CN116332922A - 作为tead抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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CN116332922A
CN116332922A CN202211666780.4A CN202211666780A CN116332922A CN 116332922 A CN116332922 A CN 116332922A CN 202211666780 A CN202211666780 A CN 202211666780A CN 116332922 A CN116332922 A CN 116332922A
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Abstract

本发明提供了一种作为TEAD抑制剂的杂环化合物，所述杂环化合物具有式I所示结构：
Figure DDA0004014928850000011
式I中各个基团的定义如本发明中所述；所述杂环化合物可用于预防和/或治疗与TEAD表达增加相关的疾病，如细胞增殖性病症疾病。

Description

作为TEAD抑制剂的杂环化合物
本申请要求2021年12月24日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111599305.5，发明名称为“作为TEAD抑制剂的杂环化合物”的在先申请的优先权，该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及一种作为TEAD抑制剂的杂环化合物及制备方法和用途。
背景技术
Hippo信号通路是由一系列激酶级联组成的高度保守的信号通路，参与调节细胞增殖、细胞分化、细胞干性、细胞外间质沉积、损伤修复、器官发育等生理过程。Hippo信号通路被上游的GPCR、机械应力等信号激活后，导致NF2(neurofibromatosis type 2，神经纤维蛋白2)激活MST1/2(Mammalian sterile20-like kinase 1/2)，MST1/2激活LAST1/2(largetumor suppressor kinase 1/2)，激活的LATS1/2磷酸化YAP(Yes Associated Protein，Yes相关蛋白)/TAZ(Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，带有PDZ结合基序的转录辅助激活因子)，磷酸化的YAP/TAZ定位于细胞质并以泛素依赖的方式降解，而未磷酸化的YAP/TAZ转移到细胞核并与包括TEADs在内的几个核转录因子结合，形成转录复合物，诱导包括CTGF(Connective tissue growth factor，***生长因子)、Cyr61(Mysteine rich angiogenic inducer 61，富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61)和AXL(AXLreceptor tyrosine kinase，受体酪氨酸激酶AXL)在内的几个下游靶基因的表达，进而促进了机体的生理病理过程(Gibault F et al.,Journal of Medicinal Chemistry,2017:acs.jmedchem.7b00879.)。
TEADs(Transcriptional Enhanced Associate Domains，转录增强相关结构域)是Hippo信号通路的最终效应器，有四个家族成员，分别为TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4，所有TEADs亚型N端都有一个与DNA结合的TEA结构域，在C末端都有一个与YAP/TAZ结合的结构域，DNA结合域和YAP/TAZ结合域在哺乳动物中高度保守，但在连接TEA结构域和反式激活结构域的连接子上有很大的不同，四个TEADs亚型的总体同源性介于61％至73％之间。TEADs的功能由其与核辅助激活因子的相互作用介导，YAP是与TEADs相互作用的主要核辅助激活因子。
YAP/TAZ-TEADs激活促进肿瘤发展，抑制YAP/TAZ与TEADs的相互作用具有***的潜力。在一些癌症中，如恶性间皮瘤、卵巢癌和胆管癌，YAP/TAZ-TEADs复合物经常过度激活或过度表达，导致癌症进展。这种过度激活通常是由Hippo信号通路上游基因的改变引起的，尤其在恶性间皮瘤患者中，40％-50％的肿瘤NF2突变或缺失，<25％的肿瘤MST1或LAST1/2突变或缺失，70％的YAP高表达，YAP/TAZ-TEADs复合物的过度激活有助于促进肿瘤细胞的增殖、转移、上皮向间充质转化(EMT)和肿瘤干细胞的维持(Liu,Huirong et al.,Oncology reports,2018.)。YAP和TEADs的相互作用对于启动转录程序以驱动肿瘤发生和增殖至关重要，DNA结合域缺陷的TEADs能够阻断Hippo信号通路上游基因突变介导的肿瘤形成(Qi Y et al.,Nature Communications,2016,7:ncomms11840.)，这表明抑制YAP/TAZ与TEADs的相互作用具有抗肿瘤作用。Invenva Pharma公开的专利表明，抑制YAP/TAZ与TEADs的相互作用后能明显抑制肿瘤细胞的增殖(WO 2017064277)。其他的研究还表明YAP/TAZ-TEADs的下游蛋白CTGF和CYR61能够诱导肿瘤细胞对紫杉醇等化疗药物产生耐药性，YAP/TAZ-TEADs已成为耐药癌细胞的替代生存途径。这些都表明抑制YAP/TAZ与TEADs的相互作用具有***的潜力，特别是Hippo信号通路上游过度激活或突变的肿瘤。
目前一些YAP/TAZ与TEADs相互作用抑制剂(VT-01、IK-930)已进入临床阶段，YAP/TAZ与TEADs相互作用抑制可能是有希望的新型抗肿瘤化疗法。
发明内容
本发明提供了一种作为TEAD抑制剂的杂环化合物，所述杂环化合物能明显抑制TEADs转录的活性，可以用于预防和/或治疗与TEAD表达增加相关的疾病。
在本发明第一方面中，提供了一种作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述杂环化合物具有式I所示结构：
Figure BDA0004014928830000031
其中，L为-CH2-或-NH-；
所述L任选地被选自下列的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地表示CRb或N；且Z1、Z2、Z3、Z4不同时为CRb或N；
环A为5元杂芳环；
Ra为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
Q为未取代或被Rc取代的4-8元杂环烷基、未取代或被Rc取代的5-6元杂芳基、未取代或被Rc取代的-C1-C6烷基-NR1R2、未取代或被Rc取代的-C1-C6烷基-C(O)-NR3R4；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自下列的取代基：氰基、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基；其中，所述R1、R2、R3、R4各自独立地任选地被选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
或者R1、R2与它们所连接的N原子一起形成5-8元杂环烷基或5-6元杂芳基；
Rc为选自下列的取代基：氘、卤素、氰基、羟基、氨基、
Figure BDA0004014928830000032
C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
其中，所述Rc任选地被选自下列的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、氨基、
Figure BDA0004014928830000033
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
Rb为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、
Figure BDA0004014928830000034
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在一优选实施方式中，Rb为氢。
在一优选实施方式中，在Q中，所述4-8元杂环烷基为单环或并环的杂环烷基。
在一优选实施方式中，L为-NH-。
在一优选实施方式中，所述Q被Rc取代是指被1、2、3或4个Rc取代；当取代基Rc为多个时，所述Rc相同或不同。
在一优选实施方式中，所述Rc为选自下列的取代基：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基；
较佳地，Rc为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、氘代甲基。
在一优选实施方式中，环A为5元杂芳环，所述杂芳环具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
较佳地，所述环A至多含有一个O或S；
较佳地，所述环A至少含有一个N；较佳地，所述环A至少含有两个N；较佳地，所述环A至少含有三个N；较佳地，所述环A至少含有一个O或S并且含有两个N；
较佳地，所述环A选自噁二唑环、噻二唑环、***环、吡唑环、咪唑环；
较佳地，所述环A选自：
Figure BDA0004014928830000041
在一优选实施方式中，所述杂环化合物具有结构Ia所示结构，
Figure BDA0004014928830000042
