DE60117605T2 - Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec-familie - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Thiazolylverbindungen, die als Inhibitoren der Tyrosinkinasen der Tec-Familie (besonders Inhibitoren von Emt) nützlich sind und Arzneimittel, die derartige Verbindungen enthalten, bereit. Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen als immunsuppressive, entzündungshemmende, Anti-Allergie- und Anti-Krebs-Mittel bereit.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren der Tyrosinkinasen der Tec-Familie und besonders Inhibitoren von Emt. Die Kinasen der Tec-Familie schließen Emt [expressed mainly in T cells; Gibson, S. et al., Blood 82, 1561–1572 (1993)], Txk [T-cell expressed kinase; Haire, R. N. et al., Hum. Mol. Genet. 3, 897–901 (1994)], Tec [tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma cells; Mano et al., Oncogene 5, 1781–1786 (1990)], Btk [Bruton's tyrosine kinase; Vetrie, D. et al., Nature 361, 226–233, (1993)] und Bmx [bone marrow kinase, X-linked; Tamagnon, L. et al., Oncogene 9, 3683–3688 (1994)] ein.
  • Die Immunität von Säugern beruht auf der Aktivierung von T-Zellen nach Antigenpräsentation. Die molekularen Mechanismen der T-Zellaktivierung werden durch die aufeinander folgende Aktivierung von drei unterschiedlichen Klassen von Nicht-Rezeptor-Proteintyrosinkinasen (PTK), gefolgt vom Binden des T-Zell-Antigenrezeptors (TCR) initiiert. Diese drei Klassen von PTK sind die Kinasen der Src-Familie (Lck und Lyn), die Kinasen der Syk-Familie (ZAP-70 und Syk) und die Kinasen der Tec-Familie (Emt, Txk und Tec). Die Inhibition von einer oder mehreren dieser Kinasen wird die Initiationssignale behindern und die T-Zellaktivierung, die der Antigenpräsentation folgt, blockieren. Somit können Inhibitoren dieser Kinasen, die ein kleines Molekulargewicht aufweisen, angewendet werden, um die Erkrankungen, die mit unerwünschter T-Zellaktivierung in Zusammenhang stehen, zu behandeln.
  • Emt, ebenfalls bekannt als Itk (Interleukin-2-induzierbare T-Zellkinasen) oder Tsk (T-Zell-spezifische Tyrosinkinase), wird lediglich in T-, natürlichen Killer- und Mastzellen exprimiert. Emt ist am Tyrosin phosphoryliert und wird als Reaktion auf das Vernetzen von TCR, CD28 oder CD2 aktiviert; und ist mit der Thymocytenentwicklung und der Aktivierung von T-Zellen durch das Binden von TCR und CD28 in Verbindung gebracht worden. Innerhalb der Zellen wird Emt durch Membranrekrutierung, gefolgt von Lck-Phosphorylierung und Autophosphorylierung reguliert. Emt wird durch die Wechselwirkung zwischen der Pleckstrin-Homologie-(PH)-Domäne von Emt und dem Membranlipid Phosphotidylinositol-(3,4,5)-triphosphat in die Membranrafts zur Lck-Phosphorylierung rekrutiert [Bunnell et al., J. Biol. Chem. 275, 2219–2230 (2000)].
  • Gen-Knockout Untersuchungen decken auf, dass Mäuse, denen Emt fehlt, eine verminderte Anzahl von reifen Thymocyten, besonders CD4+ T-Zellen aufweisen. Die von derartigen Mäusen isolierten T-Zellen sind in ihrer proliferativen Reaktion auf allogene MHC-Stimulierung und beim anti-TCR/CD3-Vernetzen beeinträchtigt [Liao X. C. und Littman, D. R., Immunity 3, 757–769 (1995)]. Diese T-Zellen zeigen als Reaktion auf TCR-Vernetzung ebenfalls fehlerhafte PLCγ1-Tyrosinphosphorylierung, Inositoltriphosphaterzeugung, Ca2+-Mobilisierung und Cytokinerzeugung (wie IL-2 und IFNγ) [Schaeffer, E. M. et al., Science 284, 638–641 (1999)]. Dieser genetische Beleg zeigt an, dass die Emt-Aktivität eine notwendige Rolle bei der TCR Signalübertragung spielt; und dass die selektive Inhibierung von Emt immunsuppressive, entzündungshemmende und antiproliferative Wirkungen aufweisen sollte. Zusätzlich sind Mäuse, denen Emt fehlt, nicht in der Lage, funktionelle Th2-Zellen (die IL-4 erzeugenden Zellen) aufzubauen, und derartige Mäuse sind nicht in der Lage, parasitische Infektionen über eine Th2-Reaktion zu beseitigen [Fowell, D. J. et al., Immunity 11, 399–409 (1999)]. Diese Beobachtung legt ebenfalls nahe, dass Emt ein attraktives Ziel zum Modulieren falsch regulierter allergischer Signalwege, die durch Th2-Zellen vermittelt werden, sein kann.
  • WO 00/62778 betrifft cyclische Verbindungen und Salze davon, Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen bei der Behandlung von mit Proteintyrosinkinase in Zusammenhang stehenden Störungen, wie immunologische und onkologische Störungen, und Arzneimittel, welche derartige Verbindungen enthalten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Thiazolylverbindungen der folgenden Formel (I) und Salze davon zur Verwendung als Emt-Tyrosinkinase-Inhibitoren bereit:
    Figure 00030001
    wobei Q2 Aryl oder Heteroaryl ist;
    Z
    • (1) -O-,
    • (2) -S-,
    • (3) -CR4R5-,
    • (4) -CR4R5-O-CR4aR5a-,
    • (5) -CR4R5-NR4b-CR4aR5a- oder
    • (6) -S-CR4R5- ist;
    R1, R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander
    • (1) Wasserstoff oder R6,
    • (2) -OH oder -OR6,
    • (3) -C(O)qH oder -C(O)qR6, wobei q gleich 1 oder 2 ist,
    • (4) Halogen,
    • (5) -Z4-NR7R8 sind,
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H oder -Z4-R6a sind;
    R6, R6a und R6b unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclo oder Heterocycloalkyl sind, wobei jeder davon unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einem oder mehreren Resten Z3 substituiert ist;
    R4, R4a, R4b, R5 und R5a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Heteroarylalkyl sind;
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -Z4R6b sind;
    X2 CZ3q, NZ3a, O oder S ist;
    Z3a H, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclo, -OZ6, -C(O)qH, -C(O)qZ6a, -Z4-NZ7Z8 oder -Z4-N(Z10)-Z5-Z6 ist;
    n 1 bis 3 ist;
    m 0 bis 2 ist;
    Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig voneinander
    • (1) Wasserstoff oder Z6,
    • (2) -OH oder -OZ6,
    • (3) -C(O)qH oder -C(O)qZ6,
    • (4) Halogen,
    • (5) -Z4-NZ7Z8,
    • (6) -Z4-N(Z10)-Z5-Z6,
    • (7) -Z4-N(Z10)-Z5-H,
    • (8) Oxo sind;
    Z4 und Z5 unabhängig voneinander
    • (1) eine Einzelbindung,
    • (2) -C(O)-,
    • (3) -S(O)q- oder
    • (4) Alkyl sind;
    Z6 und Z6a unabhängig voneinander
    • (i) Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Heterocyclo;
    • (ii) ein Rest (i), der selbst mit einem oder mehreren der gleichen oder verschiedenen Reste (i) substituiert ist; oder
    • (iii) ein Rest (i) oder (ii), der unabhängig mit einem oder mehreren der Reste (2) bis (8) der Definition von Z1 substituiert ist, sind;
    Z7, Z8 und Z10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -Z4-Z6a sind.
  • Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung Thiazolylverbindungen der folgenden Formel II und Salze davon zur Verwendung als Emt-Tyrosinkinase-Inhibitoren bereit:
    Figure 00050001
    wobei
    Q2 Aryl oder Heteroaryl ist;
    Z
    • (1) -O-,
    • (2) -S-,
    • (3) -CR4R5-,
    • (4) -CR4R5-O-CR4aR5a,
    • (5) -CR4R5-NR4b-CR4aR5a, oder
    • (6) -S-CR4R5- ist;
    R1, R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander
    • (1) Wasserstoff oder R6,
    • (2) -OH oder -OR6,
    • (3) -(O)qH oder -C(O)qR6, wobei q 1 oder 2 ist,
    • (4) Halogen
    • (5) -Z4-NR7R8 sind;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H oder -Z4-R6a sind;
    R6, R6a und R6b unabhängig voneinander Alkyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclo oder Heterocycloalkyl sind, wobei jeder davon unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einem oder mehreren Resten Z3 substituiert ist;
    R4, R4a, R4b, R5 und R5a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Heteroarylalkyl sind;
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -Z4R6b sind;
    Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig voneinander
    • (1) Wasserstoff oder Z6,
    • (2) -OH oder -OZ6,
    • (3) -SH oder -SZ6,
    • (4) -C(O)qH oder -C(O)qZ6,
    • (5) -SO3H, -S(O)qZ6 oder S(O)qN(Z9)Z6,
    • (6) Halogen,
    • (7) Cyano,
    • (8) -Z4-NZ7Z8,
    • (9) -Z4-N(Z10)-Z5-Z6,
    • (10) -Z4-N(Z10)-Z5-H
    • (11) Oxo sind;
    Z4 und Z5 unabhängig voneinander
    • (1) eine Einzelbindung,
    • (2) -C(O)-,
    • (3) -S(O)q-,
    • (4) -Z11-C(O)O-Z12-, oder
    • (5) Alkyl sind;
    Z6 und Z6a unabhängig voneinander
    • (i) Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkylaryl, Cycloalkylaryl, Heterocyclo oder Heterocycloalkyl;
    • (ii) ein Rest (i), der selbst mit einem oder mehreren der gleichen oder verschiedenen Reste (i) substituiert ist; oder
    • (iii) ein Rest (i) oder (ii), der unabhängig voneinander mit einem oder mehreren der Reste (2) bis (11) der Definition von Z1 substituiert ist, sind;
    Z7, Z8 und Z10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -Z4-Z6a sind;
    Z11 und Z12 jeweils unabhängig voneinander
    • (1) eine Einzelbindung,
    • (2) Alkylen,
    • (3) Alkenylen, oder
    • (4) Alkinylen sind.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Das Folgende sind Definitionen von in dieser Beschreibung verwendeten Begriffen. Die anfängliche Definition, die für einen Rest oder einen Begriff hierin bereitgestellt wird, wird auf diesen Rest oder auf diesen Begriff durch die gesamte vorliegende Beschreibung hindurch, einzeln oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet, außer es ist anderweitig angegeben.
  • Die Begriffe „Alk" oder "Alkyl" bezeichnen gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck „Niederalkyl" bezeichnet Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Alkenyl" bezeichnet gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung. Wo ein Alkenylrest an ein Stickstoffatom gebunden ist, wird bevorzugt, dass ein derartiger Rest nicht direkt über eine Kohlenstoff-tragenden Doppelbindung gebunden ist.
  • Der Begriff „Alkinyl" bezeichnet gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Dreifachbindung. Wo ein Alkinylrest an ein Stickstoffatom gebunden ist, wird bevorzugt, dass ein derartiger Rest nicht direkt über eine Kohlenstoff-tragenden Dreifachbindung gebunden ist.
  • Der Begriff „Alkylen" bezeichnet eine geradkettige Brücke mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch Einfachbindungen (z. B. -(CH2)x-, wobei x 1 bis 5 ist) verbunden sind, wobei diese mit 1 bis 3 Niederalkylresten substituiert sein können.
  • Der Begriff „Alkenylen" bezeichnet eine geradkettige Brücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen mit einer oder zwei Doppelbindungen, die über Einfachbindungen verbunden ist und die mit 1 bis 3 Niederalkylresten substituiert sein kann. Beispielhafte Alkenylenreste sind -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- und -CH(C2H5)-CH=CH-.
  • Der Begriff „Alkinylen" bezeichnet eine geradkettige Brücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung darin aufweist, welche durch Einfachbindungen verbunden ist und mit 1 bis 3 Niederalkylresten substituiert sein kann. Beispielhafte Alkinylenreste sind -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH(CH3)C≡C- und -C≡C-CH(C2H5)CH2-.
  • Der Begriff „Heteroalkylen" bezeichnet Alkylen- oder Alkenylenreste, die ein oder mehrere Heteroatome N, O oder S enthalten.
  • Die Begriffe „Ar" oder "Aryl" bezeichnen aromatische cyclische Reste (zum Beispiel 6-gliedrige monocyclische, 10-gliedrige bicyclische oder 14-gliedrige tricyclische Ringsysteme), die 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielhafte Arylreste schließen Phenyl, Naphthyl, Biphenyl und Anthrazen ein.
  • Die Begriffe „Cycloalkyl" bezeichnen gesättigte oder teilweise ungesättigte (1 oder 2 Doppelbindungen enthaltende) cyclische Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 3 Ringe enthalten, einschließlich monocyclisches Alkyl, bicyclisches Alkyl und tricyclisches Alkyl, die im Gesamten 3 bis 20 Ring-bildende Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 7 Ring-bildende Kohlenstoffatome enthalten und die an 1 oder 2 aromatische oder Heterocycloringe kondensiert werden können, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclododecyl, Cyclohexenyl,
    Figure 00080001
    und dergleichen einschließen.
  • Die Begriffe „Halogen" und „Halo" bezeichnen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Begriffe „Heterocyclus", „heterocyclisch" oder „heterocyclo" bezeichnen vollständig gesättigte oder ungesättigte, einschließlich aromatische (d. h. „Heteroaryl") cyclische Reste, zum Beispiel 4- bis 7-gliedrige monocyclische, 7- bis 11-gliedrige bicyclische oder 10- bis 15-gliedrige tricyclische Ringsysteme, die mindestens ein Heteroatom in mindestens einem Kohlenstoffatom enthaltenden Ring aufweisen. Jeder Ring des heterocyclischen Rests, der ein Heteroatom enthält, kann 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen und/oder Schwefelatomen, aufweisen, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und die Stickstoffheteroatome gegebenenfalls quaternisiert sein können. Der heterocyclische Rest kann an jedwedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom des Rings oder Ringsystems angelagert sein.
  • Beispielhafte monocyclische heterocyclische Reste schließen Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxetanyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Oxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolodinyl, 2-Oxoazepinyl, Azepinyl, 4-Piperidonyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, 1,3-Dioxolan und Tetrahydro-1,1-dioxothienyl, Triazolyl, Triazinyl, 5-Tetrazolyl,
    Figure 00100001
    und dergleichen ein.
  • Beispielhafte bicyclische heterocyclische Reste schließen Indolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzodioxolyl, Benzothienyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Tetra-hydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Indolizinyl, Benzofuryl, Chromonyl, Cumarinyl, Benzopyranyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridinyl (wie Furo[2,3-c]pyridinyl, Furo[3,2-b]pyridinyl] oder Furo[2,3-b]pyridinyl), Dihydroisoindolyl, Dihydrochinazolinyl (wie 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl), Tetrahydrochinolinyl,
    Figure 00110001
    und dergleichen ein.
  • Beispielhafte tricyclische heterocyclische Reste schließen Carbazolyl, Benzidolyl, Phenanthrolinyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Xanthenyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel einschließt, und derartige Ringe, die an einen Aryl-, Cycloalkyl- oder Heterocyclischen (z. B. Benzothiophenyl, Indolyl) kondensiert sind, und schließt mögliche N-Oxide, wie
    Figure 00120001
    und dergleichen ein.
  • Wo q 1 oder 2 ist, benennt „-C(O)qH" -C(O)-H oder -C(O)-OH; "-C(O)qR6" bzw. „-C(O)qZ6" benennen -C(O)-R6 oder -C(O)-OR6 oder -C(O)-Z6 oder -C(O)-OZ6; „-O-C(O)qR6" bzw. "-O-C(O)qZ6" benennen -O-C(O)-R6 oder -O-C(O)-OR6 oder -O-C(O)-Z6 oder -O-C(O)-OZ6; und „-S(O)qR6" bzw. „-S(O)qZ6" benennen SO-R6 oder -SO2-R6 oder -SO-Z6 oder -SO2-Z6.
