TW201906866A - 酸性鞘磷脂酶缺乏症患者中異常骨狀況的治療 - Google Patents
酸性鞘磷脂酶缺乏症患者中異常骨狀況的治療 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201906866A TW201906866A TW107121942A TW107121942A TW201906866A TW 201906866 A TW201906866 A TW 201906866A TW 107121942 A TW107121942 A TW 107121942A TW 107121942 A TW107121942 A TW 107121942A TW 201906866 A TW201906866 A TW 201906866A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- seq
- cdr
- nos
- antibody
- hcc
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Abstract
本文公開的是用於在受試者中對肝細胞癌進行預防、延遲其進展或治療的方法,其包括向有此需要的受試者投予治療有效量的抗PD-1抗體,其為特異性結合人PD-1的抗體或其抗原結合片段。
Description
本文公開的是用於患有肝細胞癌(HCC)的患者的免疫治療的方法,其包括向所述受試者投予抗PD-1抗體,其經特異性工程改造以最小化巨噬細胞上的FcγR結合來消除抗體依賴性吞噬作用。[ 對相關申請的交叉引用 ]
本申請要求美國臨時專利申請號62/524,967和國際專利申請號PCT/CN2017/090397的優先權的權益,將其中每一篇的公開內容通過提述以其整體由此併入用於所有目的。
肝細胞癌(HCC)是世界上最常見的癌症之一,並且由於其惡性,是全球癌症相關死亡率的第三大原因。HCC形成與患有慢性肝炎的患者中,或者是由於慢性乙型或丙型肝炎病毒感染,或者是由於攝入黃麴黴毒素後的炎症,或者是過量飲酒。
大多數HCC患者首先被診斷患有晚期疾病或存在有肝功能差的患者,從而阻止了潛在的治癒性治療的使用。患有晚期疾病的患者的治療選擇僅限於化療栓塞或全身治療,其中包括索拉非尼(sorafenib),這是唯一獲得批准的一線治療,療效適中且毒性相當大[Samonakis DN, Kouroumalis EA. Systemic treatment for hepatocellular carcinoma: Still unmet expectations. World J Hepatol. 2017;9(2):80–90.]。儘管這些方法已經產生改善的臨床結果,但對於患有晚期疾病患者,HCC患者中的存活率仍然不到一年,並且患者在潛在的治癒性手術和消融後仍然存在疾病復發的高風險。由於肝功能障礙,這些患者通常不能很好地耐受有毒化學療法,因此新型免疫療法有望用於晚期HCC。抗免疫檢查點抑制受體,程序性細胞死亡-1(PD-1)的單克隆抗體已經展現了跨多種惡性腫瘤的抗腫瘤活性 [Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443–2454.],包括HCC [El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492–2502]。然而,據報道,Nivolumab的HBV感染組的響應率相對較低(7%) [M. Kudo, Immune Checkpoint Blockade in Hepatocellular Carcinoma: 2017 Update, Liver Cancer 2017; 6:1-12]。到目前為止,HBV感染的HCC與預後不良有關。因此,需要一種新的用於晚期HCC的,特別是對感染的HCC具有高響應率的免疫療法。
本文公開的是用於患有肝細胞癌(HCC)的患者的免疫治療的方法,其包括向所述患者投予治療有效量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中,所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段經特異性工程改造以最小化巨噬細胞上的FcγR結合來消除抗體依賴性吞噬作用。
在一個實施方案中,HCC是晚期HCC和/或轉移性HCC。在其他實施方案中,晚期HCC是HBV感染的HCC,或HCV感染的HCC,或HBV/HCV共感染的HCC。優選地,晚期HCC是晚期HBV感染的HCC,轉移性HBV感染的HCC,HCV感染的HCC或轉移性HCV感染的HCC。
在一些實施方案中,抗PD-1抗體是WO2015/035606A1
或美國專利號8,735,553中公開的抗體,其全部內容通過提述併入本文。WO2015/035606A1
和美國專利號8,735,553中公開的抗體特異性結合程序性死亡-1(PD-1)並抑制免疫細胞中PD-1介導的細胞信號傳導和活性。在一些實施方案中,抗體結合其配體(程序性死亡-配體1,PD-L1)結合所需的一組氨基酸殘基。特別地,抗PD-1抗體是人源化單克隆抗體,其包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)(分別包含SEQ ID No 24和SEQ ID No 26)和IgG4重鏈效應子或恒定結構域(包含SEQ ID NO: 88),以下稱為Mab-1
,其特異性結合PD-1。在一些實施方案中,抗體結合PD-1殘基,包括K45和I93;或,I93,L95和P97,並抑制免疫細胞中PD-1介導的細胞信號傳導和活性,該抗體與其配體結合所需的一組氨基酸殘基結合。
已經證明本文公開的免疫治療的方法可預防HCC、延遲HCC進展、減輕HCC並因此治療HCC,或甚至晚期HCC,特別是感染的晚期HCC,並且本文公開的抗PD-1抗體的毒性概況(profile)證明了不良事件(AE)通常嚴重程度低,可控制且可逆。因此,本公開提供了相對於其他PD-1抗體在HCC中具有卓越效果的PD-1抗體。
本申請的發明人已經發現,在患有晚期HCC的預治療的患者中,使用Mab-1
的治療通常是良好耐受的。初步安全性概況和抗腫瘤活性支持Mab-1
在患有晚期HCC的患者中(特別是在患有感染性HCC,包括HBV感染的HCC、HCV感染的HCC和HBV/HCV共感染的HCC的患者中)的持續開發。
縮寫
在本文公開的詳細描述和實施例中,將使用表1中提供的以下縮寫:
表 1
. 縮寫
定義
除非在本文件的其他地方具體限定,否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義。
如本文(包括所附專利申請範圍)所使用的,除非上下文另有明確規定,否則諸如“一
”、“一個
”和“該
”的單數形式的詞語包括其對應的複數形式。
本文的術語“抗體
”以最廣泛的意義使用,並且具體涵蓋抗體(包括全長單克隆抗體)和抗體片段,只要它們識別PD-1。抗體分子通常是單特異性的,但也可以描述為不同特異性的(idiospecific)、異種特異性的或多特異性的。抗體分子通過特異性結合位點與抗原上的特異性抗原決定簇或表位結合。“抗體片段”或“抗原結合片段”包含全長抗體的一部分,通常是其抗原結合區或可變區。抗體片段的實例包括Fab、Fab'、F(ab')2
和Fv片段;雙抗體(diabody);線性抗體;單鏈抗體分子;和由抗體片段形成的多特異性抗體。
本文中的術語“單克隆抗體
”或“mAb
”或“Mab
”意指基本上同質的抗體的群體,即群體中包含的抗體分子在氨基酸序列上是相同的,除了少量出現的可能的天然發生的突變。相反,常規(多克隆)抗體製劑通常包括在其可變結構域(特別是其CDR,其通常對不同表位為特異性的)中具有不同氨基酸序列的多種不同抗體。修飾語“單克隆”表示抗體的特徵是從基本上同質的抗體群體獲得的,並且不應解釋為需要通過任何特定方法產生抗體。單克隆抗體(mAb)可通過本領域技術人員已知的方法獲得。參見,例如,Kohler et al (1975
);U.S. Pat. No. 4,376,110
; Ausubel et al (1987- 1999
); Harlow et al (1988
);
和Colligan et al (1993
)
。本文公開的mAb可以是任何免疫球蛋白類,包括IgG、IgM、IgD、IgE、IgA及其任何亞類。產生mAb的雜交瘤可以在體外或體內培養。在體內產生中可以獲得高效價的mAb,其中將來自單個雜交瘤的細胞腹膜內注射到小鼠中,諸如原始誘導的Balb/c小鼠,以產生含有高濃度所需mAb的腹水。可以使用本領域技術人員熟知的柱層析方法從這樣的腹水,或從培養上清液中純化同種型IgM或IgG的Mab。
通常,鹼性抗體結構單元包含四聚體。每個四聚體包括兩對相同的多肽鏈,每對具有一條“輕鏈”(約25kDa)和一條“重鏈”(約50-70kDa)。每條鏈的氨基末端部分包括主要負責抗原識別的約100至110或更多氨基酸的可變區。重鏈的羧基末端部分可以定義為主要負責效應子功能的恒定區。通常,人輕鏈被分類為κ和λ輕鏈。此外,人重鏈通常分類為α、δ、ε、γ或μ,並且分別將抗體的同種型定義為IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。在輕鏈和重鏈內,可變區和恒定區通過約12個或更多個氨基酸的“J”區連接,重鏈還包括約10個以上氨基酸的“D”區。
每個輕鏈/重鏈(Vk/Vh)對的可變區形成抗體結合位點。因此,一般而言,完整抗體具有兩個結合位點。除了雙功能或雙特異性抗體外,一般而言兩個結合位點是相同的。
一般地,重鏈和輕鏈的可變結構域包含三個高變區,也稱為“互補決定區( CDR )
”,其位於相對保守的框架區(FR)內。CDR通常由框架區對齊,使得能夠結合特異性表位。一般而言,從N末端到C末端,輕鏈和重鏈可變結構域均包含FR-1、CDR-1、FR-2、CDR-2、FR-3、CDR-3和FR-4。一般地,每個結構域的氨基酸分配符合免疫學感興趣的蛋白質序列的定義,Kabat, et al. National Institutes of Health, Bethesda, Md. 5th ed., NIH Publ. No. 91-3242 (1991