其中，Z1、Z2、Z3、Z4和Q的定义如上文所述。
在一优选实施方式中，所述杂环化合物具有结构Ib所示结构，
Figure BDA0004014928830000043
其中，Z1、Z2、Z3、Z4和Q的定义如上文所述。
在一优选实施方式中，
Figure BDA0004014928830000051
具有下述结构：
Figure BDA0004014928830000052
Figure BDA0004014928830000053
较佳地，
Figure BDA0004014928830000054
具有结构/>
Figure BDA0004014928830000055
在一优选实施方式中，
Figure BDA0004014928830000056
具有结构/>
Figure BDA0004014928830000057
在一优选实施方式中，所述Q为未取代或被Rc取代的4-8元内酰胺基；较佳地，所述Q为未取代或被Rc取代的单环的4-6元内酰胺基或未取代或被Rc取代的并环的6-8元内酰胺基。
在一优选实施方式中，所述Q为未取代或被Rc取代的：
Figure BDA0004014928830000058
Figure BDA0004014928830000059
在一优选实施方式中，所述Q为
Figure BDA00040149288300000510
较佳地，所述
Figure BDA00040149288300000511
为/>
Figure BDA00040149288300000512
较佳地，所述
Figure BDA00040149288300000513
为/>
Figure BDA00040149288300000514
在一优选实施方式中，Q为
Figure BDA00040149288300000515
在一优选实施方式中，所述Rc为选自下列的取代基：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基；
较佳地，Rc为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、氘代甲基。
在一优选实施方式中，Q为未取代或被Rc取代的C1-C6烷基-NR1R2；R1、R2各自独立地选自下列的取代基：氰基、C1-C6烷基；
较佳地，R1、R2各自独立地选自下列的取代基：氰基、C1-C3烷基；
较佳地，Rc为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、氘代甲基。
在一优选实施方式中，所述杂环化合物包括：
Figure BDA0004014928830000061
在本发明第二方面中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
在本发明第三方面中，提供了如本发明第一方面所述的作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或如第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
制备用于预防和/或治疗与TEAD表达增加相关的疾病的药物、药物组合物或制剂；和/或，
制备用于降低/抑制TEAD表达、TEAD活性增加的药物、药物组合物或制剂；和/或，
制备用于降低/抑制Hippo信号通路的药物、药物组合物或制剂。
在本发明一优选实施方式中，所述TEAD包括：TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4。
在本发明一优选实施方式中，所述疾病是细胞增殖性病症；较佳地，所述细胞增殖性病症为癌症。
在一优选实施方式中，所述癌症包括：癌症选自间皮瘤、肝细胞癌、脑膜瘤、恶性周围神经鞘瘤、施万细胞瘤、肺癌、膀胱癌、皮肤神经纤维瘤、***癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子宫内膜腺鳞癌、甲状腺未分化癌、胃腺癌、食管腺癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、黑素瘤和乳腺癌。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用，
Figure BDA0004014928830000081
表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"表示-OH。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。如本文所用，术语“烯基”表示无支链或支链的单价烃链，其含有一个或多个碳-碳双键。如本文所用，术语“炔基”是指无支链或支链的一价烃链，其含有一个或多个碳-碳三键。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷氧基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基和氧原子组成，或者表示为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基的定义如本说明书中所述，氧原子可以连接在C1-C6烷基的直链或直链的任何一个碳原子上。包括但不限于：甲氧基(CH3-O-)、乙氧基(C2H5-O-)、丙氧基(C3H7-O-)、丁氧基(C4H9-O-)。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”或“碳环基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-6元环烷基”是指含有3至6个碳原子的环状烷基，它可能包含1至2个环。所述环状烷基包括单环、二环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基。环烷基可以被一个或多个取代基取代。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”或“杂环基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1-3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环烷基”或者“Cm-Cn杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。例如，术语“4-6元杂环烷基”应理解为表示具有4至6个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。在一些实施方案中，杂环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的杂环烷基。当诸如4-6元的前缀用于表示杂环烷基时，碳的数目也意味着包括杂原子。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤代”可与术语“卤素取代”互换使用。“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“5-6元杂芳环”可与5-6元杂芳基”互换使用，应理解为具有5或6个环原子且包含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的芳族环基团。术语“5-6元杂芳环”应理解为具有5或6个环原子——且其包含1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的芳族环基团。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“内酰胺基”是一种含有-CONH-结构的环状结构。“4-8元内酰胺基”是指具有4元环、5元环、6元环、7元环或8元环的含有-CONH-结构的环状结构。内酰胺的实例包括但不限于β-内酰胺(四元环)、γ-内酰胺(五元环)、δ-内酰胺(六元环)。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985,62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、媒介物、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在本申请中，术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
在本申请中，术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
在本申请中，术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种作为TEAD抑制剂的杂环化合物，所述杂环化合物具有如本发明第一方面所述结构。所述杂环化合物能明显抑制TEADs转录的活性，可以用于预防和/或治疗与TEAD表达增加相关的疾病。试验结果表明，本发明化合物在HEK293T-TEAD-LUC reporter细胞系细胞上能明显抑制TEADs介导的转录，能明显抑制NCI-H226细胞增殖，具有显著的抑制NCI-H226间皮瘤生长的作用，并表现出优良的药代动力学性质，成药性好。
附图说明
图1是测试例4中化合物I-7的NCI-H226间皮瘤小鼠荷瘤药效试验结果；
图2是测试例4中化合物I-10的NCI-H226间皮瘤小鼠荷瘤药效试验结果。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中。
中间体A1制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0004014928830000131