  • Verbindungen der Formel I können in einigen Fällen Salze bilden, die ebenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Umfangs sind. Bezugnahme auf eine Verbindung der Formel I hierin ist so zu verstehen, dass die Bezugnahme auf Salze davon eingeschlossen sind, außer es ist anderweitig angegeben. Der Begriff „Salz(e)", wie hierin angewendet, benennt saure und/oder basische Salze, die mit anorganischen und/oder organischen Säuren und Basen gebildet werden. Zwitterionen (interne oder innere Salze) sind im Begriff „Salz(e)", wie hierin verwendet, eingeschlossen (und können zum Beispiel gebildet werden, wo die Substituenten R eine saure Einheit, wie eine Carboxylgruppe, umfassen). Hierin ebenfalls eingeschlossen sind quaternäre Ammoniumsalze, wie Alkylammoniumsalze. Pharmazeutisch verträgliche (d. h. nicht toxische, physiologisch verträgliche) Salze werden bevorzugt, obwohl andere Salze zum Beispiel bei Isolierungs- oder Reinigungschritten, die während der Herstellung angewendet werden können, nützlich sind. Salze der Verbindungen der Formel I können gebildet werden, zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung I mit einer Menge an Säure oder Base, wie einer äquivalenten Menge in einem Medium, wie einem, bei dem das Salz ausfällt oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Gefriertrocknung.
  • Beispielhafte Säureadditionssalze schließen Acetate (wie jene mit Essigsäure oder Trihalogenessigsäure, zum Beispiel Trifluoressigsäure, gebildeten), Adipate, Alginate, Ascorbate, Aspartate, Benzoate, Benzolsulfonate, Bisulfate, Borate, Butyrate, Citrate, Camphorate, Camphersulfonate, Cyclopentanpropionate, Digluconate, Dodecylsulfate, Ethansulfonate, Fumarate, Glucoheptanoate, Glycerophosphate, Hemisulfate, Heptanoate, Hexanoate, Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, 2-Hydroxyethansulfonate, Lactate, Maleate, Methansulfonate, 2-Naphthalinsulfonate, Nicotinate, Nitrate, Oxalate, Pectinate, Persulfate, 3-Phenylpropionate, Phosphate, Picrate, Pivalate, Propionate, Salicylate, Succinate, Sulfate (wie jene mit Schwefelsäure gebildeten), Sulfonate (wie jene hierin erwähnten), Tartrate, Thiocyanate, Toluolsulfonate, Undecanoate und dergleichen ein.
  • Beispielhafte basische Salze (gebildet, wo zum Beispiel die Substituenten R eine saure Einheit, wie eine Carboxylgruppe, umfassen) schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen (zum Beispiel organischen Aminen), wie Benzathine, Dicyclohexylamine, Hydrabamine, N-Methyl-D-glucamine, N-Methyl-D-glucamide, t-Butylamine und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen, ein. Die basische Stickstoff enthaltenden Reste können mit Stoffen, wie Niederalkylhalogeniden (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloride, bromide und -iodide), Dialkylsulfaten (z. B. Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate), langkettigen Halogeniden (z. B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, bromide und -iodide), Aralkylhalogeniden (z. B. Benzyl- und Phenethylbromide) und anderen quaternisiert sein.
  • Prodrugs und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen werden hierin ebenfalls betrachtet. Der Begriff „Prodrug", wie hierin angewendet, benennt eine Verbindung, die sich nach Verabreichung an ein Individuum einer chemischen Umwandlung durch metabolische oder chemische Vorgänge unterzieht, um eine Verbindung der Formel I oder ein Salz und/oder Solvat davon zu ergeben. Solvate der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Hydrate.
  • Alle Stereoisomere der vorliegenden Verbindungen, wie jene, die aufgrund asymmetrischer Kohlenstoffatome an den Substituenten R der Verbindung der Formel I existieren, einschließlich enantiomerer und diastereomerer Formen, werden als im Rahmen der Erfindung betrachtet. Einzelne Stereoisomere von erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Beispiel im Wesentlichen frei von anderen Isomeren sein, oder können zum Beispiel als Racemate oder mit allen anderen, oder anderen ausgewählten Stereoisomeren beigemengt sein. Die chiralen Zentren der vorliegenden Erfindung können die S- oder R-Konfiguration, wie durch die IUPAC Empfehlungen von 1974 definiert, aufweisen.
  • Durch die gesamte Beschreibung hindurch werden Reste und Substituenten davon gewählt, um stabile Einheiten und Verbindungen bereitzustellen.
  • Bevorzugte Verbindungen im Umfang der Formeln I oder II schließen jene ein, wobei: Q2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Resten, wie in R1a definiert (insbesondere Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkoxy, Halogen, Nitro, -C(O)qR6, -C(O)qH, Z4-NR7R8, -Z4-N(R12)-Z5-Z6 oder -Z4-N(R9)-Z5-NR10R11) ist;
    Z ausgewählt ist aus -S-, -S-CR4R5-, -CR4R5-O-CR4aR5a-, -CR4R5-NR4b-CR4aR5a- oder -CR4R5-;
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff oder Alkyl ist; und
    R3 H oder -Z4R6a ist.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen im Umfang von Formel I schließen jene ein, wobei:
    Q2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, -C(O)R6 (insbesondere wobei R6 gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Heterocyclo (insbesondere Piperazinyl), -C(O)NR7R8 oder -NR7R8 ist;
    Z ausgewählt ist aus -CR4R5-O-CR4aR5a-, -S- oder -S-CR4R5-;
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff oder Alkyl ist; und
    R3 -Z4R6a ist, insbesondere wobei:
    • (a) Z4 eine Einfachbindung ist und R6a ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist (vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Chinolinyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3, welche vorzugsweise Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogen, -Z4-NZ7Z8, -C(O)qH, -C(O)qZ6, -OZ6 oder Heterocyclo) sind
    • (b) Z4 -C(O)- ist und R6a (1) Aryl (insbesondere Phenyl) gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3 (vorzugsweise -Z4-NZ7Z8, -OZ6, Hydroxy, Heterocyclo oder Alkyl, welche gegebenenfalls mit jedem beliebigen der vorstehenden bevorzugten Reste Z1, Z2 oder Z3 substituiert sind) (wo vorhanden, ist mindestens ein Substituent vorzugsweise in der para-Position); (2) Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3; (3) Cycloalkyl (insbesondere Cyclopropyl) gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3 (insbesondere Aryl, Aralkyl, Halogen, Hydroxy, -C(O)qH, -C(O)qZ6 oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, -OZ6 oder -Z4-NZ7Z8)); oder (4) Heterocyclo (insbesondere Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperidenyl, Piperazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl) gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3 (insbesondere -Z4-NZ7Z8, -C(O)qH, -C(O)qZ6 oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Wasserstoff, -OZ6 oder -Z4-NZ7Z8 ist); oder
    • (c) Z4 -C(O)O- ist und R6a Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, wobei jedweder davon mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3 substituiert sein kann.
  • Verbindungen im Umfang der erfindungsgemäßen Formel II schließen das Folgende ein:
    Figure 00150001
    wobei Z, Q2, R1, R2 und R3 wie vorstehend beschrieben sind (einschließlich der Beschreibung von bevorzugten Substituenten). Zusätzlich schließen bevorzugte Verbindungen im Umfang von Formel II Verbindungen der folgenden Formeln IIIa, IIIb und IIIc ein:
    Figure 00160001
    wobei
    Z wie vorstehend beschrieben ist (vorzugsweise -S- oder -S-CR4R5-, wobei R4 und R5 H sind);
    R1 wie vorstehend beschrieben ist (vorzugsweise H);
    R2 und R3 wie vorstehend beschrieben sind (einschließlich der Beschreibung von bevorzugten Substituenten);
    R1aa -Z4-NR7R8 ist, wobei Z4-C(O)- ist;
    und R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander ausgewählt sind aus jedwedem Rest R1 (insbesondere H, Alkyl, Hydroxy, Halogen, -OR6, -NR7R8, -C(O)qH oder -C(O)qR6).
  • Bevorzugte Verbindungen im Umfang der Formeln III schließen Verbindungen der folgenden Formel IV ein
    Figure 00160002
    wobei Z, R1, R1aa, R2 und R3 wie vorstehend beschrieben sind; und
    einer von R1ab, R1ac und R1ad H ist und die anderen beiden unabhängig voneinander Alkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Hydroxy, Halogen, -NR7R8, -C(O)qH oder -C(O)qR6) (vorzugsweise Alkyl oder Alkoxy) sind. (vorzugsweise ist R1ac H, falls Z -S- ist und R1ad ist H, falls Z -S-CR4R5- ist);
  • Verbindungen im Umfang der erfindungsgemäßen Formel I schließen Verbindungen der folgenden Formel V ein:
    Figure 00170001
    wobei
    Z, R1, R1ab, R1ac, R1ad, R2 und R3 wie für Formel IV beschrieben sind;
    X1 N ist;
    X2 CZ3a, NZ3a, O oder S ist (vorzugsweise CZ3a, NZ3a oder O) (stärker bevorzugt NZ3a);
    Z1 und Z2 wie für Formel I beschrieben sind (vorzugsweise H);
    Z3a H, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl (insbesondere gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Cyano, Aryl, -OZ6, -Z4-NZ7Z8, -C(O)qH oder -C(O)qZ6), gegebenenfalls substituierter Heterocyclus (vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Pyrrazolyl), -OZ6, -C(O)qH, -C(O)qZ6a, -Z4-NZ7Z8 (insbesondere wo Z4 eine Bindung oder -C(O)- ist) oder Z4-N(Z10)-Z5-Z6 ist (insbesondere wo Z4 eine Bindung oder -C(O)- und Z5 -SO2- ist);
    n 1 bis 3 ist; und
    m 0 bis 2 ist.
  • Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen der Formeln I und II können durch Verfahren wie jene, die in den folgenden Schemen A bis C und I bis VIII veranschaulicht sind, hergestellt werden. Lösungsmittel, Temperaturen, Drücke und andere Umsetzungsbedingungen können leicht durch einen Fachmann ausgewählt werden. Alle zitierten Dokumente werden hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen. Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich oder durch einen Fachmann leicht herzustellen. Bestandteile von Verbindungen sind wie anderswo in der Beschreibung definiert oder wie spezifisch in einem Schema definiert.
  • Die hierin beschriebenen Verfahren können mit Ausgangsmaterialien und/oder Reagenzien in Lösung alternativ, falls geeignet mit einem oder mehreren Ausgangsmaterialien oder Reagenzien, die an einen festen Träger gebunden sind (siehe (1) Thompson, L. A., Ellman, J. A., Chemical Reviews, 96, 555–600 (1996); (2) Terrett, N. K., Gardner, M., Gordon, D. W., Kobylecki, R. J., Steele, J., Tetrahedron, 51, 8135–8173 (1995); (3) Gallop, M. A., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gordon, E. M., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1233–1251 (1994); (4) Gordon, E. M., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gallop, M. A., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1385–1401 (1994); (5) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hünnefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie International Edition in English, 35, 2288–2337 (1996); (6) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hünnefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie, 108, 2436–2487 (1996); und (7) Sofia, M. J., Drugs Discovery Today, 1, 27–34 (1996)) durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formeln I und II, welche chirale Zentren enthalten können in nicht racemischer Form durch nicht racemische Synthese oder Auftrennung durch Verfahren, die Fachleuten wohlbekannt sind, erhalten werden. Verbindungen, die nicht racemisch sind, werden in den Beispielen als „chiral" bezeichnet.
  • In den nachstehend beschriebenen Beispielen kann es notwendig sein, reaktive Funktionalitäten, wie Hydroxy, Amino, Thio oder Carboxygruppen, wo diese im Endprodukt erwünscht sind, zu schützen, um zu vermeiden dass sie unerwünscht an den Umsetzungen teilnehmen. Die Einführung und Entfernung von Schutzgruppen sind Fachleuten wohlbekannt, siehe zum Beispiel (Green, T. W. in „Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991). In den folgenden Beispielen stellt die Einheit Q1 ein erfindungsgemäßes Thiazolyl dar. Schema A
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Schema A veranschaulicht ein allgemeines Verfahren zur Bildung von Verbindung Ia, die eine Verbindung der Formeln I oder II ist, wobei Z = O oder S. Verbindung Ia kann durch Umsetzen der Verbindung i mit Verbindung ii in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, z. B. Alkalimetallalkoxid, Alkyl- oder Aryllithium oder Grignardreagenz, in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Ether, Methylalkohol, Ethanol oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von 78° C bis 100 °C gebildet werden.
  • Schema B
    Figure 00190002
  • Schema B veranschaulicht ein allgemeines Verfahren zur Bildung von Verbindung Ia, die eine Verbindung der Formeln I oder II ist, wobei Z = O, S. Verbindung Ia kann durch Umsetzen der Verbindung iii mit Verbindung iv in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, z. B. Alkalimetallalkoxid, Alkalimetallhydrid, Alkyl- oder Aryllithium oder Grignardreagenz, in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, z. B. THF, Ether, Methanol, Ethanol oder DMF bei einer Temperatur von –78° C bis 100 °C gebildet werden.
  • Schema C
    Figure 00190003
  • Figure 00200001
  • Schema C veranschaulicht ein allgemeines Verfahren zur Bildung von Verbindung Ib, die eine Verbindung der Formeln I oder II ist, wobei Z = CR4R5. Verbindung Ib kann durch Umsetzen der Verbindung v in einem organometallischen Reagenz, z. B. Alkyl- oder Aryllithium oder Cuprat oder Grignardreagenz, und dann Umsetzen mit Verbindung vi in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Ether, THF, DMF bei einer Temperatur von –78 °C bis 60 °C gebildet werden.
  • Verfahren zur Herstellung bevorzugter Beispiele der Verbindung I werden in den Schemen I bis IX veranschaulicht.
  • Schema I
    Figure 00200002
  • Wie in Schema I gezeigt, kann das Amin Ic, das durch Verfahren, die in den Schemen A, B oder C beschrieben werden, gebildet werden kann, mit einem Chlorformiat 1 oder Dicarbonat 2 umgesetzt werden, um Id zu bilden. Verbindung Id kann mit einer Base, wie Natriumhydrid, Natrium/Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid (LDA), und einem Alkylierungsmittel R2X, wobei X Halogen ist und R2 vorzugsweise Alkyl, Arylalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, behandelt werden, um Verbindung Ie zu bilden.
  • Schema II
    • R2 = jedweder Rest wie definiert
    • R3 = Acyl oder Thioacyl
  • Amid/Thioamid
    Figure 00210001
  • Carbamat
    Figure 00210002
  • Harnstoff/Thioharnstoff
    Figure 00210003
  • Schema II veranschaulicht Verfahren, die zur Herstellung von Verbindungen Ig, Ih, Ii, Ij und Ik, die Verbindungen der Formeln I oder II sind, verwendet werden können, wobei R2 jedweder Rest wie definiert ist, R3 ein Acyl oder Thioacyl ist, Z nicht -NH ist und R1 kein primäres oder sekundäres Amin ist. Ig, Ih, Ii, Ij und Ik haben andere bestimmte Substituenten, die in diesem Schema und nachstehend beschrieben sind. Die Ausgangsverbindung If kann durch geeignete Verfahren, die in den Schemen A, B oder C beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Amid Ig kann durch Behandlung von Amin If mit einer Carbonsäure 3 in Gegenwart von Reagenzien, welche die Carboxylgruppe für die Umsetzung wie vorstehend beschrieben aktivieren, zum Beispiel BOP Reagenz, HATU und Carbodiimide, wie DCC oder EDCI, entweder alleine oder in Kombination mit einem Hydroxybenzotriazol hergestellt werden. Alternativ kann das Alidhalogenid 4 mit der Aminverbindung If in Gegenwart eines Säurefängers, wie Pyridin oder Diisopropylethylamin, umgesetzt werden. Das entsprechende Thioamid Ih kann durch Behandlung des Amids Ig mit Lawesson's Reagenz, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Carbamat Ii kann durch Behandlung der Aminverbindung If mit einem Chlorformiat 1 oder Dicarbonat 2 in Gegenwart eines Säurefängers, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin oder einer wässrigen anorganischen Base, wie Natrium/Kaliumbicarbonat, Natrium/Kaliumcarbonat oder -hydroxid, hergestellt werden.
  • Der Harnstoff Ij kann durch die Behandlung der Aminverbindung If mit entweder 1) einem Chlorformiat 1, wie Phenylchlorformiat, gefolgt von Umsetzung mit einem Amin 5; 2) einem Carbamoylchlorid 6 in Gegenwart eines Säurefängers, wie Diisopropylethylamin; oder 3) Umsetzung mit einem Isocyanat 7a (wobei Rc in Ii = H) hergestellt werden. Der entsprechende Thioharnstoff Ik kann durch Behandlung der Aminverbindung Ie mit einem Isothiocyanat 7b hergestellt werden.
  • Ra ist ausgewählt aus jenen Resten, die in der Definition von R6a eingeschlossen sind, sodass der Rest -C(=A)-Ra ein Acylrest in der Definition von R3 ist. Rb und Rc sind ausgewählt aus jenen Resten, die in der Definition von R7a und R8a eingeschlossen sind, sodass der Rest -C(=A)-N(Rb)(Rc) ein Acyl- oder Thioacylrest in der Definition von R3 ist.