); Kabat (1978
) Adv. Prot. Chem. 32: 1-75; Kabat, et al., (1977
) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al, (1987
) J. Mol. Biol. 196:901-917 或 Chothia, et al, (1989
) Nature 342:878-883
。
術語“高變區
”是指抗體中負責抗原結合的氨基酸殘基。高變區包含來自“互補決定區”或“CDR”的氨基酸殘基(即,輕鏈可變結構域中的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3和重鏈可變結構域中的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)。在)。參見,Kabat et al. (1991
) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md
. (通過序列定義抗體的CDR區);還參見Chothia and Lesk (1987
) J. Mol. Biol. 196: 901-917
(通過結構定義抗體的CDR區)。術語“框架”或“FR”殘基意指除了本文定義為CDR殘基的高變區殘基之外的那些可變結構域殘基。
除非另有說明,“抗體片段
”或“抗原結合片段
”意指抗體的抗原結合片段,即保留與全長抗體結合的抗原特異性結合的能力的抗體片段,例如保留一個或多個CDR區的片段。抗體結合片段的實例包括但不限於Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段;雙抗體;線性抗體;單鏈抗體分子,例如sc-Fv;納米抗體和由抗體片段形成的多特異性抗體。
“特異性地結合
”特定靶蛋白的抗體是表現出與其他蛋白質相比優先結合該靶標的抗體,但該特異性不需要絕對結合特異性。如果抗體的結合決定了樣品中靶蛋白的存在,例如,沒有產生不希望的結果,諸如假陽性,則抗體被認為是對其預期靶標為“特異性的”。可用于本發明的抗體或其結合片段會以比非靶蛋白的親和力高2倍,優選至少10倍,更優選至少20倍,和最優選至少100倍的親和力結合至靶蛋白。將本文的抗體稱作與包含給定氨基酸序列(例如成熟人PD-1分子的氨基酸序列)的多肽特異性結合,如果它與包含該序列的多肽結合但不與缺乏該序列的蛋白質結合。
本文中的術語“人抗體
”意指僅包含人免疫球蛋白蛋白質序列的抗體。如果在小鼠、小鼠細胞或源自小鼠細胞的雜交瘤中產生,人抗體可含有鼠碳水化合物鏈。類似地,“小鼠抗體”或“大鼠抗體”意指分別僅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗體。
術語“人源化抗體
”意指含有來自非人(例如鼠)抗體以及人抗體的序列的抗體形式。這樣的抗體含有源自非人免疫球蛋白的最小序列。一般而言,人源化抗體會包含基本上全部的至少一個,通常為兩個可變結構域,其中所有或基本上所有高變環對應於非人免疫球蛋白和所有或基本上所有FR區的那些是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗體任選地還會包含至少一部分免疫球蛋白恒定區(Fc),通常是人免疫球蛋白的恒定區。當有必要區分人源化抗體與親本齧齒動物抗體時,將前綴“hum
”,“hu
”或“h
”添加到抗體克隆名稱中。人源化形式的齧齒動物抗體會通常包含親本齧齒動物抗體的相同CDR序列,但是可包括某些氨基酸取代以增加親和力,增加人源化抗體的穩定性,或出於其他原因。
術語“肝細胞癌( HCC )
”具有其在本領域中的一般含義,並且指在肝細胞中發展的癌症。一般而言,肝癌表示肝細胞癌。HCC可能由過量飲酒(酒精性脂肪性肝炎)或黃麴黴毒素攝入後的炎症(非酒精性脂肪性肝炎,有時稱為NASH)引起。HCC可能由感染(諸如乙型肝炎病毒(有時稱為HBV感染的HCC)或丙型肝炎病毒(有時稱為HCV感染的HCC))或由HBV和HCV一起感染(有時稱為HBV/HCV共感染的HCC)引起。在一些實施方案中,HCC由慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、黃麴黴毒素、酒精中毒、肝臟的肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、血色素沉著症、α1-抗胰蛋白酶缺乏威爾遜氏病、2型糖尿病、血友病等發展而來。在一些實施方案中,HCC是早期HCC、非轉移性HCC、原發性HCC、晚期HCC、局部晚期HCC、轉移性HCC、緩解期HCC或復發性HCC。
術語“治療( treatment )
”或“治療( treating )
”是獲得有益或所希望的臨床結果的方法,包括但不限於以下一種或多種:減輕由疾病引起的一種或多種症狀,減小疾病程度,穩定疾病(例如,預防或延遲疾病的惡化),預防或延遲疾病的傳播(例如,轉移),預防或延遲疾病的復發,延遲或減緩疾病的進展,改善疾病狀態,提供疾病的緩解(部分或全部),減少治療疾病所需的一種或多種其他藥物的劑量,延遲疾病的進展,提高生活質量,和/或延長生存期。因此,術語“治療”也包括HCC病理結果的減少。本文公開的方法涵蓋了這些治療方面中的任何一個或多個。
術語“患者”在本文中可與術語“受試者”等互換使用。在某些實施方案中,患者是人類患者。在特定實施方案中,患者是已被診斷患有HCC,需要HCC的治療和/或處於HCC風險中的人類患者。
除非另有說明,術語“CDR
”意指使用Kabat編號系統定義的免疫球蛋白可變區中的互補決定區。
抗
PD-1
抗體
如本文所公開的,抗PD-1抗體是抗體或其抗原結合片段,其特異性地結合人PD-1。
如本文所公開的,抗PD-1抗體是包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體,所述重鏈可變區和輕鏈可變區含有表 2
中提供的互補決定區(CDR):
表 2.
本文提供的示例性抗體的CDR
如本文所公開的,在一些實施方案中,抗PD-1抗體是包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體,所述重鏈可變區和輕鏈可變區含有表 3
中提供的CDR的任何組合:
表 3.
本文提供的示例性抗體的CDR
如本文所公開的,抗PD-1抗體是包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體,所述重鏈可變區和輕鏈可變區包含選自表 4
中提供的序列的序列:
表 4.
本文提供的示例性抗體的Vh和Vk序列
在一些實施方案中,本文提供的抗PD-1抗體包含重鏈效應子或恒定結構域,其包括減少與FcγR結合的氨基酸突變。抗體可以進一步包含效應子或恒定域中的一個或多個突變,其提供增強的穩定性。在一些實施方案中,抗體包含IgG4 Fc區。在一些實施方案中,抗體包含IgG4 Fc區,其包含一個或多個減少與FcγR結合的氨基酸突變。例如,在一些實施方案中,抗體包含IgG4 Fc區,其包含減少或消除與FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA和/或FcγRIIIB結合的突變。
在一些實施方案中,抗體包含在第228位(EU編號系統)具有絲氨酸至脯氨酸突變的IgG4 Fc區。在一些實施方案中,該突變稱為S228P突變。在一些實施方案中,抗體包含在第233、234、235、265、309和409位(EU編號系統)中的一個或多個處具有突變的IgG4 Fc區。例如,在一些實施方案中,抗體包含在228和至少一個其他位置具有突變的IgG4區,其中所述至少一個其他突變導致與一個或多個FcγR的結合降低。在進一步的實施方案中,抗體包含IgG4區,其在228位和至少2個、至少3個、至少4個、至少5個或至少6個另外的位置具有突變,其中一個或多個另外的突變導致與一種或多種FcγR的結合降低。在一些實施方案中,抗體包含在234和235位具有突變的IgG4區。在一些實施方案中,抗體包含在233、234和235位具有突變的IgG4區。在一些實施方案中,抗體包含在234、235和265處具有突變的IgG4區。在一些實施方案中,抗體包含在233、234、235和265位具有突變的IgG4區。在一些實施方案中,抗體包含在234、235、265和409位具有突變的IgG4區。在一些實施方案中,抗體包含在233、234、235、265和409位具有突變的IgG4區。在一些實施方案中,抗體包含在234、235、265、309和409位具有突變的IgG4區。在一些實施方案中,抗體包含在第233、234、235、265、309和409位具有突變的IgG4區。第234位的突變可以是苯丙氨酸至纈氨酸的取代或苯丙氨酸至丙氨酸的取代。235位的突變可以是亮氨酸至丙氨酸的取代。第233位的突變可以是谷氨酸至脯氨酸的取代。第265位的突變可以是天冬氨酸至纈氨酸取代或天冬氨酸至蘇氨酸的取代。第309位的突變可以是亮氨酸至纈氨酸的取代。第409位的突變可以是精氨酸至賴氨酸、蘇氨酸或甲硫氨酸的取代。示例性的IgG4 Fc區在下表 5
中提供。
表 5.
示例性IgG4 Fc區序列
如本文所公開的,抗PD-1抗體是包含含有SEQ ID NO: 83-88中任一個的IgG4重鏈效應子或恒定結構域的抗體。
如在以上各方面中所公開的,抗PD-1抗體是含有包含上述結構域的F(ab)或F(ab)2
的抗體,其包括重鏈可變區(Vh),輕鏈可變區(Vk)和IgG4重鏈效應子或恒定結構域。
如本文所公開的,抗PD-1抗體是包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk),和包含選自SEQ ID NO: 83-88和91-106的序列的IgG4重鏈效應子或恒定結構域的抗體,其中重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)包含選自表 6
中提供的序列的序列:
表 6.
