2 g)에 메탄술포닐 클로라이드 (5.33 ml) 및 트리에틸아민 (0.24 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름과 물 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 4-메탄술포닐-피페리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르 14 g을 수득하였다.
건조 DMF (5 ml) 중 염화나트륨 (60 중량％, 광유 중의 현탁액, 108 mg)에 0℃에서 1,3-티아졸-2-티올 (315 mg)을 첨가하였다. 30 분 후, 4-메탄술포닐-피페리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg)를 DMF (2 ml) 중의 용액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온한 다음 3 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 4-(티아졸-2-일술파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (174 mg)를 수득하였다.
4-(티아졸-2-일술파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (172 mg)를 실온에서 7 시간 동안 클로로포름 (5 ml) 중 MCPBA (311 mg)로 처리하였다. DCM/수성 NaHCO3으로 추출하고, 실리카 상에서 정제하여 4-(티아졸-2-일술포닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (166 mg)를 수득하였고, 이를 실온에서 밤새 과량의 디에틸 에테르 중 염화수소 용액 (2.0 M, 3 ml)으로 처리하여 4-(티아졸-2-술포닐)-피페리딘 HCl 염 (126 mg)을 수득하였다.
4-(티아졸-2-술포닐)-피페리딘 HCl 염 (124 mg)을 일반 과정 Z에 따라 중간 체 D (130 mg)와 반응시켰다. 수성 후처리하고, 실리카 상에서 정제하고, 고온의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-[4(티아졸-2-술포닐)-피페리딘-1-일메틸]-티에노[3,2-d]피리미딘 (73 mg)을 수득하였다.
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-[4(티아졸-2-술포닐)-피페리딘-1-일메틸]-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 310을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00264
실시예 228 4-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2,6-디아민 311
2-클로로-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2,6-디플루오로피리딘-4-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 2-(2,6-디플루오로-피리딘-4-일)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
2-(2,6-디플루오로-피리딘-4-일)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (107 mg)을 밀봉된 강철 가압 용기 안의 암모니아 수산화물 (90 ml) 중에서 6 일 동안 150℃에서 가열하였다. 클로로포름으로 추출하고, 역상 실리카 상에서 HPLC에 의해 정제하여 311을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00265
실시예 229 5-(6-((4-((메틸술포닐)메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 312
DCM (2 ml) 및 트리에틸아민 (44 ul) 중 2-클로로-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 (54 mg)에 0℃에서 메틸술포닐메틸술포닐 클로라이드 (45 ul)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-(4-메탄술포닐메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (35 mg)을 수득하였다.
2-클로로-6-(4-메탄술포닐메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 312를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00266
실시예 230 2-(2-메틸아미노피리미딘-5-일)-모르폴리노-6-(4-N-메틸술포닐(피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 313
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-2-(메틸아미노)피리미딘 (200 mg)의 용액에 비스(트리부틸주석) (1.07 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (61 mg) 및 염화리튬 (135 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸-(5-트리부틸스탄나닐-피리미딘-2-일)-아민을 황색 오일로서 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (80 mg)의 용액에 메틸-(5-트리부틸스탄나닐-피리미딘-2-일)-아민 (143 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (74 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 313을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00267
실시예 231 4-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 314
2-클로로-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-플루오로피리딘-4-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메 틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (107 mg)을 밀봉된 강철 가압 용기 안의 암모니아 수산화물 (90 ml) 중에서 5 일 동안 150℃에서 가열하였다. 클로로포름으로 추출하고, 실리카 상에서 정제하여 314 (57 mg)를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00268
실시예 232 N-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸(N-1-이소프로필)피페리딘-4-아민 315
일반 과정 B-4에 따라, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (실시예 3)을 물 중의 40％ 메틸아민으로 처리함으로써 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아민을 제조하였다.
유사한 방식으로 일반 과정 B-4에 따라 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-아민을 1-이소프로필-4-피페리돈으로 처리함으로써 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-메틸-아민을 제조하였다.
아세토니트릴 중 (2-클로로-4-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-메틸아민 (61 mg, 0.144 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민 (37 mg, 0.17 mmol), 1 M Na2CO3 (0.5 ml, 0.5 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 0.014 mmol)의 현탁액을 140℃에서 25 분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 이어서, 반응물을 2 N HCl (수성)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 층을 분리하고, K2CO3 (포화됨, 수성)으로 염기성화시켜 불순물이 섞인 침전물을 생성하였고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올을 사용하여 알루미나 상에서 정제하여 315 (11 mg, 16％)를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00269
실시예 233 5-(7-메틸-6-(((2R,6S)-2,6-디메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 316
0℃의 DCM 중 시스-2,6-디메틸피페라진 및 트리에틸아민의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 사용하여 켄칭시킨 후, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기물을 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 1-메탄술포닐-피페라진을 담황색 고체로서 수득하였다.
0℃의 메탄올 중 2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (400 mg, 1.34 mmol)의 현탁액에 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50:50의 H2O:NaHCO3 (포화됨, 수성)을 사용하여 켄칭시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하여 현탁액을 수득하였고, 이를 여과 하고, H2O로 세척한 다음 에테르로 세척하여 (2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-메탄올을 수득하였다.
40℃의 톨루엔 중 (2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-메탄올의 교반 현탁액에 PBr3을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 DCM/NaHCO3 (포화됨, 수성)으로 추출하여 6-브로모메틸-2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
아세토니트릴 중 1-메탄술포닐-피페라진 및 6-브로모메틸-2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘의 혼합물에 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. DCM/NaHCO3 (포화됨, 수성)으로 추출하고, 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-((2S,6R)-4-메탄술포닐-2,6-디메틸-피페라진-1-일메틸)-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
2-클로로-6-((2S,6R)-4-메탄술포닐-2,6-디메틸-피페라진-1-일메틸)-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (135 mg, 0.29 mmol)을 일반 과정 A에 따라 2-아미노-피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (88 mg, 0.4 mmol)와 반응시켰다. 2 M HCl로 추출한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 염기성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 티오우레아 SPE 카트리지를 이용하여 정제하여 316 (90 mg, 0.17 mmol)을 크림색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00270
실시예 234 1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올 317
디클로로에탄 중 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 (368 mg, 1.74 mmol)에 실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (400 mg, 1.41 mmol) 및 트리메틸오르토포르메이트를 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화된 수성 Na2CO3을 사용하여 혼합물을 켄칭시켰다. 클로로포름/염수로 추출하여 조 물질을 수득한 다음 이를 고온의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올 (272 mg, 0.56 mmol)을 수득하였다.
1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올 (146 mg, 0.30 mmol)을 일반 과정 A에 따라 2-아미노-피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (94 mg, 0.45 mmol)와 반응시켰다. 2 M HCl로 추출한 후, 혼합물을 EtOAc로 세척한 다음 염기성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 실리카 상에서 정제하여 317 (75 mg, 0.14 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00271
실시예 235 2-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 318
본원의 일반 과정에 따라 318을 제조하였다. MS: (ESI+): MH+
실시예 236 5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 319
MeCN (1.5 mL) 중 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘 (100 mg), 1 M Na2CO3 (0.7 mL), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 (1.5 당량) [WO 2007/084786] 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.05 당량)의 혼합물을 140℃에서 25 분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 319 (19 mg)를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00272
실시예 237 5-(6-((메틸(피페리딘-4-일메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리 노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 320
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-아민 (상기 기재됨) 및 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 반응시켜 4-{[(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시킨 다음, HCl로 처리하여 BOC 기를 절단함으로써 320을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00273
실시예 238 5-(6-((메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 321
MeCN (1.5 mL) 중 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민 (100 mg), 1 M Na2CO3 (0.7 mL), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 (1.5 당량) [WO 2007/084786] 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.05 당량)의 혼합물을 140℃에서 25 분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 321 (45 mg)을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00274
실시예 239 tert-부틸 4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 322
본원의 일반 과정에 따라 322를 제조하였다. MS: (ESI+): MH+ = 527.
실시예 240 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 323
실시예 118에서와 같이 제조된 4-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아민과 커플링시켜 4-[2-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 30 mg을 수득하였다.
1,4-디옥산 중의 4.0 M 염화수소 중 4-[2-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 30 mg의 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 323을 6 mg 수득하였다. MS (Q1) 495.2 (M)+.
실시예 241 (S)-1-(4-((2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 324
4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일아민을 WO2007/084786에 따라 제조하였다. 1-[4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-일]-2-히드록시프로판-1-온 110 mg을 일반 과정 A에 따라 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일아민과 커플링시켜 324를 50 mg 수득하였다. MS (Q1) 499.2 (M)+.
실시예 242 (S)-1-(4-((2-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 325
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아민을 WO2007/084786에 따라 제조하였다. 실시예 118에서와 같이 제조된 1-[4-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-일]-2-히드록시-프로판-1-온 110 mg을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아민과 커플링시켜 325를 20 mg 수득하였다. MS (Q1) 567.2 (M)+.
실시예 243 1-(4-((2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판- 1-온 326
실시예 118에서와 같이 제조된 1-[4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-일]-2-히드록시-2-메틸-프로판-1-온 (200 mg)을 일반 과정 A에 따라 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일아민과 커플링시켜 326을 133 mg 수득하였다. MS (Q1) 527.2 (M)+.
실시예 244 5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 327
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (200 mg)을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아민과 커플링시켜 327을 20 mg 수득하였다. MS (Q1) 559.2 (M)+.