  • Schema III
    • R2 = jedweder Rest wie definiert, der sich von Acyl unterscheidet
    • R3 = Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aralkyl oder gesättigter Heterocyclus
  • Figure 00230001
  • Schema III veranschaulicht ein Verfahren, das zur Herstellung von Il, das eine Verbindung der Formeln I oder II ist, verwendet werden kann, wobei R2 jedweder Rest wie definiert ist, der sich von Acyl unterscheidet, und der derartig ausgewählt ist, dass der Stickstoff, an den er angelagert ist, basisch ist, R3 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aralkyl oder ein gesättigter Heterocyclus ist. Die Ausgangsverbindungen Ik und Ic können durch geeignete Verfahren, die in den Schemen A, B und C beschrieben sind, hergestellt werden. Wie in Schema III gezeigt, wird die Aminverbindung Ik mit einem Aldehyd oder Keton 8 unter reduktiven Aminierungsbedingungen, vorstehend beschrieben, umgesetzt, um die Verbindung Il zu ergeben. Verbindung Il kann ebenfalls durch Behandlung einer Aminverbindung Ic, wobei R2 und R3 Wasserstoff sind, mit t-Butyl/t-Amylnitrit oder Natriumnitrit und einer Säure, wie HCl, H2SO4 in Gegenwart eines Kupfer(II)halogenids, um die Halogenverbindung vii zu ergeben, gefolgt von Umlagerung mit Amin 9 in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder dergleichen (siehe Lee et al., J. Heterocyclic Chemistry 22, 1621, 1985) hergestellt werden. Rd und Re sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl oder sind zusammen Alkylen oder Alkenylen, die sich zu einem 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring vervollständigen, sodass der Rest -CH(Rd)(Re) ein Rest in der Definition von R ist.
  • Schema IV
    • R2 = jedweder Rest wie definiert, der sich von Acyl unterscheidet
    • R3 = Aryl oder Heteroaryl
  • Figure 00240001
  • Wie in Schema IV gezeigt kann die Aminverbindung Ik, falls R2 jedweder Rest, wie definiert ist, der sich von Acyl unterscheidet, und derartig ausgewählt ist, das der Stickstoff, an welchen er angelagert ist, basisch ist, R3 ein Aryl oder Heteroaryl ist, mit einem Halogenphenyl oder halogenheteroaromatischen Rest 10 in Gegenwart eines Pd(0) Katalysators (siehe J. Am. Chem. Soc. 118, 7215, 1996) umgesetzt werden, um das Amin Il, das eine Verbindung der Formeln I oder II ist, mit den bestimmten Substituenten, die in diesem Schema beschrieben sind, zu ergeben. Die Ausgangsverbindung Il kann durch geeignete Verfahren, die in den Schemen A, B und C beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Schema V
    • R2 = jedweder Rest wie definiert
    • R3 = Heteroaryl
  • Figure 00240002
  • Wie in Schema V gezeigt kann die Aminverbindung Im, falls R2 jedweder Rest wie definiert ist, R3 ein heteroaromatischer Rest ist, falls erforderlich in Gegenwart einer Base, mit einer 2- Halogen-substituierten heteroaromatischen Verbindung 11 umgesetzt werden, wobei Qa zusammen mit Atomen, an welche sie gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 10- bis 12-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Rest (wie das Bilden von 2-Chlorpyridin, 2-Chlorpyrimidin oder 2-Chlorchinolin) bilden, um die Aminverbindung In zu geben, wobei In eine Verbindung der Formeln I oder II mit den bestimmten in diesem Schema beschriebenen Substituenten ist. Die Ausgangsverbindung Im kann durch geeignete Verfahren, die in den Schemen A, B und C beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Schema VI
    Figure 00250001
  • Wie in Schema VI gezeigt, kann die Thioharnstoffverbindung Io mit dem entsprechenden Amin 12 in Gegenwart von Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (BOP-chlorid), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP-Reagenz), [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorphosphat (HATU) und einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 3-Ethyl-e(dimethylamino)propylcarbodiimid (EDCI) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC) in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Dimethylaminopyridin in Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, umgesetzt werden, um Verbindung Ip zu bilden, die eine Verbindung der Formeln I oder II mit den bestimmten in diesem Schema beschriebenen Substituenten ist.
  • Alternativ kann Verbindung Io mit dem entsprechenden Amin 12 in Gegenwart eines Quecksilber(II)salzes, wie Quecksilberchlorid, oder durch andere in der Literatur bekannte Verfahren umgesetzt werden, um Ip zu bilden. Das Ausgangsmaterial Io kann durch geeignete Verfahren, die in den Schemen A, B und C oder Schema II beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Schema VII
    Figure 00260001
  • Wie in Schema VII gezeigt, kann das Amin Iq mit Diphenylcyanocarbonimidat 13 entweder allein oder in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natrium/Kaliumhexamethyldisilazid oder Dimethylaminopyridin in Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden, um die Zwischenverbindung Ir zu bilden, die mit dem Amin 14 umgesetzt werden kann, um Verbindung Is zu bilden, die eine Verbindung der Formeln I oder II mit den bestimmten in diesem Schema beschriebenen Substituenten ist. Das Ausgangsmaterial Iq kann durch geeignete Verfahren, die in den Schemen A, B und C beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Schema VIII
    Figure 00270001
  • Wie in Schema VIII gezeigt, kann Verbindung Iq mit entweder 15 oder 16 entweder allein oder in Gegenwart einer Base, Natriumhydrid, Natrium/Kaliumhexamethyldisilazid oder Dimethylaminopyridin in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden, um die Verbindungen It bzw. Iu zu bilden, die getrennt mit Amin 14 bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden können, um Verbindung Iv bzw. Iw zu bilden. Die Verbindungen Iv und Iw sind Verbindungen der Formeln I oder II mit den bestimmten in diesem Schema beschriebenen Substituenten. Das Ausgangsmaterial Iq kann durch geeignete Verfahren, die in den Schemen A, B und C beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Schema IX
    Figure 00280001
  • Wie in Schema IX gezeigt, kann Verbindung Ix unter Verwendung von zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0–55 °C reduziert werden oder mit Alkyl- oder Arylmetallderivaten, wie Alkyllithium oder Grignardreagenzien, in aprotischen Lösungsmitteln, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –78 °C bis 100 °C umgesetzt werden, um den Alkohol Iy zu erbringen. Der Alkohol Iy kann dann mit der Verbindung vi allein oder in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen, wie Natriumhydrid, Lithiiumhexamethyldisilazid oder Kalium-t-butoxid und dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und bei einer Temperatur von 0–100 °C umgesetzt werden, um die Verbindung Iaa zu geben.
  • Alternativ kann die Alkoholeinheit von Iy in eine Abgangsgruppe über Tosylierung oder Umwandlung in ein Halogenid überführt werden und dann mit Verbindung 18 allein oder in Gegenwart von Basen, wie Natriumhydrid, in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0–100 °C umgesetzt werden, um die Verbindung Ibb zu geben.
  • Nutzen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind immunsuppressive, entzündungshemmende, Anti-Allergie und Anti-Krebs-Mittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Tyrosinkinasen der Tec-Familie (insbesondere Emt) und sind somit bei der Behandlung, einschließlich Prävention und Therapie von Störungen, die mit der Tyrosinkinase der Tec-Familie in Zusammenhang stehen, insbesondere von mit Emt in Zusammenhang stehenden Störungen, nützlich. „Störungen, die mit der Tyrosinkinase der Tec-Familie in Zusammenhang stehen" sind jene Störungen, die sich aus anomaler Aktivität der Tyrosinkinasen der Tec-Familie ergeben, und/oder die durch die Inhibierung eines oder mehrerer dieser Enzyme gemindert werden. Verbindungen im erfindungsgemäßen Umfang inhibieren selektiv Emt und sind somit bei der Behandlung, einschließlich Prävention und Therapie von Störungen in einem Bereich, der mit der Aktivierung von Emt (z. B. entzündliche Störungen, allergische Störungen und Krebs) in Zusammenhang steht, nützlich. Zusätzlich zu Emt inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen andere Kinasen der Tec-Familie, einschließlich Btk, Txk, Tec und Bmx und sind bei der Behandlung von Störungen, die mit der Aktivierung dieser Kinasen der Tec-Familie in Zusammenhang stehen, nützlich. Derartige Störungen können durch Transplantatabstoßung; Induktion der Transplantationstoleranz; Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis und Osteoarthritis; Multiple Sklerose; chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), wie Emphysem; entzündliche Darmerkrankung, einschließlich ulcerativer Colitis und Morbus Crohn; Lupus (systemischer Lupus erythematosis); Transplantat-Wirt-Reaktion; T-Zell-vermittelter Hypersensensibilität-Erkrankung, einschließlich Kontaktüberempfindlichkeit, hypersensibilität (Spättyp) und Gluten-sensitive Enteropathie (Zöliakie); Psoriasis; Kontaktdermatitis (einschließlich jener aufgrund von giftigem Efeu); Hashimoto-Thyreoiditis; Sjögren-Syndrom; autoimmune Schildrüsenüberfunktion, wie Basedow-Krankheit; Addison-Krankheit (Autoimmunerkrankung der Nebennieren); polyglanduläre Autoimmunerkrankung (ebenfalls bekannt als polyglanduläres Autoimmunsyndrom); Autoimmun-Alopezie; perniziöse Anämie; Vitiligo; autoimmune Hypophysenvorderlappen-insuffizienz; Guillain-Barré-Syndrom; Diabetes (sowohl Typ I als auch Typ II); andere Autoimmunerkrankungen; Krebs, wie Leukämien und Lymphome; Glomerulonephritis; Serumkrankheit; Uticaria; allergische Erkrankungen, einschließlich Allergien der Atemwege (Asthma, Heuschnupfen, allergische Rhinitis) und Hautallergien; Skleracierma; Mycosis fungoides; akute entzündliche Reaktionen (wie akutes Atemnotsyndrom und ischämischen/Reperfusionsverletzungen); Dermatomyositis; Alopezie areata; chronische aktinische Dermatitis; Ekzem; Behcet-Erkrankung; palmoplantare Pustulose; Pyoderma gangrenum; Sezary-Syndrom; atopische Dermatitis; systemische Sklerose; und lokalisierte Sklerodermie beispielhaft erläutert werden, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • In einer besonderen Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der vorher erwähnten beispielhaften Störungen, ungeachtet ihrer Ätiologie nützlich, zum Beispiel zur Behandlung von Transplantatabstoßung, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, entzündlicher Darmerkrankung, Lupus, Transplantat-Wirt-Reaktion, T-Zell-vermittelter Hypersensibilität-Erkrankung, Psoriasis, Hashimoto-Thyreoiditis, Guillain-Barré-Syndrom, Krebs, Kontaktdermatitis, allergischer Erkrankung, wie allergische Rhinitis, Asthma, ischämischen oder Reperfusionsverletzungen, atopischer Dermatitis, ob mit den Tyrosinkinase der Tec-Familie in Zusammenhang stehend oder nicht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittel, umfassend mindestens eine der Verbindungen der Formeln I oder II, die in der Lage sind, eine Störung, die mit einer Proteintyrosinkinase in Zusammenhang steht, zu behandeln, in einer dafür wirksamen Menge, und einen pharmazeutisch verträgliches Träger oder Verdünnungsmittel bereit. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können andere therapeutische Mittel wie nachstehend beschrieben enthalten und können zum Beispiel durch Anwenden herkömmlicher fester oder flüssiger Träger oder Verdünnungsmittel, ebenso wie pharmazeutischer Zusatzstoffe einer Art, der für die gewünschte Verabreichung geeignet ist (zum Beispiel Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Aromastoffe usw.) gemäß Techniken, wie jenen, die auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannt sind, formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Formeln I und II können durch jedwedes geeignete Mittel, zum Beispiel oral, wie in Form von Tabletten, Kapseln, Granulatkörnern oder Pulvern; sublingual; buccal; parenteral, wie durch subcutane, intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Injektion- oder Infusionstechniken (z. B. als sterile injizierbare wässrige oder nicht wässrige Lösungen oder Suspensionen); nasal, wie durch einen Inhalationsspray; topisch, wie in Form einer Creme oder Salbe; oder rectal, wie in Form von Zäpfchen; in Einheitsdosierungsformulierungen, die nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen können zum Beispiel in einer Form verabreicht werden, die zur sofortigen Freisetzung oder verlängerten Freisetzung geeignet ist. Sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung kann durch die Verwendung von geeigneten Arzneimitteln, umfassend die vorliegenden Verbindungen oder besonders im Fall der verlängerten Freisetzung durch die Verwendung von Geräten, wie subcutane Implantate oder osmotischen Pumpen, erreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen können ebenfalls liposomal verabreicht werden.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen für die orale Verabreichung schließen Suspensionen, die zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, um Masse zu verleihen, Alginsäure oder Natriumalginat als ein Suspensionsmittel, Methylcellulose als ein Mittel zur Verstärkung der Viskosität und Süßstoffe oder Aromastoffe, wie jene auf dem Fachgebiet bekannten; und Tabletten mit sofortiger Freisetzung, welche zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Stärke, Magnesiumstearat und/oder Lactose und/oder andere Exzipienten, Bindemittel, Streckmittel, Zerfallshilfsmittel, Verdünnungsmittel und Schmiermittel, wie jene auf dem Fachgebiet bekannten, ein. Die vorliegenden Verbindungen können ebenfalls durch die Mundhöhle durch sublinguale und/oder buccale Verabreichung abgegeben werden. Formgegossene, gepresste oder gefriergetrocknete Tabletten sind beispielhafte Formen, die verwendet werden können. Beispielhafte Zusammensetzungen schließen jene ein, welche die vorliegende(n) Verbindung(en) mit sich schnell lösenden Verdünnungsmitteln, wie Mannitol, Lactose, Sucrose und/oder Cyclodextrinen formulieren. Ebenfalls eingeschlossen in derartige Formulierungen können Exzipienten mit hohem Molekulargewicht, wie Cellulose (Avicel) oder Polyethylenglycole (PEG), sein. Derartige Formulierungen können ebenfalls einen Exzipienten, der bei der Schleimhautadhäsion hilft, wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Natriumcarboxylmethylcellulose (SCMC), Maleinsäureanhydridcopolymer (z. B. Gantrez), und Mittel, um die Freisetzung zu kontrollieren, wie Polyacrylcopolymer (z. B. Carbopol 934), enthalten. Gleitmittel, Schmiermittel, Aromastoffe, Farbstoffe und Stabilisatoren können ebenfalls zur Erleichterung der Fabrikation und Verwendung zugegeben werden.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen für die nasale Aerosol- oder Inhalationsverabreichung schließen Lösungen in Kochsalz, die zum Beispiel Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel, Absorptionsförderer zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit und/oder andere löslichmachende Mittel oder Dispersionsmittel, wie jene auf dem Fachgebiet bekannten, enthalten können, ein.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung schließen injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die zum Beispiel, geeignete nicht toxische parenteral verträgliche Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel enthalten können, wie Mannitol, 1,3-Butandiol, Wasser, Ringerlösung, eine isotonische Natriumchloridlösung oder andere geeignete Dispersion- oder Netz- und Suspensionsmittel, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, und Fettsäuren, einschließlich Ölsäure ein.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung schließen Zäpfchen, die zum Beispiel einen geeigneten nicht reizenden Exzipienten enthalten können, wie Kakaobutter, synthetische Glyceridester oder Polyethylenglycole, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, aber im Anus flüssig werden und/oder sich lösen, um den Arzneistoff freizusetzen ein.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen für die topische Verabreichung schließen einen topischen Träger, wie Plastibase (Mineralöl geliert mit Polyethylenglycol) ein.
  • Die wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung kann durch einen Fachmann bestimmt werden und schließt beispielhafte Dosierungsmengen für einen erwachsenen Menschen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Wirkstoffs pro Tag ein, welche in einer einzigen Dosis oder in Form von einzelnen aufgeteilten Dosen, wie von 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden können. Es ist selbstverständlich, dass der spezifische Dosisspiegel und die Häufigkeit der Dosierung für jedes bestimmte Individuum variiert werden kann und von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Aktivität der spezifischen angewendeten Verbindung, der metabolischen Stabilität und Wirkungslänge jener Verbindung, der Spezies, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Ernährungsweise der Testperson, der Art und dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Ausscheidungsgeschwindigkeit der Arzneistoffkombination und dem Schweregrad des besonderen Zustands abhängen wird. Bevorzugte Testpersonen zur Behandlung schließen Tiere, am meisten bevorzugt Säugerspezies, wie Menschen und Haustiere, wie Hunde, Katzen und dergleichen ein, die Störungen, die mit Proteintyrosinkinase in Zusammenhang stehen, unterliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination miteinander und/oder anderen geeigneten Therapeutika, die bei der Behandlung von Störungen, die mit Tyrosinkinase der Tec-Familie in Zusammenhang stehen, kombiniert werden, wie Emt-Inhibitoren, die sich von jenen der vorliegenden Erfindung unterscheiden, entzündungshemmenden, antiproliferativen Mitteln, Chemotherapeutika, Immunsuppressoren, Anti-Krebs-Mitteln und cytotoxischen Mitteln.