示例性的Vh和Vk序列
如本文所公開的,在一些實施方案中,抗PD-1抗體是包含分別根據SEQ ID NO: 11、32和13的重鏈CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3;分別根據SEQ ID NO: 61、15和16的輕鏈CDR-L1,CDR-L2和CDR-L3;和包含SEQ ID NO: 88的IgG4重鏈效應子或恒定結構域的抗體。
如本文所公開的,在一些實施方案中,抗PD-1抗體是包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk),以及包含SEQ ID NO: 88的IgG4重鏈效應子或恒定結構域的抗體,其中重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)分別包含SEQ ID NO: 24和SEQ ID NO: 26。
如本文所公開的,在一些實施方案中,抗PD-1抗體是經獨特地工程改造的人源化IgG4單克隆抗體,具有針對PD-1的高親和力和結合特異性,經特異性地工程改造以最小化巨噬細胞上的FcγR結合以消除抗體依賴性吞噬作用,即一種T細胞清除的潛在機制。
本文公開的抗PD1抗體及其抗體片段可根據WO2015/035606A1
或美國專利號 8,735,553
的公開製備,其全部公開內容明確地通過提述併入本文。
治療方法
在本文公開的治療方法中,將一定劑量的抗PD-1抗體靜脈內投予於患有HCC的患者。在一些實施方案中,患有HCC的患者先前未用PD-1或PD-L1靶向治療治療。在一些實施方案中,患有HCC的患者先前用另一種治療劑(例如索拉非尼)治療。
在一些實施方案中,本公開提供了在有此需要的受試者中治療HCC的方法,該方法包括向受試者投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段,其中所述抗體經工程改造以減少、最小化或消除巨噬細胞或其他抗原呈遞細胞上的FcγR結合。在一些實施方案中,抗體包含本文提供的工程改造的IgG4區。例如,在一些實施方案中,抗體包含工程改造的IgG4區,其具有選自SEQ ID NO: 83-88和91-106的氨基酸序列。在一些實施方案中,抗體包含分別根據SEQ ID NO: 11、32和13的重鏈CDR1、CDR2和CDR3序列;分別根據SEQ ID NO: 61、15和16的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3序列;以及已被工程改造為具有降低的FcγR的IgG4區域。在一些實施方案中,抗體包含分別根據SEQ ID NO: 11、32和13的重鏈CDR1、CDR2和CDR3序列;分別根據SEQ ID NO: 61、15和16的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3序列;以及具有選自SEQ ID NO: 83-88和91-106的氨基酸序列的IgG4區。在一些實施方案中,抗體分別包含根據SEQ ID NO: 24和26的重鏈和輕鏈可變區序列,以及已經工程化以具有降低的FcγR的IgG4區。在一些實施方案中,抗體包含分別根據SEQ ID NO: 24和26的重鏈和輕鏈可變區序列,以及具有選自SEQ ID NO: 83-88和91-106的氨基酸序列的IgG4區。在一些實施方案中,抗PD-1抗體是Mab-1 。
在一些實施方案中,本公開提供了本文提供的抗體,其用於治療患者中的HCC。在一些實施方案中,本公開提供了本文提供的抗體,其用於HCC患者中的免疫治療。在一些實施方案中,本公開提供了本文提供的抗體,其用於製備用於治療HCC的藥物。在一些實施方案中,本公開提供了本文提供的抗體,其用於製備用於HCC患者中的免疫治療的藥物。
在一些實施方案中,本公開提供了用於治療患者中的HCC的方法,其包括投予本文提供的抗體,其中相對於未接受所述抗體的患者,抗體的投予提供了以下改善:總存活率(OS)、客觀響應率(ORR)、完全響應率(CR)、部分緩解率(PR)、穩定疾病(SD)、無進展存活(PFS)、無病存活(DFS)、無事件存活(EFS)、反應持續時間(DoR)、進展時間(TTP)、疾病控制率(DCR)、臨床受益率(CBR)或它們的任何組合。在特定的實施方案中,抗體的投予提供了OS的改善。
在一些實施方案中,OS定義為從臨床試驗隨機化到任何原因死亡的時間。在一些實施方案中,ORR定義為腫瘤尺寸減小預定量和達到最小時間段的患者的百分比。在一些實施方案中,CR定義為所有癌症指征響應於治療而消失。在一些實施方案中,PR定義為可檢測疾病(例如,腫瘤大小)的至少30%的減少。在一些實施方案中,SD被定義為既沒有疾病的充分減少而有資格作為PR,也沒有疾病的充分增加而有資格作為進行性疾病(例如,可檢測疾病的不到25%的增加至30%的減少(例如,腫瘤大小))。在一些實施方案中,TTP定義為從隨機化到腫瘤進展的時間。在一些實施方案中,PFS定義為從隨機化到腫瘤進展或到死亡發生的時間。在一些實施方案中,DFS定義為從隨機化到腫瘤復發或任何原因死亡的時間。在一些實施方案中,EFS定義為由於任何原因從隨機化到疾病進展、死亡或中斷治療的時間。在一些實施方案中,DoR定義為從記錄腫瘤響應到疾病進展的時間段。在一些實施方案中,DCR和CBR均定義為已達到完全響應、部分響應或穩定疾病的患者的百分比。
在一些實施方案中,RECIST v.1.1(實體瘤中的響應評估標準),一組公佈的規則,其定義治療期間或之後癌症患者中的疾病響應、進展或穩定性,其用於評估用本文提供的抗體治療的患者。
在一些實施方案中,本公開提供了治療患有HCC的患者的方法,其包括向患者投予本文提供的抗體,其中所述方法實現至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%或更多的ORR和/或CR和/或PR和/或DCR和/或CBR(或腫瘤患者的任何其他已知的基於比率的結果測量值)。
在一些實施方案中,本公開提供了治療患者中的HCC的方法,其包括投予本文提供的抗體,其中所述抗體的投予相對於安慰劑治療或相對於另一種抗腫瘤或抗癌治療提供了統計學上顯著的治療效果。在一些實施方案中,統計學上顯著的效果包括治療功效與對毒性或耐受性參數的統計學顯著影響的組合。在一些實施方案中,統計學上顯著的效果進一步包含改善的OS、ORR、CR、PR、SD、PFS、DFS、EFS、DoR、TTP、DCR、CBR或它們的任何組合。在一些實施方案中,與索拉非尼相比,本文提供的方法提供統計學上顯著的效果。在一些實施方案中,本文提供的方法包括投予約200 mg IV Q3W的本文提供的抗體(例如,Mab-1),其中與口服BID投予約400 mg索拉非尼相比,所述方法提供了統計學顯著的效果。在一些實施方案中,與另外的PD-1或PD-L1靶向治療相比,本文提供的方法提供了統計學上顯著的效果。術語“統計學上顯著的治療效果”等指導致受試者中的臨床或醫學改善的治療結果。“統計上顯著的”意指結果不可能偶然發生。統計顯著性可通過本領域已知的任何方法確定。常用的重要度量包括p值,如果零假設為真,則p值是觀察事件會發生的頻率或概率。如果獲得的p值小於顯著性水平,則否定零假設。在簡單的情況下,顯著性水平定義為p值為0.05或更小。
在一些實施方案中,抗PD-1抗體以0.5-10 mg/kg QW,或Q2W,或Q3W或Q4W的劑量投予。在本文的一些實施方案中,抗PD-1抗體是Mab-1
,並且Mab-1
以0.5-10 mg/kg QW或Q2W或Q3W的劑量投予。優選地,Mab-1
以0.5-5 mg/kg Q2W,5-10 mg/kg Q2W或2-5 mg/kg Q3W的劑量投予。最優選地,Mab-1
以0.5 mg/kg Q2W,5 mg/kg Q2W,10 mg/kg Q2W,2 mg/kg Q3W或5 mg/kg Q3W的劑量腸胃外投予。
在一些實施方案中,本公開提供了用於治療HCC的方法,其包括以約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg或約500 mg的劑量投予本文提供的抗PD-1抗體。在一些實施方案中,每天,每隔一天、每3天、每4天、每5天、每6天或每7天投予抗體。在一些實施方案中,每週、每10天、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周或每8周投予抗體。在一些實施方案中,每月或每隔一個月投予抗體。在一些實施方案中,根據患者的臨床階段、實現的治療效果和其他患者特徵,將抗體一次或多次投予於受試者,和/或以增加或減少的抗體劑量投予。在特定實施方案中,將抗體投予於受試者QW、Q2W、Q3W或Q4W。
在一些實施方案中,醫藥組合物的投予途徑根據已知方法,例如,通過靜脈內、腹膜內、腦內(實質內)、腦室內、肌內、皮下、眼內、動脈內、門內或病灶內途徑注射;通過持續釋放系統或通過植入裝置。在某些實施方案中,所述組合物可以通過推注(bolus injection)或持續地通過輸注或通過植入裝置投予。
在某些實施方案中,本公開提供了用於治療HCC的方法,其包括每3周(Q3W)以約200 mg的劑量靜脈內(IV)向有此需要的受試者投予本文提供的抗PD-1抗體。
實施例
實施例
1
:在患有晚期肝細胞癌(
HCC
)患者中對
Mab-1
的
1A/1B
期研究
研究設計
-
患者鑒別
(patient differentiation)
和招募
研究設計的目的是通過選擇腫瘤來招募HCC患者用於推薦的2期劑量(RP2D)確定和初步鑒別(由1A期和1B期組成)。研究設計詳見圖 2
。
在1A期中,10 mg/kg Q2W的Mab-1
(除非另有說明,臨床試驗中使用的抗體是Mab-1
)是最大投予劑量;未達到最大耐受劑量(MTD)。1B期的所有患者均以5 mg/kg IV輸注Q3W接受了Mab-1
。射線照相評估每9周進行一次。這裡給出的結果包括用5 mg/kg Q3W治療的晚期HCC患者。最後,在臨床試驗中招募了40名HCC患者(n = 40)。
彙集的
HCC
人群亞組的關鍵合格性
招募沒有接受過在先PD-1或PD-L1治療的具有組織學或細胞學上確認的晚期/轉移性HCC的成年患者(年齡≥18歲)。
具體的納入標準包括巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer)C期或B期,難治性/不適合局部區域治療,並且不適用於治癒性治療方法,以及Child-Pugh A,無任何級別腦病。
合格患者必須具有<200 IU/mL (~1000 cps/mL)的乙型肝炎病毒(HBV)病毒載量,並且具有活動性HBV感染的受試者在整個治療期間和治療後6個月需要進行抗HBV抑制≥3個月。
未經治療的患有活動性丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者不允許進行研究。
患者處置
40名患有晚期HCC的患者(其中大多數是HBV陽性的(n = 28/40))被招募進該研究中(表 7
)。總共有24名患者在本分析時仍然進行治療。
表
7
:患者人口統計學和疾病特徵
初步抗腫瘤活性
在招募的40名晚期HCC患者中,總共27名患者可被評價,其中25名患者具有可測量的疾病,並且至少有1名可評價的基線後腫瘤評估;2名在第1個預定腫瘤評估日期之前死亡。
在以下的臨床試驗和結果中,所有患者以5 mg/kg IV輸注Q3W接受Mab-1
,每9周進行放射照相評估。在27名可評價的†HCC患者中:3名患者實現了至少部分響應(PR),且9名患者實現了穩定疾病(SD)。包括部分響應(PR)和穩定疾病(SD)的初始疾病控制率(DCR)為44%,如圖 3
所示,其顯示根據肝炎病毒感染狀態的腫瘤大小的最佳變化。
用Mab-1
治療的持續時間和患者的響應示於圖 4
。它顯示出最大持續時間是28周。
如上所述,發現三名患者實現至少部分響應,這通過圖 5
中具有部分響應的三名患者中的基線和最近的CT評估中得到證實。
圖 6
還顯示出HBV感染的HCC患者中腫瘤負荷隨時間的變化是有希望的。
圖 7
顯示出在HCC患者中通過放射照相證據的最佳總體響應,其中一名患者顯示出具有受控的、穩定的疾病超過60周。
耐受性概況
還研究了與本文公開的Mab-1
的投予相關的不良事件(AE)。
40名HCC患者中有21名發生了與治療相關的AE(表 8
)。除了這些事件的其中之一外,所有事件均為≤2級。最常見的事件是皮疹(n = 8)和瘙癢(n = 5)。
表
8
:與治療相關的不良事件
兩名患者由於任何治療中出現的AE而停止治療,其中之一被研究者認為是與治療相關的5級AE。一名49歲的亞洲男性患有HBV和HCC,廣泛轉移到腦、肝和肺,在第一且唯一一次Mab-1劑量後不久發展出進展的證據(意識障礙、腹痛和胸部X光的變化)。儘管用甲基強的松龍和恩替卡韋治療,患者在進入研究後約5周死亡。病毒血清學陰性;沒有進行屍檢。死因歸因於急性肝炎,並且受到快速疾病進展的混淆。
這些結果證實,本文公開的抗體(Mab-1
)是可耐受的;其毒性概況證實不良事件(AE)通常嚴重性低,可控且可逆。
在該早期報道中,超過一半的患者仍在研究中(n = 24/40);中位數治療持續時間為64天(範圍:1-471天);與治療相關的AE引起的治療中斷率低(n = 1/40。該群組中報告的不良事件與研究中觀察到的總體安全性概況一致,並且通常嚴重性低,可控且可逆。大多數患者有潛在的病毒感染(HBV+,n = 28; HCV+/HBV+,n = 6; HCV+,n = 2)。在3名患者中觀察到符合“部分響應”(即,定義為腫瘤負荷的至少30%的減少)的定義的腫瘤減少;且9名患者實現了穩定疾病,其中的一些還具有顯著減少的AFP。
實施例
2
在患有不能切除的肝細胞癌(
HCC
)的患者中對
Mab-1
的
2
期研究
研究設計
設計2期研究以評價在先治療過的HCC患者中Mab-1
的功效、安全性/耐受性和藥代動力學(PK)。安全性/耐受性評估會包括監測不良事件(AE),包括與免疫相關的AE。
研究人群
年齡≥18歲的成年患者如果符合以下條件會被招募:(a)組織學上確認的HCC;(b)患有巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)C期或BCLC B期,不適合局部區域治療或局部區域治療後復發,且不適合治癒性治療方法;(c)已針對無法切除的HCC接受過至少1線的全身治療;(d)具有如根據RECIST v1.1所定義的至少1個可測量的病變;(e)child-Pugh得分A;(f)東部合作腫瘤學組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)表現狀態≤ 1;(g)足夠的器官功能。
患者如果符合以下條件會被排除:(a)已知的纖維板層狀HCC,肉瘤樣HCC或混合膽管癌和HCC組織學;(b)在先靶向PD-1或PD-L1的治療;(c)已知大腦或柔腦膜轉移;(d)涉及門靜脈或下腔靜脈主幹的腫瘤血栓;(e)在招募前4周內對肝臟進行的局部區域治療;(f)間質性肺病、非感染性肺炎或未受控制的全身性疾病的病史,包括糖尿病、高血壓、肺纖維化、急性肺病等;(g)在第一次研究藥物投予的28天或5個半衰期(以較短者為准)內接受過:任何化學療法、免疫療法(例如,白細胞介素、干擾素、胸腺素)或任何研究性治療;在第一次研究藥物投予後14天內接受過:索拉非尼,瑞戈非尼(regorafenib)或任何用於控制癌症的中草藥或中成藥;(h)活動性自身免疫性疾病或可能復發的自身免疫性疾病的病史; (i)在研究藥物投予前14天內,患有任何需要用皮質類固醇(每日> 10 mg的潑尼松(prednisone)或等效物)或其他免疫抑制藥物進行全身治療的病況。
治療
會用Mab-1
200mg IV Q3W治療患者。
實施例
3
在患有不可切除的肝細胞癌(
HCC
)的患者中比較
Mab-1
與索拉非尼作為一線治療的功效和安全性的
3
期研究
研究設計
設計3期研究以評價與索拉非尼相比作為晚期HCC的一線治療的Mab-1
的功效和安全性(圖 8
)。
主要目的會是比較兩個治療組之間的總存活率(OS)。根據RECIST v1.1通過設盲的獨立審查委員會來評估的客觀響應率(ORR)是一個關鍵的次要目標。其他次要目標將包括Mab-1
和索拉非尼在各種效力評估(無進展生存[PFS]、響應的持續時間[DoR]、進展時間[TTP]、疾病控制率[DCR]和臨床受益率[CBR])、與健康相關的生活質量的衡量標準以及安全性和耐受性方面的比較。
研究人群
年齡≥18的成年患者如果符合以下條件將被招募:(a)無法切除的、組織學證實的HCC,(b)東部合作腫瘤學組(ECOG)評分≤1,Child-Pugh A分類,(c)巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)C期疾病或BCLC,B期疾病,及不適合局部區域治療或在局部區域治療後已經進展,並且不適合治癒性治療方法,(d)未接受過在先的全身治療。