第一步：1-(叔丁基)3-甲基2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸酯(A1-2)的合成
将2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g，27.0mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中，-78℃加入2M的LDA(21.6ml，43.2mmol)，搅拌0.5小时后，加入氯甲酸甲酯(3.06g，32.4mmol)，室温反应过夜。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mLx 3)萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-10:1)得到1-(叔丁基)3-甲基2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸酯(A1-2)(4g，产率60.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):244.1[M+H]+。
第二步：1-(叔丁基)3-甲基3-甲基-2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸酯(A1-3)的合成
将1-(叔丁基)3-甲基2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸酯(2.8g，11.51mmol)溶解在DMF(30ml)中，0℃加入碳酸钾(7.95g，57.6mmol)和碘甲烷(0.86ml，13.81mmol)，搅拌1小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入30mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-10:1)得到1-(叔丁基)3-甲基3-甲基-2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸酯(A1-3)(2.5g，产率84.4％)。
LC-MS，M/Z(ESI):258.1[M+H]+。
第三步：3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(A1-4)的合成
将1-(叔丁基)3-甲基3-甲基-2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸酯(2g，7.77mmol)溶解在DCM(20ml)和三氟乙酸(21ml)中，室温搅拌12小时。反应结束后，旋干得到3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(A1-4)(1g，产率82％)。
LC-MS，M/Z(ESI):158.1[M+H]+。
第四步：3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(A1)的合成
Figure BDA0004014928830000141
将3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(1g，6.36mmol)溶解在甲醇(10ml)和水(0.5ml)中，加入一水氢氧化锂(0.801g，19.09mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，调pH至2，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，收集有机相，旋干得到3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(A1)(500mg，产率54.8％)。
LC-MS，M/Z(ESI):144.0[M+H]+。
中间体A2制备
Figure BDA0004014928830000142
中间体3-(甲基-d3)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(A2)合成参考中间体A1，将第二步中碘甲烷替换成氘代碘甲烷。
中间体A3制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0004014928830000151
第一步：3-苯甲基1-(叔丁基)2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸酯(A3-1)的合成
Figure BDA0004014928830000152
在0℃下，将二(三甲基甲硅烷基)锂酰胺(1.00M，567mL)滴加至四氢呋喃(200mL)中，在-78℃缓慢加入叔丁基2-氧代吡咯烷-1-甲酸酯(50.0g，269mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)，滴加完毕后，再缓慢加入氯甲酸苄酯(46.0g，269mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)，在-78℃反应1小时。反应结束后，将反应液加入到饱和氯化铵溶液(1.00L)中淬灭，用乙酸乙酯(2.10L)萃取，饱和食盐水(2.00L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品黄色固体3-苯甲基1-(叔丁基)2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸酯(A3-1)(90.0g，粗品)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.22(m,5H),5.00(s,2H),3.50-3.44(m,2H),3.32(s,1H),2.48-2.42(m,2H),1.42(s,9H)
第二步：3-苯甲基1-(叔丁基)3-甲基-2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸酯(A3-2)的合成
Figure BDA0004014928830000161
把3-苯甲基1-(叔丁基)2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸酯(A3-1)(90.0g，281mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，在0℃加入碳酸钾(194g，1.41mol)，在0℃搅拌半小时，再加入碘化钾(48.0g，338mmol)，加完后，在25℃搅拌12h。反应结束后，加入冰水(1.0L)淬灭，用乙酸乙酯(2.0L)萃取，饱和食盐水(2.0L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)纯化得到白色固体3-苯甲基1-(叔丁基)3-甲基-2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸酯(A3-2)(33.0g，产率35.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.21(m,5H),5.21-5.05(m,2H),3.72-3.63(m,2H),2.43(ddd,1H),1.83(td,1H),1.47(s,9H),1.44(s,3H).
第三步:苯甲基3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸基酯(A3-3)的合成
Figure BDA0004014928830000162
在室温下，将3-苯甲基1-(叔丁基)3-甲基-2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸基酯(33.0g，98.9mmol)溶解在乙酸乙酯(150mL)，在0℃下加入盐酸/乙酸乙酯(4.00M，24.7mL)，充分搅拌，在25℃反应1h。反应结束后过滤，浓缩，直接用于SFC拆分。
第四步:(R)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸苄酯(A3-4)的合成
Figure BDA0004014928830000163
将上一步A3-3粗品拆分得到白色固体苯甲基3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸基酯(A3-4)(13.0g，产率55.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):234.1[M+H]+
第五步：(R)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(A3)的合成
Figure BDA0004014928830000171
将苯甲基3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸酯(A3-4)(13.0g，55.7mmol)溶解于甲醇(200mL)中，加入氢氧化钯(1.30g，925μmol)，置换氢气，在25℃搅拌12h，反应结束后过滤，浓缩，甲基叔丁基醚打浆纯化得到白色固体(R)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(A3)(6.50g，产率81.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70-12.49(m,1H),7.83(s,1H),3.25-3.16(m,2H),2.42(ddd,1H),1.89(ddd,1H),1.20(s,3H)
实施例1：化合物I-1的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0004014928830000172