  • Derartige beispielhafte andere Therapeutika schließen die Folgenden ein: Proteintyrosinkinase-Inhibitoren (wie jene in WO 00/62778 offenbarten), Cyclosporine (z. B. Cyclosporin A), CTLA4-Ig, LEA-29Y, Antikörper, wie anti-ICAM-3, anti-IL-2-Rezeptor (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, monoklonale Antikörper OKT3, Mittel, welche die Wechselwirkung zwischen CD40 und gp39 blockieren, wie für CD40 und/oder gp39 (d. h. CD 154) spezifische Antikörper, aus CD40 und gp39 konstruierte Fusionsproteine (CD40Ig und CD8gp39), Inhibitoren, wie Inhibitoren der nuklearen Translokation, der NF-kappa B Funktion, wie Deoxyspergualin (DSG), nicht steroide entzündungshemmende Arzneistoffe (NSAJDs), wie Ibuprofen, Steroide, wie Prednison oder Dexamethason, Goldverbindungen, antiproliferative Mittel, wie Methotrexat, FK506 (Tacrolimus, Prograf), Mycophenolat Mofetil, cytotoxische Arzneistoffe, wie Azathiprin und Cyclophosphamid, Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren, Antihistamine, p38-MAPK-Inhibitoren, LTD4-Inhibitoren, wie Zafirlukast (ACCOLATE) und Montelukast (SINGULAIR), TNF-α-Inhibitoren, wie Tenidap, anti-TNF Antikörper oder löslicher TNF Rezeptor, wie Etanercept (Enbrel), Rapamycin (Sirolimus oder Rapamune), Leflunimid (Arava) und Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Inhibitoren, wie Celecoxib (Celebrex) und Rofecoxib (Vioxx) oder Derivate davon, und die PTK-Inhibitoren, die in den folgenden US-Patentanmeldungen offenbart werden; Seriennr. 60/056,770, eingereicht am 25.08.97 (Anwaltaktennr. QA202*), Seriennr. 60/069,159, eingereicht am 09.12.97 (Anwaltaktennr. QA202a*), Seriennr. 09/097,338, eingereicht am 15.06.98 (Anwaltaktennr. QA2G2b), Seriennr. 60/056,797, eingereicht am 25.08.97 (Anwaltaktennr. QA205*), Seriennr. 09/094,797, eingereicht am 15.06.98 (Anwaltaktennr. QA205a), Seriennr. 60/065,042, eingereicht am 10.11.97 (Anwaltaktennr. QA207*), Seriennr. 09/173,413, eingereicht am 15.10.98, (Anwaltaktennr. QA207a), Seriennr. 60,076,789, eingereicht am 4/3/98 (Anwaltaktennr. QA208*) und Seriennr. 09,262,525, eingereicht am 04.03.99 (Anwaltaktennr. QA208a). Siehe die folgenden Dokumente und hierin zitierten Referenzen: Hollenbaugh, D., Douthwright, J, McDonald, V. und Aruffo, A., „Cleavable CD40Ig fusion proteins und the binding to sgp39", J. Immunol. Methods (Netherlands), 188(1), S. 1–7 (15. Dez. 1995); Hollenbaugh, D., Grosmaire, L. S., Kullas, C. D., Chalupny, N. J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R. J., Stamenkovic, L, Ledbetter, J. A. und Aruffo, A., „The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family is a ligand for the CD40 receptor, expression of a soluble form of gp39 with B cell co-stimulatory activity", EMBO J (England), 11(12), S. 4313–4321 (Dez. 1992); und Moreland, L. W. et al., „Treatment of rheumatoid arthritis with a recominant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein, New England J. of Medicine, 337(3), S. 141–147 (1997).
  • Beispielhafte Klassen für Anti-Krebs-Mittel und cytotoxische Mittel schließen Alkylierungsmittel, wie Stickstoffyperite, Alkylsulfonate, Nitrosoharnstoffe, Ethylenimine und Triazene; Antimetaboliten, wie Folatantagonisten, Purinanaloga und Pyrimidinanaloga; Antibiotika, wie Anthracycline, Bleomycine, Mitomycin, Dactinomycin und Plicamycin; Enzyme, wie L-Asparaginase; Farnesylproteintransferase-Inhibitoren; hormonale Mittel, wie Glucocorticoide, Östrogene/Antiöstrogene, Androgene/Antiandrogene, Progestine und luteinisierende Hormon-freisetzende Hormonantagonisten, Octreotidacetat; Microtubulusunterbrechende Mittel, wie Ecteinascidine oder ihre Analoga und Derivate; Microtubulusstabilisierende Mittel, wie Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxoter®), und Epothilone A–F oder ihre Analoga oder Derivate; von Pflanzen abgeleitete Produkte, wie Vincaalkaloide, Epipodophyllotoxine, Taxane; und Topoisomerase-Inhibitoren; Prenyl-Proteintransferase-Inhibitoren; und verschiedenartige Mittel, wie Hydroxyharnstoff, Procarbazin, Mitotan, Hexamethylmelamin, Platin-Koordinationskomplexe, wie Cisplatin und Carboplatin; und andere Mittel, die als Anti-Krebs-Mittel und cytotoxische Mittel verwendet werden, wie Modifikatoren der biologischen Reaktion, Wachstumsfaktoren; Immunmodulatoren und monoclonale Antikörper ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit Strahlungstherapie verwendet werden.
  • Repräsentative Beispiele dieser Klassen für Anti-Krebs-Mittel und cytotoxische Mittel schließen Mechlorethaminhydrochlorid, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan, Ifosfamid, Busulfan, Carmustin, Iomustin, Semustin, Streptozocin, Thiotepa, Dacarbazin, Methotrexat, Thioguanin, Mercaptopurin, Fludarabin, Pentastatin, Cladribin, Cytarabin, Fluoruracil, Doxorubicinhydrochlorid, Daunorubicin, Idarabicin, Bleomycinsulfat, Mitomycin C, Actinomycin D, Safracine, Saframycine, Chinocarcine, Discodermolide, Vincristin, Vinblastin, Vinorelbintartrat, Etoposid, Teniposid, Paclitaxel, Tamoxifen, Estramustin, Estramustinphosphat-Natrium, Flutamid, Buserelin, Leuprolid, Pteridine, Diyneses, Levamisol, Aflacon, Interferon, Interleukine, Aldesleukin, Filgrastim, Sargramostim, Rituximab, BCG, Tretinoin, Irinotecanhydrochlorid, Betamethoson, Gemcitabinhydrochlorid, Altretamin und Topoteca und jedwede Analoga oder Derivate davon ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Bevorzugte Mitglieder dieser Klassen schließen Paclitaxel, Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Mitomycin C, Ecteinascidin 743, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 6-Mercaptopurin, Gemcitabin, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivatie, wie Etoposid, Etoposidphosphat oder Teniposid, Melphalan, Vinblastin, Vincristin, Leurosidin, Vindesin und Leurosin ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Beispiele für Anti-Krebs-Mittel und andere cytotoxische Mittel schließen die folgenden ein: Epothilonderivative, wie in US. Seriennr. 09/506,481, eingereicht am 17. Februar 2000 (Anwaltaktennr. LD186) gefunden; Deutsche Patentnr. 4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 und WO 00/00485; Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitoren, wie in WO 99/24416 gefunden; und Prenyl-Proteintransferase-Inhibitoren, wie in WO 97/30992 und WO 98/54966 gefunden.
  • Die vorstehenden anderen Therapeutika können, falls sie in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen angewendet werden, zum Beispiel in jenen Mengen verwendet werden, wie sie in der Physicians' Desk Reference (PDR) angegeben sind oder wie anderweitig durch einen Fachmann bestimmt wird.
  • Verbindungen im Umfang der vorliegenden Erfindung können auf die inhibitorische Aktivität für Tyrosinkinase der Tec-Familie durch Verwenden von Verfahren, wie jene die von Hawkins, J. und Marcy, A. Prot. Express. Purif. 2001, 22, 211–219 beschrieben werden, getestet werden, durch Anwendung von für Fachleute gängig bekannten Modifikationen.
  • Die folgenden Beispielverbindungen sind Inhibitoren für die Tyrosinkinase der Tec-Familie (insbesondere Emt Inhibitoren) und veranschaulichen erfindungsgemäße Ausführungsformen. Von diesen Beispielen ist nicht beabsichtigt, dass sie den Umfang der Ansprüche beschränken. Verbindungen der Beispiele werden durch das Beispiel und den Schritt, in dem sie hergestellt werden, identifiziert (zum Beispiel benennt „1A" die Titelverbindung von Schritt A von Beispiel 1), oder lediglich durch das Beispiel, wo die Verbindung die Titelverbindung des Beispiels ist (zum Beispiel benennt „ 2" die Titelverbindung von Beispiel 2).
  • Beispiel 1 N-[5-[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(N,N-dimethylamino)benzamid
    Figure 00360001
  • A. 3-[(2-Aminothiazol-5-yl)thio]benzoesäuremethylester
    Figure 00360002
  • Eine 4,37 M Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (10 ml, 43,7 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension aus 2-Amino-5-bromthiazolhydrochlorid (2,16 g, 10 mmol) und 3-Carboxythiophenol (1,85 g, 12 mmol) in Methanol (75 ml) bei 0–5 °C gegeben. Man ließ die Lösung 2 Std. lang auf Raumtemperatur (Rt) erwärmen, und eine 4 M Lösung aus Wasserstoffchlorid in Dioxan (15 ml, 60 mmol) wurde zugegeben. Die Suspension wurde über Nacht bei Rt gerührt und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mit ges. wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) verdünnt. Der gefällte Feststoff wurde filtriert und mit Wasser (20 ml, 5 ×) und Ether (20 ml, 5 ×) gewaschen. Der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum bei 60 °C getrocknet, um die Titelverbindung (1,97 g, 75 %) zu erhalten.
  • B. 3-[[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]thiazol-5-yl]thio]benzoesäuremethylester
    Figure 00360003
  • Di-t-butylcarbonat (4,36 g, 20 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-5-[(3-carbomethoxyphenyl)thio]thiazol (1,33 g, 5 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (62 mg, 0,5 mmol) in THF (120 ml) gegeben. Die Lösung wurde 6 Std. lang bei Rt gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Elution mit 10 % EtOAc in Hexan, gefolgt von 25 % EtOAc in Hexan erbrachte ein Gemisch der Titelverbindung und dem entsprechenden Bis(tert-butoxycarbonyl)amino-Addukt (1,8 g) als ein Öl.
  • C. 3-[[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]thiazol-5-yl]thio]benzoesäure
    Figure 00370001
  • Eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (50 ml, 50 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 2-tert-Butoxycarbonylamino-5-[(3-carbomethoxyphenyl)thio]thiazol (1,8 g, (kontaminiert mit Bis(tert-butoxycarbonyl)amino-Addukt)) in ein Methanol-THF Gemisch (160 ml, 3 : 1) gegeben. Die Lösung wurde 24 Std. lang bei Rt gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2 N wässriger HCl (30 ml) angesäuert, und die Suspension wurde mit Dichlormethan-Methanolgemisch (120 ml, 3 1, 2 ×) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (1,32 g, 75 % Gesamtausbeute aus Beispiel 1, Teil A) als einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten.
  • D. 5-[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl]thio]thiazol-2-ylcarbaminsäure-1,1-(dimethylethyl)ester
    Figure 00370002
  • Eine Suspension aus 2-tert-Butoxycarbonylamino-5-[(3-carboxyphenyl)thio]thiazol (528 mg, 1,5 mmol), N-Acetylpiperazin (239 mg, 1,87 mmol), Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimidhydrochlorid (400 mg, 2 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (272 mg, 2 mmol) und Diisopropylethylamin (560 μl, 4 mmol) in THF (20 ml) wurde 2 Std. lang auf 55 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Rt gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, mit 2 % Methanol in Dichlormethan, gefolgt von 5 % Methanol in Dichlormethan eluiert, um die Titelverbindung (400 mg, 58 %) als einen weißen Schaum zu erhalten.
  • E. 4-Acetyl-1-[3-[(2-aminothiazol-5-yl)thio]benzoyl]piperazin
    Figure 00380001
  • Eine Lösung aus 2-tert-Butoxycarbonylamino-5-[(3-N-acetylpiperazinylcarboxamidophenyl)thio]-thiazol (400 mg, 0,87 mmol) in Trifluoressigsäure (6 ml) wurde 2 Std. lang bei Rt gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und ges. wässriger Natriumbicarbonatlösung (20 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter verringertem Druck konzentriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (300 mg, 95 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • F. N-[5-[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(N,N-dimethylamino)benzamid
    Figure 00380002
  • Eine gerührte Suspension aus 2-Amino-5-[(3-N-acetylpiperazinylcarboxamidophenyl)thio]thiazol (30 mg, 0,08 mmol), und 4-N,N-Dimethylaminobenzoylchlorid (45,6 mg, 0,25 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde auf 0 °C gekühlt und mit Pyridin (130 μl) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Lösung wurde 2 Std. lang bei Rt gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von automatisierter präparativer Umkehrphasen-HPLC (Bedingungen: YMC S5 ODS A 20 × 100 mm Säule, 15 min Gradient ausgehend von 10 % Lösungsmittel B (90 % MeOH, 10 % H2O, 0,1 % TFA) und 90 % Lösungsmittel A (10 % MeOH, 90 % H2O, 0,1 % TFA) bis 90 % Lösungsmittel B und 10 % Lösungsmittel A, Flussgeschwindigkeit 20 ml/min, λ = 220 nM) gereinigt, um die Titelverbindung (8,7 mg, 21 %) als einen gelben Feststoff zu erhalten: (M + H)+ = 510,27.
  • Beispiel 2 4-Acetyl-1-[5-[[2-[N-(6-brompyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]thio]-2-methylbenzoyl]piperazin
    Figure 00390001
  • A. N-[[N-(6-Brompyridin-2-yl)amino]thioxo]benzamid
    Figure 00390002
  • Eine Lösung aus 2-Amino-6-brompyridin (3 g, 17,34 mmol) und Benzoylisothiocyanat (2,3 ml, 17,34 mmol) in Aceton (30 ml) wurde 35 min lang bei Rt gerührt. Die Suspension wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, mit Wasser (150 ml) verdünnt und einige min lang gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben, um die Titelverbindung (4,99 g, 86 %) als einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten.
  • B. N-(6-Brompyridin-2-yl)thioharnstoff
    Figure 00390003
  • Eine Suspension aus 2-Brom-6-benzoylthioureidopyridin (4,99 g, 14,84 mmol) in 10 % wässriger Natriumhydroxidlösung (10,4 ml, 26 mmol) wurde 10 min lang bei Rt und dann unter Rückfluss zusätzliche 10 min lang gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und mit 1 N wässriger HCl Lösung auf pH 4,0 angesäuert und dann mit ges. wässriger Kaliumbicarbonatlösung auf pH 8,5 eingestellt. Das Gemisch wurde einige min lang bei 0 °C gerührt, und der Niederschlag wurde filtriert, einige Male mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet, um die Titelverbindung (3,23 g, 94 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • C. 6-Brom-N-(2-thiazolyl)pyridin-2-amin
    Figure 00400001
  • Eine Suspension aus 2-Brom-6-thioureidopyridin (3 g, 12,92 mmol) und Chloracetaldehyd (3,28 ml, 25,85 mmol) in Ethanol (27 ml) und Wasser (7 ml) wurde unter Rückfluss 4,75 Std. lang erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit 1 N wässriger NaOH Lösung bei 0 °C verdünnt, 10 min lang gerührt, und der pH wurde dann auf 8,5 durch Zugabe von 6 N wässriger HCl Lösung eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, einige Male mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet, um die Titelverbindung (3,17 g, 96 %) als einen hellgelben Feststoff zu erhalten.
  • D. 6-Brom-N-(5-brom-2-thiazolyl)pyridin-2-amin
    Figure 00400002
  • Eine Lösung aus Brom (1,1 ml, 20,9 mmol) in Essigsäure (15 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 2-[(6-Brom-2-pyridinyl)amino]thiazol (2,68 g, 10,46 mmol) in Essigsäure (23 ml) bei 40 °C gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 3 Std. lang bei Rt gerührt. Das Gemisch wurde mit wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung (60 ml) bei 0 °C verdünnt und einige min lang gerührt. Der gefällte Feststoff wurde filtriert, einige Male mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet, um die Titelverbindung (3,28 g, 94 %) als einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten.