患者如果符合以下條件將被排除:(a)已知的纖維板層狀HCC、肉瘤樣HCC或混合膽管癌和HCC組織學,(b)涉及門靜脈或下腔靜脈主幹的腫瘤血栓,(c)在隨機化前28天內接受過肝臟的局部區域治療或任何在先免疫治療,或在隨機化後14天內接受過用於控制癌症的任何中草藥或成藥,(d)2級或更高級的肝性腦病(篩查時或以前的病史),(e)篩查時的心包積液、無法控制的胸腔積液或臨床上顯著的腹水。
治療
患者會按1:1隨機分組以接受Mab-1
200 mg IV Q3W或索拉非尼400 mg每日兩次(BID)口服,其中隨機化通過大血管侵入的存在、肝外擴散的存在、ECOG表現狀態、病因和地理來分層。會投予治療直至疾病進展、無法忍受的毒性或由於其他原因治療中止。
研究評估和統計分析
(a)根據RECIST v1.1,會在第1年每9周評價一次腫瘤響應,從第2年開始每12周評估一次腫瘤響應。
(b)會就Mab-1
相對于索拉非尼評估主要療效終點OS的非劣效性。
(c)會就治療比較評價次要終點(諸如由設盲的獨立審查委員會評估的ORR、PFS、DoR和TTP)。
(d)所有測試會以單側α= 0.025(或2側α= 0.05)進行。
(e)安全性和耐受性(次要終點)會通過監測不良事件(AE),包括與免疫相關的AE,以及通過身體檢查、生命體征和心電圖來評估。
(f)歐洲癌症研究和治療組織生活質量癌症調查問卷 - 肝細胞癌18個問題(EORTC QLQ-HCC18)和歐洲癌症研究和治療組織生活質量問卷 - 核心30會用於使用混合模型評估在兩個治療組之間的與健康相關的生活質量。歐洲生活質量五維也會被總結。
應當將前述實施例和某些實施方案的描述作為示例說明,而不作為限制由專利請求範圍限定的本發明。如將容易理解的,在不脫離如專利請求範圍中所述的本發明的情況下,可以利用上述特徵的許多變化和組合。所有這樣的變化都意圖包括在本發明的範圍內。引用的所有參考文獻都通過提述以其整體併入本文。
應理解的是,如果本文提及任何現有技術出版物,這樣的參考文獻並不構成承認該出版物形成任何國家的本領域公知常識的一部分。
在以下和在本發明的前述描述中的專利請求範圍中,除非上下文由於明確的語言或必要的含義而另有要求,否則詞語“包含(comprise
)”或諸如“包含(comprises
)”或“包含(comprising
)”的變體用於包括的意義,即指定所述特徵的存在但不排除在本發明的各種實施方案中存在或添加其他特徵。
本文通過鑒定引用提及的所有出版物、專利、專利申請和公開的專利申請的公開內容均通過提述以其整體併入本文。
無。
圖1顯示了本申請中使用的抗PD-1抗體的T細胞清除的潛在機制,即缺乏或降低的FcγR結合防止巨噬細胞介導的T細胞清除。 圖2顯示了1a/1b期研究的研究設計的示意圖。 圖3顯示1a/1b期研究中肝炎病毒感染狀態的腫瘤大小的最佳變化。 圖4顯示了1a/1b期研究中的治療持續時間和響應。 圖5顯示了在1a/1b期研究中具有部分響應的三名患者的基線和最近的CT評估。 圖6顯示1a/1b期研究中腫瘤負荷隨時間的變化。 圖7顯示1a/1b期研究中甲胎蛋白(AFP)從基線的變化。 圖8顯示了3期研究的研究設計。
Claims (23)
- 一種用於患有肝細胞癌(HCC)的患者的免疫治療的方法,其包括向所述患者投予治療有效量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段,其經特異性工程改造以最小化巨噬細胞上的FcγR結合來消除抗體依賴性吞噬作用。
- 如申請專利範圍第1項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體是包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體,所述重鏈可變區和輕鏈可變區含有如下所列的互補決定區(CDR): a) mu317 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 11、12、13); 和 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 14、15、16); b) mu326 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 17、18、19);和 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 20、21、22); c) 317-4B6 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 31、32、33);和 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 34、35、36); d) 326-4A3 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 37、38、39);和 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 40、41、42); e) 317-1H CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 11、59、13);和 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 14、15、16); f) 317-4B2 CDR-HL CDR-H2和CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 11、60、13);和 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 61、15、16); g) 317-4B5 CDR-Hl、CDR-H2和CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 11、60、13);和 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 61、15、16); h) 317-4B6 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 11、32、13);和 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 61、15、16); i) 326-1 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 17、62、19);和 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 20、21、22); j) 326-3B1 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (SEQ ID NO: 17、62、19分別為);和 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 20、21、22);或 k) 326-3G1 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (SEQ ID NO: 17、62、19分別為);和 CDR-L1、CDR-I 2和CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 20、21、22)。
- 如申請專利範圍第1項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體是包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體,所述重鏈可變區和輕鏈可變區含有如下所列的CDR的任何組合: (a) CDR-H1 (SEQ ID NO 31)、CDR-H2 (SEQ ID NO 12、32、59或60)和CDR-H3 (SEQ ID NO 33), CDR-L1 ( SEQ ID NO 14、34或61)、CDR-L2 (SEQ ID NO 35)和CDR-L3 (SEQ ID NO 36); 或 (b) CDR-H1 (SEQ ID NO 37)、CDR-H2 (SEQ ID NO 18、38或62)和CDR-H3 (SEQ ID NO 39), CDR-L1 (SEQ ID NO 40)、CDR-L2 (SEQ ID NO 41)和CDR-L3 (SEQ ID NO 42)。
- 如申請專利範圍第2-3項中任一項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體是包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體,所述重鏈可變區和輕鏈可變區包含: a) mu317 (分別為SEQ ID NO: 4和6); b) mu326 (分別為SEQ ID NO: 8和10); c) 317-4B6 (分別為SEQ ID NO: 24和26); d) 326-4A3 (分別為SEQ ID NO: 28和30); e) 317-4B2 (分別為SEQ ID NO: 43和44); f) 317-4B5 (分別為SEQ ID NO: 45和46); g) 317-1 (分別為SEQ ID NO: 48和50); h) 326-3B1 (分別為SEQ ID NO: 51和52); i) 326-3GI (分別為SEQ ID NO: 53和54); j) 326-1 (分別為SEQ ID NO: 56和58); k) 317-3A1 (分別為SEQ ID NO: 64和26); l) 317-3C1 (分別為SEQ ID NO: 65和26); m) 317-3E1 (分別為SEQ ID NO: 66和26); n) 317-3F1 (分別為SEQ ID NO: 67和26); o) 317-3G1 (分別為SEQ ID NO: 68和26); p) 317-3H1 (分別為SEQ ID NO: 69和26); q) 317-311 (分別為SEQ ID NO: 70和26); r) 317-4B 1 (分別為SEQ ID NO: 71和26); s) 317-4B3 (分別為SEQ ID NO: 72和26); t) 317-4B4 (分別為SEQ ID NO: 73和26); u) 317-4A2 (分別為SEQ ID NO: 74和26); v) 326-3 A 1 (分別為SEQ ID NO: 75和30); w) 326-3C1 (分別為SEQ ID NO: 76和30); x) 326-3D1 (分別為SEQ ID NO: 77和30); y) 326-3E1 (分別為SEQ ID NO: 78和30); z) 326-3F1 (分別為SEQ ID NO: 79和30); aa) 326-3B N55D (分別為SEQ ID NO: 80和30); ab) 326-4A1 (分別為SEQ ID NO: 28和81); 或 ac) 326-4A2 (分別為SEQ ID NO: 28和82)。
- 如申請專利範圍第2-3項中任一項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體是含有包含SEQ ID NO: 83-88或91-106中任一個的IgG4重鏈效應子或恒定結構域的抗體。
- 如申請專利範圍第2-3項中任一項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體是含有F(ab)或F(ab)2的抗體,所述F(ab)或F(ab)2包含請求項2-5中任一項的結構域。
- 如申請專利範圍第1項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體是包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk),和包含SEQ ID NO: 87或88的IgG4重鏈效應子或恒定結構域的抗體,其中所述重鏈可變區(Vh)和所述輕鏈可變區(Vk)包含: a) mu317 (分別為SEQ ID NO: 4和6); b) mu326 (分別為SEQ ID NO: 8和10); c) 317-4B6 (分別為SEQ ID NO: 24和26); d) 326-4A3 (分別為SEQ ID NO: 28和30); e) 317-4B2 (分別為SEQ ID NO: 43和44); f) 317-4B5 (分別為SEQ ID NO: 45和46); g) 317-1 (分別為SEQ ID NO: 48和50); h) 326-3B1 (分別為SEQ ID NO: 51和52); i) 326-3GI (分別為SEQ ID NO: 53和54); j) 326-1 (分別為SEQ ID NO: 56和58); k) 317-3A1 (分別為SEQ ID NO: 64和26); l) 317-3C1 (分別為SEQ ID NO: 65和26); m) 317-3E1 (分別為SEQ ID NO: 66和26); n) 317-3F1 (分別為SEQ ID NO: 67和26); o) 317-3G1 (分別為SEQ ID NO: 68和26); p) 317-3H1 (分別為SEQ ID NO: 69和26); q) 317-311 (分別為SEQ ID NO: 70和26); r) 317-4B 1 (分別為SEQ ID NO: 71和26); s) 317-4B3 (分別為SEQ ID NO: 72和26); t) 317-4B4 (分別為SEQ ID NO: 73和26); u) 317-4A2 (分別為SEQ ID NO: 74和26); v) 326-3 A 1 (分別為SEQ ID NO: 75和30); w) 326-3C1 (分別為SEQ ID NO: 76和30); x) 326-3D1 (分別為SEQ ID NO: 77和30); y) 326-3E1 (分別為SEQ ID NO: 78和30); z) 326-3F1 (分別為SEQ ID NO: 79和30); aa) 326-3B N55D (分別為SEQ ID NO: 80和30); ab) 326-4A1 (分別為SEQ ID NO: 28和81); 或 ac) 326-4A2 (分別為SEQ ID NO: 28和82)。
- 如申請專利範圍第1項所述的方法,其中抗PD-1抗體是包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk),和包含SEQ ID NO: 88的IgG4重鏈效應子或恒定結構域的抗體,其中所述重鏈可變區(Vh)和所述輕鏈可變區(Vk)分別包含SEQ ID NO: 24和SEQ ID NO: 26。
- 如申請專利範圍第1-8項中任一項所述的方法,其中所述HCC是晚期HCC和/或轉移性HCC。
- 如申請專利範圍第1-8項中任一項所述的方法,其中所述HCC是一種與病毒感染有關的HCC。
- 如申請專利範圍第10項所述的方法,其中所述HCC是HBV感染的HCC、HCV感染的HCC或HBV/HCV共感染的HCC。
- 如申請專利範圍第1-8項中任一項所述的方法,其中所述HCC是晚期HBV感染的HCC,轉移性HBV感染的HCC、HCV感染的HCC或轉移性HCV感染的HCC。
- 如申請專利範圍第1-8項中任一項所述的方法,其中所述HCC是晚期HBV感染的HCC或轉移性HBV感染的HCC。
- 如申請專利範圍第9項所述的方法,其中所述HCC沒有通過先前的PD-1或PD-L1治療。
- 如申請專利範圍第1-14項中任一項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體以0.5-10 mg/kg QW,或Q2W,或Q3W,或Q4W的劑量腸胃外投予。
- 如申請專利範圍第1-14項中任一項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體以0.5-10 mg/kg QW或Q2W或Q3W的劑量投予。
- 如申請專利範圍第1-14項中任一項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體以0.5-10 mg/kg Q2W或Q3W的劑量投予。
- 如申請專利範圍第1-14項中任一項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體以0.5-5 mg/kg Q2W、5-10 mg/kg Q2W或2-5 mg/kg Q3W的劑量腸胃外投予。
