TW201609101A - 包含ａｚｄ９２９１之醫藥組合物 - Google Patents

包含ａｚｄ９２９１之醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201609101A
TW201609101A TW103146652A TW103146652A TW201609101A TW 201609101 A TW201609101 A TW 201609101A TW 103146652 A TW103146652 A TW 103146652A TW 103146652 A TW103146652 A TW 103146652A TW 201609101 A TW201609101 A TW 201609101A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical
parts
pharmaceutical composition
weight
microcrystalline cellulose
Prior art date
Application number
TW103146652A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI702953B (zh
Inventor
大衛 威爾森
辛蒂 芬妮
史蒂芬 安東尼 羅
Original Assignee
阿斯特捷利康公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50191689&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201609101(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 阿斯特捷利康公司 filed Critical 阿斯特捷利康公司
Publication of TW201609101A publication Critical patent/TW201609101A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI702953B publication Critical patent/TWI702953B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於適於經口投與之醫藥組合物，且更特別關於含有N-(2-{2-二甲基胺基乙基-甲基胺基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)丙-2-烯醯胺(「AZD9291」)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物(包括醫藥錠劑組合物)，其中該等組合物包含一定量的微晶纖維素及至少一種其他醫藥稀釋劑。

Description

包含AZD9291之醫藥組合物
本發明係關於適於經口投與之醫藥組合物，且更具體而言係關於含有稱為「AZD9291」之化合物之醫藥組合物(及醫藥錠劑)：
或其醫藥上可接受的鹽。
AZD9291亦以以下化學名稱得知：「N-(2-{2-二甲基胺基乙基-甲基胺基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)丙-2-烯醯胺」。AZD9291或其醫藥上可接受之鹽在下文中稱為「藥劑」。
該藥劑揭示於國際專利申請案第PCT/GB2012/051783(公開案第WO2013/014448號)中，其提供之數據顯示該藥劑選擇性地且強效抑制表皮生長因子受體(EGFR)之某些突變體形式。已發現，該藥劑係EGFR之EGFRm+敏感及T790M抗性突變體形式二者之強效抑制劑，然而對抗野生型EGFR之效能低得多。在活體外，該藥劑強效抑制EGFRm+及T790M突變體細胞系二者之EGFR信號傳導途徑及細胞生長，且對野生型EGFR細胞系之活性低得多。在活體內，藉由該藥劑抑制EGFR信號傳導以低至5mg/kg/天之劑量造成EGFRm+及T790M突變體腫瘤異種移植物及轉基因模型二者之深度且持續腫瘤消退。在1 期臨床實驗中，許多患有EGFRm T790M+肺腺癌晚期之患者在用該藥劑治療之後顯示部分反應(在此情形中，該藥劑係以甲磺酸鹽之形式使用)。初始(在該1期臨床實驗中)所用之醫藥調配物涉及AZD9291甲磺酸鹽與微晶纖維素之簡單摻合物，其然後填充至HPMC膠囊中。此「膠囊摻合物」調配物之其他細節於下文作為「比較實例1」闡述。
通常，藥物可在經口投與之後沿胃腸道於許多不同位點中(包括經由胃、十二指腸、空腸、回腸及結腸)被吸收。在每一吸收位點處pH可不同，其中pH在胃(pH 1-3.5)與小腸(pH 4-8)之間變化明顯。根據研究，已發現AZD9291展現明顯pH依賴性溶解度及中度滲透性。舉例而言，已發現AZD9291(呈游離鹼形式)在模擬胃液(SGF,pH=1.3)中之溶解度相對於人類腸液(HIF,pH=7.9)中高>80x。在藥物溶解度隨pH而變、且具體而言當溶解度在酸性pH下最高之該等情形中，存在當藥物穿過胃腸道時其可自溶液沈澱出之問題。藥物需要於溶液中以備吸收，因此該沈澱可導致藥物之吸收程度及/或速率之變化性。此導致到達患者全身循環之藥物的量在既定患者中一個劑量與下一劑量之間變化顯著。其亦可導致到達患者全身循環之藥物的量在一個患者與另一者之間變化顯著。若患者由於該吸收變化性而僅有效地接收比其醫師所期望低之劑量，此可意味著該藥物之有效性可低於其可改良患者之狀況。原則上，慮及潛在差的吸收，投與患者之劑量可增加，但此方法在一些情形中引入太多的藥物可進入患者之系統的風險，此可為安全性風險及/或增加副作用之風險/嚴重性。
對於AZD9291之甲磺酸鹽，已發現在腸道pH下之溶解度明顯高於呈游離鹼形式之AZD9291。AZD9291甲磺酸鹽之溶液一旦形成，顯示在至少24小時之時期內穩定而無沈澱。基於該等及其他研究，預期AZD9291甲磺酸鹽與微晶纖維素之簡單「膠囊中摻合物」調配物具有 有利特性(包括在生理pH範圍內之快速及完全溶解)，且因此希望使用於微晶纖維素之簡單「膠囊中摻合物」調配物之AZD9291之甲磺酸鹽將避免上述所有問題。然而，不幸地，我們發現AZD9291甲磺酸鹽與微晶纖維素(比較實例1)之簡單「膠囊中摻合物」調配物在與膠囊殼之破裂相關聯之預期時間延遲之後溶解極為緩慢，於pH 6.8下30分鐘之後僅達成56.4%釋放。因此，業內仍存在提供將減少/避免上述吸收之患者間變化性及/或吸收之劑量間變化性問題之風險及/或嚴重性之將該藥劑投藥給患者之經改良途徑的問題。
本發明提供一或多個上述問題之解決方案且涉及含有該藥劑之新穎醫藥組合物。本發明之醫藥組合物可形成錠劑，其在生理相關條件下展現經改良之溶解特性及/或在生理相關時間標度上更高之該藥劑之總體釋放。對於具有如AZD9291所展現之pH依賴性溶解度之藥物而言，達成該藥物之更快初始溶解速率及/或更高總體釋放預期降低劑量間與患者間吸收變化性之風險。
因此，在本發明之第一態樣中，提供醫藥組合物，其於pH 6.8之溶液中15分鐘後以明顯經改良之溶解程度遞送該藥劑。於pH 6.8或1.3下使用Apparatus II使用美國藥典(United State Pharmacopoeia)之一般程序實施溶解量測，如下文在實驗章節中進一步詳細闡述。下表中之每一條目皆基於pH 6.8下三次溶解量測之平均值，其中比較實例1係「膠囊中摻合物」調配物，且其中其他實例係本發明之第一態樣的實例：
儘管比較實例1涉及使用微晶纖維素作為唯一醫藥稀釋劑，但我們發現本發明之經改良醫藥組合物(例如實例2-9)涉及使用低得多之wt%微晶纖維素且使用至少一種其他醫藥上可接受之稀釋劑物質與微晶纖維素之組合。
因此，在本發明之第一態樣中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)2至70份該藥劑；(b)5至96份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)0至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至1.5份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；且其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%。
在此說明書中，「wt%」係指「重量百分比」且意欲具有其如在此項技術領域中慣用之一般含義。因此，「wt%」係指組份X於組合物Y中之比例，在每一情形中皆基於組份X及組合物Y之重量計算(與諸如存在之體積或莫耳數等其他物理參數相反)。舉例而言，若20g組合物Y中存在2g組份X，則組份X佔組合物Y之10wt%。
如本文所述，醫藥組合物之組份根據「份數」闡述，其中「所有份數皆以重量計」。應瞭解，此語言簡單地定義組份之相對比率，其中比率係根據相對重量定義(與諸如存在之體積或莫耳數等其他物理參數相反)。舉例而言，若混合物中存在1g組份X及4g組份Z，其中組份X及組份Z之份數總和定義為等於100，則在此實例中混合物中存在20份組份X及80份組份Z。
在一個實施例中，微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之12至28wt%。
在其他實施例中，該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之15至25wt%。
在其他實施例中，該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之17至23wt%。
該藥劑
如上文所定義，該「藥劑」係指「AZD9291或其醫藥上可接受之鹽」。
AZD9291之醫藥上可接受之鹽可使用無機或有機酸形成。醫藥上可接受之鹽可(例如)使用(例如)選自鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸形成。醫藥上可接受之鹽亦可(例如)使用(例如)選自以下之有機酸形成：三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲烷磺酸、苯磺酸及對-甲苯磺酸。
