CN115466243A - 用于tead抑制剂的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于TEAD抑制剂的杂环类化合物，所述杂环类化合物具有式I所示结构：
式I中各个基团的定义如本文中所述；所述杂环类化合物用于预防和/或治疗与TEAD表达增加相关的疾病，如细胞增殖性病症疾病。
Description
本申请要求享有于2021年6月11日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110655338.0，名称为“用于TEAD抑制剂的咪唑类化合物”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种用于TEAD抑制剂的杂环化合物及用途。
背景技术
Hippo信号通路是由一系列激酶级联组成的高度保守的信号通路，参与调节细胞增殖、细胞分化、细胞干性、细胞外间质沉积、损伤修复、器官发育等生理过程。Hippo信号通路被上游的GPCR、机械应力等信号激活后，导致NF2(neurofibromatosis type 2，神经纤维蛋白2)激活MST1/2(Mammalian sterile 20-like kinase 1/2)，MST1/2激活LAST1/2(large tumor suppressor kinase 1/2)，激活的LATS1/2磷酸化YAP(Yes AssociatedProtein，Yes相关蛋白)/TAZ(Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，带有PDZ结合基序的转录辅助激活因子)，磷酸化的YAP/TAZ定位于细胞质并以泛素依赖的方式降解，而未磷酸化的YAP/TAZ转移到细胞核并与包括TEADs在内的几个核转录因子结合，形成转录复合物，诱导包括CTGF(Connective tissue growth factor，***生长因子)、Cyr61(Mysteine rich angiogenic inducer61，富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61)和AXL(AXL receptor tyrosine kinase，受体酪氨酸激酶AXL)在内的几个下游靶基因的表达，进而促进了机体的生理病理过程。
TEADs/TEAD(Transcriptional Enhanced Associate Domains，转录增强相关结构域)是Hippo信号通路的最终效应器，有四个家族成员，分别为TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4，所有TEADs亚型N端都有一个与DNA结合的TEA结构域，在C末端都有一个与YAP/TAZ结合的结构域，DNA结合域和YAP/TAZ结合域在哺乳动物中高度保守，但在连接TEA结构域和反式激活结构域的连接子上有很大的不同，四个TEADs亚型的总体同源性介于61％至73％之间。TEADs的功能由其与核辅助激活因子的相互作用介导，YAP是与TEADs相互作用的主要核辅助激活因子。
YAP/TAZ-TEADs激活促进肿瘤发展，抑制YAP/TAZ与TEADs的相互作用具有***的潜力。在一些癌症中，如恶性间皮瘤、卵巢癌和胆管癌，YAP/TAZ-TEADs复合物经常过度激活或过度表达，导致癌症进展。这种过度激活通常是由Hippo信号通路上游基因的改变引起的，尤其在恶性间皮瘤患者中，40％-50％的肿瘤NF2突变或缺失，<25％的肿瘤MST1或LAST1/2突变或缺失，70％的YAP高表达，YAP/TAZ-TEADs复合物的过度激活有助于促进肿瘤细胞的增殖、转移、上皮向间充质转化(EMT)和肿瘤干细胞的维持。YAP和TEADs的相互作用对于启动转录程序以驱动肿瘤发生和增殖至关重要，DNA结合域缺陷的TEADs能够阻断Hippo信号通路上游基因突变介导的肿瘤形成，这表明抑制YAP/TAZ与TEADs的相互作用具有抗肿瘤作用。Invenva Pharma公开的专利表明，抑制YAP/TAZ与TEADs的相互作用后能明显抑制肿瘤细胞的增殖(WO 2017064277)。其他的研究还表明YAP/TAZ-TEADs的下游蛋白CTGF和CYR61能够诱导肿瘤细胞对紫杉醇等化疗药物产生耐药性，YAP/TAZ-TEADs已成为耐药癌细胞的替代生存途径。这些都表明抑制YAP/TAZ与TEADs的相互作用具有***的潜力，特别是Hippo信号通路上游过度激活或突变的肿瘤。
目前一些YAP/TAZ与TEADs相互作用抑制剂(VT-01、IK-930)已进入临床阶段，YAP/TAZ与TEADs相互作用抑制可能是有希望的新型抗肿瘤化疗法。
发明内容
本发明提供了一种用于TEAD抑制剂的杂环化合物，所述杂环化合物能明显抑制TEAD转录的活性，可以用于预防和/或治疗与TEAD表达增加相关的疾病。
在本发明第一方面，提供了一种式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，环A为苯环、5-6元杂环或5-6元杂芳环；
环B为苯环或5-6元杂芳环；
Z为-O-、-NH-或-CH2-；所述-NH-或-CH2-中的氢原子任选地被一个或两个Ra取代；各个Ra各自独立地选自甲基、乙基或丙基；
L不存在或为C1-C3亚烷基；
所述L任选地被卤素或C1-C3烷基中的一个或更多个各自独立地取代；
环E为5-6元杂环或5-6元杂芳环；n选自0、1、2、3、4或5；
每个R0相同或不同，各自独立地为氢、氧代
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基；
R1选自下列的取代基：
R11、R12、R13、R14各自独立地为氢或任选被1个、2个或更多个Rb取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基、4-6元杂环烷基；每个Rb相同或不同，各自独立地选自氘、苯基或5-6元杂芳基；
R2为氢或选自下列的取代基：
卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基；
R3为-SF5或-CF2-O-R31；
R31为C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
R31任选地被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、-SF5、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
R4为氢或选自下列的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基。
根据本发明的实施方案，式I所示化合物具有式II所示的结构：
其中，A、B、Z、L、R1、R2、R3、R4各自独立地具有本文中所述的定义；
R5、R6各自独立地为氢或选自下列的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基。
根据本发明的实施方案，环A为苯环或5-6元杂芳环；
环B为苯环或5-6元杂芳环；
Z为-NH-或-CH2-；所述-NH-或-CH2-中的氢原子任选地被Ra取代；Ra为甲基、乙基或丙基；
L不存在或为C1-C3亚烷基；
所述L任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
R1选自下列的取代基：
R11、R12、R13、R14各自独立地为氢或选自下列的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基、4-6元杂环烷基；
R2为氢或选自下列的取代基：
卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基；
R3为-SF5或-CF2-O-R31；
R31为C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
R31任选地被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、-SF5、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
R4为氢或选自下列的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基；
R5、R6各自独立地为氢或选自下列的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基。
在本发明一优选实施方式中，所述环A选自：苯环、吡啶、嘧啶、
较佳地，环A为苯环或吡啶。
在本发明一优选实施方式中，R2为氢或选自下列的取代基：
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在本发明一优选实施方式中，R2为氢或
较佳地，R2为氢或
且环A为吡啶。
在本发明一优选实施方式中，Z为-O-、-NH-或-CH2-；L不存在或为-CH2-、-CH(CH3)-；较佳地，基团-Z-L-为-O-、-Z-L-为-NH-、-CH2-或-NH-CH2-；
在本发明一优选实施方式中，Z为-NH-或-CH2-；L不存在或为-CH2-、-CH(CH3)-；较佳地，基团-Z-L-为-NH-、-CH2-或-NH-CH2-。
在本发明一优选实施方式中，环B选自：苯环、吡啶、嘧啶；较佳地，环B为苯环或吡啶。
在本发明一优选实施方式中，环E选自：
较佳地，环E选自
在本发明一优选实施方式中，各个R0各自独立地选自甲基、氧代、三氘代甲基。
在本发明一优选实施方式中，n选自0、1、2或3。
在本发明一优选实施方式中，
选自
在本发明一优选实施方式中，所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，具有式Ia或Ib所示结构：
其中，W表示CRw、N；
Rw为氢、卤素、C1-C6烷基、3-6元环烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元卤代环烷基；
Y1、Y2各自独立地选自CR4或N；
Y3、Y4、Y5各自独立地选自CR3或N；
且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5中至多有两个N；
L、R1、R3、R4、R5的定义如本文中所述。
在本发明一优选实施方式中，Rw为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；较佳地，Rw为氢。
在本发明一优选实施方式中，R1为
R11、R12各自独立地为氢或任选被1个、2个或更多个Rb取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；每个Rb相同或不同，各自独立地选自氘或5-6元杂芳基。
在本发明一优选实施方式中，R1为
R11、R12各自独立地为氢或选自下列的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、吡啶基-C1-C6烷基；
较佳地，R11、R12各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、三氘代甲基、吡啶基甲基；
更佳地，R11为氢，R12为甲基。
在本发明一优选实施方式中，R5为氢或选自下列的取代基：甲基、乙基、环丙基、环丁基；较佳地，R5为甲基。
在本发明一优选实施方式中，L为-CH2-或-CH(CH3)-。
在本发明一优选实施方式中，R3为-SF5或-CF2-O-R31；R31选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷；较佳地，R31为甲基或环丙烷。
在本发明一优选实施方式中，R3为-SF5、-CF2-O-CH3或
在本发明一优选实施方式中，R4为氢或选自下列的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；较佳地，R4为氢。
在本发明一优选实施方式中，所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，包括：
在本发明第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的作为TEAD抑制剂的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
在本发明第三方面，提供了一种如本发明第一方面中所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或如本发明第二方面中所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
制备用于预防和/或治疗与TEAD表达增加相关的疾病的药物、药物组合物或制剂；和/或，
制备用于降低/抑制TEAD表达、TEAD活性增加的药物、药物组合物或制剂；和/或，
制备用于降低/抑制Hippo信号通路的药物、药物组合物或制剂。
在本发明一优选实施方式中，所述TEAD包括：TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4。
在本发明一优选实施方式中，所述疾病是细胞增殖性病症；较佳地，所述细胞增殖性病症为癌症。
本发明还提供一种治疗疾病的方法，包括给与患者治疗有效量的式(I)所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药或所述药物组合物中的至少一种。
在本发明一优选实施方式中，所述疾病为与TEAD表达增加相关的疾病。
在本发明一优选实施方式中，所述疾病是细胞增殖性病症；较佳地，所述细胞增殖性病症为癌症。