실시예 245 5-(6-((4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 328
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스알데히드 10을 4-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘, 디하이드로클로라이드 염과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 용리액으로서 에틸 아세테이트 중 0％ - 40％ 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 순수한 백색 고체로서 수득하였고 (27％ 수율), 이를 일반 과 정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 메탄올로 연화처리하여 328을 회백색 고체로서 수득하였다 (62％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00275
실시예 246 5-(4-모르폴리노-6-((4-(모르폴리노메틸)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 329
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스알데히드 10을 4-피페리딘-4-일메틸-모르폴린, 디하이드로클로라이드 염과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 용리액으로서 에틸 아세테이트 중 0％ - 40％ 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 백색 고체로서 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(4-모르폴린-4-일메틸-피페리딘-1-일메틸)-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였고 (43％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 메탄올로 연화처리하여 329를 회백색 고체로서 수득하였다 (88％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00276
실시예 247 5-(4-모르폴리노-6-((4-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1- 일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 330
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스알데히드 10을 1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 메탄올로 연화처리하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(4-피페리딘-1-일메틸-피페리딘-1-일메틸)-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 메탄올로 연화처리하여 330을 회백색 고체로서 수득하였다 (23％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00277
실시예 248 5-(4-모르폴리노-6-((4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 331
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스알데히드 10을 4-피롤리딘-1-일메틸-피페리딘, 디하이드로클로라이드 염과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 메탄올로 연화처리하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일메틸-피페리딘-1-일메틸)-티에노[3,2-d]피리미딘을 회백색 고체로서 수득하였고 (63％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 메탄올로 연화처리하여 331을 회백색 고체로서 수득하였다 (84 ％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00278
실시예 249 5-(6-((4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 332
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스알데히드 10을 디메틸-피페리딘-4-일메틸-아민과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 메탄올로 연화처리하여 [1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-디메틸-아민을 회백색 고체로서 수득하였고 (51％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 메탄올로 연화처리하여 332를 회백색 고체로서 수득하였다 (36％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00279
실시예 250 5-(6-((1-메틸피페리딘-4-일아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 333
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스알데히드 10을 1-메틸-피페리딘-4-일아민과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 용리액으로서 에틸 아세테이트 중 0-20％ 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민을 회백색 고체로서 수득하였고 (34％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 메탄올로 연화처리하여 333을 회백색 고체로서 수득하였다 (35％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00280
실시예 251 5-(6-(((1-이소프로필피페리딘-4-일)(2-메톡시에틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 334
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 2-메톡시에틸아민을 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10과 반응시켜 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였고, 이를 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 1-이소프로필-4-피페리돈과 반응시켜 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-(2-메톡시에틸)아민을 수득하였다.
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-(2-메톡시-에틸)-아민을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 산/염기 후처리한 다음 에테르로 연화처리하여 334를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00281
실시예 252 5-(6-((메틸((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 335
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-아민 및 1-메틸피페리딘-4-카르브알데히드를 반응시켜 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아민을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 산/염기 후처리한 다음 에테르로 연화처리하여 335를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00282
실시예 253 5-(4-모르폴리노-6-((4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 336
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스알데히드 10을 4-피페리딘-4-일-모르폴린과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 메탄올로 연화처리하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일메틸)-티에노[3,2-d]피리미딘을 회백색 고체로서 수득하 였고 (50％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 질량-유도 크로마토그래피에 의해 정제하여 336을 회백색 고체로서 수득하였다 (21％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00283
실시예 254 5-(6-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 337
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스알데히드 10을 디메틸-피페리딘-4-일-아민과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 [1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-디메틸-아민을 회백색 고체로서 수득하였고 (45％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 질량-유도 크로마토그래피에 의해 정제하여 337을 수득하였다 (20％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00284
실시예 255 5-(6-((메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 338
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에 노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스알데히드 10을 N,N-디메틸-3-아미노피롤리딘과 반응시켰다. 생성된 조 오일 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아민을 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 질량-유도 크로마토그래피에 의해 정제하여 338을 수득하였다 (14％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00285
실시예 256 5-(6-(((1-시클로프로필피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 339
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)메틸아민을 1-시클로프로필테트라히드로-4(1H)-피리디논과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)메틸-아민을 고체로서 수득하였고 (57％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 질량-유도 크로마토그래피에 의해 정제하여 339를 수득하였다 (18％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00286
실시예 257 5-(6-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 340
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스알데히드 10을 4-(N-BOC-아미노)-피페리딘과 반응시켰다. 생성된 조 오일을 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 [1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 고체로서 수득하였고 (71％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 340을 회백색 고체로서 수득하였다 (18％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00287
실시예 258 5-(6-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 341
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스알데히드 10을 3-(디메틸아미노)피롤리딘과 반응시켰다. 생성된 조 오일을 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 [1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피롤리딘-3-일]디메틸-아민을 고체로서 수득하였고 (61％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 디에 틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 341을 회백색 고체로서 수득하였다 (86％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00288
실시예 259 5-(6-((메틸(피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 342
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아민을 1-tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트와 반응시켰다. 생성된 조 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 4-[(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였고 (72％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 2 N HCl 용액 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중에서 밤새 교반한 후, 용액을 진공하에 증발시켜 메탄올을 제거하고, 산성 용액을 포화된 수성 K2CO3을 사용하여 염기성으로 만들었다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 342를 고체로서 수득하였다 (52％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00289
실시예 260 5-(6-(((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 343
아세토니트릴 중 4-피페리돈 일수화물 하이드로클로라이드 염 (2.2 g, 14.32 mmol, 1 당량)의 용액에 2-브로모에틸 메틸 에테르 (5.9 ml, 28.6 mmol, 2 당량) 및 K2CO3 (2 당량)을 첨가하고, 밤새 환류하에 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄 (50 ml)으로 추출하고, 물 (2 x 50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 증발시켜 1-(2-메톡시-에틸)피페리딘-4-온을 황색 오일로서 수득하였다.
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)메틸아민을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 1-(2-메톡시-에틸)피페리딘-4-온과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-메틸-아민을 회백색 고체로서 수득하였고 (32％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 343을 고체로서 수득하였다 (43％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00290
실시예 261 5-(6-((메틸(1-프로필피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 344
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아민을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 1-프로필-피페리딘-4-온과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-(1-프로필-피페리딘-4-일)아민을 고체로서 수득하였고 (30％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 344를 고체로서 수득하였다 (77％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00291
실시예 262 5-(6-(((1-시클로헥실피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 345
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)메틸아민을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 1-시클로헥실테트라히드로-4(1H)-피리디논과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-시클로헥실-피페리딘-4-일)-메틸-아민을 고체로서 수득하였고 (72％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 디에틸에테르 및 메탄올로 연화처리하여 345를 고체로서 수득하였다 (76％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00292
실시예 263 5-(6-(((1-이소부틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 346
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아민을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 1-(2-메틸프로필)-4-피페리돈과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아민을 고체로서 수득하였고 (48％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 346을 고체로서 수득하였다 (60％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00293
실시예 264 5-(6-(((1-에틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 347
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)메틸아민을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 1-에틸-4-피페리돈과 반응시켰다. 생성된 조 고체를 소량의 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-에틸-피페리딘-4-일)-메틸-아민을 고체로 서 수득하였고 (50％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 디에틸에테르 및 메탄올로 연화처리하여 347을 고체로서 수득하였다 (75％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00294
실시예 265 4-메틸-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 348
일반 과정 B-3에 따라 제조된 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘 (300 mg)을 일반 과정 A에 따라 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일아민과 커플링시켜 348을 36.1 mg 수득하였다. MS (Q1) 505.2 (M)+.
실시예 266 (S)-1-(4-((2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 349
1-[4-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-일]-2-히드록시-프로판-1-온 (200 mg)을 일반 과정 A에 따라 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일아민과 커플링시켜 349를 20 mg 수득하였다. MS (Q1) 513.2 (M)+.
실시예 267 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노 티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)에타논 350
조 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (74 mg)을 일반 과정 B에 따라 2-(메틸술포닐)아세트산 50 mg과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 350을 54.6 mg 수득하였다. MS (Q1) 547.2 (M)+.
실시예 268 (1-아미노시클로프로필)(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)메타논 351
조 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (74 mg)을 일반 과정 B에 따라 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실산 70 mg과 반응시키고, TFA로 처리하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 351을 89.1 mg 수득하였다. MS (Q1) 510.3 (M)+.
실시예 269 2-아미노-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온 352
조 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (74 mg)을 일반 과정 B에 따라 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로판산 70 mg과 반응시키고, TFA로 처리하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 352를 71.3 mg 수득하였다. MS (Q1) 512.3 (M)+.
실시예 270 (R)-2-아미노-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 353
조 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (74 mg)을 일반 과정 B에 따라 Boc-D-알라닌 60 mg과 반응시키고, TFA로 처리하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 353을 33.7 mg 수득하였다. MS (Q1) 498.3 (M)+.
실시예 271 (S)-2-아미노-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 354
조 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (74 mg)을 일반 과정 B에 따라 Boc-L-알라닌 60 mg과 반응시키고, TFA로 처리하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 354를 52.7 mg 수득하였다. MS (Q1) 498.3 (M)+.
실시예 272 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에타논 355
조 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (74 mg)을 일반 과정 B에 따라 2-(디메틸아미노)아세트산 40 mg과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 355를 38.2 mg 수득하였다. MS (Q1) 512.3 (M)+.
실시예 273 2-아미노-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)에타논 356
조 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2- 일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (74 mg)을 일반 과정 B에 따라 Boc-글리신 60 mg과 반응시키고, TFA로 처리하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 356을 45.3 mg 수득하였다. MS (Q1) 484.3 (M)+.
실시예 274 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온 357
조 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 (74 mg)을 일반 과정 B에 따라 2-히드록시-2-메틸프로판산 40 mg과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 357을 58.3 mg 수득하였다. MS (Q1) 513.3 (M)+.
실시예 275 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 358
Tert-부틸 4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (75 mg)를 TFA로 처리하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 358을 74.4 mg 수득하였다. MS (Q1) 427.2 (M)+.
실시예 276 5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-아민 359
디클로로메탄 (20 mL) 중 3-아미노-5-브로모피리딘 (300 mg)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (832 mg) 및 디메틸아미노피리딘 (11 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)과 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 디-tert-부틸 (5-브로모피리딘-3-일)이미도디카르보네이트를 수득하였다.
DMSO (8 mL) 중 디-tert-부틸 (5-브로모피리딘-3-일)이미도디카르보네이트 (413 mg)의 용액에 비스피나콜레이토디보론 (450 mg), 칼륨 아세테이트 (326 mg) 및 Pd(dppf)2Cl2 (45 mg)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (20 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 3-디-tert-부틸이미도디카르보네이트-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 수득하였다.
3-디-tert-부틸이미도디카르보네이트-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 일반 과정 A에 따라 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 359를 수득하였다.
실시예 277 5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-3-니트로피리딘-2-아민 360
4-(2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (100 mg, 0.2 mmol)을 일반 과정: 스즈끼에 따라 3-니트로-5- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.24 g, 0.9 mmol)과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 360 (18 mg)을 수득하였다. MS (Q1) 535 (M)+.
실시예 278 N,3-디메틸-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 361
THF (5 mL) 중 2-아미노-5-브로모-3-메틸피리딘 (500 mg)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (5.35 mL, THF 중의 1 M 용액)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 디-tert-부틸디카르보네이트 (554 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
THF (20 mL) 중 (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (409 mg)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (68 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (0.11 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-메틸- 카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다.
