JP7096164B2 - ジアミン誘導体を含む口腔内崩壊錠 - Google Patents

ジアミン誘導体を含む口腔内崩壊錠 Download PDF

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Description

本発明はエドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有し、口中に含んだ際、又は水の中に入れた際に速やかに崩壊し、通常の製造、輸送、使用に際して十分な硬度をもつ口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する。
医薬品、食品の分野における経口用固形製剤の剤形として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが知られているが、高齢者、小児や嚥下困難な患者にもより服用しやすい剤形として、口中に含んだ際、あるいは水の中に入れた際に速やかに崩壊する口腔内崩壊錠の開発が期待されている。
口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかに崩壊するという特性に加え、通常の錠剤と同じく、製造、輸送、使用に際しては、物理的な衝撃に耐えうる十分な硬度を併せ持つことが必要とされている。また、口中に含んだ際、不快な味や刺激が抑制され、良好な口当たりを有することが、服薬コンプライアンスの面でも望ましい。
口腔内崩壊錠については、これまでに種々の報告がされている。例えば、特許文献１には、薬物、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する口腔内崩壊錠が記載されている。しかしながら、本文献にはエドキサバン及び有機酸を含有する口腔内崩壊錠に関する記載はない。
また、特許文献２にはレボフロキサシンおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する水への崩壊性・懸濁性に優れるレボフロキサシン含有錠剤に関する発明が記載されているが、エドキサバン、有機酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊錠に関する記載はない。
一方、特許文献３には（ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（ｂ）糖アルコール類及び水膨潤性添加剤から選ばれる１種又は２種以上とを含有することを特徴とする溶出性が改善された医薬組成物及び、上記（ａ）、（ｂ）に加えてさらに（ｃ）水膨潤性添加剤を含有する錠剤を、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールから選択される１種又は２種以上を少なくとも含むコーティング剤によりコートしたコーティング錠剤に関する発明が記載されている。しかしながら、本文献の課題はエドキサバンを含む、溶出性が改善された医薬組成物を得ることにあり、エドキサバンと有機酸を含有し、高い水への崩壊性、溶出性を併せ持つ口腔内崩壊錠に関する記載はない。
さらに特許文献４には（ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び（ｂ）有機酸を含む、溶出性が改善された製剤に関する記載があるが、高い水への崩壊性と製造、輸送、使用に際して物理的な衝撃に耐えうる十分な硬度を併せ持つ口腔内崩壊錠に関する記載はない。
米国特許出願公開第２０１５／１１０８８０号明細書 特許第５２９５５０６号 米国特許第９１４９５３２号明細書 米国特許第９４０２９０７号明細書
本発明の課題は、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有し、口中に含んだ際、または水の中に入れた際に速やかに崩壊し、通常の製造、輸送、使用に際して十分な硬度をもち、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％の水溶性高分子、及び（Ｄ）崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％の水溶性高分子、及び（Ｄ）崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供するものである。
すなわち本発明は、以下の（１）～（２４）に関する。
（１）（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％の水溶性高分子、及び（Ｄ）崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠。
（２）（Ｂ）有機酸がフマル酸、アルギン酸、及びアスパラギン酸からなる群から選択される１種以上の成分である（１）に記載の口腔内崩壊錠。
（３）（Ｂ）有機酸がフマル酸である（１）に記載の口腔内崩壊錠。
（４）（Ｂ）有機酸の含量が錠剤の総重量に対して０．１～１５重量％である（１）～（３）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（５）（Ｃ）水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びポリビニルアルコールからなる群から選択される１種以上の成分である（１）～（４）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（６）（Ｃ）水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである（１）～（４）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（７）（Ｄ）崩壊剤がカルメロース、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びアルファー化デンプンからなる群から選択される１種以上の成分である（１）～（６）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（８）（Ｄ）崩壊剤がカルメロース、クロスポビドン、及びアルファー化デンプンである（１）～（６）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（９）さらに糖アルコール及びかさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースを含む（７）又は（８）に記載の口腔内崩壊錠。
（１０）糖アルコールがＤ－マンニトールである（９）に記載の口腔内崩壊錠。
（１１）アルファー化デンプンの平均アルファー化度が９０％以下である（８）～（１０）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（１２）（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、（Ｅ）カルメロース、（Ｆ）Ｄ－マンニトール、（Ｇ）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、及び（Ｈ）アルファー化デンプンを含有する口腔内崩壊錠。