  • E. 5-[[2-[N-(6-Brompyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]thio]-2-methylbenzoesäure
    Figure 00400003
  • Eine Suspension aus 2-[(6-Brom-2-pyridinyl)amino]-5-bromthiazol (100 mg, 0,3 mmol), 3-Carboxy-4-methylthiophenol (170 mg, 0,98 mmol) und Natriummethoxid (210 μl, 25 % Gew./Gew. Lösung in Methanol, 0,9 mmol) in Methanol (4,9 ml) und THF (2 ml) wurde 5,5 Std. lang auf 54 °C erhitzt. Zusätzliche Natriummethoxidlösung (1,42 ml) wurde in Portionen über einen Zeitraum von 5 Std. zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Std. lang 54 °C erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1 N wässriger HCl Lösung bei 0 °C verdünnt und einige Minuten lang gerührt. Der gefällte Feststoff wurde filtriert, einige Male mit Wasser und Ether gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Verreiben mit Ether erbrachte die Titelverbindung (103 mg, 81 %) als einen cremefarbenen Feststoff.
  • F. 4-Acetyl-1-[5-[[2-[N-(6-Brompyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]thio]-2-methylbenzoyl]piperazin
    Figure 00410001
  • Eine Suspension aus 2-[(6-Brom-2-pyridinyl)amino]-5-(3-carboxy-4-methylphenyl-1-thio)thiazol (103 mg, 0,24 mmol), N-Acetylpiperazin (37,2 mg, 0,29 mmol), Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimidhydrochlorid (55,6 mg, 0,29 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (39,5 mg, 0,29 mmol) und Diisopropylethylamin (130 μl, 0,72 mmol) in THF (10,5 ml) wurde 1 Std. lang auf 58 °C erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Elution mit 1 % Methanol in Dichlormethan, gefolgt von 2 % und 4 % Methanol in Dichlormethan erbrachte die Titelverbindung (110 mg, 86 %) als einen gelben Feststoff Massenspektrum (M + H)+ = 533,89.
  • Beispiel 3 4-Acetyl-1-[5-[[2-[N-(2-pyridinyl)amino]thiazol-5-yl]thio]-2-methylbenzoyl]piperazin
    Figure 00410002
  • A. N-[[N-(2-Pyridinyl)amino]thioxo]benzamid
    Figure 00410003
  • Dieses Material wurde durch ein zu Beispiel 2, Teil A, analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 2-Aminopyridin verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen ockerfarbenen Feststoff (100 %) zu geben.
  • B. N-(2-Pyridinyl)thioharnstoff
    Figure 00420001
  • Dieses Material wurde durch ein zu Beispiel 2, Teil B, analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass die in Beispiel 3, Teil A, beschriebene Verbindung verwendet wurde, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (73 %) zu geben.
  • C. N-(2-Thiazolyl)-2-pyridinamin
    Figure 00420002
  • Beispiel 3C wurde durch ein zu Beispiel 2C analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass die in Beispiel 3, Teil B, beschriebene Verbindung verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff (79 %) zu geben.
  • D. N-(5-Bromthiazol-2-yl)-2-pyridinamin
    Figure 00420003
  • Beispiel 3D wurde durch ein zu Beispiel 2D analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass die in Beispiel 3, Teil C, beschriebene Verbindung verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff (95 %) zu geben.
  • E. 2-Methyl-5-[[2-[N-(2-pyridinyl)amino]thiazol-5-yl]thio]benzoesäure
    Figure 00430001
  • Beispiel 3E wurde durch ein zu Beispiel 2E analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass die in Beispiel 3, Teil D, beschriebene Verbindung verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen blassbraunen Feststoff (84 %) zu ergeben.
  • F. 4-Acetyl-1-[5-[[2-[N-(2-pyridinyl)amino]thiazol-5-yl]thio]-2-methylbenzoyl]piperazin
    Figure 00430002
  • Beispiel 3F wurde durch ein zu Beispiel 2F analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass die in Beispiel 3, Teil E, beschriebene Verbindung verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 454,11.
  • Beispiel 4 4-Acetyl-1-[3-[[2-[N-(6-Brompyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]thio]benzoyl]piperazin
    Figure 00430003
  • A. 3-[[2-[N-(6-Brompyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]thio]benzoesäure
    Figure 00430004
  • Beispiel 4A wurde durch ein zu Beispiel 2E analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 3-Carboxythiophenol an Stelle von 3-Carboxy-4-methylthiophenol verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben.
  • B. 4-Acetyl-1-[3-[[2-[N-(6-brompyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]thio]benzoyl]piperazin
    Figure 00440001
  • Beispiel 4B wurde durch ein zu Beispiel 2F analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass die in Beispiel 4, Teil A, beschriebene Verbindung verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen hell pfirsichfarbenen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 520,13
  • Beispiel 5 4-Acetyl-1-[3-[[2-[N-(2-pyridinyl)amino]thiazol-5-yl]thio]benzoyl]piperazin
    Figure 00440002
  • A. 3-[[2-[N-(2-Pyridinyl)amino]thiazol-5-yl]thio]benzoesäure
    Figure 00440003
  • Beispiel 5A wurde durch ein zu Beispiel 2E analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass die in Beispiel 3, Teil D, beschriebene Verbindung und 3-Carboxythiophenol an Stelle von 3-Carboxy-4-methylthiophenol verwendet wurden, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben.
  • B. 4-Acetyl-1-[3-[[2-[N-(2-pyridinyl)amino]thiazol-5-yl]thio]benzoyl]piperazin
    Figure 00440004
  • Beispiel 5B wurde durch ein zu Beispiel 2F analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass die in Beispiel 5, Teil A, beschriebene Verbindung verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 440,3.
  • Beispiel 6 4-Acetyl-1-[3-[[2-[N-(6-methylpyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]thio]benzoyl]piperazin
    Figure 00450001
  • Beispiel 6 wurde durch ein zu Beispiel 2 analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 2-Amino-6-methylpyridin an Stelle von 2-Amino-6-brompyridin in Beispiel 2A und 3-Carboxythiophenol an Stelle von 3-Carboxy-4-methylthiophenol in Beispiel 2E verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 454,11.
  • Beispiel 7 4-Acetyl-1-[3-[[2-[N-(5-brom-6-methylpyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]thio]benzoyl]piperazin
    Figure 00450002
  • Beispiel 7 wurde durch ein zu Beispiel 2 analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 2-Amino-5-brom-6-methylpyridin an Stelle von 2-Amino-6-brompyridin in 5 Beispiel 2A und 3-Carboxythiophenol an Stelle von 3-Carboxy-4-methylthiophenol in Beispiel 2E verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 534.
  • Beispiel 8 4-Acetyl-1-[3-[[2-[N-(2-chinolinyl)amino]thiazol-5-yl]thio]benzoyl]piperazin
    Figure 00450003
  • Beispiel 8 wurde durch ein zu Beispiel 2 analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 2-Aminochinolin an Stelle von 2-Amino-6-brompyridin in Beispiel 2A und 3-Carboxythiophenol an Stelle von 3-Carboxy-4-methylthiophenol in Beispiel 2E verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 490,08.
  • Beispiel 9 4-Acetyl-1-[3-[[2-[N-(2-pyridinyl)amino]thiazol-5-yl]thio]-4-methylbenzoyl]piperazin
    Figure 00460001
  • Beispiel 9 wurde durch ein zu Beispiel 2 analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 2-Aminopyridin an Stelle von 2-Amino-6-brompyridin in Beispiel 2A und 3-Carboxy-6-methylthiophenol an Stelle von 3-Carboxy-4-methylthiophenol in Beispiel 2E verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 454,13.
  • Beispiel 10 4-Acetyl-1-[3-[[2-[N-[6-(1-piperidinyl)pyridin-2-yl]amino]thiazol-5-yl]thio]benzoyl]piperazin
    Figure 00460002
  • Eine Lösung aus Beispiel 4 (30 mg, 0,058 mmol), Piperidin (86 μl, 0,87 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (7,1 mg, 0,058 mmol) in Pyridin (300 μl) wurde 8,75 Std. lang in einem verschlossenen Fläschchen unter Stickstoff auf 134 °C erhitzt. Das meiste Pyridin wurde auf einem Speed-Vak bei 40 °C entfernt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von automatisierter präparativer Umkehrphasen-HPLC (Bedingungen: YMC S5 ODS A 20 × 100 mm Säule, 15 min Gradient, ausgehend von 10 % Lösungsmittel B (90 % MeOH, 10 % H2O, 0,1 % TFA) und 90 % Lösungsmittel A (10 % MeOH, 90 % H2O, 0,1 % TFA) bis 90 % Lösungsmittel B und 10 % Lösungsmittel A, Flussgeschwindigkeit 20 ml/min, λ = 220 nM) gereinigt, um die Titelverbindung (25,2 mg, 68 %) als einen hellbraunen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiele 11 bis 22
  • Allgemeines Verfahren
  • Polymer-unterstütztes Diisopropylethylamin (37,6 mg, 0,124 mmol) wurde in jede Vertiefung eines Mini-Block-Reaktors mit 48 Vertiefungen verteilt. Eine 0,087 M Lösung des geeigneten Amins in einem THP-DMF Gemisch (1 ml, 9 : 1) wurde zu jeder Vertiefung unter Verwendung des TECAN Liquidhandlers gegeben. Eine Lösung der in Verfahren 3E beschriebenen Carbonsäure (10 mg, 0,029 mmol), Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimidhydrochlorid (6,71 mg, 0,035 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (4,76 mg, 0,035 mmol) in einem THF-DMF Gemisch (1 ml, 4 : 1) wurde zu jeder Vertiefung unter Verwendung des TECAN Liquidhandling gegeben. Der Mini-Block wurde verschlossen und 5 Std. lang mechanisch bei 60 °C und zusätzliche 16 Std. lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Polystyrol-unterstütztes Methylisocyanatharz (109,5 mg, Novabiochem) wurde zu jeder Vertiefung gegeben, und das Schütteln wurde 16 Std. lang bei Raumtemperatur fortgeführt. Jedes Umsetzungsgemisch wurde auf Kationenaustauscherkartuschen (CUBCX1HL, Größe: 500 mg/3 ml, United Chemical Technologies) beladen und aufeinander folgend mit THF (8 ml), MeOH (8 ml), und 0,2 N Ammoniak in MeOH (4 ml) eluiert. Fraktionen, die Produkte enthalten, wurden unter Verwendung einer Speed-Vak konzentriert. Rückstände wurden in einem THF-DMF Gemisch (9 : 1) gelöst und durch Anionenaustauscherkartuschen (CHQAXI, Größe: 500 mg/3 ml, United Chemical Technologies) passiert und mit MeOH (2 ml) eluiert. Fraktionen, die Produkte enthalten, wurden unter Verwendung einer Speed-Vak konzentriert, um die Beispiele 11–22 zu geben.
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Beispiel 23 N-[5-[[5-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-2-methylphenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(N,N-dimethylamino)benzamid
    Figure 00490002
  • A. 3-[(2-Aminothiazol-5-yl)thio]-4-methylbenzoesäuremethylester
    Figure 00490003
  • Eine 4,37 M Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (4,75 ml, 20,76 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension aus 2-Amino-5-bromthiazolhydrobromid (1,25 g, 4,8 mmol) und 3-Carboxy-6-methyl-thiophenol (0,74 g, 4,4 mmol) in Methanol (75 ml) bei 0–5 °C gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei 75 °C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und dann mit wässriger HCl Lösung angesäuert. Der gefällte braune Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Carbonsäure (1,15 g) zu erhalten. Eine Lösung aus dieser Säure in MeOH, 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan und konz. H2SO4 (20 Tropfen) wurde unter Rückfluss 3 Tage lang erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und ges. wässr. NaHCO3 Lösung aufgeteilt. Der EtOAc Extrakt wurde mit ges. wässr. NaHCO3 Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (1 g, 81 %) als einen gelblich-braunen Feststoff zu ergeben.
  • B. 3-[[2-[[4-(N,N-Dimethylamino)benzoyl]amino]thiazol-5-yl]thio]-4-methylbenzoesäuremethylester
    Figure 00500001
  • Eine Suspension aus Verbindung A (1 g, 3,6 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminobenzoylchlorid (1,31 g, 7,1 mmol) in Dichlormethan (25 ml) und Pyridin (1 ml) wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches 4-N,N-Dimethylaminobenzoylchlorid (500 mg, 2,72 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Der Dichlormethanextrakt wurde mit 1 N wässr. HCl Lösung, ges. wässr. NaHCO3 Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • C. 3-[[2-[[4-(N,N-Dimethylamino)benzoyl]amino]thiazol-5-yl]thio]-4-methylbenzoesäure
    Figure 00500002
  • Eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (25 ml, 25 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der rohen Verbindung B in Methanol gegeben. Die Lösung wurde 72 Std. lang bei Rt gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Der wässrige Extrakt wurde mit 1 N wässriger HCl Lösung angesäuert, und der gefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung C (850 mg, 58 %) als einen braunen Feststoff zu ergeben.
  • D. N-[5-[[5-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-2-methylphenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(N,N-dimethylamino)benzamid
    Figure 00500003
  • Eine Suspension aus Verbindung C (380 mg, 0,92 mmol), N-Acetylpiperazin (236 mg, 1,84 mmol), Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimidhydrochlorid (350 mg, 1,8 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (250 mg, 1,8 mmol) und Diisopropylethylamin (1 ml, 7,1 mmol) in THF (20 ml) wurde über Nacht auf 66 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Rt gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von automatisierter präparativer Umkehrphasen-HPLC (Bedingungen: YMC S5 ODS A 20 × 100 mm Säule, 15 min Gradient ausgehend von 10 % Lösungsmittel B (90 % MeOH, 10 % H2O, 0,1 % TFA) und 90 % Lösungsmittel A (10 % MeOH, 90 % H2O, 0,1 % TFA) bis 90 % Lösungsmittel B und 10 % Lösungsmittel A, Flussgeschwindigkeit 20 ml/min, λ = 220 nM) gereinigt, um die Titelverbindung (73 mg, 15 % Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu erhalten: Massenspektrum (M + H)+ = 524,14.
  • Beispiel 24 N-[5-[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-4-methylphenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(N,N-dimethylamino)benzamid
    Figure 00510001
  • Verbindung 24 wurde durch ein zu Beispiel 23 analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 3-Carboxy-4-methylthiophenol an Stelle von 3-Carboxy-6-methylthiophenol in Beispiel 23 A subsituiert wurde, um die Titelverbindung 24 als einen orangen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 524,11.
  • Beispiel 25 N-[5-[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-4,5-dimethylphenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(N,N-dimethylamino)benzamid
    Figure 00510002
  • Beispiel 25 wurde durch ein zu Beispiel 23 analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 3-Carboxy-6-methylthiophenol in Beispiel 23A durch 3-Carboxy-4,5-dimethylthiophenol ausgetauscht wurde, um die Titelverbindung als einen helllachsfarbenen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 538,33.
  • Beispiel 26 N-[5-[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-4-aminophenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(N,N-dimethylamino)benzamid
    Figure 00520001
  • Beispiel 26 wurde durch ein zu Beispiel 23 analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 3-Carboxy-6-methylthiophenol in Beispiel 23A durch 3-Carboxy-4-acetamido-thiophenol ausgetauscht wurde, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 525,21.
  • Beispiel 27 N-[5-[[5-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-2,4-dimethylphenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(N,N-dimethylamino)benzamid
    Figure 00520002
  • Beispiel 27 wurde durch ein zu Beispiel 23 analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 3-Carboxy-6-methylthiophenol in Beispiel 23 A durch 3-Carboxy-4,6-dimethylthiophenol ausgetauscht wurde, um die Titelverbindung als einen hellbernsteinfarbenen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 538,44.
  • Beispiel 28 N-[5-[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-4-hydroxyphenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(N,N-dimethylamino)benzamid
    Figure 00520003
  • Beispiel 28 wurde durch ein zu Beispiel 23 analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 3-Carboxy-6-methylthiophenol in Beispiel 23A durch 3-Carboxy-4-hydroxy-thiophenol ausgetauscht wurde, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 526,45.