DMSO (5 mL) 중 황색 오일로서의 (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (354 mg)의 용액에 비스피나콜레이토디보론 (476 mg), 칼륨 아세테이트 (345 mg) 및 Pd(dppf)2Cl2 (48 mg)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (20 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 메틸-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
메틸-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 일반 과정 A에 따라 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 361을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00295
실시예 279 (5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)메탄올 362
메탄올 (10 mL) 중 5-브로모피리딘-2-카르브알데히드 (300 mg)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (61 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 72 시간 동안 교반 하였다. 포화된 탄산나트륨 수용액 (20 mL) 및 물 (20 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 (5-브로모-피리딘-2-일)-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
디클로로메탄 (20 mL) 중 (5-브로모-피리딘-2-일)-메탄올 (300 mg)의 용액에 이미다졸 (217 mg) 및 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (0.41 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 5-브로모-2-(tert-부틸-디페닐실라닐옥시메틸)-피리딘을 오일로서 수득하였다.
DMSO (5 mL) 중 5-브로모-2-(tert-부틸-디페닐실라닐옥시메틸)-피리딘 (640 mg)의 용액에 비스피나콜레이토디보론 (610 mg), 칼륨 아세테이트 (442 mg) 및 Pd(dppf)2Cl2 (61 mg)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (20 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다.
2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 일반 과정 A에 따라 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1- 일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 362를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00296
실시예 280 4-(2-(4-메틸피리딘-3-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린 363
2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 4-메틸-3-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 363을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00297
실시예 281 4-(2-(5-메틸피리딘-3-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린 364
2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 5-메틸-3-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 364를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00298
실시예 282 N-에틸-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모 르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 365
0℃의 THF (20 mL) 중 2-(BOC-아미노)-5-브로모피리딘 (500 mg)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (88 mg)를 첨가하고, 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도에탄 (0.18 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 (5-브로모-피리딘-2-일)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
DMSO (8 mL) 중 백색 고체로서의 (5-브로모-피리딘-2-일)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (706 mg)의 용액에 비스피나콜레이토디보론 (953 mg), 칼륨 아세테이트 (691 mg) 및 Pd(dppf)2Cl2 (96 mg)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (20 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 에틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 에틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 365를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00299
실시예 283 5-(6-((4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 366
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스알데히드)를 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 (2-메톡시-에틸)-메틸-피페리딘-4-일-아민과 반응시켜 [1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-(2-메톡시-에틸)-메틸 아민을 고체로서 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 366을 회백색 고체로서 수득하였다 (53％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00300
실시예 284 5-(6-((4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민 367
THF (50 mL) 중 2-(BOC-아미노)-5-브로모피리딘 (3.06 g)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (538 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (0.84 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반 하였다. 물 (30 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 (5-브로모-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 오일로서 수득하였다.
-78℃의 THF (50 mL) 중 (5-브로모-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.286 g)의 용액에 n-부틸리튬 (5.15 mL, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 첨가하였다. -78℃에서 20 분 동안 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트 (5.31 mL)를 첨가하였다. 반응물을 4 시간에 걸쳐 -45℃로 가온한 다음 네오펜틸 글리콜 (1.19 g)을 첨가하였다. 반응물을 16 시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음 아이스/물 (70 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스알데히드를 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 (2-메톡시-에틸)-메틸-피페리딘-4-일-아민과 반응시켜 [1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-(2-메톡시-에틸)-메틸 아민을 고체로서 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 367을 회백색 고체로서 수득하였다 (35％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00301
실시예 285 5-(6-((4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-N-메틸피리미딘-2-아민 368
0℃의 무수 테트라히드로푸란 중 [5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (457 mg, 1.43 mmol, 1 당량)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (광유 중의 60％, 69 mg, 1.7 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고, 0℃에서 20 분 동안 교반한 후 요오도메탄 (134 ul, 2.1 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하고, 물 (20 x 20 ml)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성된 오렌지색 고체 (메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르)를 조 물질로 사용하였다.
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스알데히드를 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 (2-메톡시-에틸)-메틸-피페리딘-4-일-아민과 반응시켜 [1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-(2-메톡시-에틸)-메틸 아민을 고체로서 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다. 생성된 고체를 질량-유도 크로마토그래피에 의해 정제하여 368을 회백색 고체로서 수득하였다 (14％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00302
실시예 286 N-메틸-5-(6-((메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 369
본원의 일반 과정에 따라 369를 제조하였다. MS: (ESI+): MH+ = 469.6.
실시예 287 4-메틸-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 370
디클로로메탄 (10 ml) 중 2-아미노-5-브로모-4-메틸피리딘 (300 mg)의 용액에 디메틸아미노피리딘 (10 mg) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (770 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 디-tert-부틸 (5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)이미도디카르보네이트를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 그대로 고형화시켰다.
DMSO (8 mL) 중 디-tert-부틸 (5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)이미도디카르보네이트 (564 mg)의 용액에 비스피나콜레이토디보론 (592 mg), 칼륨 아세테이트 (429 mg) 및 Pd(dppf)2Cl2 (60 mg)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 2-디-tert-부틸 이미도디카르보네이트-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 오일로서 수득하였다.
2-디-tert-부틸 이미도디카르보네이트-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 일반 과정 A에 따라 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 370을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00303
실시예 288 4-(2-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린 371
155℃의 발연 황산 (10 mL) 중 2,3-루티딘 (0.51 mL)의 용액에 2 시간에 걸쳐 브롬 (0.3 mL)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 155℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음에 붓고 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 10으로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 5-브로모-2,3-디메틸-피리딘을 황색 오일로서 수득하였다.
DMSO (5 mL) 중 5-브로모-2,3-디메틸-피리딘 (170 mg)의 용액에 비스피나콜레이토디보론 (371 mg), 칼륨 아세테이트 (269 mg) 및 Pd(dppf)2Cl2 (37 mg)를 첨가 하고, 반응물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 2,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 오일로서 수득하였다.
2,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 일반 과정 A에 따라 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 371을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00304
실시예 289 3,4-디메틸-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 372
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-아미노-5-브로모-3,4-디메틸피리딘 (300 mg)의 용액에 디메틸아미노피리딘 (9 mg) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (717 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 디-tert-부틸 (5-브로모-3,4-디메틸피리딘-2-일)이미도디카르보네이트를 백색 고체로서 수득하였다.
DMSO (8 mL) 중 디-tert-부틸 (5-브로모-3,4-디메틸피리딘-2-일)이미도디카르보네이트 (597 mg)의 용액에 비스피나콜레이토디보론 (605 mg), 칼륨 아세테이트 (438 mg) 및 Pd(dppf)2Cl2 (61 mg)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (20 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 2-디-tert-부틸이미도디카르보네이트-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 수득하였다.
2-디-tert-부틸이미도디카르보네이트-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 일반 과정 A에 따라 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 372를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00305
실시예 290 (S)-2-히드록시-1-(4-((2-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 373
Tert-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (75 mg)를 일반 과정 A에 따라 tert-부틸 메틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트 83 mg과 반응시켰다. 조 중간체를 에틸 아세테이트 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기층을 건조상태로 농축시킨 다음 TFA로 처리하여 t-부톡시카르보닐 기를 제거하였다. 조 N-메틸-5-(4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘- 2-일)피리딘-2-아민의 TFA 염을 일반 과정 B에 따라 L-락트산과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 373을 44.2 mg 수득하였다. MS (Q1) 498.3 (M)+.
실시예 291 (S)-2-히드록시-1-(4-((2-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 374
Tert-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (75 mg)를 일반 과정 A에 따라 tert-부틸 메틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트 83 mg과 반응시켰다. 조 중간체를 에틸 아세테이트 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기층을 건조상태로 농축시킨 다음 TFA로 처리하여 t-부톡시카르보닐 기를 제거하였다.
조 N-메틸-5-(4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민의 TFA 염을 일반 과정 B에 따라 L-락트산과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 374를 46 mg 수득하였다. MS (Q1) 498.3 (M)+.
실시예 292 (S)-2-히드록시-1-(4-((7-메틸-2-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 375
Tert-부틸 4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (84 mg)를 일반 과정 A에 따라 tert-부틸 메틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트 90 mg과 반응시켰다. 조 중간체를 에틸 아세테이트 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 추출 하였다. 유기층을 건조상태로 농축시킨 다음 TFA로 처리하여 t-부톡시카르보닐 기를 제거하였다.
조 N-메틸-5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민의 TFA 염을 일반 과정 B에 따라 L-락트산과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 375를 56 mg 수득하였다. MS (Q1) 512.3 (M)+.
실시예 293 3-클로로-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 376
4-(2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (0.8 g, 1.7 mmol)을 일반 과정: 스즈끼에 따라 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.6 g)과 반응시키고, 실리카 겔에 의해 정제한 후 (CH2Cl2 중의 0-15％ MeOH), 376 (0.8 g)을 제공하였다. MS (Q1) 524 (M)+.
실시예 294 3-클로로-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 377
4-(2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (100 mg)을 일반 과정: 스즈끼에 따라 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (83 mg)과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 377 (22 mg)을 수득하였다. MS (Q1) 524 (M)+.
실시예 295 3-메틸-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모 르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 378
2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘 및 3-메틸-2-아미노피리딘 보론산을 일반 과정 A의 스즈끼 커플링에 따라 반응시키고, RP-HPLC에 의해 정제한 후, 378을 80％의 수율로 생성하였다. MS (Q1) 504.2 (M)+, UV 254 nm에 의해 순도 100％, 1H NMR (DMSO).
실시예 296 4-메틸-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 379
2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (225 mg)을 일반 과정 A에 따라 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일아민과 커플링시켜 379를 42 mg 수득하였다. MS (Q1) 505.2 (M)+.
실시예 297 1-((2-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피롤리딘-3-올 380
1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (1.1 g, 3.9 mmol)의 용액에 피롤리딘-3-올 (5.4 mmol) 및 AcOH (3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 교반한 후, Na(OAc)3BH (4.6 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 72 시간 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0-20％ MeOH)에 의해 정제하여 1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피롤리딘-3-올 (0.5 g)을 수득하였다. MS (Q1) 355 (M)+.
Figure 112009041148034-pct00306
1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피롤리딘-3-올 (235 mg, 0.67 mmol)을 일반 과정: 스즈끼에 따라 tert-부틸 메틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (311 mg, 0.93 mmol)와 스즈끼 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 380 (83 mg)을 제공하였다. MS (Q1) 428 (M)+.
실시예 298 1-((2-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 381
1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (1.1 g, 3.9 mmol)의 용액에 피페리딘-4-올 (5.4 mmol) 및 AcOH (3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 교반한 후, Na(OAc)3BH (4.6 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 72 시간 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0-20％ MeOH)에 의해 정제하여 1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 (0.6 g)을 수득하였다. MS (Q1) 369 (M)+.
Figure 112009041148034-pct00307
1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 (187 mg, 0.5 mmol)을 일반 과정: 스즈끼에 따라 tert-부틸 메틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (238 mg, 0.7 mmol)와 스즈끼 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 381 (53 mg)을 제공하였다. MS (Q1) 442 (M)+.