在一些实施方案中，所述患者哺乳动物，优选是人。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种用于TEAD抑制剂的杂环类化合物，所述杂环类化合物能明显抑制TEAD转录的活性，能明显抑制NCI-H226(ATCC，cat#CRL5826)的增殖，具有显著的抑制NCI-H226间皮瘤生长的作用，表现出优良的药代动力学性质，成药性好。
所述杂环类化合物可以制备用于预防和/或治疗与TEAD表达增加相关的疾病的药物、药物组合物或制剂；和/或，制备用于降低/抑制TEAD表达、TEAD活性增加的药物、药物组合物或制剂；和/或，制备用于降低/抑制Hippo信号通路的药物、药物组合物或制剂。其中，所述TEAD包括：TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4；所述疾病优选是细胞增殖性病症；所述细胞增殖性病症优选为癌症。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用，
表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～5的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4和5的每一个整数。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"表示-NO2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。如本文所用，术语“烯基”表示无支链或支链的单价烃链，其含有一个或多个碳-碳双键。如本文所用，术语“炔基”是指无支链或支链的一价烃链，其含有一个或多个碳-碳三键。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。术语“C1-C5烷基”应理解为表示具有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷氧基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基和氧原子组成，或者表示为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基的定义如本说明书中所述，氧原子可以连接在C1-C6烷基的直链或直链的任何一个碳原子上。包括但不限于：甲氧基(CH3-O-)、乙氧基(C2H5-O-)、丙氧基(C3H7-O-)、丁氧基(C4H9-O-)。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”或“碳环基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-10元环烷基”或者“C3-C10环烷基”是指含有3至10个碳原子的环状烷基，它可能包含1至3个环。所述环状烷基包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的环烷基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子替换的环烃基(如环烷基、环烯基、环炔基)，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环烷基”或者“Cm-Cn杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。例如，术语“4-10元杂环烷基”应理解为表示具有4至10个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。在一些实施方案中，杂环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的杂环烷基。当诸如3-8元的前缀用于表示杂环烷基时，碳的数目也意味着包括杂原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。杂环的非限制性实例包括但不限于二氢吡啶、二氢哒嗪、二氢吡嗪，包括其被取代的形式，如杂环基包括但不限于1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳基/杂芳环”指包含1至4个杂原子、5至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5元或6元的。杂芳基的非限制性实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和/或吩噁嗪基等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤代”可与术语“卤素取代”互换使用。“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基。
本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985,62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在本申请中，术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
在本申请中，术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
在本申请中，术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。本发明各步反应优选地在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂包括但不限于：甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
附图说明
图1为化合物I-2抑制NCI-H226间皮瘤生长曲线图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
中间体A1：中间体A1的制备
合成路线如下所示：
第一步：1,2-二(6-氟吡啶-3-基)二硫化物(A1-2)的合成
将5-溴-2-氟吡啶(A1-1)(50.0g,284mmol)溶于四氢呋喃(500mL)中，置换氮气，降温至-40℃，缓慢滴加异丙基氯化镁-氯化锂(1.30M,120.2mL)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后缓慢升温至室温20℃搅拌2小时。再将反应液降至-40℃，将分散在甲苯(500mL)的硫粉(5.08g,158mmol)缓慢滴加到上述反应液。滴加结束后再将反应体系缓慢升至室温20℃搅拌1小时。反应结束后氮气保护下将反应液倒入铁***(46.8g,142mmol)和氢氧化钾(15.9g,284mmol)的混合水溶液(1000mL)中室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(1000mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用正相快速硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝0～30％)得到1,2-二(6-氟吡啶-3-基)二硫化物(A1-2)(15g,黄色固体，收率39.14％)。
第二步：5-(氯(四氟)-λ6-硫烷基)-2-氟吡啶(A1-3)的合成
在手套箱内操作，把干燥过的氟化钾(7.25g,125mmol)，三氯异氰脲酸(14.5g,62.4mmol)，1,2-二(6-氟吡啶-3-基)二硫化物(A1-2)(1.00g,3.90mmol)溶于干燥的乙腈(20.0mL)，再加入三氟乙酸(44.5mg,390μmol)，密闭后室温搅拌反应16小时。反应结束后，在氮气氛围中取出反应上清液，氮气吹干乙腈，得到5-(氯(四氟)-λ6-硫烷基)-2-氟吡啶(A1-3)，粗品立即直接用于下一步。
第三步：2-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶(A1-4)的合成
在手套箱内操作，在聚四氟乙烯闷罐中，把上一步的粗品5-(氯(四氟)-λ6-硫烷基)-2-氟吡啶(A1-3)(1.00g,4.17mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入氟化银(1.06g,8.35mmol)。加完料后密闭，在120℃反应48小时。反应完成后降至室温，滤掉固体，得到含有2-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶(A1-4)的反应液，直接用于下一步。
第四步：-5-(五氟-λ6-硫烷基)-2-氨基吡啶(A1)的合成
把2-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶(5.00g,11.2mmol)溶于二氯甲烷(50.0mL)，加入氨水(50.0mL,181mmol)，在聚四氟乙烯闷罐中加热至105℃反应16小时。反应结束后降至室温，加入水(50.0mL),用甲基叔丁基醚萃取(50.0mL×3),盐水(100mL×2)洗涤，干燥浓缩，得到粗品，粗品用正相快速硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝0～50％)得到5-(五氟-λ6-硫烷基)-2-氨基吡啶(A1)(0.51g,收率21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3_d):δ8.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.46(d,J＝9.2Hz,1H),4.95(br s,2H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3_d):δ85.83(q,J＝158.0Hz,1F),66.25(br d,J＝160.8Hz,4F)。
LCMS:M/Z(ESI):221.0[M+H]+。
中间体A2：中间体A2的制备
合成路线如下所示：
在0℃氮气保护下，向1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(6.63g,43.9mmol)和二异丙基乙胺(9.58ml,54.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加3-溴-4-氟苯-1-磺酰氯(A2-1)(10g,36.6mmol)。反应混合物在氮气保护0℃下搅拌0.5小时。然后升温到25℃氮气保护下搅拌2小时。反应结束后，反应液用100mL二氯甲烷稀释，有机相用盐酸水溶液洗(0.5M,50mLx 3)，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用石油醚/甲基叔丁基醚(10/1,v/v)(100mL)打浆得到3-溴-4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺(A2)(12g,收率84.5％)。
中间体A3：中间体A3的制备
合成路线如下所示：
在0℃氮气保护下，向1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(6.63g,43.9mmol)和二异丙基乙胺(9.58ml,54.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(A3-1)(10.6g,36.6mmol)。反应混合物在氮气保护0℃下搅拌0.5小时。然后升温到25℃氮气保护下搅拌2小时。反应结束后，反应液用100mL二氯甲烷稀释，有机相用盐酸水溶液洗(0.5M,50mL x 3)，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用石油醚/甲基叔丁基醚(10：1,v/v)(100mL)打浆得到5-溴-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(A3)(10g，收率67.5％)。
中间体A4:中间体A4的制备
合成路线如下：
在25℃和氮气保护下，向3-溴-4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺(A2)(12g,30.9mmol)和双联频哪醇硼酸酯(11.77g,46.4mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入无水醋酸钾(6.07g,61.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.262g,3.09mmol)。反应混合物在110℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1-1:1)得到4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(A4)(10.0g，收率74.7％)。
中间体A5：中间体A5的制备
合成路线如下所示：
中间体A3-2的合成参考专利公开WO2018130563A1，在0℃氮气保护下，向1-(4-甲氧基苯基)-N-氘代甲基甲胺(A3-2)(3.3g,22mmol)和二异丙基乙胺(4.8ml,27.4mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(A3-1)(5.3g,18.3mmol)。反应混合物在氮气保护0℃下搅拌0.5小时。然后升温到25℃氮气保护下搅拌2小时。反应结束后，反应液用100mL二氯甲烷稀释，有机相用盐酸水溶液洗(0.5M,50mL x 3)，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用石油醚/甲基叔丁基醚(10：1,v/v)(100mL)打浆得到5-溴-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(A5)(4.8g，收率66％)。