  • Beispiel 29 N-[5-[[5-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-2,4-dimethylphenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(1,1-dimethylethyl)benzamid
    Figure 00530001
  • Beispiel 29 wurde durch ein zu Beispiel 23 analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 3-Carboxy-6-methylthiophenol in Beispiel 23A mit 3-Carboxy-4,6-dimethylthiophenol substituiert wurde und dass 4-N,N-Dimethylaminobenzoylchlorid in Beispiel 23B durch 4-tert-Butylbenzoylchlorid ausgetauscht wurde, um die Titelverbindung als einen bernsteinfarbenen Feststoff zu geben: Massenspektrum (M + H)+ = 551,12.
  • Beispiel 30 4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[5-[[5-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]-2,4-dimethylphenyl]thio]thiazol-2-yl]benzamid
    Figure 00530002
  • Beispiel 30 wurde durch ein zu Beispiel 23 analoges Verfahren hergestellt, mit Ausnahme dass 3-Carboxy-6-methylthiophenol in Beispiel 23A mit 3-Carboxy-4,6-dimethylthiophenol substituiert wurde, dass 4-N,N-Dimethylaminobenzoylchlorid in Beispiel 23B durch 4-t-Butylbenzoylchlorid ausgetauscht wurde und dass N-Acetylpiperazin in Beispiel 23D durch 4-Hydroxypiperidin ausgetauscht wurde, um die Titelverbindung als einen bernsteinfarbenen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (M + H)+ = 524,32.
  • Beispiel 31 N-[5-[[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl]methoxy]methyl]thiazol-2-yl]-4-(1,1-dimethylethyl)benzamid
    Figure 00540001
  • A. 2-[N-[4-(1,1-Dimethylethyl)benzoyl]amino]thiazol-5-carbonsäureethylester
    Figure 00540002
  • Eine Lösung aus Ethyl-2-ammothiazol-5-carboxylat (0,52 g, 3,0 mmol), 4-t-Butylbenzoylchlorid (1,3 ml, 6,7 mmol) und Pyridin (1,2 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde 1,25 Std. lang bei 0 °C gerührt. Sie wurde dann mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit wässriger HCl (1 N), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat gab Filtration und Konzentration im Vakuum ein burgunderrotes Öl. Verreiben mit Hexan erbrachte das gewünschte Amid als einen hellbraunen Feststoff (0,88 g, 88 % Ausbeute): LC/MS RT = 3,85 min; Massenspektrum (M + H)+ = 333,16.
  • B. 4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[(5-hydroxymethyl)thiazol-2-yl]benzamid
    Figure 00540003
  • Zu einer hellbraunen Suspension aus Ethyl-2-[[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)carbonyl]amino]-thiazol-5-carboxylat (0,88 g, 2,6 mmol) in Tetrahydrofuran (7,0 ml) unter Stickstoff bei 0 °C wurde tropfenweise Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF, 10,6 ml) gegeben. Nach 1,75 Std. wurde Eis zugegeben, gefolgt von 1 N wässriger HCl. Das Gemisch wurde unter Verwendung von Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt als einen hellgelben Feststoff (0,73 g, 95 % Ausbeute) zu ergeben: LC/MS RT = 3,11 min; Massenspektrum (M + H)+ = 291,13.
  • C. 4-Acetyl-1-(3-chlormethyl)benzoylpiperazin
    Figure 00550001
  • Zu einer Lösung aus 3-Chlormethylbenzoylchlorid (5,34 g, 28,2 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde eine Lösung aus 1-Acetylpiperazin (7,30 g, 57,0 mmol) in Dichlormethan (25 ml) über 10 min hinweg bei 0 °C gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 0 °C und eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Während dem Umsetzungszeitraum wurde das Gemisch trüb. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, 1 N HCl, Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab das gewünschte Produkt (7,92 g, 100 %) als ein blass gelbes viskoses Öl: LC/MS RT = 0,92 min; Massenspektrum (M + H)+ = 281,19.
  • D. N-[5-[[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl]methoxy]methyl]thiazol-2-yl]-4-(1,1-dimethylethyl)benzamid
    Figure 00550002
  • Zu einer Lösung aus 2-[[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)carbonyl]amino]-5-hydroxymethylthiazol (0,285 g, 0,983 mmol) und N-Acetylpiperazinyl-(3-chlormethyl)benzamid (0,276 g, 0,983 mmol) in DMF (30 ml) bei 0 °C wurde NaH (60 % Dispersion in Mineralöl, 0,197 g, 4,92 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 60 °C erhitzt und wurde durch Zugabe von MeOH gequencht. Die Lösung wurde unter Verwendung von 1 N HCl auf pH 8 neutralisiert und mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dann mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Flash-Säulenchromatogaphie (5 % MeOH/CHCl3) gereinigt, um 30 mg des gewünschten Materials als einen weißen Feststoff zu erbringen: LC/MS RT = 3,49 min; Massenspektrum (M + H)+ = 535,20.
  • Referenzbeispiel 32 4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[5-[[[3-[[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl]carbonyl]4-methylphenyl]thio]methyl]thiazol-2-yl]benzamid
    Figure 00560001
  • A. N-[(5-Chlormethyl)thiazol-2-yl]-4-(1,1-dimethylethyl)benzamid
    Figure 00560002
  • Zu einer Lösung aus 2-[[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)carbonyl]amino]-5-hydroxymethylthiazol (1,50 g, 5,16 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde Thionylchlorid (1,50 ml, 20,6 mmol) bei 0 °C gegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. lang gerührt, wobei danach die Umsetzung vollständig war, wie durch HPLC angezeigt wurde. Eindampfen des Lösungsmittels und des Überschusses von Thionylchlorid stellte das gewünschte Material (1,58 g, 99 %) als einen blass gelben Feststoff bereit.
  • B. 5-[[2-[[4-(1,1-Dimethylethyl)benzoyl]amino]thiazol-5-yl]methyl]thio]-2-methylbenzoesäure
    Figure 00560003
  • Zu einer Lösung aus 3-Mercapto-2-methylbenzoesäure (0,270 g, 1,60 mmol) in DMF (5 ml) wurde KOBu (0, 378 g, 3,20 mmol) bei 0 °C gegeben. Das Gemisch wurde 20 min lang bei 0 °C gerührt, bevor 5-Chlormethyl-2-[[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)carbonyl]-amino]thiazol (0,445 g, 1,44 mmol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 1 Std. lang bei 0 °C gerührt und dann in Wasser (20 ml) gegossen. Die Lösung wurde unter Verwendung von 1 N HCl auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum über Drierit getrocknet. Das Produkt (0,489 g, 77 %) wurde als ein weißer Feststoff erhalten: LC/MS RT = 3,96 min; Massenspektrum (M + H)+ = 441,14.
  • C. 4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[5-[[[3-[[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl]carbonyl]-4-methylphenyl]thio]methyl]thiazol-2-yl]benzamid
    Figure 00570001
  • Ein Gemisch des Produkts aus Beispiel 32, Teil B (0,250 g, 0,567 mmol), 1-(2-Pyrimidyl)piperazin (0,121 g, 0,737 mmol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (0,476 g, 1,08 mmol), 4-Methylmorpholin (0,31 ml, 2,82 mmol) in DMF (6 ml) wurde 5 Std. lang bei 65 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, 1 N NaOH Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um das gewünschte Produkt (0,210 g, 63 %) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: LC/MS RT = 3,94 min; Massenspektrum (M + H)+ = 587,42.
  • Beispiel 33 N-[5-[[N-[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenylmethyl]-N-methylamino]methyl]thiazol-2-yl]-4-(1,1-dimethylethyl)benzamid
    Figure 00580001
  • A. 4-Acetyl-1-[3-[(N-methylamino)methyl]benzoyl]piperazin
    Figure 00580002
  • Zu N-Acetylpiperazinyl-(3-chlormethyl)benzamid (32C, 0,884 g, 3,15 mmol) wurde Methylamin (2,0 M in MeOH, 4,7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit Wasser (20 ml) verdünnt, unter Verwendung von 10 % NaCO3 Lösung auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (5 × 30 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Flash-Säulenchromatographie gereinigt (30 % MeOH/CHCl3 –80 % MeOH/CHCl3), um das gewünschte Amin (0,142 g, 16 %) als blass gelbes viskoses Öl zu erbringen; LC/MS RT = 1,42 min, Massenspektrum (M + H)+ = 276,23.
  • B. N-[5-[[N-[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenylmethyl]-N-methylamino]methyl]thiazol-2-yl]-4-(1,1-dimethylethyl)benzamid
    Figure 00580003
  • Zu einer Lösung aus 33A (72,0 mg, 0,261 mmol) in THF (3 ml) wurde 5-Chlormethyl-2-[[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)carbonyl]amino]thiazol (32A, 80,0 mg, 0,259 mmol) bei 0 °C in einer Portion gegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. lang bei Raumtemperatur und dann 2 Std. lang bei 45 °C gerührt. Es wurde dann mit Wasser (20 ml) verdünnt, unter Verwendung von 10 % NaCO3 Lösung auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (5 × 30 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von präparativer HPLC gereinigt, um 13,3 mg des gewünschten Materials als ein TFA-Salz zu erbringen; LC/MS RT = 2,60 min, Massenspektrum (M + H)+ = 548,28.
  • Beispiel 34 N-[5-[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-4-methyl-6-methoxy-phenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(N-1,2-dimethylpropylaminomethyl)benzamid
    Figure 00590001
  • A. [3-[(2-Aminothiazol-5-yl)thio]-4-methyl-6-methoxy]benzoesäure
    Figure 00590002
  • Eine 4,37 M Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (33,7 ml, 147,3 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension aus 2-Amino-5-bromthiazolhydrobromid (9,96 g, 38,3 mmol) und 3-Carboxy-4-methoxy-6-methyl-thiophenol (5,84 g, 27,5 mmol) in Methanol (95 ml) bei 0–5 °C unter Argon gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Lösung wurde 1 Std. lang bei Rt gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und mit einer 4 M Chlorwasserstofflösung in Dioxan (37 ml, 148 mmol) angesäuert. Zusätzliches Wasserstoffchlorid in Dioxan wurde langsam zugegeben, um den pH auf 2 einzustellen. Die gefällten Salze wurden filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der zurückbleibende Feststoff wurde mit Wasser (2 × 15 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet und mit Ether verrieben, um die Titelverbindung (8,52 g, 87 %) als einen braunen Feststoff zu erhalten.
  • B. 5-[[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-4-methyl-6-methoxy]phenyl]thio]-2-aminothiazol
    Figure 00600001
  • Eine Suspension aus [3-[(2-Aminothiazol-5-yl)thio]-4-methyl-6-methoxy]benzoesäure (2 g, 6 mmol), N-Acetylpiperazin (3,1 g, 24 mmol), Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimidhydrochlorid (2,3 g, 12 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (980 mg, 7,2 mmol) und Diisopropylethylamin (4,2 ml, 24 mmol) in THF (50 ml) und DMF (6 ml) wurde 2,25 Std. lang auf 64 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Rt gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Wasser (50 ml) und 1 N wässr. HCl Lösung (4 × 100 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt, mit wässr. NaOH Lösung auf leicht alkalischen pH gebracht und mit Dichlormethan (6 × 70 ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether (90 ml) verrieben, um das Titelprodukt (1,99 g, 82 %) als einen hellbraunen Feststoff zu geben.
  • C. N-[5-[[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-4-methoxy-6-methyl]phenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(chlormethyl)benzamid
    Figure 00600002
  • Eine Lösung aus 5-[[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-4-methyl-6-methoxy]phenyl]thio]-2-aminothiazol (102 mg, 0,28 mmol), 4-Chlormethylbenzoylchlorid (53 mg, 0,28 mmol) und Diisopropylethylamin (140 μl, 1 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde 3 Std. lang bei Rt gerührt. Zusätzliches 4-Chlormethylbenzoylchlorid (26 mg, 0,14 mmol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde weitere 4 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (40 ml) verdünnt und mit 1 N wässr. HCl Lösung (2 × 10 ml) und wässr. NaHCO3 Lösung (2 × 15 ml) gewaschen, Der Dichlormethanextrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, um das rohe Titelprodukt (205 mg) als einen gelben Schaum zu erhalten.
  • D. N-[5-[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-4-methyl-6-methoxyphenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(N-1,2-dimethylpropylaminomethyl)benzamid
    Figure 00610001
  • Eine Lösung aus rohem N-[5-[[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-methoxy-6-methyl]phenyl]thio]thiazol-2-yl]-4-(chlormethyl)benzamid (205 mg, 0,25 mmol) und 1,2-Dimethylpropylamin (87 mg, 1 mmol) in Methanol (10 ml) wurde in einem verschlossenen Röhrchen 24 Std. lang auf 60 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Rt gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von automatisierter präparativer Umkehrphasen-HPLC (Bedingungen: YMC S5 ODS 30 × 250 mm Säule, 30 min Gradient ausgehend von Lösungsmittel A (10 % MeOH, 90 % H2O, 0,1 % TFA) bis Lösungsmittel B (90 % MeOH, 10 % H2O, 0,1 % TFA), Flussgeschwindigkeit 25ml/min, λ = 220 nM) gereinigt, um die Titelverbindung als ein TFA Salz (100 mg, 55 % Ausbeute über zwei Schritte, weißer Schaum) zu erhalten; LC/MS RT = 2,79 min; Massenspektrum (M + H)+ = 610,32.
  • Beispiel 35 4-Acetyl-1-[5-[[2-[N-(6-brompyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]oxo]-2-methylbenzoyl]piperazin
    Figure 00610002
  • A. 5-[[2-[N-(6-Brompyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]oxo]-2-methylbenzoesäureethylester
    Figure 00610003
  • Eine Suspension aus 2-[(6-Brom-2-pyridinyl)amino]-5-bromthiazol (Beispiel 2, Teil D: 400 mg, 1,19 mmol), Ethyl-3-hydroxy-6-methylbenzoat (330 mg, 1,79 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,6 g, 4,76 mmol) in Aceton (16 ml) wurde 16 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Rt gekühlt und Cäsiumcarbonat wurde durch ein Whatman Autovial PTFE Filter filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, mit Dichlormethan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und das zurückbleibende braune Öl wurde unter Verwendung von Silicagelsäulenchromatographie gereinigt. Elution mit 5 % EtOAc in Hexan, gefolgt von 10 %, 20 %, 30 % und 50 % EtOAc in Hexan erbrachte das Titelprodukt (90 mg, 21 %) als einen hellbraunen Feststoff.
  • B. 5-[[2-[N-(6-Brompyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]oxo]-2-methylbenzoesäure
    Figure 00620001
  • Eine Lösung aus 5-[[2-[N-(6-Brompyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]oxo]-2-methylbenzoesäureethylester (90 mg, 0,21 mmol) und 1 N wässr. NaOH Lösung (1,3 ml, 1,3 mmol) in THF (2 ml) und Ethanol (2 ml) wurde 24 Std. lang bei Rt gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und mit 6 N wässr. HCl Lösung angesäuert. Nach Eindampfen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt, und der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (57 mg, 67 %) als einen gelben Feststoff zu erhalten.
  • C. 4-Acetyl-1-[5-[[2-[N-(6-brompyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]oxo]-2-methylbenzoyl]piperazin
    Figure 00620002
  • Eine Suspension aus 5-[[2-[N-(6-Brompyridin-2-yl)amino]thiazol-5-yl]oxo]-2-methylbenzoesäure (27,9 mg, 0,07 mmol), N-Acetylpiperazin (17,9 mg, 0,14 mmol), Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimidhydrochlorid (26,8 mg, 0,14 mmol), 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (11,3 mg, 0,08 mmol) und Diisopropylethylamin (37 μl, 0,21 mmol) in THF (2,3 ml) und DMF (0,4 ml) wurde 3,25 Std. lang auf 60 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Rt gekühlt und im Vakuum auf einer Speed-Vak konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagelsäulenchromatographie (5 % Aceton in Dichlormethan, gefolgt von 1 % und 2 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um das Titelprodukt (34 mg, 75 %) als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben: LC/MS RT = 1,90 min; Massenspektrum (M + H)+ = 516,45.