第一步：2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酸甲酯(B1-2)的合成
将2-氯烟酸甲酯(3.99g，23.25mmol)和4-(氯二氟甲氧基)苯胺溶解在乙二醇(5ml)中，120℃搅拌6小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)得到2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酸甲酯(B1-2)(5g，黄色固体，产率65.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):329.1[M+H]+。
第二步：2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰肼(B1-3)的合成
将2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酸甲酯(2g，6.08mmol)溶解在甲醇(20ml)中，加入80％的水合肼(2.4ml，60.8mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，浓缩，粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1)得到2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰肼(B1-3)(1.9g，黄色固体，产率95％)。
LC-MS,M/Z(ESI):329.1[M+H]+。
第三步：2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)-N'-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羰基)烟酰肼(B1-4)的合成
将2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰肼(505mg，1.537mmol)和3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(200mg，1.397mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(797mg，2.096mmol)和三乙胺(0.58ml，4.19mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL水中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)得到2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)-N'-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羰基)烟酰肼(B1-4)(300mg，黄色固体，产率47.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):454.1[M+H]+。
第四步：3-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(I-1)的合成
Figure BDA0004014928830000181
将2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)-N'-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羰基)烟酰肼(230mg，0.507mmol)溶解在DCM(10ml)中，加入对甲苯磺酰氯(116mg，0.608mmol)和三乙胺(0.21ml，1.52mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，浓缩，粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)得到3-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(I-1)(150mg，产率67.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.41(t,1H),8.42-8.40(m,1H),8.18(s,1H),7.85(d,2H),7.33(d,2H),7.03-7.06(m,1H),3.40-3.46(m,2H),2.75-2.78(m,1H),2.23-2.25(m,1H),1.61(s,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):436.1[M+H]+。
实施例2：化合物I-2的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0004014928830000191
第一步：3-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(B2-2)的合成
将3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(4.00g，23.18mmol)和4-(氯二氟甲氧基)苯胺溶解在乙二醇(5mL)中，120℃搅拌6小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)得到3-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(B2-2)(4.75g，黄色固体，产率62.2％)。
LC-MS，M/Z(ESI):330.1[M+H]+。
第二步：3-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰肼(B2-3)的合成
将3-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(2g，6.07mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入80％的水合肼(2.4mL，60.8mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，浓缩，粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1)得到3-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰肼(B2-3)(1.8g，黄色固体，产率90％)。
LC-MS，M/Z(ESI):330.1[M+H]+。
第三步：3-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)-N'-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羰基)吡嗪-2-甲酰肼(B2-4)的合成
将3-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰肼(507mg，1.537mmol)和3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(200mg，1.397mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(797mg，2.096mmol)和三乙胺(0.58mL，4.19mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL水中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)得到3-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)-N'-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羰基)吡嗪-2-甲酰肼(B2-4)(305mg，产率48.0％)。
LC-MS，M/Z(ESI):455.1[M+H]+。
第四步：3-(5-(3-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(I-2)的合成
Figure BDA0004014928830000201
将3-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)-N'-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羰基)吡嗪-2-甲酰肼(225mg，0.495mmol)溶解在DCM(10ml)中，加入对甲苯磺酰氯(116mg，0.608mmol)和三乙胺(0.21ml，1.52mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，浓缩，粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)得到3-(5-(3-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(I-2)(163mg，产率75.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.32(d,1H),8.18(d,1H),7.81–7.79(m,2H),7.24(d,2H),5.86(s,1H),3.70-3.64(m,1H),3.58-3.52(m,1H),3.02-2.98(m,1H),2.40-2.35(m,1H),1.85(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):437.1[M+H]+。