該藥劑可以「游離鹼形式」或作為醫藥上可接受之鹽或作為其任一混合物使用。在一個實施例中，該藥劑係呈游離鹼形式。應理解，「游離鹼形式」係指其中該藥劑不呈鹽形式之情形。
在其中該藥劑係以一般含義提及之本發明之任一技術方案、態樣或實施例中，亦可實施以下實施例以提供其他技術方案、態樣或實施例：在一個實施例中，該藥劑係AZD9291(即呈游離鹼形式之AZD9291)。
在一個實施例中，該藥劑係AZD9291之醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，該藥劑係AZD9291之醫藥上可接受之鹽，其係AZD9291之甲磺酸鹽。
在一個實施例中，該AZD9291之甲磺酸鹽含有1：1莫耳比之AZD9291與甲烷磺酸。
在一個實施例中，該藥劑係AZD9291之醫藥上可接受之鹽，其係AZD9291之結晶甲磺酸鹽。
在一個實施例中，該藥劑係AZD9291之甲磺酸鹽之多晶型形式B(其中AZD9291之甲磺酸鹽之多晶型形式B可以國際專利申請案第PCT/GB2012/051783號/公開案第WO2013/014448號中所述之任一方式界定)。
因此，在一個實施例中，該藥劑係AZD9291之甲磺酸鹽，其具有 在2-θ=7.2°±0.2° 2-θ處具有至少一個特定峰之X-射線粉末繞射圖案，如使用CuKα輻射所量測。
在一個實施例中，該藥劑係AZD9291之甲磺酸鹽，其具有在2-θ=8.6°±0.2° 2-θ處具有至少一個特定峰之X-射線粉末繞射圖案，如使用CuKα輻射所量測。
在一個實施例中，該藥劑係AZD9291之甲磺酸鹽，其具有在2-θ=7.2°及8.6°處具有至少兩個特定峰之x-射線粉末繞射圖案，其中該等值可為±0.2° 2-θ，如使用CuKα輻射所量測。
在一個實施例中，該藥劑係AZD9291之甲磺酸鹽，其具有在2-θ=7.2、8.6、15.3、10.4、25.7、26.1、16.4、9.5、22.1及18.8° 2-θ處具有特定峰之x-射線粉末繞射圖案，其中該等值可為±0.2° 2-θ，如使用CuKα輻射所量測。
在本發明之其他實施例中，本文所定義之醫藥組合物(或醫藥錠劑)可具有限於以下所列範圍中之任一者之量的藥劑(a)：
．3至70重量份數
．4至65重量份數
．5至50重量份數
．5至40重量份數
．6至35重量份數
．7至30重量份數
．7至25重量份數
．3至30重量份數
醫藥稀釋劑
在本說明書中，術語「稀釋劑」意欲在醫藥調配物科學之背景中解釋。因此，除微晶纖維素以外，其他稀釋劑可為(例如)：碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、乙酸纖維素、赤藻糖醇、乙基纖維素、果糖、 菊糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚乙二醇、普魯蘭多糖(pullulan)、二甲基聚矽氧烷、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、海藻糖及木糖醇。
因此，在本發明之一個實施例中，除微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之該(等)其他醫藥稀釋劑係選自碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、乙酸纖維素、赤藻糖醇、乙基纖維素、果糖、菊糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚乙二醇、普魯蘭多糖、二甲基聚矽氧烷、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、海藻糖及木糖醇。
當該藥劑以AZD9291之醫藥上可接受之鹽形式存在於醫藥組合物(或醫藥錠劑)中時，某些鹼性鹽用作醫藥稀釋劑不太有利。該等鹼性鹽包括碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鈉及碳酸氫鈉。
因此，在本發明之一個實施例(具體而言當該藥劑係AZD9291之醫藥上可接受之鹽時)中，除微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之該(等)其他醫藥稀釋劑係選自磷酸鈣、硫酸鈣、乙酸纖維素、赤藻糖醇、乙基纖維素、果糖、菊糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚乙二醇、普魯蘭多糖、二甲基聚矽氧烷、氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、海藻糖及木糖醇。
在一個實施例(具體而言當該藥劑係AZD9291之醫藥上可接受之鹽時)中，除微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之該(等)其他醫藥稀釋劑係選自乙酸纖維素、赤藻糖醇、乙基纖維素、果糖、菊糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚乙二醇、普魯蘭多糖、二甲基聚矽氧烷、 氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、海藻糖及木糖醇。
在本發明之某些實施例中，本文所定義之醫藥組合物(或醫藥錠劑)可具有限於以下所列範圍中之任一者之量的醫藥稀釋劑(b)：
．10至95重量份數
．15至90重量份數
．20至90重量份數
．25至90重量份數
．30至90重量份數
．40至90重量份數
．50至90重量份數
．60至90重量份數
．40至80重量份數
．50至80重量份數
．55至85重量份數
在一個實施例中，除該微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)包含一或多種選自甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇、聚右旋糖、乳糖醇及乳糖之醫藥稀釋劑。
在一個實施例中，除該微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)包含甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇、聚右旋糖、乳糖醇或乳糖或其任一混合物，其中甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇、聚右旋糖、乳糖醇或乳糖或其任一混合物佔兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之並未計及存在之微晶纖維素之部分的50wt%至100wt%，如本文所定義。
在一個實施例中，上文所提及之範圍係自60wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自70wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自80wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自90wt%至100wt%。
在另一實施例中，除該微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)包含甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇、聚右旋糖、乳糖醇或乳糖或其任一混合物，其中甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇、聚右旋糖、乳糖醇或乳糖或其任一混合物佔兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之並未計及存在之微晶纖維素之部分的100wt%，如本文所定義。
在一個實施例中，除該微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)包含甘露醇、乳糖或其混合物。
在一個實施例中，除該微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)包含甘露醇、乳糖或其混合物，其中該甘露醇或乳糖或其混合物佔兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之並未計及存在之微晶纖維素之部分的50wt%至100wt%，如本文所定義。
在一個實施例中，上文所提及之範圍係自60wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自70wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自80wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自90wt%至100wt%。
在另一實施例中，除該微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)包含甘露醇或乳糖或其混合物，其中該甘露醇、乳糖或其混合物佔兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之並未計及存在之微晶纖維素之部分的100wt%，如本文所定義。
在一個實施例中，除該微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)包含甘露醇。
在一個實施例中，除該微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)包含甘露醇，其中該甘露醇佔兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之並未計及存在之微晶纖維素之部分的50wt%至100wt%，如本文所定義。