실시예 299 1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-올 382
건조 에테르 (50 mL) 중 BOC 피페리돈 (2.5 g)에 메틸 마그네슘 브로마이드 (에테르 중의 3.0 M 용액, 4.4 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열한 다음 냉각시키고, 2 M HCl 15 mL를 첨가하였다. 에테르 층을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 에테르 중의 2 M HCl로 BOC 기의 절단을 달성하여 4-메틸-피페리딘-4-올을 수득하였다.
4-메틸-피페리딘-4-올을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10과 반응시켜 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-메틸-피페리딘-4-올을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 382를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00308
실시예 300 N-(5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 383
5-[6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피리딘-2-일아민을 과량의 DCM 중의 아세트산 무수물 및 트리에틸아민과 실온에서 밤새 반응시켜 383을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00309
실시예 301 N-메틸-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 384
THF (50 mL) 중 2-(BOC-아미노)-5-브로모피리딘 (3.06 g)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (538 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (0.84 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 (5-브로모-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 오일로서 수득하였다.
-78℃의 THF (50 mL) 중 (5-브로모-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.286 g)의 용액에 n-부틸리튬 (5.15 mL, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 첨가하였다. -78℃에서 20 분 동안 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트 (5.31 mL)를 첨가하였다. 반응물을 4 시간에 걸쳐 -45℃로 가온한 다음 네오펜틸 글리콜 (1.19 g)을 첨가하였다. 반응물을 16 시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음 아이스/물 (70 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 [5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 384를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00310
실시예 302 2-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에 노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올 385
1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (1.1 g, 3.9 mmol)의 용액에 1-(2-히드록시에틸)피페라진 (0.7 mL, 5.4 mmol) 및 AcOH (3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후, Na(OAc)3BH (4.6 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 72 시간 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 2-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0-20％ MeOH)에 의해 정제하여 2-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올 (0.8 g)을 수득하였다. MS (Q1) 398 (M)+.
Figure 112009041148034-pct00311
2-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올 (175 mg)을 일반 과정: 스즈끼에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 스즈끼 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 385 (20 mg)를 제공하였다. MS (Q1) 457 (M)+.
실시예 303 N,N-디메틸-2-(5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-일옥시)에탄아민 386
THF (15 mL) 중 N,N-디메틸에탄올아민 (0.36 mL)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (145 mg)를 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (500 mg)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 M HCl 수용액 (30 mL)으로 추출하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 탄산나트륨으로 수성층을 염기성으로 만들고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 [2-(5-브로모-피리딘-2-일옥시)-에틸]-디메틸아민을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 [2-(5-브로모-피리딘-2-일옥시)-에틸]-디메틸아민 (260 mg)의 용액에 비스(트리부틸주석) (1.07 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (61 mg) 및 염화리튬 (134 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디메틸-[2-(5-트리부틸스탄나닐-피리딘-2-일옥시)-에틸]아민을 황색 오일로서 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술 파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘 (90 mg)의 용액에 디메틸-[2-(5-트리부틸스탄나닐-피리딘-2-일옥시)-에틸]-아민 (184 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (83 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 386을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00312
실시예 304 4-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-2-(6-페닐피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린 387
톨루엔 (10 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중 2,5-디브로모피리딘 (1.00 g)의 용액에 페닐보론산 (515 mg), 탄산나트륨 (1.34 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (24 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (30 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 5-브로모-2-페닐-피리딘을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-2-페닐-피리딘 (500 mg)의 용액에 비스(트리부틸주석) (2.16 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (123 mg) 및 염화리튬 (272 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-페닐-5-트리부틸스탄나닐-피리딘을 황색 오일로서 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘 (90 mg)의 용액에 2-페닐-5-트리부틸스탄나닐-피리딘 (180 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (84 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 387을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00313
실시예 305 (S)-2-히드록시-1-(4-((2-(2-(메틸아미노)피리미딘-5- 일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 388
Figure 112009041148034-pct00314
tert-부틸 5-브로모피리딘-2-일카르바메이트 10 g에 DMF 50 mL 및 탄산세슘 20 g을 첨가하였다. 교반하는 반응 혼합물에 메틸 요오다이드 4 mL를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC에 의해 모니터링하였다 (약 30 분). DMF의 대부분을 고진공하에 농축시킨 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 25 분 동안 0-30％ 구배 (H/E)를 사용한 ISCO에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 농축시켜 투명한 오일 9.85 g을 수득하였다. DMSO 60 mL 중 tert-부틸 5-브로모피리딘-2-일(메틸)카르바메이트 9.5 g의 용액에 비스피나콜레이토디보론 13 g, KOAc 9.7 g 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물 (1:1) 1.4 g을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다. 혼합물을 ISCO에 의해 정제하였다 (생성물은 12％ EtOAc에서 용리됨). 순수한 분획을 농축시켜 결정성 백색 고체로서 tert-부틸 메틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트를 11.94 g 수득하였다. NMR은 잔류 비스피나콜레이토디보론 시약이 30 중량％ 존재함을 나타냈다.
Figure 112009041148034-pct00315
Tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일카르바메이트 (250 mg)를 실온에서 1 시간 동안 메틸 요오다이드 (3 당량) 및 탄산세슘으로 처리하였다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 처음의 유기층을 폐기하였다. 수성층을 pH 5로 산성화시키고, 수성층으로부터 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 tert-부틸 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일카르바메이트 150 mg을 수득하였다.
Tert-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg)를 일반 과정 A에 따라 tert-부틸 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일카르바메이트와 반응시켰다. 상기 조 중간체를 30 분 동안 TFA로 처리한 다음 건조상태로 증발시켰다.
조 N-메틸-5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 TFA 염을 일반 과정 B에 따라 L-락트산과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 388을 28.3 mg 수득하였다. MS (Q1) 499.3 (M)+.
실시예 306 (S)-2-히드록시-1-(4-((7-메틸-2-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 389
Tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일카르바메이트 (250 mg)를 실온에서 1 시간 동안 메틸 요오다이드 (3 당량) 및 탄산세슘으로 처리하였다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 처음의 유기층을 폐기하였다. 수성층을 pH 5로 산성화시키고, 수성층으로부터 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 tert-부틸 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일카르바메이트 150 mg을 수득하였다.
Tert-부틸 4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg)를 일반 과정 A에 따라 tert-부틸 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일카르바메이트와 반응시켰다. 상기 조 중간체를 30 분 동안 TFA로 처리한 다음 건조상태로 증발시켰다.
조 N-메틸-5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 TFA 염을 일반 과정 B에 따라 L-락트산과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 389를 24.5 mg 수득하였다. MS (Q1) 513.3 (M)+.
실시예 307 5-(6-(1,4'-바이피페리딘-1'-일메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 390
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드를 일반적 환원성 아미노화 과정을 이용하여 4-피페리디노피페리딘과 반응시켜 1'-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-[1,4']바이피페리디닐을 수 득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 390을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00316
실시예 308 N-이소프로필-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 391
THF (10 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리미딘 (600 mg)의 용액에 이소프로필아민 (5.30 mL)을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 M 수성 HCl (30 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 세척하였다. 탄산나트륨으로 수성층을 염기성으로 만들고, 생성물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 (5-브로모-피리딘-2-일)-이소프로필아민을 회백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (5-브로모-피리딘-2-일)-이소프로필아민 (490 mg)의 용액에 비스(트리부틸주석) (2.29 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (131 mg) 및 염화리튬 (288 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 이소프로필-(5-트리부틸스탄나닐-피리딘-2-일)-아민을 황색 오일로서 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (90 mg)의 용액에 이소프로필-(5-트리부틸스탄나닐-피리딘-2-일)-아민 (173 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (84 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 391을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00317
실시예 309 N-에틸-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 392
에틸아민 (10 mL, THF 중의 2 M 용액) 중 5-브로모-2-클로로피리미딘 (300 mg)의 용액을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 M 수성 HCl (30 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 세척하였다. 탄산나트륨으로 수성층을 염기성으로 만들고, 생성물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 (5-브로모-피리딘-2-일)-에틸-아민을 회백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (5-브로모-피리딘-2-일)-에틸-아민 (364 mg)의 용액에 비스(트리부틸주석) (1.82 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (104 mg) 및 염화리튬 (229 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸-(5-트리부틸스탄나닐-피리딘-2-일)-아민을 황색 오일로서 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘 (90 mg)의 용액에 에틸-(5-트리부틸스탄나닐-피리딘-2-일)-아민 (167 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (84 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 392를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00318
실시예 310 5-(6-((메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4-모르폴 리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 393
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드를 일반적 환원성 아미노화 과정을 이용하여 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘과 반응시켜 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 393을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00319
실시예 311 N-이소프로필-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 394
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘 (90 mg)의 용액에 이소프로필-(5-트리부틸스탄나닐-피리딘-2-일)-아민 (173 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (84 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 394를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00320
실시예 312 N-에틸-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 395
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (152 mg)의 용액에 에틸-(5-트리부틸스탄나닐-피리딘-2-일)-아민 (283 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (142 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 395를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00321
실시예 313 5-(6-((4-(벤질(메틸)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 396
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 1-BOC-4-피페리돈 (505 mg)의 혼합물에 N-벤질메틸아민 (0.39 ml)을 첨가한 다음 트리메틸오르토포르메이트 (0.83 mL)를 첨가하 였다. 1 시간 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (805 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 4-(벤질-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
4-(벤질-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 DCM 및 메탄올 중에 용해시키고, 에테르 중의 2.0 M HCl을 첨가하였다. 3 시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화시켜 벤질-메틸-피페리딘-4-일-아민 (하이드로클로라이드 염)을 수득하였다.
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드를 일반적 환원성 아미노화 과정을 이용하여 벤질-메틸-피페리딘-4-일-아민 (하이드로클로라이드 염)과 반응시켜 벤질-[1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-메틸-아민을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 396을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00322
실시예 314 5-(6-((4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 397
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드를 일반적 환원성 아미노화 과정을 이용하여 (2-메톡시-에틸)-메틸-피페리딘-4-일-아민과 반응시켜 [1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 397을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00323
실시예 315 (R)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 398
Tert-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (4.08 g)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 2.79 g과 반응시켜 tert-부틸 4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 4.38 g을 수득하였다. 상기 조 중간체 150 mg에 일반 과정 D를 적용한 다음 일반 과정 B에 따라 D-락트산 84 mg과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 398을 28 mg 수득하였다. MS (Q1) 485.3 (M)+.