- 如申請專利範圍第1-14項中任一項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體以0.5 mg/kg Q2W、5 mg/kg Q2W、10 mg/kg Q2W、2 mg/kg Q3W或5 mg/kg Q3W的劑量腸胃外投予。
- 如申請專利範圍第1-14項中任一項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體以約200 mg的劑量腸胃外投予。
- 如申請專利範圍第20項所述的方法,其中所述抗PD-1抗體Q3W投予。
- 如申請專利範圍第1項所述的方法,其中所述患有HCC的患者具有HBV病毒載量<200 IU/mL (~1000 cps/mL)。
- 如申請專利範圍第1項所述的方法,其中所述患有HCC的患者具有活動性HBV感染需要在整個治療期間和治療後6個月內進行抗HBV抑制≥3個月。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762524967P | 2017-06-26 | 2017-06-26 | |
US62/524,967 | 2017-06-26 | ||
CN2017090397 | 2017-06-27 | ||
??PCT/CN2017/090397 | 2017-06-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201906866A true TW201906866A (zh) | 2019-02-16 |
Family
ID=64740368
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107121942A TW201906866A (zh) | 2017-06-26 | 2018-06-26 | 酸性鞘磷脂酶缺乏症患者中異常骨狀況的治療 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11597768B2 (zh) |
EP (1) | EP3645569A4 (zh) |
JP (2) | JP2020525411A (zh) |
KR (1) | KR20200020902A (zh) |
CN (1) | CN110799543A (zh) |
AU (1) | AU2018290532A1 (zh) |
CA (1) | CA3066518A1 (zh) |
TW (1) | TW201906866A (zh) |
WO (1) | WO2019001417A1 (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2013400609B9 (en) | 2013-09-13 | 2020-03-05 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
WO2016000619A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Beigene, Ltd. | Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
CN109475536B (zh) | 2016-07-05 | 2022-05-27 | 百济神州有限公司 | 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合 |
AU2017314178B2 (en) | 2016-08-16 | 2021-11-18 | Beigene Switzerland Gmbh | Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
EP4353747A2 (en) | 2016-08-19 | 2024-04-17 | BeiGene Switzerland GmbH | Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer |
WO2018137681A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
US11597768B2 (en) | 2017-06-26 | 2023-03-07 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
CN111801334B (zh) | 2017-11-29 | 2023-06-09 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤 |
CN111808194B (zh) * | 2020-07-13 | 2021-04-20 | 北京凯因科技股份有限公司 | 一种结合密蛋白的用于治疗癌症的人源化抗体 |
KR20220023024A (ko) | 2020-08-20 | 2022-03-02 | 경상국립대학교병원 | 간세포암 환자의 생존율 예측을 위한 정보제공방법 |
WO2022101358A1 (en) * | 2020-11-11 | 2022-05-19 | BioNTech SE | Monoclonal antibodies directed against programmed death-1 protein and their use in medicine |
KR20230055751A (ko) | 2021-10-19 | 2023-04-26 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 간세포암 특이적 표적 엑소좀 조성물 및 이의 용도 |
Family Cites Families (231)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE792533A (fr) | 1971-12-09 | 1973-06-08 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US5994514A (en) | 1991-08-14 | 1999-11-30 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants |
WO1993022332A2 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
JPH07291996A (ja) | 1994-03-01 | 1995-11-07 | Yuu Honshiyo | ヒトにおけるプログラムされた細胞死に関連したポリペプチド、それをコードするdna、そのdnaからなるベクター、そのベクターで形質転換された宿主細胞、そのポリペプチドの抗体、およびそのポリペプチドまたはその抗体を含有する薬学的組成物 |
JP2778921B2 (ja) | 1994-11-18 | 1998-07-23 | 三共株式会社 | イミダゾピラゾール誘導体 |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6936704B1 (en) | 1999-08-23 | 2005-08-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Nucleic acids encoding costimulatory molecule B7-4 |
PT1210428E (pt) | 1999-08-23 | 2015-07-21 | Genetics Inst Llc | Pd-1, um recetor para b7-4 e suas utilizações |
CA2379421A1 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Abbott Laboratories | Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as cox-2 inhibitors |
SK3812002A3 (en) | 1999-09-17 | 2003-09-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
WO2001071005A2 (en) | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Micromet Ag | Multifunctional polypeptides comprising a binding site to an epitope of the nkg2d receptor complex |
AU5345901A (en) | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Univ Rockefeller | Enhancement of antibody-mediated immune responses |
US7041298B2 (en) | 2000-09-08 | 2006-05-09 | California Institute Of Technology | Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical |
US20020094989A1 (en) | 2000-10-11 | 2002-07-18 | Hale Jeffrey J. | Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity |
JP3871326B2 (ja) | 2000-11-15 | 2007-01-24 | 小野薬品工業株式会社 | Pd−1欠損マウスおよびその用途 |
ES2649037T3 (es) | 2000-12-12 | 2018-01-09 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
DE60117605T2 (de) | 2000-12-21 | 2006-12-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec-familie |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
DK1366067T3 (da) | 2001-03-07 | 2012-10-22 | Merck Patent Gmbh | Ekspressionsteknologi for proteiner indeholdende en hybrid isotype-antistof-enhed |
MXPA03008142A (es) | 2001-03-09 | 2003-12-12 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos antiinflamatorios de bencimidazol. |
AR036993A1 (es) | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
JPWO2003004497A1 (ja) | 2001-07-05 | 2004-10-28 | 住友製薬株式会社 | 新規複素環化合物 |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US8093357B2 (en) | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
EP3287144A1 (en) | 2002-07-03 | 2018-02-28 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunopotentiating compositions |
ZA200500782B (en) | 2002-08-26 | 2007-10-31 | Takeda Pharmaceutical | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
EP1572113B1 (en) | 2002-08-26 | 2017-05-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
WO2004042017A2 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for increasing antibody production |
CN101899114A (zh) | 2002-12-23 | 2010-12-01 | 惠氏公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
JP2006524039A (ja) | 2003-01-09 | 2006-10-26 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 変異型Fc領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法 |
ES2729974T3 (es) | 2003-01-23 | 2019-11-07 | Ono Pharmaceutical Co | Anticuerpo específico de PD-1 y CD3 humanas |
US8084582B2 (en) | 2003-03-03 | 2011-12-27 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants |
US20060183746A1 (en) | 2003-06-04 | 2006-08-17 | Currie Kevin S | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
WO2005005429A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Cellular Genomics, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
MXPA06001098A (es) | 2003-07-29 | 2006-04-24 | Irm Llc | Compuestos y composiciones utiles como inhibidores de proteina cinasa. |
CN1871259A (zh) | 2003-08-22 | 2006-11-29 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 具有改变的效应物功能的经改进的抗体和制备它的方法 |
US20060134105A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Xencor, Inc. | IgG immunoglobulin variants with optimized effector function |
US20050288295A1 (en) | 2003-11-11 | 2005-12-29 | Currie Kevin S | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof |
EP1697520A2 (en) | 2003-12-22 | 2006-09-06 | Xencor, Inc. | Fc polypeptides with novel fc ligand binding sites |
GB0400440D0 (en) | 2004-01-09 | 2004-02-11 | Isis Innovation | Receptor modulators |
CN101076542A (zh) * | 2004-09-13 | 2007-11-21 | 伊沃詹尼克斯有限公司 | 特异性针对肝细胞癌和其他癌的抗体及其用途 |
US8911726B2 (en) | 2004-09-22 | 2014-12-16 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Stabilized human Igg4 antibodies |
MX2007005643A (es) | 2004-11-10 | 2008-03-13 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas. |