（１３）（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、及び（Ｅ）カルメロースを含有する薬物含有混合末又は薬物含有顆粒と、（Ｆ）Ｄ－マンニトール、（Ｇ）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、及び（Ｈ）アルファー化デンプンを含有する薬物不含有混合末とを含有する（１２）に記載の口腔内崩壊錠。
（１４）（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、及び（Ｅ）カルメロースを含有する薬物含有混合末、又は薬物含有顆粒と（Ｆ）Ｄ－マンニトール、（Ｇ）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、及び（Ｈ）アルファー化デンプンを含有する薬物不含有顆粒とを含有する（１２）に記載の口腔内崩壊錠。
（１５）（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、及び（Ｅ）カルメロースを含有する薬物含有顆粒と、（Ｆ）Ｄ－マンニトール、（Ｇ）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、及び（Ｈ）アルファー化デンプンを含有する薬物不含有顆粒とを含有する（１２）に記載の口腔内崩壊錠。
（１６）（Ｂ）有機酸がフマル酸、アルギン酸、アスパラギン酸からなる群から選択される１種以上の成分である（１２）～（１５）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（１７）（Ｂ）有機酸がフマル酸である（１２）～（１５）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（１８）さらにクロスポビドン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びアルファー化デンプンからなる群から選ばれる１種以上の成分を含む（１２）～（１７）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（１９）さらにクロスポビドンを含む請求項（１２）～（１７）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（２０）有機酸が錠剤の総重量に対して０．１～１５重量％である（１２）～（１９）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（２１）結晶セルロースが錠剤の総重量に対して１～５０重量％である請求項（１２）～（２０）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（２２）アルファー化デンプンの平均アルファー化度が９０％以下である請求項（１２）～（２１）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（２３）崩壊試験において６０秒以内に崩壊する請求項（１２）～（２２）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（２４）（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）フマル酸及び（Ｅ）カルメロースを混合し、水に溶解した（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％のヒドロキシプロピルセルロースを噴霧することによって薬物含有顆粒を製造する工程、（Ｆ）Ｄ－マンニトール及び（Ｇ）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースを混合し、水に溶解または分散した（Ｈ）アルファー化デンプンを噴霧することによって薬物不含有顆粒を製造する工程、並びに得られた２種類の顆粒を圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
（２５）（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）フマル酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、及び（Ｅ）カルメロースを混合し、水を噴霧することによって薬物含有顆粒を製造する工程、（Ｆ）Ｄ－マンニトール及び（Ｇ）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースを混合し、水に溶解または分散した（Ｈ）アルファー化デンプンを噴霧することによって薬物不含有顆粒を製造する工程、並びに得られた２種類の顆粒を圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
本発明により、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含み、口腔内あるいは水の中に入れた際、速やかな崩壊性、溶解性を有し、口当たりが良好であり、通常の製造、輸送、使用の過程において十分な硬度を有し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠を提供することができた。
さらに、本発明により、上記のような優れた特性を有する口腔内崩壊錠を、複雑な工程や特殊な設備を要することなく、通常の圧縮成形によって製造する製造方法を提供することができた。
本発明において口腔内崩壊錠とは、口中に含んだ際、あるいは水の中に入れた際、速やかな崩壊性、溶解性を有する圧縮成形物である。具体的には、口腔内での主として唾液による崩壊試験、または装置による崩壊試験などにおいて通常５～１８０秒、好ましくは５～６０秒、さらに好ましくは５～４０秒程度で崩壊する錠剤を意味する。
本発明の口腔内崩壊錠は、通常の製造、輸送、使用の過程において十分な硬度を有する。例えば、硬度試験においては、通常硬度２ｋｇ以上、好ましくは３ｋｇ以上、さらに好ましくは５ｋｇ以上の硬度を持つ口腔内崩壊錠である。
本発明の口腔内崩壊錠は医薬品に適した溶出性を保持する。例えば、溶出試験においては、通常３０分時点で８０％以上の平均溶出率を示し、好ましくは８５％以上の溶出率を示す口腔内崩壊錠である。
本発明に用いられるエドキサバンとは下記式（１）
Figure 0007096164000001
で表される、Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（以下、化合物１と記載することがある）である。
化合物１は溶媒和物（水和物を含む）であってもよく、薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物（水和物を含む）であってもよい。その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物としては、好適には、下記式（１ａ）
Figure 0007096164000002
で表される、Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドｐ－トルエンスルホン酸一水和物（エドキサバントシル酸塩水和物）である。