在一個實施例中，上文所提及之範圍係自60wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自70wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自80wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自90wt%至100wt%。
在另一實施例中，除該微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)包含甘露醇，其中該甘露醇佔兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之並未計及存在之微晶纖維素之部分的100wt%，如本文所定義。
在以上剛闡述之實施例中提及「甘露醇佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之並未計及存在之微晶纖維素之部分的100wt%」。因此，舉例而言，在微晶纖維素佔「兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)」之30wt%之情形中，該甘露醇必須佔「兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)」之70wt%，以滿足「甘露醇佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之並未計及存在之微晶纖維素之部分的100wt%」之要求。
醫藥崩解劑
在本說明書中，術語「崩解劑」意欲在醫藥調配物科學之背景中解釋。因此，崩解劑可為(例如)：海藻酸、海藻酸鈣、羧甲基纖維素鈣、殼聚糖、膠狀二氧化矽、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮(crospovidone)、甘胺酸、瓜爾膠(guar gum)、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、矽酸鋁鎂、甲基纖維素、聚維酮(povidone)、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及澱粉。
因此，在一個實施例中，一或多種醫藥崩解劑包含一或多種選自以下之醫藥崩解劑：海藻酸、海藻酸鈣、羧甲基纖維素鈣、殼聚糖、膠狀二氧化矽、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、甘胺酸、瓜爾膠、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、矽酸鋁鎂、甲基纖維素、聚維酮、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及澱粉。
下文作為實例7B闡述之醫藥組合物不包括任何崩解劑，但令人 驚訝地與比較實例1(「膠囊中摻合物」調配物)相比達成顯著改良之溶解性。實例7B組合物在15分鐘內獲得42.5%溶解，與此相比在相同時間下比較實例1僅15.8%溶解。
本發明之其他態樣提供含有該藥劑之醫藥組合物，其展現進一步改良之溶解及總體釋放特性。本發明此態樣之醫藥組合物包括醫藥崩解劑。下文作為實例7A及7B闡述之醫藥組合物實質上相同，只是實例7A之崩解劑(羥丙基纖維素)在實例7B中由額外稀釋劑中代替。如下表中所示，在pH=6.8下，實例7A之調配物與實例7B及比較實例1相比在t=15分鐘時達成較多改良之溶解及60分鐘後之經改良釋放：
根據本發明之此其他態樣，本發明之其他技術方案及實施例提供其中本文所定義之醫藥組合物(或醫藥錠劑)具有限於以下所列範圍中之任一者之量的醫藥崩解劑(c)：
．1至15重量份數
．2至15重量份數
．2至10重量份數
．2至8重量份數
令人驚訝地，使用低取代羥丙基纖維素對於達成含有該藥劑之醫藥錠劑組合物之經改良溶解曲線特別合意。所測試之一些實驗醫藥組合物涉及使用羥基乙酸澱粉鈉作為崩解劑(例如實例3)，但令人驚訝地，自羥基乙酸澱粉鈉轉換至低取代羥丙基纖維素(實例4)提供溶解曲線之顯著改良，如下表所示：
根據本發明之此態樣，在一個實施例中，該一或多種醫藥崩解劑(c)包含低取代羥丙基纖維素、羥基乙酸澱粉鈉或其混合物。
在一個實施例中，該一或多種醫藥崩解劑(c)包含低取代羥丙基纖維素。
在一個實施例中，該一或多種醫藥崩解劑(c)包含羥基乙酸澱粉鈉。
低取代羥丙基纖維素係自Shin Etsu Chemical有限公司(Japan)購得且可稱為「LH-31」。與羥丙基纖維素相比，低取代羥丙基纖維素每葡萄糖亞單位之三個游離羥基僅一小部分轉化為羥丙基醚。當於105℃下乾燥1小時時，低取代羥丙基纖維素含有不小於5.0%且不大於16.0%之羥基丙氧基。
在一個實施例中，低取代羥丙基纖維素及/或羥基乙酸澱粉鈉係該一或多種醫藥崩解劑(c)中之一者或兩者，其中該低取代羥丙基纖維素及/或羥基乙酸澱粉鈉佔該一或多種醫藥崩解劑(c)之40wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自50wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自60wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自70wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自80wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自90wt%至100wt%。
在一個實施例中，該一或多種醫藥崩解劑(c)係由低取代羥丙基纖維素、羥基乙酸澱粉鈉或其混合物組成。
在一個實施例中，低取代羥丙基纖維素係該一或多種醫藥崩解 劑(c)中之一者，其中該低取代羥丙基纖維素佔該一或多種醫藥崩解劑(c)之40wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自50wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自60wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自70wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自80wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自90wt%至100wt%。
在一個實施例中，該一或多種醫藥崩解劑(c)係由低取代羥丙基纖維素組成。
在一個實施例中，羥基乙酸澱粉鈉係該一或多種醫藥崩解劑(c)中之一者，其中該羥基乙酸澱粉鈉佔該一或多種醫藥崩解劑(c)之40wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自50wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自60wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自70wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自80wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自90wt%至100wt%。
在一個實施例中，該一或多種醫藥崩解劑(c)係由羥基乙酸澱粉鈉組成。
醫藥增溶劑
在本說明書中，術語「增溶劑」意欲在醫藥調配物科學之背景中解釋。因此，增溶劑可為例如：氯化苄烷銨、苯甲酸苄酯、倍他環糊精(betadex)磺丁基醚鈉、氯化十六烷基吡錠、環糊精、二乙二醇單乙基醚、反丁烯二酸、羥丙基倍他環糊精、羥丙甲纖維素、羊毛脂醇、卵磷脂、油醇、磷脂、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇15羥 基硬脂酸酯(polyoxyl 15 hydroxystearate)、聚乙二醇甘油酯(polyoxyl-glycerides)、聚維酮、吡咯啶酮、月桂基硫酸鈉、山梨醇酐酯(山梨醇酐脂肪酸酯)、三辛精(tricaprylin)、三油酸甘油酯及維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
因此，在一個實施例中，該一或多種醫藥增溶劑(d)包含一或多種選自以下之醫藥增溶劑：氯化苄烷銨、苯甲酸苄酯、倍他環糊精磺丁基醚鈉、氯化十六烷基吡錠、環糊精、二乙二醇單乙基醚、反丁烯二酸、羥丙基倍他環糊精、羥丙甲纖維素、羊毛脂醇、卵磷脂、油醇、磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油酯、聚維酮、吡咯啶酮、月桂基硫酸鈉、山梨醇酐酯(山梨醇酐脂肪酸酯)、三辛精、三油酸甘油酯及維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
在一個實施例中，增溶劑係月桂基硫酸鈉。
下文如實例2闡述之醫藥錠劑組合物包括增溶劑(月桂基硫酸鈉)，預期其可促進溶解且潛在地減輕以上所提及問題中之一或多者。儘管一方面實例2之初始溶解率改良超過比較實例1(即簡單「膠囊中摻合物」)，但此改良溫和，在15分鐘後提供46.5%溶解。亦存在未解決之問題，實例2之經改良調配物展現不完全釋放AZD9291甲磺酸鹽(在pH 6.8溶解測試中60分鐘後僅69.1%)。
令人驚訝地，發現以上提及問題之解決方案係最小化增溶劑之使用。如下文實驗章節中所示，實例2及3實質上相同，但實例3未使用增溶劑。如下表中所示，實例3之調配物與實例2相比達成極大改良之t=15分鐘之溶解及改良之60分鐘後之釋放。
根據本發明之此態樣，本發明之其他技術方案及實施例提供其中本文所定義之醫藥組合物(或醫藥錠劑)可具有限於以下所列範圍中之任一者之量的醫藥增溶劑(d)：
．0至1重量份數.
．0至0.75重量份數.
．0至0.5重量份數.
．0至0.25重量份數.
．0至0.15重量份數.
．0至0.1重量份數.
．0至0.05重量份數.