实施例3：化合物I-3的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0004014928830000211
第一步：(3-(2-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰基)肼基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B3-1)的合成
将2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰肼(378mg，1.15mmol)与3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(359.0mg，1.77mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入1-乙基-(3-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(338.6mg，1.77mmol)、1-羟基苯并***(238.7mg，1.77mmol)、三乙胺(238.3mg，2.36mmol)。25℃反应过夜至反应完毕。加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化得(3-(2-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰基)肼基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B3-1)(202.7mg，黄色油状，产率34.3％)。
LC-MS，M/Z(ESI):514.1[M+H]+。
第二步：(2-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B3-2)的合成
将(3-(2-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰基)肼基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(205.6mg，0.40mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入对甲基本磺酰氯(118.7mg，0.62mmol)与三乙胺(105.0mg，1.04mmol)。25℃反应1小时，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化得(2-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B3-2)(149.4mg，黄色固体，产率75.3％)。
LC-MS，M/Z(ESI):496.1[M+H]+。
第三步：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(5-(2-(甲基氨基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺(B3-3)的合成
将(2-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(148.8mg，0.30mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1.10g，9.69mmol)，25℃反应2小时，浓缩得到粗品，乙酸乙酯(50mL)溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗，饱和食盐水洗(20mL)，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(5-(2-(甲基氨基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺(B3-3)(101mg，产率85.0％)。
LC-MS，M/Z(ESI):396.1[M+H]+。
第四步：N-(2-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-N-甲基氰胺(I-3)的合成
Figure BDA0004014928830000221
将N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(5-(2-(甲基氨基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺(158.3mg，0.40mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(159.6mg，1.24mmol)，再加入溴乙腈(65.4mg，0.62mmol)，25℃反应1小时。加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化得N-(2-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-N-甲基氰胺(I-3)(94.8mg，产率56.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),8.38(dd,1H),8.11(dd,1H),7.87–7.76(m,2H),7.21(d,2H),6.86(dd,1H),3.56(t,2H),3.31(t,2H),2.97(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):421.1[M+H]+。
实施例4：化合物I-4的制备
3-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氘代甲基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0004014928830000231
化合物I-4合成参考I-1，将中间体A1换成中间体A2，LC-MS，M/Z(ESI):439.2[M+H]+。
实施例5：化合物I-5的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0004014928830000241
第一步：2-(叔丁基)4-甲基3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二甲酸酯(B5-2)的合成
将3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(5g，25.4mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，-78℃加入2M的LDA(15.21ml，30.4mmol)，搅拌0.5小时后，加入氯甲酸甲酯(2.87g，30.4mmol)，室温反应过夜。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-10:1)得到2-(叔丁基)4-甲基3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二甲酸酯(B5-2)(3g，产率46.4％)。
LC-MS，M/Z(ESI):256.1[M+H]+。
第二步：2-(叔丁基)4-甲基4-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二甲酸酯(B5-3)的合成
将2-(叔丁基)4-甲基3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二甲酸酯(2g，7.83mmol)溶解在DMF(20mL)中，0℃加入碳酸钾(3.25g，23.5mmol)和碘甲烷(1.67g，11.75mmol)，搅拌1小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入30mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-10:1)得到2-(叔丁基)4-甲基-4-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二甲酸酯(B5-3)(1.5g，产率71.1％)。
LC-MS，M/Z(ESI):270.1[M+H]+。
第三步：4-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酸甲酯(B5-4)的合成
将2-(叔丁基)4-甲基-4-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二甲酸酯(1.5g，35.57mmol)溶解在DCM(20mL)和三氟乙酸(21mL)中，室温搅拌12小时。反应结束后，旋干得到4-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酸甲酯(5-4)(800mg，产率：85％)。
LC-MS，M/Z(ESI):170.1[M+H]+。
第四步：4-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酸(B5-5)的合成