本発明において用いられるエドキサバンは、血液凝固カスケードにおいて、プロトロンビンからトロンビンを生成し、フィブリン形成を促進することにより血栓を形成する作用のある活性化血液凝固第Ｘ因子（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒＸまたはＦＸａ）を選択的、可逆的かつ直接的に阻害することにより、血栓形成抑制作用を発現する。
本発明において用いられるエドキサバンは国内外で実施した臨床試験により、膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術を含む下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制に、また非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、並びに静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制に用いられている。
本発明の口腔内崩壊錠に含有されるエドキサバンは、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、並びに静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制においては通常、成人には、エドキサバンとして３０ｍｇ（体重が６０ｋｇ以下の場合）または６０ｍｇ（体重が６０ｋｇを超える場合）の用量を１日１回経口投与する。なお、腎機能、併用薬に応じて１日１回３０ｍｇに減量することもできる。また、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制においては、通常、成人には、エドキサバンとして３０ｍｇを１日１回経口投与する。
本発明における「酸」とは、酸性を示す化合物であって医薬品に添加することができる化合物のことをいい、有機酸及び無機酸を含む。
本発明における「有機酸」とは、医薬品添加物として使用可能な酸性を示す有機化合物のことをいう。有機酸としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、エノール、又はそれらの塩が挙げられる。
本発明における「酸性」とは水溶液中のｐＨ（水素イオン指数）が７より小さいことをいい、「中性」とはｐＨが７であることをいう。
本発明の口腔内崩壊錠に使用される無機酸は、医薬品に添加することができる無機酸であれば特に限定されないが、例えば、塩酸又はリン酸が挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠に使用される無機酸の塩は、医薬品に添加することができる無機酸の塩であれば特に限定されないが、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠に使用されるカルボン酸は、医薬品に添加することができるカルボン酸であれば特に限定されないが、例えば、アジピン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、安息香酸、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、乳酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、無水クエン酸、メタクリル酸コポリマー、又はリンゴ酸が挙げられ、好ましくは、アジピン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、クエン酸、酒石酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、メタクリル酸コポリマー又はリンゴ酸が挙げられ、より好ましくは、アスパラギン酸、アルギン酸、カルメロース、又はフマル酸が挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠に使用されるカルボン酸の塩は、医薬品に添加することができるカルボン酸塩であれば特に限定されないが、例えば、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コハク酸一ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸ビニル樹脂、酒石酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、ソルビン酸カリウム、乳酸カルシウム、フマル酸一ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、無水クエン酸ナトリウム又はリンゴ酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム又はフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられ、より好ましくは、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム又はフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠に使用されるエノールは、医薬品に添加することができるものであれば特に限定されないが、例えば、アスコルビン酸又はエリソルビン酸が挙げられ、好ましくは、アスコルビン酸が挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠に使用されるエノールの塩は、医薬品に添加することができるものであれば特に限定されないが、例えば、アスコルビン酸ナトリウム又はエリソルビン酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは、アスコルビン酸ナトリウムが挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠に使用される常温で固体のカルボン酸又はその塩としては、例えば、アジピン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、安息香酸、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、酒石酸、ソルビン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、無水クエン酸、メタクリル酸コポリマー、リンゴ酸、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コハク酸一ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸ビニル樹脂、酒石酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、ソルビン酸カリウム、乳酸カルシウム、フマル酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは、アジピン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、クエン酸、酒石酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、メタクリル酸コポリマー、リンゴ酸、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム又はフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられ、より好ましくは、カルメロース、フマル酸、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム又はフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。好ましくは、アスパラギン酸、アルギン酸、カルメロース、又はフマル酸が挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠に含まれる酸（好適には有機酸）の量は、特に限定されないが、所望の崩壊性、硬度を示すように本明細書中に記載される崩壊性試験、硬度試験の基準を参考に当業者によって適宜決定される。好ましくは口腔内崩壊錠１００重量％当たり、０．１～３０重量％であり、より好ましくは０．１～１５重量％である。