实施例1：目标化合物I-1的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(B1-1)的合成
在0℃氮气保护下，向3-溴-4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺(A2)(0.6g,1.545mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入NaH(0.124g,3.09mmol,60％)，然后将5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-胺(0.408g,1.854mmol)缓慢加入到反应液中。反应液在25℃氮气保护下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(B1-1)(0.48g,收率53％)。
第二步：N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(B1-2)的合成
在25℃氮气保护下，向3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(B1-1)(0.48g,0.816mmol)和1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(0.333g,0.897mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.047g,0.041mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(B1-2)(0.45g，收率93％)。
第三步：N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-1)的合成
在25℃下，向N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(B1-2)(450mg,0.763mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-1)(0.185g,收率53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.31(s,1H),8.88(d,J＝8.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.56(s,1H),7.37(s,1H),6.86(d,J＝9.2Hz,1H),4.32(d,J＝4.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.68(d,J＝5.6Hz,1H)。
LC-MS,M/Z(ESI):470.1[M+H]+。
实施例2：化合物I-2的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2-1)的合成
在0℃下，向4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(390mg,1.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入NaH(300mg,7.5mmol,60％)，然后将3-溴-4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺(585mg,1.5mmol)加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2-1)(618mg,收率70％)。
第二步：N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2-2)的合成
在25℃氮气保护下，向3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2-1)(0.6g,1.02mmol)和1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2-2)(390mg,收率67％)。
第三步：N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-2)的合成
在25℃下，向N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2-2)(390mg,0.68mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-2)(0.21g,收率70％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.69-7.66(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.61-7.49(m,2H),7.34-7.33(m,1H),7.27-7.25(m,1H),4.37-4.33(m,1H),3.78(s,3H),2.67(d,J＝5.6Hz,1H)
LC-MS,M/Z(ESI):469.0[M+H]+。
实施例3：目标化合物I-3的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B3-1)的合成
在0℃下，向3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(260mg,1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入NaH(200mg,5.0mmol,60％)，然后将3-溴-4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺(390mg,1.0mmol)加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B3-1)(412mg,收率70％)。
第二步：N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B3-2)的合成
在25℃氮气保护下，向3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B3-1)(0.6g,1.02mmol)和1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B3-2)(400mg,收率67％)。
第三步：N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-3)的合成
在25℃下，向N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B3-2)(400mg,0.68mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-3)(0.25g,收率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.57-7.54(m,1H),7.52(s,1H),7.43-7.41(m,3H),7.35-7.33(m,2H),4.27-4.23(m,1H),3.79(s,3H),2.67(d,J＝5.6Hz,1H)。
LC-MS,M/Z(ESI):469.2[M+H]+。
实施例4：目标化合物I-4的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(B3-1)的合成
向(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲胺(280mg,1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入3-溴-4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺(390mg,1.0mmol)加入到反应液中。反应液在140℃微波下搅拌2小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(B4-1)(500mg,收率83％)。
LC-MS,M/Z(ESI):601.2[M+H]+。
第二步：N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(B4-2)的合成
在25℃氮气保护下，向3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(B4-1)(0.613g,1.02mmol)和1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(B4-2)(500mg,收率81％)。
LC-MS,M/Z(ESI):603.2[M+H]+。
第三步：N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(I-4)的合成
在25℃下，向N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(B4-2)(409mg,0.68mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(I-4)(0.2g,收率60.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):483.2[M+H]+。
实施例5：目标化合物I-5的制备
合成路线如下所示：
第一步：5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B5-1)的合成
在0℃下，向4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(390mg,1.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入NaH(300mg,7.5mmol,60％)，然后将5-溴-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(A3)(608mg,1.5mmol)加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B5-1)(600mg,收率68％)。
LC-MS,M/Z(ESI):588.2[M+H]+。
第二步：N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B5-2)的合成
在25℃氮气保护下，向5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B5-1)(0.598g,1.02mmol)和1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B5-2)(400mg,收率66％)。
LC-MS,M/Z(ESI):590.1[M+H]+。
第三步：N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(I-5)的合成
在25℃下，向N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B5-2)(401mg,0.68mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(I-5)(0.2g,收率63％)。
LC-MS,M/Z(ESI):470.1[M+H]+。
实施例6：目标化合物I-6的制备
合成路线如下所示：
第一步：5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B6-1)的合成
在0℃下，向3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(260mg,1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入NaH(200mg,5.0mmol,60％)，然后将5-溴-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(405mg,1.0mmol)加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B6-1)(400mg,收率68％)。
LC-MS,M/Z(ESI):588.1[M+H]+。
第二步：N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B6-2)的合成
在25℃氮气保护下，向5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B6-1)(0.598g,1.02mmol)和1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B6-2)(400mg,收率67％)。
LC-MS,M/Z(ESI):590.1[M+H]+。