실시예 316 (R)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 399
Tert-부틸 4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.49 g)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 985 mg과 반응시켜 tert-부틸 4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 1.62 g을 수득하였다. 상기 조 중간체 150 mg에 일반 과정 D를 적용한 다음 일반 과정 B에 따라 D-락트산 84 mg과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 399를 106.3 mg 수득하였다. MS (Q1) 499.3 (M)+.
실시예 317 (R)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 400
Tert-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2.4 g)를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 1.64 g과 반응시켜 tert-부틸 4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 2.4 g을 수득하였다. 상기 조 중간체 150 mg에 일반 과정 D를 적용한 다음 일반 과정 B에 따라 D-락트산 84 mg과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 400을 102.5 mg 수득하였다. MS (Q1) 485.2 (M)+.
실시예 318 N-(5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)티아졸-2-일)아세트아미드 401
무수 DMA 중 2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (201 mg, 0.465 mmol), (5-트리부틸스탄닐-티아졸-2-일)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (341 mg, 0.7 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.023 mmol)의 현탁액을 150℃에서 10 분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 에틸 아세테이트/물로 추출하고, 용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 10％ 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 정제하여 5-[6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-티아졸-2-일아민을 회백색 고체로서 수득하였다 (84 mg, 36％).
THF (1 ml) 중 5-[6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-티아졸-2-일아민 (12 mg, 0.024 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (8 ul, 0.053 mmol, 2 당량) 및 아세틸 클로라이드 (2 ul, 0.026 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (10 ml)로 추출하고, 물 (2 x 10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 401을 황색 고체로서 수득하였다 (7 mg, 54％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00324
실시예 319 1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-(피리딘-2-일)피페리딘-4-올 402
-50℃의 nBuLi 용액 (헥산 중의 2.5 M, 2.00 mL)에 건조 에테르 (10 mL) 중 2-브로모피리딘 (780 mg)을 첨가하였다. 10 분 후, BOC-피페리돈 (1.16 g)의 에테 르성 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 1 시간 후, 염화암모늄 용액을 사용하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 에테르로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. HCl로 BOC 기를 절단하여 2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[2,4']바이피리디닐-4'-올을 수득하였다.
2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[2,4']바이피리디닐-4'-올을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10과 반응시켜 1'-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[2,4']바이피리디닐-4'-올을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 402를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00325
실시예 320 4-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-2-(5-페닐피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린 403
톨루엔 (10 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중 3,5-디브로모피리딘 (1.00 g)의 용액에 페닐보론산 (515 mg), 탄산나트륨 (1.34 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (24 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실 온으로 냉각시킨 후, 물 (30 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시킨 다음 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여 3-브로모-5-페닐-피리딘을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-브로모-5-페닐-피리딘 (300 mg)의 용액에 비스(트리부틸주석) (1.30 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (74 mg) 및 염화리튬 (163 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-페닐-5-트리부틸스탄나닐-피리딘을 황색 오일로서 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘 (135 mg)의 용액에 3-페닐-5-트리부틸스탄나닐-피리딘 (270 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (125 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 403을 수득하 였다.
Figure 112009041148034-pct00326
실시예 321 (S)-5-(6-((4-(2-히드록시프로파노일)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피콜리노니트릴 404
Tert-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (75 mg)를 일반 과정 A에 따라 6-시아노피리딘-3-일-3-보론산 에스테르와 반응시켰다. 상기 조 중간체에 일반 과정 D를 적용시키고, 조 5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-카르보니트릴의 HCl 염을 일반 과정 B에 따라 L-락트산과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 404를 7 mg 수득하였다. MS (Q1) 494.2 (M)+.
실시예 322 (S)-5-(6-((4-(2-히드록시프로파노일)피페라진-1-일)메틸)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피콜리노니트릴 405
Tert-부틸 4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (75 mg)를 일반 과정 A에 따라 6-시아노피리딘-3-일-3-보론산 에스테르와 반응시켰다. 상기 조 중간체에 일반 과정 D를 적용시키고, 조 5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-카르보니트릴의 HCl 염을 일반 과정 B에 따라 L-락트산과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 405를 8.6 mg 수득하였다. MS (Q1) 508.2 (M)+.
실시예 323 (S)-1-(4-((2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모 르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 406
Tert-부틸 4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (75 mg)를 일반 과정 A에 따라 2,4-디메톡시피리미딘-5-일-5-보론산과 반응시켰다. 상기 조 중간체에 일반 과정 D를 적용시키고, 조 2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘의 HCl 염을 일반 과정 B에 따라 L-락트산과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 406을 17.2 mg 수득하였다. MS (Q1) 544.2 (M)+.
실시예 324 (S)-1-(4-((2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 407
Tert-부틸 4-((2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg)를 일반 과정 A에 따라 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일-5-보론산 피나콜 에스테르 70 mg과 반응시켰다. 상기 조 중간체에 일반 과정 D를 적용시키고, 조 N,N-디메틸-5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민의 HCl 염 100 mg을 일반 과정 B에 따라 L-락트산 60 mg과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 407을 25.5 mg 수득하였다. MS (Q1) 527.3 (M)+.
실시예 325 1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-(티아졸-2-일)피페리딘-4-올 408
-78℃의 건조 THF (10 mL) 중 티아졸 (470 mg)의 용액에 nBuLi (헥산 중의 2.5 M, 2.21 mL)를 첨가하였다. 30 분 후, BOC-피페리돈 (1 g)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 밤새 교반한 후, 물을 사용하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-히드록시-4-티아졸-2-일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. HCl로 BOC 기를 절단하여 4-티아졸-2-일-피페리딘-4-올을 수득하였다.
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여, 4-티아졸-2-일-피페리딘-4-올을 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10과 반응시켜 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-티아졸-2-일-피페리딘-4-올을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 408을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00327
실시예 326 4-(2-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린 409
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘 (104 mg)의 용액에 2-메틸-5-트리부틸스탄나닐-피리미딘 (180 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (96 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 409를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00328
실시예 327 N-메틸-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 410
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘 (80 mg)의 용액에 메틸-(5-트리부틸스탄나닐-피리미딘-2-일)-아민 (143 mg) (상기와 같이 제조됨) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (74 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 410을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00329
실시예 328 4-(2-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 411
에탄올 (20 mL) 중 아세트아미딘 하이드로클로라이드 (6.0 g)의 용액에 나트륨 에톡사이드 (20 mL, 에탄올 중의 21％ 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 가열한 다음 에탄올 (10 mL) 중 뮤코브롬산 (6.82 g)을 첨가하였다. 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가 분량의 나트륨 에톡사이드 (10 mL, 에탄올 중의 21％ 용액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 2 M 염산 수용액 (30 mL)으로 처리하고 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 5-브로모-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 (1.46 g)을 수득하였다. 이어서, 상기 물질을 175℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 쿠겔러 증류에 의해 정제하여 5-브로모-2-메틸-피리미딘 (746 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-2-메틸-피리미딘 (300 mg)의 용액에 비스(트리부틸주석) (1.75 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (100 mg) 및 염화리튬 (221 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메틸-5-트리부틸스탄나닐-피리미딘을 황색 오일로서 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (100 mg)의 용액에 2-메틸-5-트리부틸스탄나닐-피리미딘 (176 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (94 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (13 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 411을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00330
실시예 329 5-(4-모르폴리노-6-((4-(티오펜-2-일술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 412
무수 DCM (4 ml) 및 트리에틸아민 (90 ul) 중 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘 (150 mg)에 0℃에서 2-티오펜술포닐 클로라이드 (101 ul)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간에 걸쳐 실온으로 가온하 였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-[4-(티오펜-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘 (208 mg)을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 412를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00331
실시예 330 5-(6-((4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 413
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (1.00 g)를 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트 (0.85 g)와 반응시켰다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.61 g)를 수득하였다.
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.61 g)를 과량의 디에틸 에테르 중 염화수소로 밤새 실온에서 처리하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 수성 염화수소나트륨을 사용하여 염기성화시켜 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘 (0.90 g)을 수득하였다.
무수 DCM (5 ml) 및 트리에틸아민 (111 ul) 중 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘 (187 mg)에 0℃에서 시클로프로판술포닐 클로라이드 (65 ul)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-[4-(시클로프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘 (159 mg)을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 413을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00332
실시예 331 2-(1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일술포닐)-N,N-디메틸아세트아미드 414
건조 DMF (5 ml) 중 나트륨 하이드라이드 (60 중량％, 광유 중의 현탁액, 108 mg)에 0℃에서 메틸 티오글리콜레이트 (160 ul)를 적가하였다. 30 분 후, 4-메탄술포닐-피페리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg)를 DMF (1.5 ml) 중의 용액으로서 첨가한 다음 반응 혼합물을 5 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 4-메톡시카르보닐메틸술파닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (414 mg)를 수득하였다.
클로로포름 (5 ml) 중 4-메톡시카르보닐메틸술파닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (414 mg)에 mCPBA (796 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 4-메톡시카르보닐메틸술포닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (254 mg)를 수득하였다. 4-메톡시카르보닐메틸술포닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (238 mg)를 과량의 MeOH 중 디메틸아민 용액 (2.0 M, 7 ml)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 휘발성 물질을 제거하여 4-N,N-디메틸아미노-카르보닐메틸술포닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (280 mg)를 수득하였고, 이를 과량의 디에틸 에테르 중 염화수소 용액 (2.0 M, 3 ml)으로 실온에서 밤새 처리하여 4-N,N-디메틸아미노-카르보닐메틸술포닐-피페리딘 HCl 염 (209 mg)을 수득하였다.
4-N,N-디메틸아미노-카르보닐메틸술포닐-피페리딘 HCl 염 (101 mg)을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (120 mg)과 반응시켰다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 2-[1-(클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)피페리딘-4-술포닐]-N,N-디메틸-아세트아미드 (110 mg)를 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 414를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00333
실시예 332 5-(4-모르폴리노-6-((4-(티아졸-2-일술포닐)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 415
0℃에서 교반하는 디클로로메탄 (170 ml) 중 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.2 g)에 메탄술포닐 클로라이드 (5.33 ml) 및 트리에틸아민 (0.24 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름과 물 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 4-메탄술포닐-피페리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 14 g 수득하였다.
건조 DMF (5 ml) 중 나트륨 하이드라이드 (60 중량％, 광유 중의 현탁액, 108 mg)에 0℃에서 1,3-티아졸-2-티올 (315 mg)을 첨가하였다. 30 분 후, 4-메탄술포닐-피페리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg)를 DMF (2 ml) 중의 용액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온한 다음 3 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 4-(티아졸-2-일술파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (174 mg)를 수득하였다.