在其他態樣、技術方案及實施例中，醫藥增溶劑(d)不存在於該醫藥組合物(或醫藥錠劑)內。
醫藥潤滑劑
在本說明書中，術語「潤滑劑」意欲在醫藥調配物科學之背景中解釋。因此，潤滑劑可為(例如)硬脂酸鈣、山崳酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、甘油之山崳酸酯混合物(例如二山崳酸甘油酯、三山崳精及山崳酸甘油酯之混合物)、白胺酸、硬脂酸鎂、肉豆蔻酸、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石、三山崳精及硬脂酸鋅。
因此，在一個實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)包含一或多種選自以下之醫藥潤滑劑：硬脂酸鈣、山崳酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、甘油之山崳酸酯混合物(例如二山崳酸甘油酯、三山崳精及山崳酸甘油酯之混合物)、白胺酸、硬脂酸鎂、肉豆蔻酸、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂 酸、滑石、三山崳精及硬脂酸鋅。
下文作為實例6闡述之醫藥組合物不包括任何潤滑劑，此表明潤滑劑在提供該藥劑之醫藥錠劑調配物中可不為基本成分。然而，在該等錠劑調配物可期望大規模製造用於人類消耗之情形中，潤滑劑之使用然而可係較佳的以試圖降低對醫藥錠劑及製造設備二者之物理損壞(例如，損壞錠劑沖頭)。該物理損壞潛在地導致醫藥錠劑產品受到少量源於損壞設備之金屬的污染。常用潤滑劑係硬脂酸鎂且我們在下文所述之許多醫藥組合物(例如實例2、3及4)中包括硬脂酸鎂。
在本發明之其他態樣中，本發明者驚訝地發現使用某些潤滑劑為本發明之醫藥組合物提供顯著改良之溶解特性。在本發明之此態樣中，特別有益之潤滑劑係硬脂基富馬酸鈉。或者，甘油之山崳酸酯混合物(含有二山崳酸甘油酯、三山崳精及山崳酸甘油酯)亦發現特別有益。證實相對於使用硬脂酸鎂之經改良溶解特性的比較數據顯示於下表中：
如下文在實驗章節中所示，除潤滑劑物質之特性不同以外，實例4及5之調配物相同。類似地，除潤滑劑物質之特性不同以外，實例4及6B之調配物在其他方面實質上極為相似。
根據本發明之此其他態樣，其他技術方案及實施例提供其中下文所定義之醫藥組合物(或醫藥錠劑)可具有限於以下所列範圍中之任一者之量的醫藥潤滑劑(e)：
．0.25至3重量份數.
．0.5至3重量份數.
．0.5至2.5重量份數
．0.75至3重量份數.
．1至3重量份數.
．1.5至3重量份數
．1至2.5重量份數.
．1.5至2.5重量份數.
根據本發明之此態樣，在一個實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)包含硬脂基富馬酸鈉、二山崳酸甘油酯或其混合物。
在一個實施例中，該一或多種醫藥崩解劑(e)包含一或多種選自以下之醫藥崩解劑：硬脂基富馬酸鈉、二山崳酸甘油酯、山崳酸甘油酯及三山崳精。
在一個實施例中，硬脂基富馬酸鈉及/或二山崳酸甘油酯該一或多種醫藥潤滑劑(e)中之一或兩者，其中該硬脂基富馬酸鈉及/或二山崳酸甘油酯佔該一或多種醫藥潤滑劑(e)之30wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自40wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自50wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自60wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自70wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自80wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自90wt%至100wt%。
在另一實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)係由硬脂基富馬酸鈉、二山崳酸甘油酯或其混合物組成。
在一個實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)包含硬脂基富馬酸鈉及/或甘油之一或多種山崳酸酯。
在一個實施例中，硬脂基富馬酸鈉及/或甘油之一或多種山崳酸酯係一或多種醫藥潤滑劑(e)之一或多者，其中該硬脂基富馬酸鈉及/ 或甘油之一或多種山崳酸酯佔該一或多種醫藥潤滑劑(e)之30wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自40wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自50wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自60wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自70wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自80wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自90wt%至100wt%。
在另一實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)係由硬脂基富馬酸鈉及/或甘油之一或多種山崳酸酯或其混合物組成。
在另一實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)係由硬脂基富馬酸鈉、二山崳酸甘油酯、山崳酸甘油酯、三山崳精或其任一混合物組成。
在一個實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)包含硬脂基富馬酸鈉。
在一個實施例中，硬脂基富馬酸鈉係該一或多種醫藥潤滑劑(e)中之一者，其中該硬脂基富馬酸鈉佔該一或多種醫藥潤滑劑(e)之30wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自40wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自50wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自60wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自70wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自80wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自90wt%至100wt%。
在另一實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)係由組成硬脂基富馬酸鈉。
在一個實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)包含甘油之一或多種山崳酸酯。(即二山崳酸甘油酯、三山崳精及山崳酸甘油酯之一或多種)。
在一個實施例中，甘油之一或多種山崳酸酯係該一或多種醫藥潤滑劑(e)中之一或多者，其中甘油之一或多種山崳酸酯佔該一或多種醫藥潤滑劑(e)之30wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自40wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自50wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自60wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自70wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自80wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自90wt%至100wt%。
在另一實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)係由甘油之一或多種山崳酸酯組成。
在一個實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)包含二山崳酸甘油酯。
在一個實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)包含甘油之一或多種山崳酸酯。
在一個實施例中，甘油之一或多種山崳酸酯係該一或多種醫藥潤滑劑(e)中之一或多者，其中甘油之一或多種山崳酸酯佔該一或多種醫藥潤滑劑(e)之30wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自40wt%至100wt%。
在其他實施例中，上文所提及之範圍係自50wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自60wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自70wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自80wt%至100wt%。
在另一實施例中，上文所提及之範圍係自90wt%至100wt%。
在另一實施例中，該一或多種醫藥潤滑劑(e)係由甘油之一或多種山崳酸酯組成。
解釋
在此說明書中，詞語「包含」闡述必須存在之組合，但留有在相關項之範圍內亦可存在其他未指定組份之可能性。
在此說明書中，詞語「由...組成」闡述本發明必須存在之組份，但未留有在相關項之範圍內亦可存在其他未指定額外組份之可能性。
因此，舉例而言，在如上文所定義其中使用「包含」之本發明之第一態樣中，事實係(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100並不妨礙其他未指定醫藥相關組份存在於該醫藥組合物內。該等額外組份可包括(例如)醫藥上可接受之著色劑或可包括作為錠劑包衣之一部分之其他醫藥上可接受之物質。
熟悉此項技術者應瞭解，某些醫藥賦形劑可以無水物形式或一或多種水合物形式使用。舉例而言，乳糖可作為無水物形式或作為單水合物使用。類似地，磷酸二鈣可作為無水物形式或作為二水合物形式使用。在此說明書中，在未明確提及任一醫藥賦形劑之水化程度之情形中，應解釋為任何及所有習用水化程度皆由該術語涵蓋。因此，「乳糖」(無斟酌餘地)包括乳糖單水合物、無水物形式之乳糖及其混合物。以類似方式，熟悉此項技術者應瞭解，磷酸鈣可以二元形式或三元形式使用。在此說明書中，「磷酸鈣」(無斟酌餘地)包括二元形式、三元形式及其混合物。
醫藥組合物及醫藥錠劑
本發明之醫藥組合物意欲形成為適於經口投與至人類之醫藥錠劑。此可經由乾式混合/直接壓製製程達成，如下文實驗章節中更詳細闡述。
因此，在一個態樣中提供包含本文所定義之醫藥組合物之醫藥錠劑。
在一個實施例中，提供包含錠劑核心之醫藥錠劑，其中該錠劑核心包含如本文所定義之醫藥組合物且其中該錠劑核心具有包衣。在一個實施例中，該包衣係薄膜包衣。
當錠劑具有薄膜包衣時，薄膜包衣可使用習用方法施加。可使用包衣以提供保護免於(例如)濕氣侵入或光降解、以使調配物著色或以改變或控制該藥劑自調配物之釋放。