第三步：N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(I-6)的合成
在25℃下，向N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B6-2)(400mg,0.68mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(I-6)(0.25g,收率78％)。
LC-MS,M/Z(ESI):470.2[M+H]+。
实施例7：目标化合物I-7的制备
合成路线如下所示：
第一步：5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B7-1)的合成
向(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲胺(280mg,1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入5-溴-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(A3)(405mg,1.0mmol)加入到反应液中。反应液在140℃微波下搅拌2小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B7-1)(500mg,收率83％)。
LC-MS,M/Z(ESI):602.2[M+H]+。
第二步：N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B7-2)的合成
在25℃氮气保护下，向5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-((4-(五氟-λ6-磺酰基)苄基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B7-1)(0.613g,1.02mmol)和1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B7-2)(500mg,收率81％)。
LC-MS,M/Z(ESI):604.2[M+H]+。
第三步：N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(I-7)的合成
在25℃下，向N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(B7-2)(410mg,0.68mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(I-7)(0.2g,收率61％)。
LC-MS,M/Z(ESI):484.2[M+H]+。
实施例8：目标化合物I-8的制备
合成路线如下所示：
第一步：2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-胺(B8-2)的合成
在25℃氮气保护下，向2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(B8-1)(1.61g,10.2mmol)和1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(4.17g,11.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(590mg,0.51mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1)得到2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-胺(B8-2)(1.8g,收率86％)。
LC-MS,M/Z(ESI):205.2[M+H]+。
第二步：4-溴-2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶(B8-3)的合成
在0℃氮气保护下，向2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-胺(B8-2)(1.6g,7.8mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入溴化亚铜(1.28g，9mmol)，滴加亚硝酸异戊酯(1.05g，9mmol)。反应混合物在75℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)得到4-溴-2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶(B8-3)(1.5g,收率72％)。
LC-MS,M/Z(ESI):268.2[M+H]+。
第三步：4-(苄硫基)-2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶(B8-4)的合成
在25℃氮气保护下，向4-溴-2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶(B8-3)(1g,3.74mmol)和苯甲硫醇(0.5g,4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(590mg,0.51mmol)。反应混合物在80℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1)得到4-(苄硫基)-2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶(B8-4)(1g,收率86％)。
LC-MS,M/Z(ESI):312.2[M+H]+。
第四步：2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-磺酰氯(B8-5)的合成
在0℃氮气保护下，向4-(苄硫基)-2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶(B8-4)(1g,3.21mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二氯海因(788mg,4mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)得到2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-磺酰氯(B8-5)(800mg,收率85％)。
LC-MS,M/Z(ESI):288.2[M+H]+。
第五步：2-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-磺酰胺(B8-6)的合成
在0℃氮气保护下，向2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-磺酰氯(B8-5)(800mg,2.78mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加N,N-二异丙基乙胺(1.07g,8.34mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(453mg,3mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)得到2-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-磺酰胺(B8-6)(900mg,收率81％)。
LC-MS,M/Z(ESI):403.2[M+H]+。
第六步：2-羟基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-磺酰胺(B8-7)的合成
在0℃氮气保护下，向2-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-磺酰胺(B8-6)(900mg,2.23mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加三溴化硼(1.1g,4.46mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应结束后，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)得到2-羟基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-磺酰胺(B8-7)(500mg,收率57％)。
LC-MS,M/Z(ESI):389.2[M+H]+。
第七步：N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺(B8-8)的合成
向2-羟基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-磺酰胺(B8-7)(500mg,1.28mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中加碳酸铯(832mg,2.56mmol)和(4-(溴甲基)苯基)五氟-λ6-硫烷(600mg,2mmol)。反应混合物在90℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(PE:EA＝5:1-3:1)得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺(B8-8)(300mg,收率42％)。
LC-MS,M/Z(ESI):547.2[M+H]+。
第八步：N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺(I-8)的合成
在25℃下，向N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2-二氢吡啶-4-磺胺(B8-8)(300mg,0.5mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺(I-8)(100mg,收率42％)。
LC-MS,M/Z(ESI):427.2[M+H]+。
实施例9：目标化合物I-9的制备
4-((4-(二氟(甲氧基)甲基)苯基)胺基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺
化合物I-9的合成参照化合物I-2的合成方法，将4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺换为4-(二氟(甲氧基)甲基)苯胺，得到目标化合物4-((4-(二氟(甲氧基)甲基)苯基)氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺(I-9)。
LC-MS,M/Z(ESI):422.2[M+H]+。
实施例10：目标化合物I-10的制备
4-((4-(环丙氧基二氟甲基)苯基)氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺
化合物I-10的合成参照化合物I-2的合成方法，将4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺换为4-(环丙氧基二氟甲基)苯胺，得到目标化合物4-((4-(环丙氧基二氟甲基)苯基)氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺(I-10)。
LC-MS,M/Z(ESI):448.2[M+H]+。
实施例11：目标化合物I-11的制备
4-((5-(二氟(甲氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺
化合物I-11的合成参照化合物I-2的合成方法，将4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺换为5-(二氟(甲氧基)甲基)吡啶-2-胺，得到目标化合物4-((5-(二氟(甲氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺(I-11)。
LC-MS,M/Z(ESI):423.2[M+H]+。
实施例12：目标化合物I-12的制备
4-((5-(环丙氧基二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺
化合物I-12的合成参照化合物I-2的合成方法，将4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺换为5-(环丙氧基二氟甲基)吡啶-2-胺，得到目标化合物4-((5-(环丙氧基二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺(I-12)。
LC-MS,M/Z(ESI):449.2[M+H]+。
实施例13：目标化合物I-13的制备
合成路线如下所示：
第一步：4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯磺酰胺(B13-1)的制备