将4-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酸甲酯(800mg，4.73mmol)溶解在甲醇(10mL)和水(0.5mL)中，加入一水氢氧化锂(992mg，23.64mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，调pH至2，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，收集有机相，旋干得到4-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酸(B5-5)(500mg，产率68.2％)。
LC-MS，M/Z(ESI):156.0[M+H]+。
第五步：N'-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰)-4-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酰肼(B5-6)的合成
将2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰肼(300mg，0.913mmol)和4-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酸(170mg，1.095mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(416mg，1.095mmol)和三乙胺(0.38ml，2.74mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL水中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)得到N'-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰)-4-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酰肼(B5-6)(200mg，黄色固体，产率47.0％)。
LC-MS，M/Z(ESI):466.1[M+H]+。
第六步：4-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮(I-5)的合成
Figure BDA0004014928830000261
将N'-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰)-4-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酰肼(200mg，0.429mmol)溶解在DCM(10mL)中，加入对甲苯磺酰氯(98mg，0.515mmol)和三乙胺(0.18ml，1.29mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，浓缩，粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)得到4-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮(I-5)(50mg，产率26％)。
LC-MS，M/Z(ESI):448.1[M+H]+。
实施例6：化合物I-6的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0004014928830000262
第一步：2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-硫代肼(B6-1)的合成
将2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰肼(1.11g，3.38mmol)溶解在甲苯(10.0mL)中，缓慢加入劳森试剂(1.64g，4.05mmol)，置换氮气，在110℃搅拌3小时，反应液中加入水淬灭，再用乙酸乙酯(45.0mL)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(45.0mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶板分离纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得到2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-硫代肼(6-1)(150mg，产率12.87％)。
LC-MS，M/Z(ESI):345.0[M+H]+。
第二步：3-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(I-6)的合成
Figure BDA0004014928830000271
将2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-硫代肼(110mg，320μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，加入三正丙基环磷酸酐(380uL，640umol)和3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(69.0mg，480μmol)，在室温下搅拌12小时。加水淬灭，用二氯甲烷(5.00mL)萃取，饱和食盐水(5.00mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用甲醇打浆得到产品3-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(I-6)(30mg，产率20.75％)。
LC-MS,M/Z(ESI):452.1[M+H]+。
实施例7：化合物I-7的制备
Figure BDA0004014928830000272
合成参考I-1，将中间体A1换成中间体A3，制备得到化合物(S)-3-(5-(2-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(I-7)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70-12.49(m,1H),7.83(s,1H),3.25-3.16(m,2H),2.42(ddd,1H),1.89(ddd,1H),1.20(s,3H)
LC-MS,M/Z(ESI):436.1[M+H]+。
实施例8：化合物I-8的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0004014928830000281
第一步：(2-(2-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰基)肼基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B8-1)的合成
将2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰肼(378mg，1.15mmol)与N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(335.0mg，1.77mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入1-乙基-(3-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(338.6mg，1.77mmol)、1-羟基苯并***(238.7mg，1.77mmol)、三乙胺(238.3mg，2.36mmol)，25℃反应过夜至反应完毕。加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化得(2-(2-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰基)肼基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B8-1)(201.2mg，黄色油状，产率35.0％)。
LC-MS，M/Z(ESI):500.1[M+H]+。
第二步：((5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B8-2)的合成
将(2-(2-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰基)肼基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.40mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入对甲基本磺酰氯(118.7mg，0.62mmol)与三乙胺(105.0mg，1.04mmol)，25℃反应1小时，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化得((5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B8-2)(146.7mg，黄色固体，产率76.1％)。
LC-MS，M/Z(ESI):482.1[M+H]+。
第三步：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(5-((甲基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺(B8-3)的合成