可施加至本發明組合物之適宜包衣(薄膜包衣)包含薄膜形成劑，例如糖或更特定地薄膜形成聚合物。適宜糖包衣已經熟知且包含(例如)蔗糖或乳糖。適宜薄膜形成劑包括(例如)薄膜形成聚合物，例如纖維素醚、酯及混合醚及酯，包括水溶性纖維素醚之酯，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；薄膜形成丙烯酸聚合物(例如)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲基酯共聚物；及薄膜形成乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇或聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯。適宜地，薄膜形成聚合物係水溶性薄膜形成聚合物、特定水溶性纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素(特定地，動態黏度為2至18cP(於20℃下於2%w/v溶液中量測)且選自(例如)等級1828、2208、2906且尤其2910之羥丙基甲基纖維素，如上文所定義)。所用薄膜形成劑之量將取決於薄膜包衣之期望性質。一般而言，薄膜形成劑將以薄膜包衣重量之40%至90%(例如薄膜包衣之50%至80%)之量存在。薄膜形成劑通常以本發明調配物重量之0.5%至5%、適宜地2.5%至5%存在。
視情況，薄膜包衣含有額外組份，例如增塑劑、著色劑、分散助劑及遮光劑。可使用增塑劑以改良薄膜撓性及耐久性及薄膜包衣之黏著性。適宜增塑劑包括(例如)甘油、乙醯化單甘油酯、檸檬酸酯(例 如檸檬酸三乙酯)、丙二醇、聚乙二醇(例如分子量為200至500、特定地300之聚乙二醇)、三乙酸甘油酯(triacetin)(三乙酸甘油酯(glycerol tri-acetate))、甘油三酯(例如蓖麻油)或鄰苯二甲酸酯(例如鄰苯二甲酸二乙酯)。一般而言，增塑劑當使用時基於薄膜包衣之重量以1重量%至20重量%(例如5重量%至15重量%)之量存在。
適宜遮光劑及著色劑已熟知且包括(例如)二氧化鈦、氧化鐵(例如氧化鐵)。
適宜分散助劑包括(例如)滑石。
在本發明之實施例中，薄膜包衣包含(i)50至100份(適宜地50至80份)水溶性纖維素醚(適宜地羥丙基甲基纖維素、具體地動態黏度為2至18cP(於20℃下在2%w/v溶液中量測)之羥丙基甲基纖維素(例如上文所定義動態黏度為5至7cP之等級2910、1828、2208或2906))；(ii)0至25份(具體地5至20份)增塑劑(適宜地聚乙二醇、具體地分子量為200至500之聚乙二醇)；及(iii)0至50份(具體地0至30份)份遮光劑(適宜地二氧化鈦)、著色劑(適宜地氧化鐵)及分散助劑之總和；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(i)+(ii)+(iii)=100。
包衣可構成(例如)組合物重量之0.5%至10%、具體地1%至6%且較佳地2.5%至5%。適宜薄膜包衣係作為濃縮物出售，其可在施加至組合物之前用水及視情況纖維素醚(例如HPMC)及增塑劑(例如聚乙二醇)稀釋。該等濃縮物包括來自Colorcon之OpasprayTM包衣，例如OpasprayTM Brown M-1-25092及Opaspray Yellow M-1-22842。
在一個實施例中，薄膜包衣包含水溶性纖維素醚及/或水溶性纖維素醚之酯。
在一個實施例中，該薄膜包衣包含水溶性纖維素醚。
在一個實施例中，該薄膜包衣包含羥丙基甲基纖維素。
在一個實施例中，該薄膜包衣係基於羥丙基甲基纖維素。
基於適宜羥丙基甲基纖維素之薄膜包衣的實例係自Colorcon以商品名「Opadry II」(例如「Opadry II米色」)購得。
在一個實施例中，提供由具有薄膜包衣之錠劑核心組成之醫藥錠劑；其中該錠劑核心係由如本文所定義之醫藥組合物組成。
在其中提及「醫藥組合物」之本發明之任一技術方案、態樣或實施例中，除非上下文另有要求，否則亦可應用以下實施例以提供其他技術方案、態樣或實施例：在一個實施例中，醫藥組合物係醫藥錠劑組合物(用於經口投與)。
在一個實施例中，本發明之醫藥組合物係適於經口投與至人類之醫藥錠劑組合物。
在一個實施例中，本發明之醫藥組合物係適於經口投與至患有癌症[具體地肺癌、更具體地非小細胞肺癌(NSCLC)，例如EGFRM+NSCLC]之人類的醫藥錠劑組合物。
在一個實施例中，本發明之醫藥組合物係適於經口投與至患有EGFRM+及T790M+非小細胞肺癌之人類的醫藥錠劑組合物。
在其中提及「醫藥錠劑」之本發明之任一技術方案、態樣或實施例中，亦可應用以下實施例以提供其他技術方案、態樣或實施例：在一個實施例中，該醫藥錠劑具有25mg至1500mg之範圍內的重量。
在一個實施例中，該醫藥錠劑具有30mg至1200mg之範圍內的重量。
在一個實施例中，該醫藥錠劑具有40mg至1000mg之範圍內的重量。
在一個實施例中，該醫藥錠劑具有75mg至750mg之範圍內的重量。
在其中提及「醫藥組合物」或「醫藥錠劑」之本發明之任一技術方案、態樣或實施例中，亦可應用以下實施例以提供其他技術方案、態樣或實施例：在一個實施例中，如本文所定義組份(a)、(b)、(c)、(d)及(e)之組合重量大於或等於該醫藥組合物之總重量的75%。
在一個實施例中，如本文所定義組份(a)、(b)、(c)、(d)及(e)之組合重量大於或等於該醫藥錠劑之總重量的75%。
在一個實施例中，如本文所定義組份(a)、(b)、(c)、(d)及(e)之組合重量大於或等於該醫藥組合物之總重量的85%。
在一個實施例中，如本文所定義組份(a)、(b)、(c)、(d)及(e)之組合重量大於或等於該醫藥錠劑之總重量的85%。
在一個實施例中，如本文所定義組份(a)、(b)、(c)、(d)及(e)之組合重量大於或等於該醫藥組合物之總重量的90%。
在一個實施例中，如本文所定義組份(a)、(b)、(c)、(d)及(e)之組合重量大於或等於該醫藥錠劑之總重量的90%。
在一個實施例中，如本文所定義組份(a)、(b)、(c)、(d)及(e)之組合重量大於或等於該醫藥組合物之總重量的95%。
在一個實施例中，如本文所定義組份(a)、(b)、(c)、(d)及(e)之組合重量大於或等於該醫藥錠劑之總重量的95%。
在一個實施例中，如本文所定義組份(a)、(b)、(c)、(d)及(e)之組合重量大於或等於該醫藥組合物之總重量的97.5%。
在一個實施例中，如本文所定義組份(a)、(b)、(c)、(d)及(e)之組合重量大於或等於該醫藥錠劑之總重量的97.5%。
在本發明之其他態樣中，提供如本文所定義之醫藥組合物之用 途，其用於製造藥劑。
在一個實施例中，提供如本文所定義之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
在本發明之一個態樣中，提供如本文所定義之醫藥組合物，其用作藥劑。
在一個實施例中，提供如本文所定義之醫藥錠劑，其用作藥劑。
在一個實施例中，提供如本文所定義之醫藥組合物，其用於治療癌症。
在一個實施例中，提供如本文所定義之醫藥錠劑，其用於治療癌症。
在本發明之一個態樣中，提供治療有需要之患者的癌症的方法，該方法包含向該患者經口投與有效量的如本文所定義之醫藥組合物。
在一個實施例中，該患者係溫血哺乳動物。
在另一實施例中，該患者係人類患者。
在另一實施例中，該患者係成年人患者。
在一個實施例中，提供治療有需要之患者的癌症的方法，該方法包含向該患者經口投與有效量的如本文所定義之醫藥錠劑。
在本說明書中提及「癌症」之任何態樣、實施例或技術方案中，癌症可進一步根據以下所列舉實施例進一步定義，除非此一定義在特定上下文中不適當：在一個實施例中，癌症係肺癌。
在一個實施例中，癌症係非小細胞肺癌。
在一個實施例中，該癌症係EGFR-突變陽性非小細胞肺癌。
在一個實施例中，該癌症係T790M+非小細胞肺癌。
在一個實施例中，該癌症係EGFRM+及T790M+非小細胞肺癌。
本發明之其他實施例
在本說明書中，期望上文或下文所定義之許多範圍限制、實施例、態樣或技術方案可組合在一起(除非上下文規定既定組合將不適當)，以提供本發明之其他實施例及技術方案。舉例而言，該等組合可組合以提供其他實施例，如下文所定義。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)2至70份該藥劑；(b)5至96份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)0至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至1.5份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)2至70份該藥劑；(b)5至96份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)0至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至1.5份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%；且 其中該一或多種醫藥潤滑劑(e)包含硬脂基富馬酸鈉及/或甘油之一或多種山崳酸酯。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)2至70份該藥劑；(b)5至96份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)2至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至1.5份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)2至70份該藥劑；(b)5至96份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)2至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至0.75份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)5至50份該藥劑；(b)5至96份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)2至15份一或多種醫藥崩解劑； (d)0至0.75份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)5至50份該藥劑；(b)55至85份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)2至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至0.75份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)5至50份該藥劑；(b)5至96份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)2至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至0.75份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%；且 其中該一或多種醫藥崩解劑(c)包含低取代之羥丙基纖維素。