将2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(1.01g,6.20mmol)和4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(A4，3.00g,5.97mmol)溶解在乙腈(30.0mL)和水(30.0mL)中，加碳酸钾(2.86g,20.7mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(504mg,689μmol)，然后在氮气保护下95℃搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯磺酰胺(B13-1，700mg，产率25.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):392.1[M+H]+
第二步：N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B13-2)的制备
向4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯磺酰胺(B13-1，700mg,1.79mmol)的二甲基亚砜(5.00mL)溶液中加入4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(431mg,1.97mmol)和氢氧化钾(201mg,3.58mmol)，在90℃反应10小时。反应完成后，将反应液用水(40.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*4)萃取，合并有机相，用水(30.0mL*3)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-3:1)得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B13-2，600mg)，直接用于下一步。
第三步：N-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-13)的制备
将N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B13-2，500mg,847μmol)溶解在三氟乙酸(10.0mL)中，70℃反应2小时。反应完成后，把反应液用1M的氢氧化钠水溶液，调至pH＝7～8，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：42％-72％，7分钟)，得到N-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-13，67.1mg,产率16.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.25-8.30(d,1H)7.86-7.95(d,2H),7.74-7.83(m,1H),7.63-7.71(m,1H),7.43-7.50(m,3H),2.63(s,3H),2.44(d,3H)
LC-MS,M/Z(ESI):471.0[M+H]+
实施例14：目标化合物I-14的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基苯磺酰胺(B14-1)的制备
将3-溴-1,5-二甲基-1H-1,2,4-***(807mg,4.58mmol)和4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(A4，2.10g,4.82mmol)溶解在乙腈(40.0mL)和水(20.0mL)中，加入碳酸钾(1.33g,9.65mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(353mg,482μmol)，然后在氮气保护下95℃搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到3-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基苯磺酰胺(B14-1，500mg，产率25.6％)。
第二步：3-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B14-2)的制备
向3-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基苯磺酰胺(B14-1，500mg,1.24mmol)的2-甲基四氢呋喃(5.00mL)中，加入4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(298mg,1.36mmol)和氢氧化钾(139mg,2.47mmol)，反应在90℃下搅拌10小时。反应完成后，把反应液用水(30.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL)萃取，合并有机层，有机相用水(30mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-3:1)得到3-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B14-2，500mg)。直接用于下一步。
第三步：3-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-14)的制备
将3-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B14-2，400mg,663μmol)溶解在三氟乙酸(10.0mL)中，反应在70℃下搅拌2小时。反应完成后，反应液用氢氧化钠水溶液(1.00M)调至pH＝7～8，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用乙酸乙酯(5.00mL)打浆，得到3-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-14，218mg,收率64.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.49(d,1H),7.85-7.90(m,2H),7.63-7.70(m,2H),7.44-7.50(m,2H),7.25-7.30(m,1H),3.91(s,3H),2.24(s,3H),2.41(d,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):483.8[M+H]+
实施例15：目标化合物I-15的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-氰基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B15-2)的制备
将3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2-1，2.00g,3.40mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，加入氰化亚铜(1.52g,17.0mmol)，反应液加热至140℃反应10小时。将反应液降至25℃后加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品经层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝50：1到5：1)纯化后，得到3-氰基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B15-2，1.10g，产率60.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):534.1[M+H]+
第二步：N-羟基-5-(N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基氨磺酰)-2-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯甲脒(B15-3)的制备
将3-氰基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B15-2，1.00g,1.87mmol)溶解在乙酸乙酯(20.0mL)和水(4.00mL)中，再加入三乙胺(569mg,5.62mmol)和盐酸羟胺(156mg,2.25mmol)，然后在60℃搅拌反应2小时。向反应液加入水(50.0mL)，然后用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，N-羟基-5-(N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基氨磺酰-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯甲脒(B15-3，1.00g，产率94.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):567.2[M+H]+
第三步：N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B15-4)的制备
将N-羟基-5-(N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基氨磺酰)-2-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯甲脒(B15-3，500mg,883μmol)溶解在四氢呋喃(10.0mL)中，再加入醋酸(63.6mg,1.06mmol)和1,1-羰基二咪唑(215mg,1.32mmol)，然后在70℃搅拌反应3小时。向反应液加入水(200mL)，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，为N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B15-4，800mg，产率76.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):591.1[M+H]+
第四步：N-甲基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-15)
将N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺溶解在三氟乙酸(10.0mL)中，在70℃反应1小时。把反应液加到水(50.0mL)中，然后用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，用饱和食盐水(50.0mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5um；溶剂：溶剂：A＝水+氨水(0.05％)，B＝乙腈；梯度：35％-63％，9分钟)，然后冻干得到N-甲基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-15，390mg，产率60.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93-11.04(m,1H),8.58(d,1H),8.10-8.19(m,3H),8.03(d,2H),7.89(dd,1H),7.51(d,1H),2.43(d,3H),2.22(s,3H)
LC-MS,M/Z(ESI):471.0[M+H]+
实施例16：目标化合物I-16的制备
合成路线如下所示：
第一步：4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯磺酰胺(B16-1)的制备
将6-溴-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.24g,6.55mmol)和4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(A4，3.00g,6.89mmol)溶解在乙腈(30.0mL)和水(30.0mL)中，加碳酸钾(2.86g,20.7mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(504mg,689μmol)，然后在氮气保护下95℃搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯磺酰胺(B16-1，1.30g，产率45.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):417.9[M+H]+
第二步：N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B16-2)的制备
将4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯磺酰胺(B16-1，1.20g,2.87mmol)和4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(693mg,3.16mmol)溶解在二甲基亚砜(20.0mL)中，在0℃下加入碳酸铯(2.81g,8.62mmol)，氮气保护下90℃反应4小时。把反应液滴加到水(200mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B16-2，900mg，产率50.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):617.2[M+H]+
第三步：N-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-16)的制备