将((5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(144.6mg，0.30mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，加入三氟乙酸(1.10g，9.69mmol)，25℃反应2小时，浓缩得到粗品，乙酸乙酯(50mL)溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗，饱和食盐水洗(20mL)，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(5-((甲基氨基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-2-胺(B8-3)(99.6mg，黄色油状，产率87.0％)。
LC-MS，M/Z(ESI):382.1[M+H]+。
第四步：N-((5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-N-甲基氰胺(I-8)的合成
Figure BDA0004014928830000291
将N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(5-((甲基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺(152.7mg，0.40mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(159.6mg，1.24mmol)，再加入溴乙腈(65.4mg，0.62mmol)，25℃反应1小时。加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化得N-((5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-N-甲基氰胺(I-8)(100.9mg，产率62.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.44(dd,1H),8.18(dd,1H),7.83(dd,2H),7.25(d,2H),6.91(dd,1H),4.53(s,2H),3.04(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):407.1[M+H]+。
实施例9：化合物I-9的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0004014928830000301
第一步：2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(B9-2)的合成
将3-(叔丁基)1-甲基2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸酯(1.5g，5.88mmol)溶解在DCM(20ml)和三氟乙酸(21ml)中，室温搅拌12小时。反应结束后，旋干得到2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(B9-2)(850mg，产率：93％)。
LC-MS，M/Z(ESI):156.1[M+H]+。
第二步：2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸(B9-3)的合成
将2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(850mg，5.48mmol)溶解在甲醇(10mL)和水(0.5mL)中，加入一水氢氧化锂(992mg，23.64mmol)室温搅拌12小时。反应结束后，调pH至2，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，收集有机相，旋干得到2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸(B9-3)(657mg，产率85.0％)。
LC-MS，M/Z(ESI):140.1[M-H]+。
第三步：N'-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰基)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰肼(B9-4)的合成
将2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰肼(300mg，0.913mmol)和2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸(154mg，1.095mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(416mg，1.095mmol)和三乙胺(0.38ml，2.74mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL水中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)得到N'-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰基)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰肼(B9-4)(211mg，产率51.1％)。
LC-MS，M/Z(ESI):452.1[M+H]+。
第四步：1-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(I-9)的合成
Figure BDA0004014928830000321
将N'-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰基)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰肼(194mg，0.429mmol)溶解在DCM(10mL)中，加入对甲苯磺酰氯(98mg，0.515mmol)和三乙胺(0.18ml，1.29mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，浓缩，粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)得到1-(5-(2-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(I-9)(99mg，产率53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),8.39(dd,1H),8.20(dd,1H),7.83(dd,2H),7.23(d,2H),6.87(dd,1H),5.30(s,1H),3.81-3.75(m,1H),3.50(d,1H),2.73-2.69(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.41-1.34(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):434.1[M+H]+。
实施例10：化合物I-10的制备
Figure BDA0004014928830000322
合成参考I-2，将中间体A1换成中间体A3，制备得到化合物(S)-3-(5-(2-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(I-10)
LC-MS,M/Z(ESI):437.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.32(d,1H),8.18(d,1H),7.81-7.79(m,2H),7.24(d,2H),5.81(s,1H),3.70-3.64(m,1H),3.58-3.52(m,1H),3.02-2.98(m,1H),2.40-2.35(m,1H),1.85(s,3H).
本发明的测试例中，对照化合物I的制备参考专利公开WO2021/102204Al，结构如下所示：
Figure BDA0004014928830000331
测试例1：TEADs介导的转录抑制IC50评价试验
采用HEK293T-TEAD Reporter试验检测本发明的示例性化合物对TEADs介导的转录抑制作用。
HEK293T-TEAD-LUC reporter细胞系以DMEM+10％FBS+1％PS+200μg/mlHygromycin为完全培养基进行培养，将处于对数期的细胞接种于384孔板中，2500cell/孔/35μl，37℃，5％ CO2孵育过夜，第二天每孔加入5uL稀释好的化合物(DMSO终浓度为0.1％)，同时设置只加入DMSO的阳性对照组，并以2μM的Okacid acid信号值作为阴性对照组信号，然后37℃，5％ CO2孵育48h，孵育完成后使用
Figure BDA0004014928830000332
luciferase assay system(Promega，E2550)并按照供应商提供的说明书在Envision 2104Multilabel Reader上测定荧光信号值。通过以下公式计算抑制率，然后以抑制剂的浓度Log值为X轴，抑制率为Y轴绘制曲线，用Graphpad 7.0计算得出IC50。
抑制率％＝(阳性对照组信号-测试孔信号)/(阳性对照组信号-阴性对照组信号)*100
表1：测试化合物在HEK293T-TEAD-LUC reporter细胞系细胞上的TEADs转录抑制活性
测试化合物 IC50(nM)
对照化合物I 8.20
I-1 9.07
I-7 5.07
HEK293T-TEAD Reporter试验结果表明，本发明化合物在HEK293T-TEAD-LUCreporter细胞系细胞上能明显抑制TEADs介导的转录。