4-(티아졸-2-일술파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (172 mg)를 실온에서 7 시간 동안 클로로포름 (5 ml) 중에서 mCPBA (311 mg)로 처리하였다. DCM/수성 NaHCO3으로 추출하고, 실리카 상에서 정제하여 4-(티아졸-2-일술포닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (166 mg)를 수득하였고, 과량의 디에틸 에테르 중 염화수소 용액 (2.0 M, 3 ml)으로 밤새 실온에서 처리하여 4-(티아졸-2-술포닐)-피페리딘 HCl 염 (126 mg)을 수득하였다.
4-(티아졸-2-술포닐)-피페리딘 HCl 염 (124 mg)을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (130 mg)과 반응시켰다. 수성 후처리하고, 실리카 상에서 정제하고, 고온의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-[4(티아졸-2-술포닐)- 피페리딘-1-일메틸]-티에노[3,2-d]피리미딘 (73 mg)을 수득하였고, 이를 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 415를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00334
실시예 333 5-(6-((4-(메틸술포닐메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 416
DCM (2 ml) 및 트리에틸아민 (44 ul) 중 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페라진-1-일메틸-티에노[3,2-d]피리미딘 (54 mg)에 0℃에서 메틸술포닐메틸술포닐 클로라이드 (45 ul)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 수성 후처리한 다음 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-(4-메탄술포닐메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (35 mg)을 수득하였다.
2-클로로-6-(4-메탄술포닐메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-아미노피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 416을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00335
실시예 334 N-메틸-5-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 417
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-2-(메틸아미노)피리미딘 (200 mg)의 용액에 비스(트리부틸주석) (1.07 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (61 mg) 및 염화리튬 (135 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸-(5-트리부틸스탄닐-피리미딘-2-일)-아민을 황색 오일로서 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-2-메틸술파닐-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (80 mg)의 용액에 메틸-(5-트리부틸스탄닐-피리미딘-2-일)-아민 (143 mg) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술파이드 (74 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 417을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00336
실시예 335 4-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노 티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 418
2-클로로-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반 과정 A에 따라 2-플루오로피리딘-4-보론산과 반응시켰다. 실리카 상에서 정제하여 2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (107 mg)을 밀봉된 강철 가압 용기 안의 암모니아 수산화물 (90 ml) 중에서 5 일 동안 150℃에서 가열하였다. 클로로포름으로 추출하고, 실리카 상에서 정제하여 418 (57 mg)을 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00337
실시예 336 5-(6-(((1-이소프로필피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 419
일반 과정 B-4에 따라 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10을 물 중의 40％ 메틸아민으로 처리함으로써 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)메틸아민을 제조하였다.
일반 과정 B-4에 따라 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-아민을 1-이소프로필-4-피페리돈으로 처리함으로써 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-메틸- 아민을 제조하였다.
아세토니트릴 중 (2-클로로-4-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-메틸-아민 (61 mg, 0.144 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민 (37 mg, 0.17 mmol), 1 M Na2CO3 (0.5 ml, 0.5 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 0.014 mmol)의 현탁액을 140℃에서 25 분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 이어서, 2 N HCl (수성)을 사용하여 반응물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 층을 분리하고, K2CO3 (포화됨, 수성)을 사용하여 염기성으로 만들어 침전물을 생성하고, 용리액으로서 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올을 사용하여 알루미나 상에서 정제하여 419 (11 mg, 16％)를 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00338
실시예 337 5-(6-(((2R,6S)-2,6-디메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 420
DCM 중 시스-2,6-디메틸피페라진 및 트리에틸아민의 혼합물에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 사용하여 켄칭시킨 후, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기물을 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 1-메탄술포닐-3,5-디메틸피페라진을 담황색 고체로서 수득하였다.
0℃의 메탄올 중 2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (400 mg, 1.34 mmol)의 현탁액에 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 50:50의 H2O:NaHCO3 (포화됨, 수성)을 사용하여 혼합물을 켄칭시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하여 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하고 H2O로 세척한 다음 에테르로 세척하여 (2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-메탄올을 수득하였다.
40℃의 톨루엔 중 (2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-메탄올의 교반 현탁액에 PBr3을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 DCM/포화된 수성 NaHCO3으로 추출하여 6-브로모메틸-2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
아세토니트릴 중 1-메탄술포닐-3,5-디메틸피페라진 및 6-브로모메틸-2-클로로-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘의 혼합물에 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. DCM/포화된 수성 NaHCO3으로 추출하고, 실리카 상에서 정제하여 2-클로로-6-((2S,6R)-4-메탄술포닐-2,6-디메틸-피페라진-1-일메틸)-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
2-클로로-6-((2S,6R)-4-메탄술포닐-2,6-디메틸-피페라진-1-일메틸)-7-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (135 mg, 0.29 mmol)을 일반 과정 A에 따 라 2-아미노-피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (88 mg, 0.4 mmol)와 반응시켰다. 2 M HCl로 추출한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 염기성으로 만들고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 티오우레아 SPE 카트리지를 이용하여 정제하여 420 (90 mg, 0.17 mmol)을 크림색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00339
실시예 338 1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올 421
디클로로에탄 중 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 (368 mg, 1.74 mmol)에 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (400 mg, 1.41 mmol) 및 트리메틸오르토포르메이트를 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한 다음 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화된 수성 Na2CO3을 사용하여 혼합물을 켄칭시켰다. 클로로포름/염수로 추출하여 조 물질을 수득한 다음 이를 고온의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올 (272 mg, 0.56 mmol)을 수득하였다.
1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올 (146 mg, 0.30 mmol)을 일반 과정 A에 따라 2-아미노-피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (94 mg, 0.45 mmol)와 반응시켰다. 2 M HCl로 추출 한 후, 혼합물을 EtOAc로 세척한 다음 염기성으로 만들고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 실리카 상에서 정제하여 421 (75 mg, 0.14 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009041148034-pct00340
실시예 339 (S)-3-메틸-4-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 422
일반 과정 D에 따라, (S)-2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (100 mg, 0.34 mmol), HOAc (25 mg), NaBH(OAc)3 (80 mg, 0.37 mmol), N-메틸피페라진 (41 mg, 0.40 mmol), 1,2-디클로로에탄 (1.0 mL), 트리메틸오르토포르메이트를 실온에서 반응시켰다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS (Q1) 382 (M)+. 일반 과정 A에 따라, 상기로부터의 조 생성물, 피리미딘-5-보론산 (27 mg), Pd(PPh3)4 (20 mg), MeCN (1 mL) 및 H2O 중의 1 M KOAc (1 mL)를 150℃에서 30 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 422를 수득하였고, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하였다 (14 mg). MS (Q1) 426 (M)+.
실시예 340 (S)-5-(6-((메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4-(3-메틸모르폴리노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 423
1,2-디클로로에탄 (3.6 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (0.3 g, 1.0 mmol)의 용액에 N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (1.4 mmol) 및 AcOH (1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후, Na(OAc)3BH (1.1 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 72 시간 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0-20％ MeOH)에 의해 정제하여 순수한 N-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (0.2 g)을 수득하였다. MS (Q1) 410 (M)+.
Figure 112009041148034-pct00341
N-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (80 mg)을 일반 과정: 스즈끼에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 스즈끼 커플링시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 423을 제공하였다. MS (Q1) 469 (M)+.
실시예 341 (S)-5-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 424
Figure 112009041148034-pct00342
일반 과정 B에 따라, 3-(S)-메틸모르폴린 (2.2 당량), 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (400 mg, 1.95 mmol)을 실온의 MeOH 5 mL 중에서 3 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 포화된 NaHCO3으로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-4-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린 (286 mg, 54％)을 수득하였다. MS (Q1) 270 (M)+.
Figure 112009041148034-pct00343
일반 과정 C에 따라 THF (20 mL) 중의 (S)-4-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린 (670 mg, 2.48 mmol)을 nBuLi (1.48 mL, 헥산 중의 2.5 M, 3.7 mmol)로 처리한 다음 디메틸포름아미드 (DMF, 0.58 mL)로 처리하였다. 정제하지 않은 조 (S)-2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드는 후속적 조작에서 사용하기에 충분히 순수하였다. MS (Q1) 298 (M)+.
일반 과정 D에 따라 (S)-2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (110 mg, 0.37 mmol), HOAc (22 mg), NaBH(OAc)3 (94 mg, 0.44 mmol), 1-메탄술포닐 피페라진 (70 mg, 0.43 mmol), 1,2-디클로로에탄 (1.0 mL), 트리메틸오르토포르메이트를 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS (Q1) 445 (M)+. 일반 과정 A에 따라 상기로부터의 조 생성물, 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (106 mg, 0.48 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg), MeCN (1.5 mL) 및 H2O 중의 1 M KOAc (1.5 mL)를 140℃에서 30 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 424 (28 mg)를 수득하였다. MS (Q1) 505 (M).
실시예 342 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-(3-메틸모르폴리노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)에타논 425
일반 과정 D에 따라, (S)-2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (110 mg, 0.37 mmol), HOAc (22 mg), NaBH(OAc)3 (101 mg, 0.48 mmol), N-아세틸호모피페라진 (63 mg, 0.44 mmol), 1,2-디클로로에탄 (1.0 mL), 트리메틸오르토포르메이트를 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS (Q1) 424 (M)+. 일반 과정 A에 따라 상기로부터의 조 생성물, 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (106 mg, 0.48 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg), MeCN (1.5 mL) 및 H2O 중의 1 M KOAc (1.5 mL)를 140℃에서 30 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 425를 수득하였고, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하였다 (68 mg). MS (Q1) 483 (M)+.
실시예 343 5-(6-((메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 426
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아민을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 피리딘-4-카르브알데히드와 반응시켰다. 생성된 조 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)메틸피리딘-4-일메틸아민을 고체로서 수득하였고 (93％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 426을 고체로서 수득하였다 (80％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00344
실시예 344 5-(6-((메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 427
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아민을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 피리딘-3-카르브알데히드와 반응시켰다. 생성된 조 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-피리딘-3-일메틸-아민을 고체로서 수득하였고 (71％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 및 메탄 올로 연화처리하여 427을 고체로서 수득하였다 (99％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00345
실시예 345 5-(6-((메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 428
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아민을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 피리딘-2-카르브알데히드와 반응시켰다. 생성된 조 고체를 소량의 디에틸 에테르로 연화처리하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-피리딘-2-일메틸-아민을 고체로서 수득하였고 (71％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 428을 고체로서 수득하였다 (93％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00346
실시예 346 5-(6-((메틸((4-메틸티아졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 429
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)메틸아민을 표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 4-메틸-2-티아졸-카르복스알데히드와 반응시켰다. 생성된 조 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 (2-클로로-4-모르폴린-4- 일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-아민을 고체로서 수득하였고 (62％ 수율), 이를 일반 과정 A에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민과 반응시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 429를 고체로서 수득하였다 (95％ 수율).