本発明における水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール等のような合成高分子；アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。本発明に用いられる水溶性高分子としてはセルロース誘導体が好ましく、さらにはヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
上記ヒドロキシプロピルセルロースとしては口腔内崩壊錠としての所望の性質（崩壊時間、硬度、溶出性）を維持する限りは限定されないが、市販のものとして、例えば日本曹達株式会社より販売されているＬグレード（粘度＝６～１０ｍＰａ・ｓ）、またはＨグレード（粘度＝１０００～４０００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。
本発明錠剤中の水溶性高分子の含有量は、成形性及び水への崩壊性・懸濁性の点から、通常、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、０．１～３．０重量％、好ましくは０．１～２．０重量％、特に０．１～０．７重量％が好ましい。水溶性高分子の含有量が多すぎる場合には懸濁に要する時間が延長されてしまい、口腔内崩壊錠としての適性は低下する。
本発明における口腔内崩壊錠は上記成分に加え、さらに賦形剤を含んでいても良い。
賦形剤としては、例えば、糖類、糖アルコール、デンプン類、セルロース類から選ばれる有機賦形剤、並びに無機賦形剤を挙げることができるが、糖アルコールおよび／またはセルロース類が好ましい。
糖類としては、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、パラチノース、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、果糖、異性化乳糖及び蜂蜜糖から選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
糖アルコールとしてはＤ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられ、好ましくはＤ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、さらに好ましくはＤ－マンニトールである。Ｄ－マンニトールとしては、日本、欧州および米国の薬局方に適合するものを通常、用いることができる。配合するＤ－マンニトールの結晶形、粒子径及び比表面積は特に限定されないが、結晶形はα型、β型、δ型、非晶質のいずれでも良く、粒子径は１０μｍ以上、２５０μｍ以下が好ましく、より好ましくは２０μｍ以上、１５０μｍ以下であり、比表面積は０．１ｍ２／ｇ以上、４ｍ２／ｇ以下が好ましく、より好ましくは０．１ｍ２／ｇ以上、２ｍ２／ｇ以下であり、結晶形、粒子径および比表面積は、例えば、Ｘ線回折法、レーザー回折式粒度測定法、ＢＥＴ式比表面積測定法（多点法）によりそれぞれ測定できる。市販のものとしては、例えば、メルク社、ロケット社、東和化成社、花王社等のＤ－マンニトールが挙げられる。
上記糖アルコールの配合量は、適宜選択することができる。Ｄ－マンニトールを用いる場合、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、通常２０～９５重量％であり、好ましくは、３０～８５重量％である。
上記糖アルコールは、粉末のまま他の成分と混合して打錠末とし、圧縮成形してもよく、また、適当な結合剤を用いて造粒してから圧縮成形に供してもよい。
セルロース類としては、結晶セルロースに加え、例えば、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。結晶セルロースとしては、通常、かさ密度０．１０～０．４６ｇ／ｃｍ３のグレードであり、好ましくは、０．１０～０．４２ｇ／ｃｍ３であり、さらに好ましくは０．１０～０．２６ｇ／ｃｍ３である。市販のものとしては、例えば、セオラスＫＧ－１０００（かさ密度０．１０～０．１５ｇ／ｃｍ３）、セオラスＫＧ－８０２（かさ密度０．１３～０．２３ｇ／ｃｍ３）、セオラスＵＦ－７１１（かさ密度０．２０～０．２６ｇ／ｃｍ３）（以上、旭化成ケミカルズ製）が挙げられる。また、かさ密度が異なる２種以上の結晶セルロースを組み合わせて、所望のかさ密度になるように調整したものを用いることもできる。
上記結晶セルロースの配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、１～５０重量％であることが好ましい。５０重量％を超えると、流動性が悪化し、製造性が低下する可能性がある。より好ましい配合量は、５～３０重量％である。
上記結晶セルロースと糖アルコールの配合比率は、糖アルコールとしてＤ－マンニトールを用いる場合、結晶セルロース１に対し、糖アルコール１～１０重量部、好ましくは１．５～８．５重量部、更に好ましくは２～３重量部である。
上記結晶セルロースは、粉末のまま他の成分と混合して打錠末とし、圧縮成形してもよく、また、適当な結合剤を用いて造粒してから圧縮成形に供してもよい。
デンプン類としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、及びアルファー化デンプンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
無機賦形剤としては、例えば、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
本発明における口腔内崩壊錠は上記成分に加え、さらに崩壊剤を含んでいても良い。
崩壊剤としては、クロスポビドン（例えば、日本薬局方適合品）、カルメロースカルシウム（例えば、日本薬局方適合品）、カルメロース（例えば、日本薬局方適合品）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、日本薬局方適合品）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、日本薬局方適合品）、トウモロコシデンプン（例えば、日本薬局方適合品）、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、日本薬局方適合品）、及びアルファー化デンプンから選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びアルファー化デンプンから選ばれる１種または２種以上の組み合わせである。さらに好ましくは、カルメロース、クロスポビドン、アルファー化デンプンの組み合わせである。