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)5至50份藥劑；(b)5至96份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)2至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至0.75份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%；且其中該一或多種醫藥崩解劑(c)包含低取代之羥丙基纖維素；且其中該一或多種醫藥潤滑劑(e)包含硬脂基富馬酸鈉及/或甘油之一或多種山崳酸酯。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)5至50份藥劑；(b)55至85份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)2至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至0.75份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%；且其中該一或多種醫藥崩解劑(c)包含低取代之羥丙基纖維素。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物： (a)5至50份藥劑；(b)55至85份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)2至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至0.75份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%；且其中該一或多種醫藥崩解劑(c)包含低取代之羥丙基纖維素且其中該一或多種醫藥潤滑劑(e)包含硬脂基富馬酸鈉及/或甘油之一或多種山崳酸酯。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)5至50份該藥劑；(b)5至96份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)2至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至0.75份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%；其中該藥劑係AZD9291之甲磺酸鹽。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)5至50份該藥劑；(b)5至96份兩種或更多種醫藥稀釋劑； (c)2至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至0.75份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%且其中除微晶纖維素以外，該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之該(等)其他醫藥稀釋劑係選自乙酸纖維素、赤藻糖醇、乙基纖維素、果糖、菊糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚乙二醇、普魯蘭多糖、二甲基聚矽氧烷、氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、海藻糖及木糖醇；且其中該一或多種醫藥崩解劑(c)包含低取代羥丙基纖維素且其中該一或多種醫藥潤滑劑(e)包含硬脂基富馬酸鈉及/或甘油之一或多種山崳酸酯；其中該藥劑係AZD9291之甲磺酸鹽。
在一個實施例中，提供包含以下之醫藥組合物：(a)5至50份該藥劑；(b)5至96份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)2至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至0.75份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0.5至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%；其中該藥劑係AZD9291之甲磺酸鹽、且其中除微晶纖維素以外，該兩種 或更多種醫藥稀釋劑中之該(等)其他醫藥稀釋劑係選自乙酸纖維素、赤藻糖醇、乙基纖維素、果糖、菊糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚乙二醇、普魯蘭多糖、二甲基聚矽氧烷、氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、海藻糖及木糖醇。
實驗細節 溶解測試
本文所述之溶解係於溫度37℃下利用900mL pH 6.8磷酸鹽緩衝液(50mM NaH2PO4)或pH 1.3介質(2g/L NaCl，利用HCl或NaOH調整至pH 1.3)使用Apparatus II(槳葉)根據美國藥典之一般程序實施。在7.5、15、20、30、45及60分鐘時抽取10mL溶解介質之樣品，藉助玻璃纖維注射器過濾器(Acrodisc玻璃纖維GxF部件編號4529或等效物)，丟棄前4mL。相對於標準溶液在335nm(pH 6.8)或270nm(pH 1.3)之波長下藉由UV分析量化剩餘溶液中藥物物質之濃度。一般而言，本說明書中所揭示之溶解結果係基於三次重複測試的平均值。
實例中所用之材料
下文所述實例中所用之材料顯示於下表中：
比較實例1-「膠囊中摻合物」調配物
將AZD9291甲磺酸鹽與微晶纖維素以比率1：2(以重量計)摻和並填充至不透明、白色0號HPMC膠囊中，使得每一膠囊含有20mg AZD9291游離鹼之等效物。此「膠囊中摻合物」調配物之定量組合物顯示於下表中：
實例2
此錠劑調配物係使用乾式混合/直接壓製製程來製造。使用Turbula T2摻和機以28rpm之速度將AZD9291甲磺酸鹽與下表中所列之賦形劑(硬脂酸鎂除外)乾式混合30分鐘。將硬脂酸鎂添加至混合物中並在28rpm下再繼續摻和5分鐘。使用配備有8mm圓凹形沖頭之Riva單站微型壓機將乾混合物壓製以形成200mg錠劑。此錠劑調配物之定量組合物顯示於下表中：
實例3
此錠劑調配物係使用以上針對實例2所述之製程來製造。此錠劑調配物之定量組合物顯示於下表中：
實例4
此錠劑調配物係使用以上針對實例2所述之製程來製造。此錠劑調配物之定量組合物顯示於下表中：
實例5
此錠劑調配物係使用以上針對實例2所述之製程來製造。此錠劑調配物之定量組合物顯示於下表中：
實例6A
此錠劑調配物係使用乾式混合/輥壓縮製程使用下表中所列之材料來製造。首先使用Turbula T2摻和機以28rpm之速度將AZD9291甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素及羥丙基纖維素混合30分鐘。添加一部分硬脂基富馬酸鈉(批料重量之0.5%)並使用相同參數再繼續混合5分鐘。使用Alexanderwerk臺式輥壓縮機利用40巴之輥壓力、2mm之間 隙大小、10.1-10.2rpm之輥速度(25mm輥)及22.4-22.9rpm之螺桿速度輥壓縮混合物。將所得帶狀物使用Comil U3以100rpm之造粒機速度及1.27mm之篩大小進行碾磨。將所得顆粒返回至Turbula T2摻和機，添加剩餘硬脂基富馬酸鈉，並於28rpm下繼續混合5分鐘。使用配備有14.5×7.25mm沖頭之Riva典型旋轉壓機將此乾混合物壓製以形成500mg錠劑。
實例6B
此錠劑調配物係使用乾式混合/輥壓縮製程使用下表中所列之材料來製造。首先使用Turbula T2摻和機以28rpm之速度混合將AZD9291甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素及羥丙基纖維素30分鐘。添加一部分甘油之山崳酸酯(批料重量之0.5%)並使用相同參數再繼續混合5分鐘。使用Alexanderwerk臺式輥壓縮機利用40巴之輥壓力、2mm之間隙大小、10.1-10.2rpm之輥速度(25mm輥)及22.4-22.9rpm之螺桿速度輥壓縮混合物。將所得帶狀物使用Comil U3以100rpm之造粒機速度及1.27mm之篩大小進行碾磨。將所得顆粒返回至Turbula T2摻和機，添加剩餘甘油之山崳酸酯，並於28rpm下繼續混合5分鐘。使用配備有7mm凹形沖頭之Riva單站壓機將此乾混合物壓製以形成200mg錠劑。
實例6C
此錠劑調配物係使用乾式混合/輥壓縮製程使用下表中所列之材料來製造。首先使用Turbula T2摻和機以28rpm之速度將AZD9291甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素及羥丙基纖維素混合30分鐘。使用Alexanderwerk臺式輥壓縮機利用40巴之輥壓力、2mm之間隙大小、10.1-10.2rpm之輥速度(25mm輥)及22.4-22.9rpm之螺桿速度輥壓縮混合物。將所得帶狀物使用Comil U3以100rpm之造粒機速度及1.27mm之篩大小進行碾磨。使用配備有7mm凹形沖頭之Riva單站壓機將此乾混合物壓製以形成200mg錠劑。
實例6D
此錠劑調配物係使用乾式混合/輥壓縮製程使用下表中所列之材料來製造。首先使用Turbula T2摻和機以28rpm之速度將AZD9291甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素及羥丙基纖維素混合30分鐘。添加一部 分硬脂基富馬酸鈉(批料重量之0.5%)並使用相同參數再繼續混合5分鐘。使用Alexanderwerk臺式輥壓縮機利用40巴之輥壓力、2mm之間隙大小、10.1-10.2rpm之輥速度(25mm輥)及22.4-22.9rpm之螺桿速度輥壓縮混合物。將所得帶狀物使用Comil U3以100rpm之造粒機速度及1.27mm之篩大小進行碾磨。將所得顆粒返回至Turbula T2摻和機，添加剩餘硬脂基富馬酸鈉，並於28rpm下繼續混合5分鐘。使用配備有14.5×7.25mm沖頭之Riva典型旋轉壓機將此乾混合物壓製以形成500mg錠劑。
實例7A
此錠劑調配物係使用乾式混合/輥壓縮製程使用下表中所列之材料來製造。首先使用Turbula T2摻和機以28rpm之速度將AZD9291甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素及羥丙基纖維素混合30分鐘。添加一部分硬脂基富馬酸鈉(批料重量之0.5%)並使用相同參數再繼續混合5分鐘。使用Alexanderwerk臺式輥壓縮機利用40巴之輥壓力、2mm之間隙大小、10.1-10.2rpm之輥速度(25mm輥)及22.4-22.9rpm之螺桿速度輥壓縮混合物。將所得帶狀物使用Comil U3以100rpm之造粒機速度及1.27mm之篩大小進行碾磨。將所得顆粒返回至Turbula T2摻和機，添加剩餘硬脂基富馬酸鈉，並於28rpm下繼續混合5分鐘。使用配備有14.5×7.25mm沖頭之Riva典型旋轉壓機將此乾混合物壓製以 形成500mg錠劑。
實例7B
此錠劑調配物係使用乾式混合/輥壓縮製程使用下表中所列之材料來製造。首先使用Turbula T2摻和機以28rpm之速度將AZD9291甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素及羥丙基纖維素混合30分鐘。添加一部分硬脂基富馬酸鈉(批料重量之0.5%)並使用相同參數再繼續混合5分鐘。使用Alexanderwerk臺式輥壓縮機利用40巴之輥壓力、2mm之間隙大小、10.1-10.2rpm之輥速度(25mm輥)及22.4-22.9rpm之螺桿速度輥壓縮混合物。將所得帶狀物使用Comil U3以100rpm之造粒機速度及1.27mm之篩大小進行碾磨。將所得顆粒返回至Turbula T2摻和機，添加剩餘硬脂基富馬酸鈉，並於28rpm下繼續混合5分鐘。使用配備有14.5×7.25mm沖頭之Riva典型旋轉壓機將此乾混合物壓製以形成500mg錠劑。