将N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B16-2，900mg,1.46mmol)溶解在三氟乙酸(20.0mL)中，70℃反应1小时。反应完成后，把反应液加到水(200mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到N-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-16，210mg，产率28.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(br s,1H),7.86(d,1H),7.71-7.79(m,3H),7.56-7.66(m,2H),7.45(s,1H),7.17(d,2H),6.98(d,1H),3.74(s,3H),2.45(s,3H)
LC-MS,M/Z(ESI):497.1[M+H]+
实施例17：目标化合物I-17的制备
合成路线如下所示：
第一步：4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯磺酰胺(B17-1)的合成
将5-溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(1.07g,5.67mmol)和4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(A4，2.60g,5.97mmol)溶解在乙腈(30.0mL)和水(30.0mL)中，加碳酸钾(2.48g,17.9mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(437mg,597μmol)，然后在氮气保护下95℃搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯磺酰胺(B17-1，1.30g，产率52.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):418.1[M+H]+
第二步：N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B17-2)的制备
将4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯磺酰胺(B17-1，650mg,1.56mmol)和4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(341mg,1.56mmol)溶解在二甲基亚砜(20.0mL)中，在0℃下加入碳酸铯(1.52g,4.67mmol)，氮气保护下60℃反应5小时。把反应液滴加到水(200mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B17-2，300mg，产率31.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):617.2[M+H]+
第三步：N-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-17)的制备
将N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B17-2，300mg,487μmol)溶解在三氟乙酸(20.0mL)中，70℃反应1小时。反应完成后，将反应液加到水(200mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到N-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-17，80.0mg，产率32.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H)8.09(d,2H)7.86(d,,1H)7.74(d,2H)7.65-7.70(m,1H)7.57-7.62(m,1H)7.36-7.42(m,1H)7.18(d,2H)3.48(s,3H)2.44(d,3H)
LC-MS,M/Z(ESI):497.1[M+H]+
实施例18：目标化合物I-18的制备
合成路线如下所示：
第一步：4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯磺酰胺(B18-1)的制备
将3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-***(259mg,1.6mmol)溶解于二氧六环(10ml)和水(2ml)中，加入4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(A4，700mg，1.6mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(117mg，0.16mmol)和碳酸钠(424mg，4mmol)，100℃搅拌12h。加入水(10ml)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，收集有机相，用10mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-10:1)得到4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***唑-3-基)苯磺酰胺(B18-1，600mg，产率：96％)。
LC-MS,M/Z(ESI):391.1[M+H]+。
第二步：N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B18-2)的合成
将4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯磺酰胺(B18-1，200mg,0.512mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，降温至0℃，加入氢化钠(102mg,2.56mmol，60％)，搅拌0.5h，再加入4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(225mg,1.025mmol)，逐渐升至室温后搅拌12h。将反应液加入到水(10ml)中，用乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，收集有机相，用10mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1-3:1)得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B18-2，200mg，产率：66.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):590.1[M+H]+。
第三步：N-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-18)的制备
将N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B18-2，180mg,0.305mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，搅拌12h。旋干，粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1-1:1)得到N-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-18)(100mg，产率69.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.73(s,1H),8.50(d,1H),7.82(d,2H),7.64-7.68(m,2H),7.42(d,2H),7.36(q,1H),3.99(s,3H),2.40(d,3H)
LC-MS,M/Z(ESI):470.1[M+H]+。
实施例19：化合物I-19的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-溴-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(B19-2)的制备
在25℃氮气保护下，向3-溴-4-碘苯甲酸甲酯(0.50g,1.47mmol)和4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(B19-1，0.32g,1.47mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg,0.15mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(173.58mg,0.30mmol)，碳酸铯(1.44g,4.41mmol)。反应混合物在100℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，减压蒸馏浓缩，混合物加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，收集有机相，用30mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到3-溴-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(B19-2，520mg,收率82％)。
第二步：3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(B19-3)的制备
在25℃氮气保护下，向3-溴-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(B19-2，0.44g,1.02mmol)和1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(B19-3，330mg,收率75％)。
第三步：3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸(B19-4)的合成
在25℃下，向3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(B19-3，330mg,0.76mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加甲醇(5mL)与氢氧化锂水溶液(4mL,1M)。反应混合物在25℃搅拌12小时，反应结束后，将反应液浓缩除去甲醇与四氢呋喃，得到粗品，粗品加水(15mL)稀释，用稀盐酸(2M)调节pH至5，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品直接用于下一步反应，得到3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸(B19-4，285mg,收率89％)。
第四步：3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(I-19)的制备
在25℃下，向3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸(B19-4，285mg,0.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(263.7mg,2.04mmol),O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N,N-四甲基糖醛正离子六氟磷酸盐(HATU，311mg,0.82mmol)。反应混合物在25℃搅拌0.5小时，再加入吡啶-2-基甲胺(76mg,0.70mmol)。反应混合物在25℃搅拌2小时。反应结束后，往反应液加水(30mL)，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，粗品用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-100:3)得到3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(I-19)(280mg,收率81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),8.57(s,1H),8.11(s,1H),7.79–7.54(m,5H),7.53–7.42(m,2H),7.37(d,,1H),7.28(s,1H),7.22(d,3H),4.77(d,2H),3.75(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):510.2[M+H]+。
实施例20：化合物I-20的制备
合成路线如下所示：
第一步：2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇(B20-2)的合成
将4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(B20-1)(5g,22.8mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，氮气保护，0℃滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0M,45.6mL,45.6mmol)，滴完后继续0℃搅拌45分钟后加30mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)得到2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇(B20-2)(4.5g，产率：90％)。