  • Beispiel 36 4-Acetyl-1-[5-[[2-[N-(6-chlor-2-methyl-pyrimidin-4-yl)amino]thiazol-5-yl]thio]-2-methoxy-4-methylbenzoyl]piperazin
    Figure 00630001
  • Natriumhydrid (43,9 mg, 1,83 mmol) wurde zu einer Lösung aus 5-[[[3-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-4-methyl-6-methoxy]phenyl]thio]-2-aminothiazol (Beispiel 34, Teil B: 250 mg, 0,61 mmol) und 2-Methyl-4,6-dichlorpyrimidin (200 mg, 1,23 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Std. lang auf 50 °C erhitzt, auf Rt gekühlt, und zusätzliches Natriumhydrid (43,9 mg, 1,83 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 3 Std. lang auf 50 °C erhitzt, auf Rt gekühlt, und der Überschuss an Hydrid wurde durch die Zugabe von Eisessig gequencht. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, mit ges. wässr. NaHCO Lösung verdünnt und mit einem THF-EtOAc Gemisch (4 ×) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit ges. wässr. NaHCO3 Lösung, Salzlösung gewaschen, getrocknet (NaSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen braunen Feststoff zu erhalten, welcher mit Ether-EtOAc (4 : 1) verrieben wurde, um die Titelverbindung (260 mg, 80 %) als einen hellbraunen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 37 4-Acetyl-1-[5-[[2-[N-(6-N,N-dimethylaminoethylamino-2-methyl-pyrimidin-4-yl)amino]thiazol-5-yl]thio]-2-methoxy-4 methylbenzoyl]piperazin
    Figure 00640001
  • Eine Lösung aus 4-Acetyl-1-[5-[[2-[N-(6-chlor-2-methyl-pyrimidin-4-yl)amino]thiazol-5-yl]thio]-2-methoxy-4-methylbenzoyl]piperazin (Beispiel 36: 10 mg, 0,019 mmol), N,N-Dimethylethylendiamin (10 μl, 0,094 mmol), und 4-Dimethylaminopyridin (2,32 mg, 0,019 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde 16 Std. lang in einem verschlossenen Röhrchen auf 100 °C erhitzt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von automatisierter präparativer Umkehrphasen-HPLC (Bedingungen: YMC 20 × 100 mm Säule, 10 min Gradient ausgehend von 90 % Lösungsmittel A (10 % MeOH, 90 % H2O, 0,1 % TFA) und 10 % Lösungsmittel B (90 % MeOH, 10 % H2O, 0,1 % TFA) und schließlich: 90 % Lösungsmittel B und 10 % Lösungsmittel A, Flussgeschwindigkeit 20ml/min, λ = 220 nM) gereinigt, um die Titelverbindung als ein TFA Salz (14 mg, 36 % Ausbeute, brauner Feststoff) zu erhalten: LC/MS RT = 1,34 min; Massenspektrum (M + H)+ = 585,16.
  • Beispiel 38
    Figure 00640002
  • A. 2-Amino-5-[(5-carbomethoxy-4-methoxy-2-methylphenyl)thio]thiazol
    Figure 00640003
  • Zu einer Suspension der in Beispiel 34, Teil A beschriebenen Verbindung (2,00 g, 6,75 mmol) in MeOH (100 ml) wurde HCl in Diethylether (2,0 M, 10 ml) bei Rt gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, bevor MeOH unter Vakuum entfernt wurde. Dem Rückstand wurde Wasser (50 ml) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 1 N NaOH Lösung auf pH 12 eingestellt und dann mit EtOAc (4 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum stellte die Titelverbindung (1,73 g, 82 % Ausbeute) als einen braunen Feststoff bereit.
  • B. 2-[[(Cyclopropyl)carbonyl]amino]-5-[(5-carbomethoxy-4-methoxy-2-methylphenyl)thio]thiazol
    Figure 00650001
  • Ein Gemisch der Verbindung aus Teil A (1,73 g, 5,57 mmol), Cyclopropylcarbonsäure (95 %, 0,69 ml, 8,28 mmol), 1-[(3-Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,90 g, 9,91 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,070 g, 0,57 mmol) in CH2Cl2 (120 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Rt gekühlt, mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt und mit Wasser, 1 N HCl Lösung, 1 N NaOH Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Fraktion wurde dann über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum stellte die Titelverbindung (1,91 g, 90 % Ausbeute) als einen beigen Feststoff bereit.
  • C. 2-[[(Cyclopropyl)carbonyl]amino]-5-[(5-carboxy-4-methoxy-2-methylphenyl)thio]thiazol
    Figure 00650002
  • Ein Gemisch der Verbindung aus Teil B (0,550 g, 1,45 mmol) und 1 N NaOH (4,4 ml, 4,4 mmol) in THF (20ml) wurde 5 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Absaugfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Drierit unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,484 g, 92 % Ausbeute) als einen beigen Feststoff zu erbringen.
  • D. 2-[[(Cyclopropyl)carbonyl]amino]-5-[(4-methoxy-2-methyl-5-piperazinylcarboamidophenyl)thio]thiazol
    Figure 00660001
  • Eine Lösung der Verbindung aus Teil C (0,252 g, 0,690 mmol), Piperazin (0,300 g, 3,60 mmol), (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP, 0,622 g, 1,40 mmol) und N-Methylmorpholin (0,38 ml, 3,5 mmol) in DMF (7,0 ml) wurde in einem Ölbad 2 Std. lang bei 65 °C erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch mit EtOAc verdünnt und mit Wasser (2 ×) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die erste Ernte des Produkts (0,0805 g, 27 % Ausbeute) zu geben. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und mit Dichlormethan (5 ×) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Silicagelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : Essigsäure (10 : 0,4 : 0,2) als Elutionsmittel erbrachte die zweite Ernte des Produkts (0,1860 g, 62 % Ausbeute) als einen weißen Feststoff LC/MS (M + H)+ = 433,56.
  • E. 2-[[(Cyclopropyl)carbonyl]amino]-5-[[(4-methoxy-2-methyl-5-[[(4-tert-butoxycarbonylamino)aceto]piperazirylcarboxamido]phenyl]thio]thiazol
    Figure 00660002
  • Ein Gemisch der Verbindung aus Teil D (46,5 mg, 0,107 mmol), N-Bocglycin (38,5 mg, 0,22 mmol), BOP (92,9 mg, 0,21 mmol) und N-Methylmorpholin (0,060 ml, 0,55 mmol) in DMF (0,5 ml) wurde über Nacht bei 65 °C mechanisch geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit MeOH (0,5 ml) verdünnt, unter Verwendung von präparativer HPLC gereinigt und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (51,6 mg, 82 % Ausbeute) als ein weißes Pulver zu geben.
  • F. Titelverbindung
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Teil E (40,1 g, 0,068 mmol) in Dichlormethan (1,0 ml) unter Stickstoff bei 0 °C wurde Trifluoressigsäure (1,0 ml) gegeben. Nach 3 Std. wurde das Umsetzungsgemisch im Vakuum konzentriert und mit Diethylether verrieben, um das gewünschte Produkt (30,8 mg, 75 % Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu geben: LC/MS (M + H)+ = 490,21.
  • Beispiel 39
    Figure 00670001
  • Ein Gemisch aus 2-[[(Cyclopropyl)carbonyl]amino]-5-[(4-methoxy-2-methyl-5-piperazinylcarboamidophenyl)thio]thiazol (Beispiel 38, Teil D: 46,5 mg, 0,107 mmol), N-Methylglycin (19,6 mg, 0,22 mmol), BOP (92,9 mg, 0,21 mmol) und N-Methylmorpholin (0,060 ml, 0,55 mmol) in DMF (0,5 ml) wurde über Nacht bei 65 °C mechanisch geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit MeOH (0,5 ml) verdünnt, unter Verwendung von präparativer HPLC gereinigt und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (27,3 mg, 41 % Ausbeute) als ein weißes Pulver TFA-Salz zu ergeben: LC/MS (M + H)+ = 504,14.
  • Beispiel 40
    Figure 00670002
  • Dieses Material wurde auf die gleiche Weise wie Beispiel 39 hergestellt: LC/MS (M + H)+ = 518,22.
  • Beispiel 41
    Figure 00680001
  • Ein Gemisch aus 2-[[(Cyclopropyl)carbonyl]amino]-5-[(4-methoxy-2-methyl-5-piperazinylcarboamidophenyl)thio]thiazol (Beispiel 38, Teil D: 20,0 mg, 0,0549 mmol), 1-(2-Pyrimidyl)piperazin (18,0 mg, 0,110 mmol), BOP (36,4 mg, 0,0823 mmol) und N-Methylmorpholin (0,027 ml, 0,246 mmol) in DMF (0,5 ml) wurde über Nacht bei 55 °C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit MeOH (0,5 ml) verdünnt und unter Verwendung von präparativer HPLC gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, und der pH mit 1 N NaOH auf 12 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit CH2Cl2 (3 × 20 ml). Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum stellte das gewünschte Produkt (20 mg, 71 % Ausbeute) als einen weißen Feststoff bereit: LC/MS (M + H)+ = 511,17.
  • Beispiel 42
    Figure 00680002
  • Dieses Material wurde auf die gleiche Weise wie Beispiel 41 hergestellt: LC/MS (M + H)+ = 511,15.
  • Beispiel 43
    Figure 00680003
  • A. 2-Amino-5-[(4-methoxy-2-methyl-5-[[(morpholinyl)carboxamido]phenyl]thio]thiazol
    Figure 00690001
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-5-[(5-carboxy-4-methoxy-2-methylphenyl)thio]thiazol (Beispiel 34, Teil A: 1,00 g, 3,37 mmol), Morpholin (0,59 ml, 6,74 mmol), BOP (2,24 g, 5,06 mmol) und N-Methylmorpholin (1,60 ml, 14,6 mmol) in DMF (10 ml) wurde 2,5 Std. lang bei 60 °C erhitzt. Die Lösung wurde mit EtOAc (150 ml) verdünnt, dann mit Wasser (3 × 40 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen. Die wässr. Schicht wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand unter Verwendung von Flash-Chromatographie (Silicagel, 6 % MeOH/CHCl3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,935 g, 76 % Ausbeute) als einen braunen Feststoff zu geben.
  • B. 2-[[(5-Formyl-2-pyrrolyl)carbonyl]amino]-5-[[(morpholinyl)carboxamido]phenyl]thio]thiazol
    Figure 00690002
  • Zu einer Suspension aus 5-Formyl-2-pyrrolcarbonsäure (0,320 g, 2,30 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) bei °C wurde Thionylchlorid gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 1,5 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und der Überschuss an Thionylchlorid wurden unter Vakuum eingedampft. Zurückbleibendes Thionylchlorid wurde durch Zugabe von Toluol (1 ml) und Konzentrieren des Gemischs zur Trockene unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (25 ml) gelöst, und zu der so erhaltenen Lösung wurde eine Lösung der Verbindung von Teil A (0, 927 g, 2,54 mmol) und Pyridin (1,1 ml, 13,6 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Std. lang unter Rückfluss erhitzt, bevor es unter Vakuum zur Trockene konzentriert wurde. Zu dem festen Rückstand wurde 0,5 N HCl (40 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 10 min lang gut gerührt. Der Niederschlag wurde durch Absaugfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Drierit unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,880 g, 71 % Ausbeute) als einen braunen Feststoff zu geben.
  • C. 2-[[(5-Hydroxymethyl-2-pyrrolyl)carbonyl]amino]-5-[[(morpholinyl)carboxamido]phenyl]thio]thiazol
    Figure 00700001
  • Zu einer Suspension der Verbindung aus Teil B (0,400 g, 0,822 mmol) in DMF (40 ml) und MeOH (20 ml) wurde NaBH4 (0,622 g, 16,4 mmol) bei 0 °C in einer Portion gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Rt gerührt, wobei nach diesem Zeitraum das heterogene Gemisch eine klare Lösung wurde. Die Umsetzung wurde mit Wasser (5 ml) gequencht, und die so erhaltene Lösung wurde auf ungefähr 20 ml konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt, mit EtOAc (3 × 40 ml) und CH2Cl2 (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde unter Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Et2O (20 ml) gegeben. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Drierit unter Vakuum getrocknet, um das Titelprodukt (0,226 g, 56 % Ausbeute) als einen beigen Feststoff zu geben.
  • D. Titelverbindung
    Figure 00700002
  • Ein Gemisch der Verbindung aus Teil C (80 mg, 0,164 mmol) und Thionylchlorid (2 ml) wurde 1,5 Std. lang bei 60 °C erhitzt. Der Überschuss an Thionylchlorid wurde unter Vakuum eingedampft. Zurückbleibendes Thionylchlorid wurde durch Zugeben von Toluol (1 ml) und Konzentrieren des Gemischs zur Trockene unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in wasserfreiem DMF (2 ml) gelöst, und zu der so erhaltenen Lösung wurde NH3/MeOH (7 M Lösung, 7 ml, 7 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde in einem verschlossenen Röhrchen 16 Std. lang bei 55 °C erhitzt. Nach Kühlen auf Rt wurde das Umsetzungsgemisch in 1 N HCl Lösung (15 ml) gegossen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit 10 % NaOH Lösung auf pH 12 eingestellt und mit EtOAc (4 × 30 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von präparativer HPLC gereinigt und gefriergetrocknet, um das Titelprodukt (3,0 mg, 3 % Ausbeute) als ein weißes Pulver, TFA-Salz, bereitzustellen: LC/MS (M + H)+ = 488,14.
  • Beispiel 44
    Figure 00710001
  • Zu einem Gemisch der Verbindung aus Beispiel 43, Teil B (40 mg, 0,082 mmol) und MeNH2/THF (2,0 M Lösung, 0,16 ml, 0,32 mmol) in wasserfreiem DMF (8 ml) bei Rt wurde NaBH(OAc)3 (71 mg, 0,32 mmol) in einer Portion gegeben. Das Gemisch wurde 6 Std. lang bei Rt gerührt, bevor zusätzliches NaBH(OAc)3 (35 mg, 0,16 mmol) zugegeben wurde. Man ließ das Gemisch über Nacht bei Rt rühren, bevor es mit gesättigter NaHCO3 Lösung (10 ml) gequencht wurde. Das Gemisch wurde dann mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 25 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 10 % LiCl Lösung (35 ml) gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von präparativer HPLC gereinigt und gefriergetrocknet, um das Titelprodukt (22,7 mg, 45 % Ausbeute) als ein weißes Pulver, TFA-Salz, bereitzustellen: LC/MS (M + H)+ = 502,17.
  • Beispiel 45
    Figure 00710002
  • Dieses Material wurde auf die gleiche Weise wie Beispiel 44 hergestellt: LC/MS (M + H)+ = 516,2.
  • Beispiel 46
    Figure 00710003
  • Dieses Material wurde auf die gleiche Weise wie Beispiel 44 hergestellt: LC/MS (M + H)+ = 532,19.
  • Beispiel 47
    Figure 00720001
  • Zu einem Gemisch der Verbindung aus Beispiel 43, Teil B, (20 mg, 0,041 mmol) und 1,2-Dimethylpropylamin (7,2 mg, 0,082 mmol) in wasserfreiem DMF (4 ml) bei Rt wurde NaBH(OAc)3 (17 mg, 0,082 mmol) in einer Portion gegeben. Das Gemisch wurde 20 Std. lang bei Rt gerührt, bevor zusätzliches NaBH(OAc)3 (26 mg, 0,12 mmol) zugegeben wurde. Man ließ das Gemisch weitere 24 Std. lang bei Rt rühren, bevor es mit gesättigter NaHCO3 Lösung (10 ml) gequencht wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit Wasser (2 ×) und Salzlösung gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (5 ml) gelöst, und zu der so erhaltenen Lösung wurde 1 N HCl (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann 1,5 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Rt wurde die Lösung mit 1 N NaOH Lösung auf pH 12 eingestellt, mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von präparativer HPLC gereinigt und gefriergetrocknet, um das gewünschte Produkt (4,6 mg, 17 % Ausbeute) als ein weißes Pulver, TFA-Salz, bereitzustellen: LC/MS (M + H)+ = 558,34.
  • Beispiel 48
    Figure 00720002
  • Dieses Material wurde auf die gleiche Weise wie Beispiel 44 hergestellt: LC/MS (M + H)+ = 530,37.
  • Beispiel 49
    Figure 00730001
  • Ein Gemisch aus 2-Pyrrolcarbonsäure (6,5 mg, 0,058 mmol) und Thionylchlorid (0,8 ml, 11,0 mmol) wurde 1,5 Std. lang bei 60 °C erhitzt. Der Überschuss an Thionylchlorid wurde unter Vakuum eingedampft. Zurückbleibendes Thionylchlorid wurde durch Zugabe von Toluol (1 ml) und Konzentrieren des Gemischs zur Trockene unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (1,5 ml) gelöst, und zu der so erhaltenen Lösung wurde die Verbindung aus Beispiel 34, Teil B (20 mg, 0,049 mmol), in CH2Cl2 (1,5 ml) gegeben, gefolgt von der Zugabe von Pyridin (0,080 ml, 0,99 mmol). Das Gemisch wurde 2 Std. lang unter Rückfluss erhitzt, bevor es unter Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde unter Verwendung von präparativer HPLC gereinigt, um das gewünschte Titelprodukt (20,5 mg, 84 % Ausbeute) als einen blass gelben Feststoff zu geben: LC/MS (M + H)+ = 500,33.
  • Beispiel 50
    Figure 00730002
  • A.