實例8A及8B
該等錠劑調配物係使用乾式混合/輥壓縮製程使用下表中所列之材料來製造。首先使用Muller摻和機(25升圓筒)以15rpm將AZD9291甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素及羥丙基纖維素混合58分鐘。添加一部分硬脂基富馬酸鈉(批料重量之0.5%)並使用相同參數再繼續混合9.5分鐘。使用Alexanderwerk臺式輥壓縮機利用40巴之輥壓力、2mm之間隙大小、10.1-10.2rpm之輥速度(25mm輥)及22.4-22.9rpm之螺桿速度輥壓縮混合物。將所得帶狀物使用Comil U3以100rpm之造粒機速度及1.27mm之篩大小進行碾磨。將所得顆粒返回至Muller摻和機，添加剩餘硬脂基富馬酸鈉，並於15pm下繼續混合5分鐘。使用配備有7mm(20mg強度)或14.5 x 7.25mm(80mg強度)沖頭之Riva Picolla旋轉壓機以20rpm之轉檯速度壓製錠劑核心。
將所得錠劑核心用專有薄膜包衣(Opadry II米色，由Colorcon UK有限公司供應)以核心重量之4%的含量塗佈，以獲得對於實例8A及8B標稱重量分別為130mg(20mg強度)及520mg(80mg強度)之經包衣錠劑。實例8A之錠劑核心之定量組合物(包衣之前)顯示於下表中：
a等效於20mg AZD9291游離鹼
實例8B之錠劑核心之定量組合物(包衣之前)顯示於下表中：
實例9
此錠劑調配物係使用如實例8A及8B中所述之乾式混合/輥壓縮製程使用下表中所列之材料來製造。使用配備有9mm(40mg強度)或14.5 x 7.25mm(80mg強度)沖頭之Riva Picolla旋轉壓機以20rpm之轉檯速度壓製錠劑核心。
將所得錠劑核心用專有薄膜包衣(Opadry II米色，由Colorcon UK有限公司供應)以核心重量之4%的含量塗佈以獲得標稱重量為520mg(80mg強度)之經包衣錠劑，並以核心重量之5%的含量塗佈以獲得標稱重量為262.5mg(40mg強度)之經包衣錠劑。實例9之錠劑核心之定量組合物(包衣之前)顯示於下表中：
圖1至6顯示使用下文實驗章節中所述之美國藥典方法獲得之溶解數據。
圖1：實例1至5(pH 6.8)之溶解曲線
圖2：實例6A、6B、6C及6D(pH 6.8)之溶解曲線
圖3：實例6A、6B、6C及6D(pH 6.8)之膨脹溶解曲線
圖4：實例7A、7B、8A及8B(pH 6.8)之溶解曲線
圖5：實例9(80mg,pH 6.8)之溶解曲線
圖6：實例9(pH 1.3)之溶解曲線

Claims (14)

  1. 一種醫藥組合物，其包含：(a)2至70份藥劑；(b)5至96份兩種或更多種醫藥稀釋劑；(c)0至15份一或多種醫藥崩解劑；(d)0至1.5份一或多種醫藥增溶劑；及(e)0至3份一或多種醫藥潤滑劑；其中所有份數皆以重量計且該等份數之總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100；其中該兩種或更多種醫藥稀釋劑中之一者係微晶纖維素，其中該微晶纖維素佔該兩種或更多種醫藥稀釋劑(b)之7wt%至30wt%；且其中該藥劑係N-(2-{2-二甲基胺基乙基-甲基胺基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)丙-2-烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含0.5至3份該一或多種醫藥潤滑劑(e)。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其中該一或多種醫藥潤滑劑(e)包含硬脂基富馬酸鈉及/或甘油之一或多種山崳酸酯。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含2至15份該一或多種醫藥崩解劑(c)。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其中該一或多種醫藥崩解劑(c)包含低取代之羥丙基纖維素。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含0至0.75份一或多種醫藥增溶劑(d)。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含5 至50份該藥劑(a)。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其中該藥劑係N-(2-{2-二甲基胺基乙基-甲基胺基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)丙-2-烯醯胺之甲磺酸鹽。
  9. 一種如請求項1至8中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造藥劑。
  10. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其用作藥劑。
  11. 一種治療有需要之患者癌症的方法，該方法包含向該患者經口投與有效量之如請求項1至8中任一項之醫藥組合物。
  12. 一種醫藥錠劑，其包含如請求項1至8中任一項之醫藥組合物。
  13. 一種醫藥錠劑，其包含錠劑核心，其中該錠劑核心包含如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑核心具有包衣。
  14. 一種治療有需要之患者癌症的方法，該方法包含向該患者經口投與有效數量之如請求項12或13之醫藥錠劑。
TW103146652A 2014-01-02 2014-12-31 包含ａｚｄ９２９１之醫藥組合物及錠劑以及其用途 TWI702953B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1400034.3 2014-01-02
GBGB1400034.3A GB201400034D0 (en) 2014-01-02 2014-01-02 Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201609101A true TW201609101A (zh) 2016-03-16
TWI702953B TWI702953B (zh) 2020-09-01

Family

ID=50191689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103146652A TWI702953B (zh) 2014-01-02 2014-12-31 包含ａｚｄ９２９１之醫藥組合物及錠劑以及其用途

Country Status (37)

Country Link
US (5) US10183020B2 (zh)
EP (1) EP3089741B1 (zh)
JP (1) JP6588915B2 (zh)
KR (1) KR102336378B1 (zh)
CN (2) CN114712362A (zh)
AR (1) AR098989A1 (zh)
AU (1) AU2015204218B2 (zh)
CA (1) CA2933403C (zh)
CL (1) CL2016001609A1 (zh)
CR (1) CR20160310A (zh)
CY (1) CY1124848T1 (zh)
DK (1) DK3089741T3 (zh)
DO (1) DOP2016000156A (zh)
EA (1) EA034243B9 (zh)
ES (1) ES2873226T3 (zh)
GB (1) GB201400034D0 (zh)
GT (1) GT201600142A (zh)
HK (1) HK1225655A1 (zh)
HR (1) HRP20210749T1 (zh)
HU (1) HUE054344T2 (zh)
IL (1) IL246186B (zh)
LT (1) LT3089741T (zh)
MX (1) MX367358B (zh)
MY (1) MY183536A (zh)
NI (1) NI201600098A (zh)
NZ (1) NZ721298A (zh)
PE (1) PE20161170A1 (zh)
PH (1) PH12016501310A1 (zh)
PL (1) PL3089741T3 (zh)
PT (1) PT3089741T (zh)
RS (1) RS61927B1 (zh)
SG (1) SG11201605339QA (zh)
SI (1) SI3089741T1 (zh)
TW (1) TWI702953B (zh)
UY (1) UY35933A (zh)
WO (1) WO2015101791A1 (zh)
ZA (1) ZA201605300B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201400034D0 (en) * 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
EP3464275B1 (en) 2016-05-26 2024-05-08 Recurium IP Holdings, LLC Egfr inhibitor compounds
CN108057036B (zh) * 2016-11-07 2023-06-13 正大天晴药业集团股份有限公司 一种egfr抑制剂的固体药物组合物
CN107176954B (zh) * 2017-06-02 2019-01-11 无锡双良生物科技有限公司 一种egfr抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用
CN110013468B (zh) * 2018-01-09 2022-02-18 北京福元医药股份有限公司 一种azd9291氘代衍生物药物制剂
WO2019138346A1 (en) * 2018-01-10 2019-07-18 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of osimertinib
KR20200119243A (ko) * 2018-02-12 2020-10-19 아스트라제네카 아베 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 오시메르티닙
KR20210014621A (ko) * 2018-03-01 2021-02-09 아스트라제네카 에이비이 (2s)-n-｛(1s)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸｝-1,4-옥사제판-2-카복스아미드를 포함하는 약학 조성물
JP7095108B2 (ja) * 2018-03-23 2022-07-04 ウーシー ショアンリャン バイオテクノロジー カンパニー，リミティド 医薬組成物、その製造方法及び使用
WO2020018547A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
KR20200043618A (ko) * 2018-10-18 2020-04-28 주식회사유한양행 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물