LC-MS,M/Z(ESI):219.11[M+H]+。
第二步：4-氟-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺(B20-3)的合成
将4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(2.28g,5.25mmol)与2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇(1.15g,5.25mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，再加入1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.38g,0.52mmol)、碳酸钠(1.38g,12.98mmol)、水(4mL)。氮气置换3次，氮气保护于100℃反应21小时。冷却至室温，减蒸除去反应溶剂，加水(40mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1-1:2)，得到4-氟-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺(B20-3)(1.21g，产率：51.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):448.2[M+H]+。
第三步：3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B20-4)的合成
在室温下下，向4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(390mg,1.8mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(403mg,3.6mmol)，然后将4-氟-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺(B20-3)(671mg,1.5mmol)加入到反应液中。反应液在120℃下反应12小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B20-4)(500mg,收率43％)。
LC-MS,M/Z(ESI):647.3[M+H]+。
第四步：3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-20)的合成
将3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B20-4)(0.61g,0.94mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)中，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌3小时。反应结束后，浓缩，再加乙酸乙酯(50mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗至水相pH 7-8，粗品用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-20)(368mg，产率：74％)。
LC-MS,M/Z(ESI):527.2[M+H]+。
实施例21：化合物I-21的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-溴-4-氟-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺(B21-1)
在0℃氮气保护下，向乙醇胺(837mg,13.7mmol)和三乙胺(2.5ml,18.3mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加3-溴-4-氟苯-1-磺酰氯(A2-1)(2.5g,9.15mmol)。反应混合物在氮气保护0℃下搅拌0.5小时。然后升温到25℃氮气保护下搅拌过夜小时。反应结束后，反应液用100mL二氯甲烷稀释，有机相用盐酸水溶液洗(0.5M,50mL x 3)，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析纯化得到3-溴-4-氟-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺(B21-1)(2.2g,收率80.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):297.9[M+H]+。
第二步：3-溴-N-(2-羟乙基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B21-2)
在室温下，向4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(500mg,2.3mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入叔丁醇钾(515mg,4.6mmol)，然后将3-溴-4-氟-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺(B21-1)(345mg,1.15mmol)加入到反应液中。反应液在120℃下反应12小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化得到3-溴-N-(2-羟乙基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B21-2)(172mg,收率30％)。
LC-MS,M/Z(ESI):496.9[M+H]+。
第三步：N-(2-羟乙基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-21)
在25℃氮气保护下，向3-溴-N-(2-羟乙基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B21-2)(172mg,0.35mmol)和1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(134mg,0.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.047g,0.041mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到N-(2-羟乙基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I-21)(0.45g，收率85％)。
LC-MS,M/Z(ESI):499.1[M+H]+。
实施例22：化合物1-22的制备
合成路线如下：
第一步：4-(五氟-λ6-硫烷基)苯酚的制备
将4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(5.00g,22.81mmol)溶于浓硫酸(25.0mL)和水(25.0mL)中，降温至0℃，向其中加入亚硝酸钠(1.65g,23.95mmol)，搅拌15min后，将其缓慢加入到100℃浓硫酸(25.0mL)和水(25.0mL)混合溶液中，反应2h。反应结束后，用乙酸乙酯(50.0mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)纯化得到4-(五氟-λ6-硫烷基)苯酚(1.51g,产率30.1％)
LC-MS,M/Z(ESI):221.1[M+H]+。
第二步5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)吡啶-3-磺酰胺的制备
将4-(五氟-λ6-硫烷基)苯酚(1.20g,5.45mmol)溶于DMF(25.0mL)中，向其中加入碳酸铯(3.55g,10.90mmol)和5-溴-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(2.10g,5.18mmol)，加热至到100℃反应2h。反应结束后，向体系中加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(50.0mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)纯化得到5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(1.80g,产率56.0％)
LC-MS,M/Z(ESI):589.0[M+H]+。
第三步合成N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)吡啶-3-磺酰胺的制备
氮气保护下，将5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(1.50g,2.55mmol)，1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(1.04g,2.80mmol)，四(三苯基膦)钯(294.1mg,0.25mmol)溶于DMF(15.0mL),升温至110℃反应15h.反应结束后，加3M氟化钾溶液(20.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(20.0mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)纯化得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(1.21g,产率80.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):591.1[M+H]+。
第四步N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(I-22)
将N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(1.20g,2.03mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，向其中加入三氟乙酸(10.0mL),室温下搅拌2h。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:3)纯化得到N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(750mg,产率78.5％)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83–8.80(m,1H),8.29(d,J＝2.5Hz,1H),8.04–7.99(m,2H),7.82(d,J＝1.7Hz,2H),7.69(q,J＝4.7Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),3.72(s,3H),2.46(d,J＝4.7Hz,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):471.0[M+H]+。
实施例23：化合物1-23的制备
N-甲基-5-(1-(氘代甲基)-1H-咪唑-4-基)-6-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)吡啶-3-磺酰胺
I-23的合成路线参考I-22，将第三步的原料1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑替换为1-氘代甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑，LC-MS,M/Z(ESI):474.1[M+H]+。
实施例24化合物I-24的制备
N-(氘代甲基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(I-24)。
化合物I-24的制备参考化合物I-22的制备方法得到。LC-MS,M/Z(ESI):474.1[M+H]+。
在本发明的测试例中，对照化合物的制备参考专利公开WO2020243415A2，结构如下：
测试例1：TEADs介导的转录抑制IC50评价试验
采用HEK293T-TEAD Reporter Assay检测小分子化合物对TEADs介导的转录抑制作用。
HEK293T-TEAD-LUC reporter cell line以DMEM(达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基)+10％FBS(胎牛血清)+1％PS(青霉素-链霉素)+200μg/ml Hygromycin(潮霉素)为完全培养基进行培养，将处于对数期的细胞接种于384孔板中，2500cell/孔/35μL，37℃，5％CO2孵育过夜，第二天每孔加入5μL稀释好的化合物(DMSO终浓度为0.1％)，同时设置只加入DMSO的阳性对照组，并以2μM的Okacid acid信号值作为阴性对照组信号，然后37℃，5％CO2孵育48h，孵育完成后使用Steady-