MX2007007330A (es) | 2004-12-16 | 2007-10-04 | Vertex Pharma | Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas . |
TW200639163A (en) | 2005-02-04 | 2006-11-16 | Genentech Inc | RAF inhibitor compounds and methods |
TW200716551A (en) | 2005-03-10 | 2007-05-01 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
CA2970873C (en) | 2005-05-09 | 2022-05-17 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
SI1907000T2 (sl) | 2005-06-08 | 2020-07-31 | Dana-Farber Cancer Institute | Postopki in sestavki za zdravljenje persistentne HIV infekcije z inhibicijo programiranih celični smrtnih 1 (PD-1) poti |
CN104356236B (zh) | 2005-07-01 | 2020-07-03 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
ATE528302T1 (de) | 2005-08-29 | 2011-10-15 | Vertex Pharma | 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin- kinasen nützlich sind |
CA2620269A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases |
WO2007026720A1 (ja) | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 縮環ピラゾール誘導体 |
TW200745034A (en) | 2005-09-01 | 2007-12-16 | Astellas Pharma Inc | New compounds |
RU2008127486A (ru) | 2005-12-08 | 2010-01-20 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Бициклические соединения с ингибиторной активностью в отношении киназы |
BRPI0621027A2 (pt) | 2006-01-13 | 2011-11-29 | Pharmacyclics Inc | composto, composição farmacêutica |
KR101413615B1 (ko) | 2006-03-23 | 2014-07-18 | 바이오악틱 뉴로사이언스 에이비 | 인간 프로토피브릴에 선택적인 개선된 항체 및 이의 용도 |
AU2007254325B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
MX2008014450A (es) | 2006-05-18 | 2009-03-09 | Mannkind Corp | Inhibidores de cinasa intracelular. |
TWI398252B (zh) | 2006-05-26 | 2013-06-11 | Novartis Ag | 吡咯并嘧啶化合物及其用途 |
CN101104640A (zh) | 2006-07-10 | 2008-01-16 | 苏州大学 | 抗人pd-l1单克隆抗体制备及应用 |
AR063946A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-03-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
PE20080839A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-08-23 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas |
AR063707A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-02-11 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden. |
US20100160292A1 (en) | 2006-09-11 | 2010-06-24 | Cgi Pharmaceuticals, Inc | Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors |
BRPI0622054B8 (pt) | 2006-09-22 | 2021-05-25 | Oxford Amherst Llc | composto e composição farmacêutica |
US20100087464A1 (en) | 2006-10-06 | 2010-04-08 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
ES2403546T3 (es) | 2006-11-03 | 2013-05-20 | Pharmacyclics, Inc. | Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización |
EP2125819B1 (en) | 2007-03-21 | 2014-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases |
WO2008144253A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
JP6071165B2 (ja) | 2007-05-31 | 2017-02-01 | ゲンマブ エー/エス | 安定なIgG4抗体 |
EP3222634A1 (en) | 2007-06-18 | 2017-09-27 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
US9243052B2 (en) | 2007-08-17 | 2016-01-26 | Daniel Olive | Method for treating and diagnosing hematologic malignancies |
CL2008002793A1 (es) | 2007-09-20 | 2009-09-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras |
JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
TWI475996B (zh) | 2007-10-19 | 2015-03-11 | Celgene Avilomics Res Inc | 雜芳基化合物及其用途 |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
WO2009053269A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel kinase inhibitors |
WO2009077334A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives |
WO2009098144A1 (en) | 2008-02-05 | 2009-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridinones and pyridazinones |
JP5608100B2 (ja) | 2008-02-08 | 2014-10-15 | メディミューン,エルエルシー | 低下したFcリガンド親和性を有する抗IFNAR1抗体 |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
WO2009137596A1 (en) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors |
ES2711249T3 (es) | 2008-06-27 | 2019-04-30 | Celgene Car Llc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
ES2420854T3 (es) | 2008-07-02 | 2013-08-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevas fenilpirazinonas como inhibidores de quinasas |
ES2552681T3 (es) | 2008-07-15 | 2015-12-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas |
MX2011000661A (es) | 2008-07-16 | 2011-05-25 | Pharmacyclics Inc | Inhibidores de tirosina cinasa de bruton para el tratamiento de tumores solidos. |
KR101358532B1 (ko) | 2008-07-18 | 2014-02-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규한 페닐이미다조피라진 |
WO2010011837A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
KR20110074850A (ko) | 2008-08-25 | 2011-07-04 | 앰플리뮨, 인크. | Pd-1 길항제 및 그의 사용 방법 |
BRPI0918970A2 (pt) | 2008-09-05 | 2019-09-24 | Avila Therapeutics Inc | algoritmo para projeto de inibidores irreversíveis |
CA2736829C (en) | 2008-09-12 | 2018-02-27 | Isis Innovation Limited | Pd-1 specific antibodies and uses thereof |
US9181342B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-11-10 | Isis Innovation Limited | PD-1 specific antibodies and uses thereof |
AU2009296392B2 (en) | 2008-09-26 | 2016-06-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor |
KR101050829B1 (ko) | 2008-10-02 | 2011-07-20 | 서울대학교산학협력단 | 항 pd-1 항체 또는 항 pd-l1 항체를 포함하는 항암제 |
PE20131197A1 (es) | 2008-10-31 | 2013-11-06 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen |
US20120028981A1 (en) | 2008-11-05 | 2012-02-02 | Principia Biopharma Inc. | Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors |
WO2010056875A1 (en) | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinones and their use as btk inhibitors |
MX2011005691A (es) | 2008-11-28 | 2011-07-20 | Univ Emory | Metodos para el tratamiento de infecciones y tumores. |
US8426428B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-04-23 | Principia Biopharma, Inc. | EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors |
PE20120341A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-04-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t |
WO2010068810A2 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
WO2010068788A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic amides as btk inhibitors |
WO2010068806A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer |
JP5487214B2 (ja) | 2008-12-19 | 2014-05-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物 |
US20100197924A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-08-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of aminotetralin compounds |
WO2010080712A2 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Dana Farber Cancer Institute | Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders |
WO2010089411A2 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Universite De La Mediterranee | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
US8299077B2 (en) | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
CN102292329B (zh) | 2009-04-24 | 2014-09-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
JP5656976B2 (ja) | 2009-04-29 | 2015-01-21 | ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピロロトリアジン化合物 |
CN102458402B (zh) | 2009-06-12 | 2013-10-02 | 百时美施贵宝公司 | 用作激酶调节剂的烟酰胺化合物 |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
EP2789615B1 (en) | 2009-08-11 | 2017-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