测试例2：抑制恶性间皮瘤细胞增殖试验
采用NF2突变的NCI-H226细胞增殖试验检测小分子化合物对恶性间皮瘤细胞增殖抑制作用。
NCI-H226(ATCC，cat#CRL5826)以RPMI1640+10％FBS+1％PS为完全培养基进行培养，将处于对数期的细胞接种于96孔板中，800cell/孔/195μl，37℃，5％CO2孵育过夜，第二天每孔加入5uL稀释好的化合物(DMSO终浓度为0.1％)，同时设置只加入DMSO的阳性对照组，并以1μM的Staurosporine信号值作为阴性对照组信号，然后37℃，5％ CO2孵育6天，孵育完成后，吸出100μl培养基，使用Celltiter Glo assay kit(Promega，G7573)并按照供应商提供的说明书在Envision2104Multilabel Reader上测定荧光信号值。通过以下公式计算抑制率，然后以抑制剂的浓度Log值为X轴，抑制率为Y轴绘制曲线，用Graphpad 7.0计算得出IC50。
抑制率％＝(阳性对照组信号-测试孔信号)/(阳性对照组信号-阴性对照组信号)*100
表2：测试化合物在NCI-H226细胞上的增殖抑制活性
测试化合物 IC50(nM)
对照化合物I 10.6
I-1 6.42
I-2 13
I-3 6.64
I-7 2.77
I-10 8.6
化合物对恶性间皮瘤细胞增殖抑制试验结果表明，本发明化合物能明显抑制NCI-H226细胞增殖，与对照化合物I相比，具有更优的抑制活性。
测试例3：小鼠药代动力学试验
小鼠药代动力学试验，使用3只雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜，口服灌胃给药(10mg/kg)。在给药前和给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品于6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表3：小鼠药代动力学试验结果
Figure BDA0004014928830000351
小鼠药代动力学试验结果表明，本发明化合物表现出优良的药代动力学性质，成药性良好。
测试例4：NCI-H226间皮瘤小鼠荷瘤药效试验
Nu/Nu裸鼠(CRL)适应性饲养一周后，将处于对数期的NCI-H226细胞重悬于PBS，按100μL/只将5×106NCI-H226细胞接种于小鼠右侧后部处皮下，定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至平均体积80-100mm3时，根据肿瘤大小和小鼠体重随机分为模型组和给药组，给药前和给药过程中测量、记录肿瘤体积和动物体重，治疗结束后以模型组为对照，统计给药组对肿瘤的生长抑制作用，计算TGI。结果示于图1和图2中。
荷瘤小鼠药效试验结果表明，本发明化合物具有显著的抑制NCI-H226间皮瘤生长的作用。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

1.作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述杂环化合物具有式I所示结构：
Figure FDA0004014928820000011
其中，L为-CH2-或-NH-；
所述L任选地被选自下列的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地表示CRb或N；且Z1、Z2、Z3、Z4不同时为CRb或N；
环A为5元杂芳环；
Ra为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
Q为未取代或被Rc取代的4-8元杂环烷基、未取代或被Rc取代的5-6元杂芳基、未取代或被Rc取代的-C1-C6烷基-NR1R2、未取代或被Rc取代的-C1-C6烷基-C(O)-NR3R4；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自下列的取代基：氰基、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基；其中，所述R1、R2、R3、R4各自独立地任选地被选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
或者R1、R2与它们所连接的N原子一起形成5-8元杂环烷基或5-6元杂芳基；
Rc为选自下列的取代基：氘、卤素、氰基、羟基、氨基、
Figure FDA0004014928820000012
C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
其中，所述Rc任选地被选自下列的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、氨基、
Figure FDA0004014928820000021
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
Rb为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、
Figure FDA0004014928820000022
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
2.如权利要求1所述的作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，环A为5元杂芳环，所述杂芳环具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
较佳地，所述环A至多含有一个O或S；
较佳地，所述环A至少含有一个N；
较佳地，所述环A选自：
Figure FDA0004014928820000023
3.如权利要求1所述的作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述杂环化合物具有结构Ia所示结构，
Figure FDA0004014928820000024
其中，Z1、Z2、Z3、Z4和Q的定义如权利要求1中所述。
4.如权利要求1所述的作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
Figure FDA0004014928820000031
具有结构/>
Figure FDA0004014928820000032
5.如权利要求1所述的作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述Q为未取代或被Rc取代的4-8元内酰胺基；较佳地，所述Q为未取代或被Rc取代的单环的4-6元内酰胺基或未取代或被Rc取代的并环的6-8元内酰胺基。
6.如权利要求1所述的作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述Q为
Figure FDA0004014928820000033
较佳地，所述
Figure FDA0004014928820000034
为/>
Figure FDA0004014928820000035
较佳地，所述
Figure FDA0004014928820000036
为/>
Figure FDA0004014928820000037
7.如权利要求1所述的作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述Rc为选自下列的取代基：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基；
较佳地，Rc为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、氘代甲基。
8.如权利要求1所述的作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，Q为未取代或被Rc取代的C1-C6烷基-NR1R2；
R1、R2各自独立地选自下列的取代基：氰基、C1-C6烷基；
较佳地，R1、R2各自独立地选自下列的取代基：氰基、C1-C3烷基；
较佳地，Rc为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、氘代甲基；
较佳地，所述Q为
Figure FDA0004014928820000041
9.如权利要求1所述的作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述杂环化合物包括：
Figure FDA0004014928820000042
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-9中任一所述的作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
11.如权利要求1-9中任一所述的作为TEAD抑制剂的杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或如权利要求10所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
制备用于预防和/或治疗与TEAD表达增加相关的疾病的药物、药物组合物或制剂；和/或，
制备用于降低/抑制TEAD表达、TEAD活性增加的药物、药物组合物或制剂；和/或，
制备用于降低/抑制Hippo信号通路的药物、药物组合物或制剂。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述疾病是细胞增殖性病症；较佳地，所述细胞增殖性病症为癌症。
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