Figure 112009041148034-pct00347
실시예 347 p110α (알파) PI3K 결합 검정
결합 검정: 초기 편광 실험은 애널리스트(Analyst) HT 96-384 (몰레큘라 디바이시즈 코퍼레이션(Molecular Devices Corp), 캘리포니아주 서니베일 소재) 상에서 수행하였다. 형광 편광 친화성 측정을 위한 샘플은, 편광 완충액 (10 mM Tris pH 7.5, 50 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 0.05％ Chaps, 및 1 mM DTT) 중 최종 농도 20 ㎍/mL에서 출발하는 p110알파 PI3K (업스테이트(Upstate) 세포 신호전달 용액, 버지니아주 샤롯트빌 소재)의 1:3 연속 희석액을 최종 농도 10 mM의 PIP2 (에켈론-인크.(Echelon-Inc.), 유타주 솔트 레이크 시티 소재)에 첨가함으로써 제조하였다. 실온에서 30 분 동안 인큐베이션한 후, 각각 최종 농도 100 nM 및 5 nM의 GRP-1 및 PIP3-TAMRA 프로브 (에켈론-인크., 유타주 솔트 레이크 시티 소재)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 384-웰 흑색 저-용적 프록시플레이트(Proxiplate, 퍼킨엘머(PerkinElmer), 메사추세츠주 웰즐리 소재)에서 로다민 형광체 (λex = 530 nm; λem = 590 nm)에 대하여 표준 차단 필터를 이용하여 판독하였다. 형광 편광 값을 단백질 농도의 함수로서 플롯하고, 데이타를 칼라이다그래프(KaleidaGraph) 소프트웨어 (시너지 소프트웨어(Synergy Software), 펜실베니아주 리딩 소재)를 이용하는 4-변수 방정식에 대입하여 EC50 값을 수득하였다. 또한, 이 실험은 억제제를 이용하는 후속 경쟁 실험에 사용하기에 적절한 단백질 농도를 설정한다.
억제제 IC50 값은, PIP2 (10 mM 최종 농도)와 조합된 p110알파 PI3K 0.04 mg/mL (최종 농도)을 편광 완충액 중에서 ATP (셀 시그널링 테크놀로지, 인크.(Cell Signaling Technology, Inc.), 메사추세츠주 덴버 소재)의 최종 농도가 25 mM인 상기 길항제의 1:3 연속 희석액을 함유하는 웰에 첨가함으로써 측정하였다. 실온에서 30 분 동안 인큐베이션한 후, 각각 최종 농도 100 nM 및 5 nM의 GRP-1 및 PIP3-TAMRA 프로브 (에켈론-인크., 유타주 솔트 레이크 시티 소재)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 384-웰 흑색 저-용적 프록시플레이트(퍼킨엘머, 메사추세츠주 웰즐리 소재)에서 로다민 형광체 (λex = 530 nm; λem = 590 nm)에 대하여 표준 차단 필터를 이용하여 판독하였다. 형광 편광 값을 길항제 농도의 함수로서 플롯하고, 데이타를 에세이 익스플로러(Assay Explorer) 소프트웨어 (엠디엘(MDL), 캘리포니아주 샌 래몬 소재)에서 4-변수 방정식에 대입하여 IC50 값을 수득하였다.
별법으로, PI3K의 억제는 정제된 재조합 효소 및 1 μM 농도의 ATP를 이용하는 방사능 검정으로 측정하였다. 상기 화합물을 100％ DMSO로 연속 희석하였다. 키나제 반응물을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하고, PBS를 첨가하여 반응을 종 결시켰다. 그 후, IC50 값은 S자형 투여량-반응 곡선 대입 (가변 기울기)을 이용하여 수득하였다.
실시예 348 시험관내 세포 증식 검정
화학식 Ia-d의 화합물의 효능을 하기 프로토콜 (프로메가 코퍼레이션(Promega Corp.), 기술 발표 TB288; 문헌 [Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485-5488)을 이용하는 세포 증식 검정에 의해 측정하였다:
1. 배지 중에 약 104 세포 (PC3, Detroit562, 또는 MDAMB361.1)를 함유하는 세포 배양물 100 ㎕의 분취액을 384-웰 불투명-벽 플레이트의 각 웰에 침착시켰다.
2. 배지를 함유하고 세포는 함유하지 않는 대조군 웰을 제조하였다.
3. 상기 화합물을 실험 웰에 첨가하고, 3 내지 5 일 동안 인큐베이션하였다.
4. 플레이트를 대략 30 분 동안 실온으로 평형화시켰다.
5. 각 웰에 존재하는 세포 배양 배지와 동일한 부피의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 시약을 각 웰에 첨가하였다.
6. 궤도 진탕기에서 내용물을 2 분 동안 혼합하여, 세포 용해를 유도하였다.
7. 플레이트를 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하여, 발광 신호를 안정화시켰다.
8. 발광을 기록하고, RLU (= 상대적 발광 단위)로서 그래프를 작성하였다.
별법으로, 세포를 최적 밀도로 96 웰 플레이트에 시딩하고, 시험 화합물의 존재하에 4 일 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 알라마 블루(Alamar BlueTM)를 검정 배지에 첨가하고, 세포를 6 시간 동안 인큐베이션한 후, 544 nm 여기, 590 nm 방출에서 판독하였다. EC50 값은 S자형 투여량-반응 곡선 대입을 이용하여 계산하였다.
실시예 349 Caco-2 침투성
Caco-2 세포를 밀리포어 멀티스크린(Millipore Multiscreen) 플레이트에 1 x 105 세포/㎠로 시딩하고, 20 일 동안 배양하였다. 그 후, 화합물 침투성을 평가하였다. 상기 화합물을 세포 단층의 정상 표면 (A)에 적용하여, 기저측면 (B) 구획으로 화합물의 침투를 측정하였다. 이를 역방향 (B-A)으로 수행하여, 활성 수송을 조사하였다. 막을 가로지른 화합물 침투율의 척도인 각 화합물에 대한 침투 계수 값 Papp을 계산하였다. 인간 흡수율이 정립된 대조군 화합물과 비교하여, 화합물을 낮은 흡수율 (Papp </= 1.0 x 106 cm/s) 또는 높은 흡수율 (Papp >/= 1.0 x 106 cm/s)로 분류하였다.
활성을 유출하는 화합물의 능력을 평가하기 위해, 정상 (A)에서 기저측면 (B)으로의 수송에 대한 B에서 A로의 수송의 비를 계산하였다. B-A/A-B가 1.0 이상인 것은 활성 세포 유출의 발생을 나타낸다. 이는 Papp 값이 1.0 x 106 cm/s 이상이었다.
실시예 350 간세포 클리어런스
동결 보존된 인간 간세포의 현탁액을 사용하였다. 화합물 농도 1 mM 또는 3 μM에서 세포 밀도 0.5 x 106 생존 세포/mL 하에 인큐베이션하였다. 인큐베이션시 최종 DMSO 농도는 0.25％이었다. 또한, 세포 부재하에 대조군 인큐베이션을 수행하여, 임의의 비-효소적 분해를 알아 내었다. 2벌식 샘플 (50 ㎕)을 0, 5, 10, 20, 40 및 60 분에 인큐베이션 혼합물로부터 제거하고 (대조군 샘플의 경우에는 60 분에서만), 내부 표준 (100 ㎕)을 함유하는 MeOH에 첨가하여, 반응을 종결시켰다. 톨부타미드, 7-히드록시쿠마린, 및 테스토스테론을 대조군 화합물로 사용하였다. 샘플을 원심분리하고, 각 시점에서의 상청액을 LC-MSMS 분석을 위해 모았다. 시간에 대한 ln 피크 면적 비 (모 화합물 피크 면적 / 내부 표준 피크 면적)로부터, 고유 클리어런스 (CLint)를 다음과 같이 계산하였다: CLint (㎕/분/106 세포) = V x k (식 중, k는 제거율 상수이며, 시간에 대해 플롯된 ln 농도 구배로부터 수득함; V는 인큐베이션 부피로부터 유도된 부피 단위이며, ㎕/106 세포로 표현됨).
낮은 (CL </= 4.6 ㎕/분/106 세포), 중간 (CL >/= 4.6; </= 25.2 ㎕/분/106 세포) 및 높은 (>/= 25.2 ㎕/분/106 세포) 클리어런스를 기초로 할 때, 본 발명의 화합물은 낮은 간세포 클리어런스를 갖는 것으로 측정되었다.
실시예 351 시토크롬 P450 억제
특정한 본 발명의 화합물을 5가지 CYP450 표적 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)에 대하여 10가지 농도에서 (최고 농도는 100 μM임) 2벌식으로 스크리닝하였다. 표준 억제제 (푸라필린, 술파페나졸, 트래닐시프로민, 퀴니딘, 케토코나졸)를 대조 군으로 사용하였다. 형광 방식의 비엠쥐 랩테크놀로지즈 폴라스타(BMG LabTechnologies PolarStar)를 이용하여 플레이트를 판독하였다. 화합물은 CYP450의 모든 이소형에 대해 낮은 활성 (IC50 >/= 5μM)을 나타내었다.
실시예 352 시토크롬 P450 유도
단일 공여자로부터 새로 단리된 인간 간세포를 48 시간 동안 배양한 후, 세 가지 농도의 시험 화합물을 첨가하고, 72 시간 동안 인큐베이션하였다. CYP3A4 및 CYP1A2에 대한 프로브 기질을 인큐베이션 종료전에 1 시간 전에 30 분 동안 첨가하였다. 72 시간째에, 세포 및 배지를 제거하고, 각 프로브 기질의 대사 정도를 LC-MS/MS에 의해 정량화하였다. 1 가지 농도에서 3벌식으로 인큐베이션한 개별 P450의 유도인자를 사용하여 실험을 제어하였다. 본 발명의 화합물은 시토크롬 P450 효소의 유도에 대해 거의 효과가 없었다.
실시예 353 혈장 단백질 결합
시험 화합물 용액 (5 ㎛, 0.5％ 최종 DMSO 농도)을 완충액 및 10％ 혈장 (완충액 중 v/v) 중에서 제조하였다. 96 웰 HT 투석 플레이트를 각 웰이 반투과성 셀룰로스 막에 의해 2개로 분리되도록 조립하였다. 완충액을 막의 한 쪽에 첨가하고, 혈장 용액을 다른 쪽에 첨가한 후, 37℃에서 2 시간에 걸쳐 3벌식으로 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 제거하고, 각 화합물 배치를 위한 용액을 두 가지 그룹 (혈장-무함유 및 혈장-함유)에 합한 다음, 혈장-무함유 용액 (6 점) 및 혈장-함유 용액 (7 점)에 대한 2 가지 세트의 보정 표준을 이용하여 LC-MSMS에 의해 분석 하였다. 화합물에 대한 비결합 분획 값을 계산하였다: 고도로 단백질 결합된 화합물 (>/=90％ 결합)은 Fu가 0.1 이하이었다. 본 발명의 화합물은 Fu 값이 0.1 이상이었다.