EP2473049B1 (en) | 2009-09-04 | 2018-11-28 | Biogen MA Inc. | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
EP2485589A4 (en) | 2009-09-04 | 2013-02-06 | Biogen Idec Inc | HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK |
US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2011056644A2 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-12 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Anti-glp-1r antibodies and their uses |
US10053513B2 (en) | 2009-11-30 | 2018-08-21 | Janssen Biotech, Inc. | Antibody Fc mutants with ablated effector functions |
CN103038251B (zh) | 2010-02-19 | 2016-08-17 | Xencor公司 | 新颖ctla4-ig免疫粘附素 |
MX341925B (es) | 2010-03-29 | 2016-09-07 | Zymeworks Inc | Anticuerpos con funcion efectora suprimida o mejorada. |
CA3034600C (en) | 2010-05-07 | 2020-11-10 | Genentech, Inc. | Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use |
RS55184B1 (sr) | 2010-05-31 | 2017-01-31 | Ono Pharmaceutical Co | Derivat purinona kao inhibitor btk kinaze |
IL300955A (en) | 2010-06-03 | 2023-04-01 | Pharmacyclics Llc | (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-H1-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1- Indicated for use as a drug to treat chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma |
EP2582668B1 (en) | 2010-06-16 | 2016-01-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors |
LT2975042T (lt) | 2010-06-23 | 2019-01-25 | Hanmi Science Co., Ltd. | Naujieji kondensuoti pirimidino dariniai, skirti tirozino kinazės aktyvumo slopinimui |
US20120053189A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-03-01 | Pharmacyclics, Inc. | Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions |
US20120100166A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-04-26 | Zyngenia, Inc. | Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof |
MY160734A (en) | 2010-08-10 | 2017-03-15 | Celgene Avilomics Res Inc | Besylate salt of a btk inhibitor |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
CA2809836C (en) | 2010-09-01 | 2019-01-15 | Gilead Connecticut, Inc. | Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof for the treatment of disorders mediated by bruton's tyrosine kinase |
CA2809662C (en) | 2010-09-01 | 2019-04-16 | Gilead Connecticut, Inc. | Pyridazinones, method of making, and method of use thereof |
WO2012083370A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Cephalon Australia Pty Ltd | Modified antibody with improved half-life |
EP3590965A1 (en) | 2011-03-29 | 2020-01-08 | Roche Glycart AG | Antibody fc variants |
TR201810298T4 (tr) | 2011-03-31 | 2018-08-27 | Merck Sharp & Dohme | İnsan programlı ölüm reseptörü PD-1'e karşı antikorların stabil formülasyonları ve ilgili tedaviler. |
CN103889962B (zh) | 2011-04-01 | 2017-05-03 | 犹他大学研究基金会 | 作为受体酪氨酸激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物 |
CA2760174A1 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-01 | Pharmascience Inc. | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
CA2833636A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
EA201391558A1 (ru) | 2011-04-20 | 2014-05-30 | Глэксо Груп Лимитед | Тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидины как противотуберкулезные соединения |
WO2012158795A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
US20140107151A1 (en) | 2011-05-17 | 2014-04-17 | Principia Biophama Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CN103582637B (zh) | 2011-05-17 | 2015-08-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂 |
HUE033019T2 (en) | 2011-05-17 | 2017-11-28 | Principia Biopharma Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
DK3798230T3 (en) | 2011-06-06 | 2022-10-31 | Novo Nordisk As | Terapeutiske antistoffer |
JP2014517016A (ja) | 2011-06-10 | 2014-07-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Btk阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法 |
RU2014101707A (ru) | 2011-06-22 | 2015-07-27 | Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль) | АНТИ-Axl АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
CA2841111A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Novel pyrrolo pyrimidine derivatives |
MY193562A (en) | 2011-08-01 | 2022-10-19 | Genentech Inc | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
LT2785375T (lt) | 2011-11-28 | 2020-11-10 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas |
KR102204989B1 (ko) | 2012-01-12 | 2021-01-20 | 예일 유니버시티 | E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법 |
CN113480639A (zh) | 2012-02-09 | 2021-10-08 | 中外制药株式会社 | 抗体的Fc区变异体 |
US10011660B2 (en) | 2012-04-30 | 2018-07-03 | Medimmune, Llc | Molecules with reduced effector function and extended half-lives, compositions, and uses thereof |
US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
CN115093480A (zh) | 2012-05-31 | 2022-09-23 | 索伦托药业有限公司 | 与pd-l1结合的抗原结合蛋白 |
CA2877516A1 (en) | 2012-07-03 | 2014-01-03 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | C-terminal and central epitope a-beta antibodies |
WO2014055897A2 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
EP2934577A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Adimab, LLC | Multivalent antibody analogs, and methods of their preparation and use |
AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
GB201311910D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel Compounds |
TWI635098B (zh) | 2013-02-01 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
RS57582B1 (sr) | 2013-02-20 | 2018-11-30 | Regeneron Pharma | Nehumane životinje sa modifikovanim sekvencama imunoglobulinskog teškog lanca |
WO2014152195A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il-33 antagonists and uses thereof |
CA2902686C (en) | 2013-04-25 | 2017-01-24 | Beigene, Ltd. | Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors |
JP6563906B2 (ja) | 2013-05-31 | 2019-08-21 | ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドSorrento Therapeutics, Inc. | Pd−1に結合する抗原結合蛋白質 |
AU2013400609B9 (en) | 2013-09-13 | 2020-03-05 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
MX2016005283A (es) | 2013-10-25 | 2017-02-20 | Pharmacyclics Llc | Tratamiento que utiliza inhibidores de tirosina quinasa de bruton e inmunoterapia. |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
WO2016000619A1 (en) * | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Beigene, Ltd. | Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
TW201607930A (zh) | 2014-07-18 | 2016-03-01 | 百濟神州有限公司 | 作為t790m/wt-egfr的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物及其用途 |
US10071164B2 (en) | 2014-08-11 | 2018-09-11 | Yale University | Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use |
WO2016024231A1 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor and/or a pd-l1 inhibitor |
WO2016025720A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of ibrutinib |
TW201625304A (zh) | 2014-10-24 | 2016-07-16 | 美國禮來大藥廠 | 泌尿上皮癌之療法 |
WO2016087994A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Acerta Pharma B.V. | Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment |
CA2970723C (en) | 2014-12-18 | 2023-09-05 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of pemphigus |
HUE061809T2 (hu) | 2014-12-24 | 2023-08-28 | Principia Biopharma Inc | Készítmények csípõbél-éhbél szakaszba történõ hatóanyag beadáshoz |