luciferase assay system(Promega，E2550)并按照供应商提供的说明书在Envision 2104Multilabel Reader上测定荧光信号值。通过以下公式计算抑制率，然后以抑制剂的浓度Log值为X轴，抑制率为Y轴绘制曲线，用Graphpad 7.0计算得出IC50。
抑制率％＝(阳性对照组信号-测试孔信号)/(阳性对照组信号-阴性对照组信号)*100
表1测试化合物在HEK293T-TEAD-LUC reporter cell line细胞上的TEADs转录抑制活性
| 测试化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 对照化合物 | 70 |
| I-1 | 16 |
| I-2 | 14 |
| I-3 | 8 |
| I-14 | 27.5 |
| I-18 | 76.9 |
HEK293T-TEAD Reporter Assay结果表明，本发明化合物在HEK293T-TEAD-LUCreporter cell line细胞上能明显抑制TEADs转录的活性，与对照化合物相比，显示出更优异的抑制作用。
测试例2：抑制恶性间皮瘤细胞增殖试验
采用NF2突变的NCI-H226细胞增殖试验检测小分子化合物对恶性间皮瘤细胞增殖抑制作用。
NCI-H226(ATCC，cat#CRL5826)以RPMI1640(RPMI 1640培养基)+10％FBS(胎牛血清)+1％PS(青霉素-链霉素)为完全培养基进行培养，将处于对数期的细胞接种于96孔板中，800cell/孔/195uL，37℃，5％CO2孵育过夜，第二天每孔加入5μL稀释好的化合物(DMSO终浓度为0.1％)，同时设置只加入DMSO的阳性对照组，并以1μM的Staurosporine信号值作为阴性对照组信号，然后37℃，5％CO2孵育6天，孵育完成后，吸出100μL培养基，使用Celltiter Glo assay kit(Promega，G7573)并按照供应商提供的说明书在Envision2104Multilabel Reader上测定荧光信号值。通过以下公式计算抑制率，然后以抑制剂的浓度Log值为X轴，抑制率为Y轴绘制曲线，用Graphpad 7.0计算得出IC50。
抑制率％＝(阳性对照组信号-测试孔信号)/(阳性对照组信号-阴性对照组信号)*100
NCI-H226细胞增殖试验结果表明，本发明化合物能明显抑制NCI-H226(ATCC，cat#CRL5826)的增殖。
表2测试化合物对H226细胞增殖抑制活性
测试例3：药代动力学试验
小鼠药代动力学试验，使用3只雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜，口服灌胃给药(10mg/kg)。在给药前和给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品于6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表3：小鼠药代动力学试验结果
小鼠药代动力学试验结果表明，本发明化合物表现出优良的药代动力学性质，成药性良好。
测试例4：NCI-H226间皮瘤小鼠荷瘤药效试验
Nu/Nu裸鼠(CRL)适应性饲养一周后，将处于对数期的NCI-H226细胞重悬于PBS，按100μL/只将5×106NCI-H226细胞接种于小鼠右侧后部处皮下，定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至平均体积80-100mm3时，根据肿瘤大小和小鼠体重随机分为模型组和给药组，给药前和给药过程中测量、记录肿瘤体积和动物体重，治疗结束后以模型组作为对照组，统计给药组对肿瘤的生长抑制作用，计算TGI。
荷瘤小鼠药效试验结果表明(如图1所示)，本发明化合物具有显著的抑制NCI-H226间皮瘤生长的作用。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。
Claims (19)
1.一种杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述杂环类化合物具有式I所示结构：
其中，环A为苯环、5-6元杂环或5-6元杂芳环；
环B为苯环或5-6元杂芳环；
Z为-O-、-NH-或-CH2-；所述-NH-或-CH2-中的氢原子任选地被一个或两个Ra取代；各个Ra各自独立地选自甲基、乙基或丙基；
L不存在或为C1-C3亚烷基；
所述L任选地被卤素或C1-C3烷基中的一个或更多个各自独立地取代；
环E为5-6元杂环或5-6元杂芳环；n选自0、1、2、3、4或5；
每个R0相同或不同，各自独立地为氢、氧代
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基；
R1选自下列的取代基：
R11、R12、R13、R14各自独立地为氢或任选被1个、2个或更多个Rb取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基、4-6元杂环烷基；每个Rb相同或不同，各自独立地选自氘、苯基或5-6元杂芳基；
R2为氢或选自下列的取代基：
卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基；
R3为-SF5或-CF2-O-R31；
R31为C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
R31任选地被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、-SF5、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
R4为氢或选自下列的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基；
较佳地，式I所示化合物具有式II所示的结构：
其中，环A为苯环或5-6元杂芳环；
环B为苯环或5-6元杂芳环；
Z为-NH-或-CH2-；所述-NH-或-CH2-中的氢原子任选地被Ra取代；Ra为甲基、乙基或丙基；
L不存在或为C1-C3亚烷基；
所述L任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
R1选自下列的取代基：
R11、R12、R13、R14各自独立地为氢或选自下列的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基、4-6元杂环烷基；
R2为氢或选自下列的取代基：
卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基；
R3为-SF5或-CF2-O-R31；
R31为C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
R31任选地被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、-SF5、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
R4为氢或选自下列的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基；
R5、R6各自独立地为氢或选自下列的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、、3-6元环烷基、3-6元卤代环烷基。
2.如权利要求1所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，环A选自：苯环、吡啶、嘧啶、
较佳地，环A为苯环或吡啶。
3.如权利要求1所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R2为氢或选自下列的取代基：
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
4.如权利要求1所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R2为氢或
较佳地，R2为氢或
且环A为吡啶。
5.如权利要求1所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，Z为-O-、-NH-或-CH2-；L不存在或为-CH2-、-CH(CH3)-；较佳地，基团-Z-L-为-O-、-Z-L-为-NH-、-CH2-或-NH-CH2-；
较佳地，Z为-NH-或-CH2-；L不存在或为-CH2-、-CH(CH3)-；
较佳地，基团-Z-L-为-NH-、-CH2-或-NH-CH2-。
6.如权利要求1所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，环B选自：苯环、吡啶、嘧啶；较佳地，环B为苯环或吡啶；
较佳地，环E选自：
较佳地，环E选自
较佳地，各个R0各自独立地选自甲基、氧代、三氘代甲基；
较佳地，n选自0、1、2或3；
较佳地，
选自
7.如权利要求1所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，具有式Ia或Ib所示结构：
其中，W表示CRw、N；
Rw为氢、卤素、C1-C6烷基、3-6元环烷基、C1-C6卤代烷基、3-6元卤代环烷基；
Y1、Y2各自独立地选自CR4或N；
Y3、Y4、Y5各自独立地选自CR3或N；
且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5中至多有两个N；
L、R1、R3、R4、R5的定义如权利要求1中所述。
8.如权利要求1或7所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，Rw为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；较佳地，Rw为氢。
9.如权利要求1或7所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1为
R11、R12各自独立地为氢或任选被1个、2个或更多个Rb取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；每个Rb相同或不同，各自独立地选自氘或5-6元杂芳基；；
较佳地，R1为
R11、R12各自独立地为氢或选自下列的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、吡啶基-C1-C6烷基；
较佳地，R11、R12各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、三氘代甲基、吡啶基甲基；
更佳地，R11为氢，R12为甲基。
10.如权利要求1或7所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R5为氢或选自下列的取代基：甲基、乙基、环丙基、环丁基；
较佳地，R5为甲基。
11.如权利要求1或7所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，L为-CH2-或-CH(CH3)-。
12.如权利要求1或7所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R3为-SF5或-CF2-O-R31；
R31选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷；
较佳地，R31为甲基或环丙烷。
13.如权利要求12所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R3为-SF5、-CF2-O-CH3或
14.如权利要求1或7所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R4为氢或选自下列的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；较佳地，R4为氢。
15.如权利要求1所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，选自：
16.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-15中任一所述的作为TEAD抑制剂的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
17.一种如权利要求1-15中任一所述的杂环类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或如权利要求16所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
制备用于预防和/或治疗与TEAD表达增加相关的疾病的药物、药物组合物或制剂；和/或，
制备用于降低/抑制TEAD表达、TEAD活性增加的药物、药物组合物或制剂；和/或，
制备用于降低/抑制Hippo信号通路的药物、药物组合物或制剂。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述TEAD包括：TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4。
19.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述疾病是细胞增殖性病症；
较佳地，所述细胞增殖性病症为癌症。
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