    Figure 00730003
  • Diese Verbindung wurde aus der in Beispiel 3, Teil E, beschriebenen Verbindung unter Verwendung der zuvor beschriebenen Kupplungsbedingungen hergestellt: LC/MS (M + H)+ = 452,3.
  • B.
    Figure 00740001
  • Ein Gemisch der Verbindung aus Teil A (112 mg, 0,25 mmol), (Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid, inneres Salz (150 mg, 0,63 mmol) und Triethylamin (0,09 ml, 0,63 mmol) in THF (3 ml) wurde 2 Std. lang bei Rt gerührt. Nach Aufteilung des Umsetzungsgemisches zwischen EtOAc (25 ml) und Wasser (25 ml) wurde die organische Schicht mit Wasser (25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 88 mg (82 %) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erbringen: LC/MS (M + H)+ = 436,37.
  • C.
    Figure 00740002
  • Ein Gemisch der Verbindung aus Teil B (80 mg, 0,18 mmol) und Tributylzinnazid (150 mg, 0,45 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 24 Std. lang auf 100 °C erhitzt. Eine zusätzliche Menge an Tributylzinnazid (150 mg, 0,45 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 100 °C 24 Std. lang erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf eine 1 × 5 cm Silicagelsäule beladen, welche mit 50 ml Hexan, 50 ml Methylenchlorid und 50 ml 10 % Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde. Konzentration der Produkt enthaltenden Fraktionen und Verreiben mit Ethylether erbrachte 12 mg (14 %) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff LC/MS (M + H)+ = 479,37.
  • Beispiel 51
    Figure 00740003
  • Ein Gemisch der in Beispiel 3, Teil E, beschriebenen Verbindung (15 mg, 0,044 mmol), Methansulfonamid (5 mg, 0,05 mmol), EDCI (10 mg, 0,05 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (7 mg, 0,055 mmol) in Methylenchlorid (0,5 ml) wurde 48 Std. lang bei Rt gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde zwischen EtOAc (5 ml) und gesättigter Kaliumbisulfatlösung (5 ml) aufgeteilt. Nach Waschen mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 11 mg (61 %) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu erbringen: MS (M + H)+ = 421,22.
  • Beispiele 52–455
  • Unter Verwendung von Verfahren, die ähnlich zu jenen zuvor beschriebenen sind, wurden die folgenden Verbindungen 52 bis 455 synthetisiert.
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001

Claims (34)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01200001
    Diastereomere, Enantiomere oder Salze davon, wobei Q2 Aryl oder Heteroaryl ist; Z (1) -O-, (2) -S-, (3) -CR4R5-, (4) -CR4R5-O-CR4aR5a-, (5) -CR4R5-NR4b-CR4aR5a-, oder (6) -S-CR4R5- ist; R1, R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander (6) Wasserstoff oder R6, (7) -OH oder -OR6, (8) -C(O)qH oder -C(O)qR6, wobei q gleich 1 oder 2 ist, (9) Halogen, oder (10) -Z4-NR7R8 sind, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H oder -Z4-R6a sind; R6, R6a und R6b unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclo oder Heterocycloalkyl sind, wobei jeder davon unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einem oder mehreren Resten Z3 substituiert ist; R4, R4a, R4b, R5 und R5a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Heteroarylalkyl sind; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -Z4R6b sind; X2 CZ3q, NZ3a, O oder S ist; Z3a H, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclo, -OZ6, -C(O)qH, -C(O)qZ6a, -Z4-NZ7Z8 oder -Z4-N(Z10)-Z5-Z6 ist; n 1 bis 3 ist; m 0 bis 2 ist; Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig voneinander (9) Wasserstoff oder Z6, (10) -OH oder -OZ6, (11) -C(O)qH oder -C(O)qZ6, (12) Halogen, (13) -Z4-NZ7Z8, (14) -Z4-N(Z10)-Z5-Z6, (15) -Z4-N(Z10)-Z5-H, oder (16) Oxo sind; Z4 und Z5 unabhängig voneinander (5) eine Einzelbindung, (6) -C(O)-, (7) -S(O)q-, oder (8) Alkyl sind; Z6 und Z6a unabhängig voneinander (i) Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Heterocyclo; (ii) ein Rest (i), der selbst mit einem oder mehreren der gleichen oder verschiedenen Reste (i) substituiert ist; oder (iii) ein Rest (i) oder (ii), der unabhängig mit einem oder mehreren der Reste (2) bis (8) der Definition von Z1 substituiert ist, sind; Z7, Z8 und Z10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -Z4-Z6a sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q2 Aryl ist; Z (1) -O-, (2) -S-, (3) -CR4R5-, oder (4) -S-CR4R5- ist; R1, R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander Wasserstoff, R6 oder -OR6 sind; R2 und R3 jeweils unabhängig H oder -Z4-R6a sind; R6 und R6a unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclo sind, wobei jeder unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einem oder mehreren Resten Z3 substituiert ist; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind; X2 CZ3a, NZ3a oder O ist; Z3a H, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclo oder -C(O)qZ6a ist; n 1 bis 3 ist; m 0 bis 2 ist; Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig voneinander (1) Wasserstoff oder Z6, (2) -OH oder -OZ6, oder (3) -C(O)qH oder -C(O)qZ6 sind; Z4 (1) eine Einzelbindung, oder (2) -C(O)- ist; Z6 und Z6a unabhängig voneinander (i) Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclo, (ii) ein Rest (i), der selbst mit einem oder mehreren der gleichen oder verschiedenen Reste (i) substituiert ist, oder (iii) ein Rest (i) oder (ii), der unabhängig mit einem oder mehreren der Reste (2) bis (3) der Definition von Z1 substituiert ist, sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei Q2 Phenyl ist; Z (1) -S-, oder (2) -S-CR4R5- ist; R1, R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander Wasserstoff, R6 oder -OR6 sind; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H oder -Z4-R6a sind; R6 und R6a unabhängig voneinander Alkyl, Aryl oder Heterocyclo sind, wobei jeder unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einem oder mehreren Resten Z3 substituiert ist; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind; X2 CZ3a, NZ3a oder O ist; Z3a H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder -C(O)qZ6a ist; n 1 oder 2 ist; m 0 bis 2 ist; Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig voneinander (1) Wasserstoff oder Z6, (2) -OH oder -OZ6, oder (3) -C(O)qH oder -C(O)qZ6 sind; Z4 (1) eine Einzelbindung, oder (2) -C(O)- ist; Z6 und Z6a unabhängig voneinander (i) Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclo; (ii) ein Rest (i), der selbst mit einem oder mehreren der gleichen oder verschiedenen Reste (i) substituiert ist; oder (iii) ein Rest (i) oder (ii), der unabhängig mit einem oder mehreren der Reste (2) bis (3) der Definition von Z1 substituiert ist, sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Z (1) -S-, oder (2) -S-CR4R5- ist; X2 CZ3a, NZ3a oder O ist; n 1 oder 2 ist; m 1 oder 2 ist; R1, R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander R6 oder -OR6 sind; R2 H ist; R3 -Z4-R6a ist; R6 und R6a unabhängig voneinander Alkyl, Aryl oder Heterocyclo sind, wobei jeder unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einem oder mehreren Resten Z3 substituiert ist; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff sind; Z3a gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder -C(O)qZ6a ist; Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Z6 oder -OZ6 sind; Z4 -C(O)- ist; Z6 und Z6a unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclo sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Z -S- ist; X2 CZ3a, NZ3a oder O ist; n 2 ist; m 1 ist; R6a Aryl oder Heterocyclo ist, wobei jeder unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einem oder mehreren Resten Z3 substituiert ist; Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Z6 oder -OZ6 sind; Z6 Alkyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 01260001
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R2 H oder Alkyl ist; und R3 -Z4-R6a ist, wobei (a) Z4 eine Einzelbindung ist und R6a Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3; oder (b) Z4 -C(O)- ist und R6a (1) Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3; (2) Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3; oder (3) Heterocyclo, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3, ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R1, R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander H, Alkyl, Hydroxy, Halogen, -OR6 oder -NR7R8 sind.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei mindestens einer der Reste R1ab, R1ac und R1ad verschieden von H sind.
  10. Verbindung nach Anspruch 6, mit der folgenden Formel
    Figure 01270001
    wobei einer der Reste R1ab, R1ac und R1ad H ist und die anderen beiden unabhängig Alkyl, Hydroxy, Halogen, -OR6 oder -NR7R8 sind.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei einer der Reste R1ab, R1ac und R1ad H ist und die anderen beiden unabhängig Alkyl oder -OR6 sind.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei Z -S- ist und R1ac H ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 11, wobei Z -S-CR4R5- ist und R1ad H ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 10, wobei X2 NZ3a ist, m 1 ist, n 2 ist und Z3a -C(O)-Alkyl ist.
  15. Verbindung mit der Formel II
    Figure 01280001
    wobei Q2 Aryl oder Heteroaryl ist; Z (1) -O-, (3) -S-, (3) -CR4R5-, (4) -CR4R5-O-CR4aR5a-, (5) -CR4R5-NR4b-CR4aR5a-, oder (6) -S-CR4R5- ist; R1, R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander (6) Wasserstoff oder R6, (7) -OH oder -OR6, (8) -C(O)qH oder -C(O)qR6, wobei q 1 oder 2 ist, (9) Halogen, oder (10) -Z4-NR7R8 sind; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H oder -Z4-R6a sind; R6, R6a und R6b unabhängig voneinander Alkyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclo oder Heterocycloalkyl sind, wobei jeder davon unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einem oder mehreren Resten Z3 substituiert ist; R4, R4a, R4b, R5 und R5a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Heteroarylalkyl sind; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -Z4R6b sind; Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig voneinander (12) Wasserstoff oder Z6, (13) -OH oder -OZ6, (14) -SH oder -SZ6, (15) -C(O)qH oder -C(O)qZ6, (16) -SO3H, -S(O)qZ6 oder S(O)qN(Z9)Z6, (17) Halogen, (18) Cyano, (19) -Z4-NZ7Z8, (20) -Z4-N(Z10)-Z5-Z6, (21) -Z4-N(Z10)-Z5-H, oder (22) Oxo sind; Z4 und Z5 unabhängig voneinander (6) eine Einzelbindung, (7) -C(O)-, (8) -S(O)q-, (9) -Z11-C(O)-O-Z12-, oder (10) Alkyl sind; Z6 und Z6a unabhängig voneinander (i) Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkylaryl, Cycloalkylaryl, Heterocyclo oder Heterocycloalkyl; (ii) ein Rest (i), der selbst mit einem oder mehreren der gleichen oder verschiedenen Reste (i) substituiert ist; oder (iii) ein Rest (i) oder (ii), der unabhängig mit einem oder mehreren der Reste (2) bis (11) der Definition von Z1 substituiert ist, sind; Z7, Z8 und Z10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -Z4-Z6a sind; Z11 und Z12 jeweils unabhängig voneinander (5) eine Einzelbindung, (6) Alkylen, (7) Alkenylen, oder (8) Alkinylen sind.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei Q2 Aryl ist; Z (1) -O-, (2) -S-, (4) -CR4R5-, oder (5) -S-CR4R5- ist; R1, R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander Wasserstoff, R6, Halogen, OH oder -OR6 sind; R2 und R3 jeweils unabhängig H oder -Z4-R6a sind; R6 und R6a unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclo sind, wobei jeder unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einen oder mehreren Resten Z3 substituiert ist; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind; Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig voneinander (1) Wasserstoff oder Z6, (2) -OH oder -OZ6, oder (3) -C(O)qH oder -C(O)qZ6 sind; Z4 (1) eine Einzelbindung, oder (2) -C(O)- ist; Z6 und Z6a unabhängig voneinander (i) Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclo; (ii) ein Rest (i), der selbst mit einem oder mehreren der gleichen oder verschiedenen Reste (i) substituiert ist; oder (iii) ein Rest (i) oder (ii), der unabhängig mit einem oder mehreren der Reste (2) bis (3) der Definition von Z1 substituiert ist, sind.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei Q2 Phenyl ist; Z (1) -S-, oder (2) -S-CR4R5- ist; R1, R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander Wasserstoff, R6 oder -OR6 sind; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H oder -Z4-R6a sind; R6 und R6a unabhängig voneinander Alkyl, Aryl oder Heterocyclo sind, wobei jeder unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einem oder mehrere Resten Z3 substituiert ist; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind; Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig voneinander (1) Wasserstoff oder Z6, (2) -OH oder -OZ6, oder (3) -C(O)qH oder -C(O)qZ6 sind; Z4 (1) eine Einzelbindung, oder (2) -C(O)- ist; Z6 und Z6a unabhängig voneinander (i) Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclo; (ii) ein Rest (i), der selbst mit einem oder mehreren der gleichen oder verschiedenen Reste (i) substituiert ist; oder (iii) ein Rest (i) oder (ii), der unabhängig mit einem oder mehreren der Reste (2) bis (3) der Definition von Z1 substituiert ist, sind.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, wobei Z (1) -S-, oder (2) -S-CR4R5- ist; R1, R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander R6 oder -OR6 sind; R2 H ist; R3 -Z4-R6a ist; R6 und R6a unabhängig voneinander Alkyl, Aryl oder Heterocyclo sind, wobei jeder unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einem oder mehreren Resten Z3 substituiert ist; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff sind; Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Z6 oder -OZ6 sind; Z4 -C(O)- ist; Z6 und Z6a unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclo sind.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei Z -S- ist, R6a Aryl oder Heterocyclo ist, wobei jeder unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einem oder mehreren Resten Z3 substituiert ist; Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Z6 oder -OZ6 sind; Z6 Alkyl ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 15 mit der Formel
    Figure 01330001
  21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei R2 H oder Alkyl ist, und R3 -Z4-R6a ist, wobei (a) Z4 eine Einzelbindung ist und R6a Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3; oder (b) Z4 -C(O)- ist und R6a (1) Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3; (2) Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3; oder (3) Heterocyclo, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Z1, Z2 oder Z3, ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei R1, R1ab, R1ac und R1ad unabhängig voneinander H, Alkyl, Hydroxy, Halogen, -OR6 oder -NR7R8 sind.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, wobei mindestens einer der Reste R1ab, R1ac und R1ad von H verschieden sind.
  24. Verbindung nach Anspruch 20 mit der folgenden Formel
    Figure 01340001
    wobei einer der Reste R1ab, R1ac und R1ad H ist und die anderen beiden unabhängig Alkyl, Hydroxy, Halogen, -OR6 oder -NR7R8 sind.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, wobei einer der Reste R1ab, R1ac und R1ad H ist und die anderen beiden unabhängig Alkyl oder -OR6 sind.
  26. Verbindung nach Anspruch 25, wobei Z -S- ist und R1ac H ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 25, wobei Z -S-CR4R5 ist und R1ad H ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 20 mit der folgenden Formel
    Figure 01350001
    wobei R1ad Halogen oder Alkyl ist und R6b unabhängig Alkyl, Cycloalkyl oder Heterocyclo ist, wobei jeder unsubstituiert oder mit Z1, Z2 und einem oder mehreren Resten Z3 substituiert ist.
  29. Arzneimittel, umfassend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 und ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel oder Träger dafür.
  30. Arzneimittel nach Anspruch 29, weiterhin umfassend mindestens ein zusätzliches therapeutisches Mittel, ausgewählt aus entzündungshemmenden Mitteln, antiproliferativen Mitteln, Anti-Krebs-Mitteln oder anticytotoxischen Mitteln.
  31. Arzneimittel nach Anspruch 30, wobei die zusätzlichen therapeutischen Mittel ausgewählt sind aus Steroiden, Mycophenolat Mofetil, LTD4-Inhibitoren, CTLA4-Ig, LEA-29Y, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Antihistaminen oder p38 MAPK-Inhibitoren.
  32. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die in Zusammenhang mit einer Tyrosinkinase der Tec-Familie steht.
  33. Verwendung nach Anspruch 32, wobei die Störung, die in Zusammenhang mit einer Tyrosinkinase der Tec-Familie steht, eine Störung ist, die in Zusammenhang mit Emt steht.
  34. Verwendung nach Anspruch 33, wobei die Störung, die in Zusammenhang mit Emt steht, ausgewählt ist aus Transplantatabstoßung, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, entzündlicher Darmerkrankung, Lupus, Transplantat-Wirt-Reaktion, T-Zell-vermittelter Hypersensibilität-Erkrankung, Psoriasis, Hashimoto-Thyreoiditis, Guillain-Barré-Syndrom, Krebs, Kontaktdermatitis, allergischen Erkrankungen, Asthma, ischämischen oder Reperfusionsverletzungen, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.
DE60117605T 2000-12-21 2001-12-19 Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec-familie Expired - Lifetime DE60117605T2 (de)

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