US9139653B1 (en) | 2015-04-30 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Anti-human OX40L antibodies and methods of treatment |
GB201504314D0 (en) | 2015-03-13 | 2015-04-29 | Univ Dundee | Small molecules |
AU2016232705C1 (en) | 2015-03-18 | 2021-06-17 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins |
CN104777137B (zh) | 2015-03-25 | 2018-06-19 | 深圳市贝沃德克生物技术研究院有限公司 | 生物标志物检测用光谱位置调节装置 |
CN107532217A (zh) | 2015-05-29 | 2018-01-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
AU2016270442C1 (en) | 2015-06-04 | 2022-06-02 | Arvinas Operations, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
WO2016197114A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Arvinas, Inc. | Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use |
WO2017011371A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Arvinas, Inc | Mdm2-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
WO2017011590A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Arvinas, Inc. | Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
WO2017024465A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
WO2017030814A1 (en) | 2015-08-19 | 2017-02-23 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins |
US20190022092A1 (en) | 2015-09-15 | 2019-01-24 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist |
WO2017059224A2 (en) | 2015-10-01 | 2017-04-06 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers |
RU2018120330A (ru) | 2015-11-02 | 2019-12-04 | Йейл Юниверсити | Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения |
EP3445759A1 (en) | 2016-04-20 | 2019-02-27 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd | Conjugates comprising ripk2 inhibitors |
EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
WO2017197051A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation |
WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
WO2017197056A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation |
PL3458101T3 (pl) | 2016-05-20 | 2021-05-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania |
WO2017214491A1 (en) | 2016-06-09 | 2017-12-14 | Blinkbio, Inc. | Silanol based therapeutic payloads |
GB201610147D0 (en) | 2016-06-10 | 2016-07-27 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
CN109475536B (zh) | 2016-07-05 | 2022-05-27 | 百济神州有限公司 | 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合 |
AU2017314178B2 (en) | 2016-08-16 | 2021-11-18 | Beigene Switzerland Gmbh | Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
GB201614134D0 (en) | 2016-08-18 | 2016-10-05 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
EP4353747A2 (en) | 2016-08-19 | 2024-04-17 | BeiGene Switzerland GmbH | Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer |
CN109790218B (zh) | 2016-08-26 | 2023-03-03 | 百济神州有限公司 | 抗tim-3抗体及其用途 |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
EP3512842B1 (en) | 2016-09-15 | 2024-01-17 | Arvinas, Inc. | Indole derivatives as estrogen receptor degraders |
WO2018059437A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Beigene, Ltd. | Treatment cancers using combination comprising parp inhibitors |
JP7009466B2 (ja) | 2016-10-11 | 2022-02-10 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド | アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法 |
CN110214148A (zh) | 2016-10-14 | 2019-09-06 | Xencor股份有限公司 | 含有IL-15/IL-15Rα Fc融合蛋白和PD-1抗体片段的双特异性异源二聚体融合蛋白 |
EP3544957A4 (en) | 2016-11-22 | 2020-09-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | KINASE PROTEIN DEGRADATION BY CONJUGATION OF KINASE PROTEIN INHIBITORS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE |
EP3544975B1 (en) | 2016-11-22 | 2022-01-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and use |
WO2018137681A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
EP3612839A1 (en) | 2017-04-20 | 2020-02-26 | ADC Therapeutics SA | Combination therapy |
US11597768B2 (en) | 2017-06-26 | 2023-03-07 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
CN110997677A (zh) | 2017-08-12 | 2020-04-10 | 百济神州有限公司 | 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂 |
CN111801334B (zh) | 2017-11-29 | 2023-06-09 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤 |
WO2019157353A1 (en) | 2018-02-09 | 2019-08-15 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for urothelial carcinoma |
GB201803746D0 (en) | 2018-03-08 | 2018-04-25 | Ultrahuman Eight Ltd | PD1 binding agents |
CA3093847A1 (en) | 2018-03-21 | 2019-09-26 | Mei Pharma, Inc. | Combination therapy |
JP2022538214A (ja) | 2019-06-10 | 2022-09-01 | ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を含む経口固体錠剤及びその調製方法 |
EP3981400A4 (en) | 2019-06-10 | 2023-07-12 | BeiGene Switzerland GmbH | ORAL CAPSULE AND ITS METHOD OF PREPARATION |
CN114174299A (zh) | 2019-07-26 | 2022-03-11 | 百济神州有限公司 | 通过btk抑制剂与e3连接酶配体缀合对布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)的降解以及使用方法 |
-
2018
- 2018-06-26 US US16/621,342 patent/US11597768B2/en active Active
- 2018-06-26 CN CN201880042740.8A patent/CN110799543A/zh active Pending
- 2018-06-26 TW TW107121942A patent/TW201906866A/zh unknown
- 2018-06-26 AU AU2018290532A patent/AU2018290532A1/en active Pending
- 2018-06-26 EP EP18823691.3A patent/EP3645569A4/en active Pending
- 2018-06-26 WO PCT/CN2018/092827 patent/WO2019001417A1/en unknown
- 2018-06-26 KR KR1020207002309A patent/KR20200020902A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-06-26 CA CA3066518A patent/CA3066518A1/en active Pending
- 2018-06-26 JP JP2019566957A patent/JP2020525411A/ja active Pending
-
2023
- 2023-04-12 JP JP2023064789A patent/JP2023080215A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110799543A (zh) | 2020-02-14 |
WO2019001417A1 (en) | 2019-01-03 |
JP2023080215A (ja) | 2023-06-08 |
JP2020525411A (ja) | 2020-08-27 |
CA3066518A1 (en) | 2019-01-03 |
US20210147543A1 (en) | 2021-05-20 |
EP3645569A1 (en) | 2020-05-06 |
AU2018290532A1 (en) | 2019-11-21 |
US11597768B2 (en) | 2023-03-07 |
EP3645569A4 (en) | 2021-03-24 |
KR20200020902A (ko) | 2020-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW201906866A (zh) | 酸性鞘磷脂酶缺乏症患者中異常骨狀況的治療 | |
US20220162332A1 (en) | Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof | |
US11884731B2 (en) | Vedolizumab for the treatment of fistulizing Crohn's disease | |
US20220306745A1 (en) | Use of an activatable anti-pdl1 antibody and an anti-ctla-4 antibody in a combination therapy for the treatment of cancer | |
US20220296692A1 (en) | Use of an activatable anti-pdl1 antibody and an anti-ctla-4 antibody in a neoadjuvant combination therapy for the treatment of cancer | |
US20210040213A1 (en) | Immunomonotherapy for urothelial carcinoma | |
JP2023542291A (ja) | びまん性大細胞型b細胞リンパ腫を治療するための併用療法におけるcd3及びcd20に対する二重特異性抗体 | |
US20230212292A1 (en) | Use of anti-pd-1 antibody in treating neuroendocrine tumors | |
TW202321303A (zh) | 抗pla2r自體抗體媒介膜性腎病變之治療 | |
CA3017743A1 (en) | Method of preventing graft versus host disease | |
CN114729054A (zh) | 使用免疫检查点抑制剂抗体治疗癌症的方法和组合 | |
WO2023227115A1 (en) | A method of treating solid tumor | |
WO2023134787A2 (zh) | 抗pd-1抗体和抗vegf抗体组合在治疗肝细胞癌中的用途 | |
US20230365691A1 (en) | Use of anti-pd-1 antibody in treatment of nasopharyngeal carcinoma | |
KR20240038769A (ko) | 항-ilt3 항체를 사용하여 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법 | |
JP2023527926A (ja) | 静脈内投与と関連する抗体耐容性の改善 | |
CN114601924A (zh) | 抗pd-1抗体或其抗原结合片段治疗鳞状非小细胞肺癌的方法 | |
WO2023230605A1 (en) | A method of treating solid tumor |