실시예 354 hERG 채널 차단
정립된 유동 방법을 이용하여 hERG 칼륨 채널을 안정하게 발현하는 HEK-294 세포로부터 루비듐 유출을 조절하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하였다. RbCl을 함유하는 배지에서 세포를 제조하고, 96-웰 플레이트 상에 플레이팅하고, 밤새 성장시켜, 단층을 형성하였다. 배지를 흡기시키고, 각 웰을 실온에서 예비-인큐베이션 완충액 (낮은 [K+] 함유) 3 x 100 ㎕으로 세척함으로써, 유출 실험을 시작하였다. 최종 흡기 후, 작업 원액 (2x) 화합물 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 자극 완충액 (높은 [K+] 함유) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하여, 최종 시험 화합물 농도를 달성하였다. 그 후, 세포 플레이트를 실온에서 10 분 더 인큐베이션하였다. 그 후, 각 웰로부터의 상청액 80 ㎕를 96-웰 플레이트의 동등한 웰에 옮기고, 원자 방출 분광법에 의해 분석하였다. 화합물을 10pt 2벌식 IC50 곡선 (n=2, 100 μM의 최고 농도에서부터)으로서 스크리닝하였다.
상기 기재는 본 발명의 원리를 예시한 것으로만 간주되어야 한다. 또한, 다양한 변형 및 변화가 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 본 발명이 상기 기재된 정확한 구성 및 과정으로 제한되는 것을 바라지 않는다. 따라서, 하기 청구항에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 속하는 모든 적합한 변형 및 등가물이 고려될 수 있다.
본 명세서 및 하기 청구항에 사용된 용어 "포함하다", "포함하는", "포괄하다" 및 "포괄하는"은 명시된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 구체화하기 위해 의도된 것이며, 이들은 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 기의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 Ia 및 화학식 Ib로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112014079926776-pct00382
    <화학식 Ib>
    Figure 112014079926776-pct00383
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 하기 화학식의 기이고,
    Figure 112014079926776-pct00384
    R2는 H, F, Cl, Br, I, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R3은 피리딜, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴로부터 선택된 모노시클릭 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 모노시클릭 헤테로아릴 기는 F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -NR12SO2R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, C1-C12 알킬 및 (C1-C12 알킬)-OR10으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
    R4 및 R5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 옥사졸리디논, 모르폴린, 티오모르폴린, 디아제판 및 2,5-디아자-바이시클로[2,2,1]-헵탄으로부터 선택된 기를 형성하고, 상기 기는 F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, 옥소, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2-(C1-C6 알킬)-S(O)2R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, 임의로 치환된 C1-C12 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C12 카르보시클릴, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C20 아릴, 및 임의로 치환된 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R4 및 R5 중 하나는 C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬)q-(C2-C20) 헤테로시클릴, 또는 -(C1-C6 알킬)q-OR10이고, 다른 하나는 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 술포닐피란, 또는 -(C1-C6 알킬)q-(C2-C20) 헤테로시클릴 기이고, 여기서 상기 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 술포닐피란, 또는 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬)q-OR10 또는 -S(O)2R10으로 치환되고;
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이거나, 또는
    R10 및 R11는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 고리 원자를 함유하는 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, (CH2)nOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R14 및 R15는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 또는 -(CH2)n-C6-C20 아릴로부터 선택되거나, 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 카르보시클릭 고리를 형성하고,
    R30은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Y는 O, S, 또는 NR12이고;
    각각의 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이되; 단,
    (i) 화학식 Ia에서, X가 S이고, R1이 (4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸기이고, R2가 H인 경우에는, R3이 하나의 CH3 기로 치환된 이미다졸릴, 및 하나의 F 기로 치환된 피리디닐로부터 선택된 기가 아니고;
    (ii) 화학식 Ia에서, X가 S이고, R1이 (4-메틸피페라진-1-일)메틸기이고, R2가 H인 경우에는, R3이 하나의 OH 기로 치환된 피리디닐이 아니고;
    (iii) 화학식 Ib에서, X가 S이고, R1이 (4-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸기이고, R2가 H인 경우에는, R3이 하나의 -OCH3 또는 -N(CH3)2 기로 치환된 피리미디닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    (i) X가 S이며 하기 화학식을 갖는 화학식 Ia
    Figure 112014079926776-pct00385
    ;
    (ii) X가 S이며 하기 화학식을 갖는 화학식 Ib
    Figure 112014079926776-pct00386
    ;
    (iii) X가 O이며 하기 화학식을 갖는 화학식 Ia
    Figure 112014079926776-pct00387
    ; 및
    (iv) X가 O이며 하기 화학식을 갖는 화학식 Ib
    Figure 112014079926776-pct00388
    로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3이 하기 구조식으로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure 112014079926776-pct00389
  4. 제1항에 있어서, 상기 모노시클릭 헤테로아릴 기가 F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, 및 -CH3로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 하기 기로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure 112014079926776-pct00390
    Figure 112014079926776-pct00391
    Figure 112014079926776-pct00392
  6. 제1항에 있어서,
    1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)에타논;
    1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
    (S)-2-아미노-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온;
    1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에타논;
    2-아미노-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)에타논;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    1-((2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드;
    4-((2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-4-((2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-디메틸아미노술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-디메틸아미노술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-디메틸아미노술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-이소프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-7-메틸-6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    5-(7-메틸-6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(7-메틸-6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-페닐술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-시클로프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-시클로프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    1-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-((2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드;
    4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드;
    4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    5-(6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    1-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드;
    2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)티아졸-2-아민;
    5-(6-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(6-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(6-((3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올;
    (R)-1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-3-올;
    2-(1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)에탄올;
    (R)-1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)티아졸-2-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-((2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복스아미드;
    4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    2-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올;
    2-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올;
    5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    2-(4-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘;
    5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-카르보니트릴;
    2-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-N,2-디메틸프로판아미드;
    2-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-N,2-디메틸프로판아미드;
    N,N-디메틸-2-(4-((2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미드;
    4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    N,2-디메틸-2-(4-((2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판아미드;
    1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논;
    1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논;
    1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논;
    1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논;
    (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;
    (S)-1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;
    N-(5-(6-((4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논;
    1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논;
    5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피라진-2-아민;
    2-(5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일아미노)에탄올;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-올;
    5-(6-((1-메틸피페리딘-4-일-N-메틸아미노)메틸)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    (S)-1-((S)-4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;
    2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    N-메틸-5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    N-메틸-N-(5-(4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    5-(6-((1-메틸피페리딘-4-일아미노)N-메틸아미노메틸)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    N-(5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)포름아미드;
    N-(5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-일)포름아미드;
    (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;
    (S)-1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;
    (S)-2-히드록시-1-(4-((2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (S)-2-히드록시-1-(4-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;
    (S)-1-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;
    (S)-2-히드록시-1-(4-((2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (S)-2-히드록시-1-(4-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온;
    N,1-디메틸-N-((4-모르폴리노-2-(6-아미노피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-아민;
    N-(5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-일)아세트아미드;
    5-(6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    N-((2-(2-아미노피리딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸(N-1-메틸술포닐)피페리딘-4-아민;
    N-((2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸(N-1-메틸술포닐)피페리딘-4-아민;
    N-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸(N-1-메틸술포닐)피페리딘-4-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    (5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)푸란-2-일)메탄올;
    2-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    (5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메탄올;
    2-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘;
    (5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)메탄올;
    N-(5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    (5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)메탄올;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-카르브알데히드;
    2-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-카르브알데히드;
    2-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    N,N-디메틸-5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    1-(5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)우레아;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-메틸술포닐아민;
    6-메틸-5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-이소부틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-페닐술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-시클로프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    5-(6-(((S)-3-메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(6-(((S)-3-메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(6-(((2R,6S)-2,6-디메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(6-(((2R,6S)-2,6-디메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((1-O,O-S-티오모르폴린-4-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    N,N-디메틸-1-((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드;
    N,N-디메틸-4-((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복스아미드;
    N-메틸-1-((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1-((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-아민;
    5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-((4-N-시클로프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-((4-N-페닐술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(7-메틸-4-모르폴리노-6-((4-N-이소프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    N,1-디메틸-N-((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]-2-아미노-피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-카르복스아미드;
    5-(4-모르폴리노-6-((1-O,O-S-티오모르폴린-4-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(6-(((R)-3-메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(6-(((R)-3-메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2,6-디아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-(티오펜-2-일)술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-2-플루오로페닐술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(6-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-3-플루오로페닐술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-(1-메틸이미다졸-4-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-4-플루오로페닐술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-(디메틸아미노술포닐)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-(디메틸아미노술포닐)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-페닐피페리딘-4-올;
    5-(6-((4-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-에틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(6-((4-(N-메틸,N-메틸술포닐아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    4-메톡시-5-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(6-((4-(N-메틸,N-메틸술포닐아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-이소부티릴술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    6-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    5-(4-모르폴리노-6-(1-(4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-(1-(4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    (R)-1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-3-올;
    1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올;
    5-(6-((3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    2-(2-메틸피리미딘-5-일)-모르폴리노-6-(4-N-메틸술포닐(피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘;
    2-(2-메틸아미노피리미딘-5-일)-모르폴리노-6-(4-N-메틸술포닐(피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘;
    2-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-(4-N-메틸술포닐(피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    5-(4-모르폴리노-6-(4-N-(티오펜-2-일)술포닐(피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-N-시클로프로필술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    2-(1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일술포닐)-N,N-디메틸아세트아미드;
    5-(4-모르폴리노-6-((4-(티아졸-2-일술포닐)피페리딘-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2,6-디아민;
    5-(6-((4-((메틸술포닐)메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    2-(2-메틸아미노피리미딘-5-일)-모르폴리노-6-(4-N-메틸술포닐(피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    4-(4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
    N-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸(N-1-이소프로필)피페리딘-4-아민;
    5-(7-메틸-6-(((2R,6S)-2,6-디메틸-(4-N-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올; 및
    2-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-6-((4-N-메틸술포닐피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘으로부터 선택된 화합물.
  7. 제1항에 있어서, (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 삭제
  9. 삭제
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