JP2022526159A (ja) 2019-03-29 2022-05-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 非小細胞肺がんの治療に使用するためのオシメルチニブ
US20210161897A1 (en) 2019-11-12 2021-06-03 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN114980883A (zh) 2020-01-20 2022-08-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
US20240116926A1 (en) 2022-04-28 2024-04-11 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2024008929A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL110376A (en) * 1993-08-02 1998-08-16 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical preparations containing iftroban and methods for their preparation
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
WO2001076565A1 (fr) * 2000-04-12 2001-10-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions et preparations se desintegrant dans la cavite buccale
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
UA76325C2 (uk) 2002-02-26 2006-07-17 Астразенека Аб Лікарський препарат іресси, який містить водорозчинне похідне целюлози (варіанти), та спосіб його одержання
WO2006037763A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
ES2279715B1 (es) * 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
CN101415422B (zh) * 2006-02-09 2012-11-07 第一三共株式会社 抗癌药用组合物
JP5576922B2 (ja) * 2006-04-20 2014-08-20 信越化学工業株式会社 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤
EA201000016A1 (ru) * 2007-07-12 2010-10-29 Трагара Фармасьютикалс, Инк. Способы и композиции для лечения рака, опухолей и нарушений, связанных с опухолями
EP2696857A1 (en) 2011-04-11 2014-02-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising bosentan
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
CN105254616B (zh) * 2011-07-27 2017-10-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的n‑(2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)嘧啶‑2‑胺化合物及其盐
EP3181127B1 (en) * 2012-01-13 2023-03-08 XSpray Pharma AB (publ) Sorafenib pharmaceutical composition
WO2013160916A1 (en) 2012-04-25 2013-10-31 Hetero Research Foundation Sunitinib malate solid dispersion
GB201400034D0 (en) * 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291

Also Published As

Publication number Publication date
US20200360378A1 (en) 2020-11-19
US20220395502A1 (en) 2022-12-15
EP3089741A1 (en) 2016-11-09
KR102336378B1 (ko) 2021-12-08
KR20160101720A (ko) 2016-08-25
DOP2016000156A (es) 2016-08-15
CA2933403C (en) 2022-03-29
LT3089741T (lt) 2021-06-10
JP2017501201A (ja) 2017-01-12
ES2873226T3 (es) 2021-11-03
PL3089741T3 (pl) 2021-09-27
DK3089741T3 (da) 2021-06-07
AU2015204218A1 (en) 2016-07-07
US20240189310A1 (en) 2024-06-13
WO2015101791A1 (en) 2015-07-09
EA034243B9 (ru) 2020-04-10
US10183020B2 (en) 2019-01-22
PE20161170A1 (es) 2016-11-24
EA201691242A1 (ru) 2016-12-30
EP3089741B1 (en) 2021-03-10
AU2015204218B2 (en) 2017-06-15
CN105848647B (zh) 2022-04-26
HUE054344T2 (hu) 2021-08-30
RS61927B1 (sr) 2021-06-30
HK1225655A1 (zh) 2017-09-15
IL246186A0 (en) 2016-07-31
US20160324854A1 (en) 2016-11-10
CY1124848T1 (el) 2022-11-25
EA034243B1 (ru) 2020-01-21
NZ721298A (en) 2017-10-27
CR20160310A (es) 2016-09-23
ZA201605300B (en) 2022-10-26
SI3089741T1 (sl) 2021-08-31
AR098989A1 (es) 2016-06-22
NI201600098A (es) 2016-12-20
CL2016001609A1 (es) 2016-12-09
HRP20210749T1 (hr) 2021-06-25
CA2933403A1 (en) 2015-07-09
TWI702953B (zh) 2020-09-01
IL246186B (en) 2020-07-30
JP6588915B2 (ja) 2019-10-09
CN114712362A (zh) 2022-07-08
UY35933A (es) 2015-07-31
MX367358B (es) 2019-08-16
SG11201605339QA (en) 2016-07-28
MY183536A (en) 2021-02-25
PH12016501310A1 (en) 2016-09-14
GT201600142A (es) 2019-08-12
CN105848647A (zh) 2016-08-10
PT3089741T (pt) 2021-06-11
GB201400034D0 (en) 2014-02-19
MX2016008744A (es) 2016-09-08
US20190111057A1 (en) 2019-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220395502A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising azd9291
RU2318518C2 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативным действием (варианты), способ ее получения и способы с ее использованием
JPWO2006070781A1 (ja) 塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤およびその製造方法
JP7096164B2 (ja) ジアミン誘導体を含む口腔内崩壊錠
JP5775085B2 (ja) ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤の製剤
EA030433B1 (ru) Энтеросолюбильная таблетка
KR102197465B1 (ko) 디메틸푸마르산염을 함유한 장용성 정제
TWI688411B (zh) 腸溶錠
CA3003149C (en) Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation
WO2019131891A1 (ja) 苦味がマスキングされた薬物含有粒子及び該薬物含有粒子を含む製剤
US20190314353A1 (en) Pharmaceutical Compositions Comprising Alpelisib
JP6739275B2 (ja) ゲフィチニブを有効成分とする医薬組成物
JP6903252B2 (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤含有腸溶性製剤
JP6673798B2 (ja) カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤
BR112016014348B1 (pt) Composição farmacêutica, uso da dita composição, comprimido farmacêutico e uso do dito comprimido
AU2022383315A1 (en) Solid dispersion, preparation method therefor, and solid formulation containing same
WO2019138346A1 (en) Pharmaceutical composition of osimertinib
BR112021004047A2 (pt) nova composição farmacêutica de lapatinib e processo para preparar uma nova composição farmacêutica de lapatinib