上記アルファー化デンプンとは、デンプンを加熱処理してアルファー化したものであり、部分アルファー化デンプンも含む。また、上記アルファー化デンプンとしては日本医薬品添加物規格に記載されたものを用いることができる。平均アルファー化度は９０％以下が好ましく、より好ましくは、７０～８０％である。市販のものとしては、例えば、アルファー化デンプンswelstar PD-1（旭化成ケミカルズ製）が使用できる。
上記アルファー化デンプンの配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、通常１～１５重量％であり、好ましくは、１～１０重量％である。
アルファー化デンプンは、粉末のまま他の成分と混合して打錠末とし、圧縮成形してもよく、また、他の成分とともに造粒してから圧縮成形に供してもよい。
本発明の口腔内崩壊錠において、アルファー化デンプンは、崩壊剤としての役割を果たすが、一方で、製造に際しては、液体、例えば水に溶解又は分散すると粘性を示すため、粉末状態の原料に噴霧すると造粒が進行し顆粒にすることができる。この性質を利用し、かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースおよび糖アルコールを含む粉末状の混合物にアルファー化デンプンを水に溶解または分散した溶解液または分散液を噴霧して、流動層造粒することで顆粒を製造し、これを必要に応じて他の成分と混合して圧縮成形することで、良好な成形性と所望の口腔内崩壊性を持つ錠剤を得ることができる。このような製造上の利点は、慣用の崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンなどを用いた場合にはほとんど得られない、アルファー化デンプン特有の性質である。
上記崩壊剤の配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、通常０．５～２０重量％であり、好ましくは、２～２０重量％である。
本発明の口腔内崩壊錠は、発明の効果に支障のない限り、錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含むことができる。
添加剤としては、例えば、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、発泡剤及び界面活性剤等を挙げることができる。
結合剤として例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせ挙げることができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム（例えば、日本薬局方適合品）、ステアリン酸カルシウム（例えば、日本薬局方適合品）、フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、医薬品添加物規格適合品）及びタルク（例えば、日本薬局方適合品）から選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
滑沢剤の配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、好ましくは０．１～５．０重量％である。
粉末状の薬物の表面（結晶の表面）または造粒された薬物の顆粒表面を被覆するコーティング剤としては、たとえば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート及びポリ酢酸ビニル樹脂から選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
コーティング剤と組み合わせる可塑剤としては、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール及びトリアセチンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、β－カロチン及びリボフラビンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
着香剤としては、例えば、オレンジ、レモン、ストロベリー、ハッカ、メントール、メントールミクロン及び各種香料から選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロースステビア及びソーマチンから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
矯味剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、イノシン酸二ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム及びハチミツから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸及びタルクから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
発泡剤としては、例えば、酒石酸及び／又は無水クエン酸を挙げることができる。
界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、固形製剤に関する周知の製造方法を採用することができ、例えば、主薬や添加剤等とともに造粒後、滑沢剤等を加えて混合し、製錠することにより、錠剤を得ることもできる。また、造粒後、必要により乾燥、整粒などの操作を行っても良い。以下、本発明の口腔内崩壊錠の一態様（態様Ａ及びＢ）をその製造方法とともに説明する。
態様Ａ：かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する薬物不含有顆粒（以下、速崩壊性顆粒と記載する場合がある）と薬物、または薬物含有顆粒を圧縮成形して得られる口腔内崩壊錠。
本態様において、薬物不含有顆粒は、口腔内崩壊錠として望ましい崩壊性と成形性を付与することができる製剤の骨格として機能する。薬物不含有顆粒は、かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール、及びアルファー化デンプンの３つの成分だけを配合することでも優れた崩壊性と成形性を発揮するが、必要に応じて他の添加剤を配合してもよい。また、本態様における口腔内崩壊錠は錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％の水溶性高分子、及び有機酸を添加することにより、さらに優れた崩壊性、溶出性を発揮する。
態様Ａの口腔内崩壊錠の製造方法は、薬物不含有顆粒を製造する工程（Ａ－１）及び薬物含有顆粒を製造する工程（Ａ－２）、並びに、薬物不含有顆粒、薬物又は薬物含有顆粒、及び他の添加剤を混合し、圧縮成形する工程（Ａ－３）が含まれる。
Ａ－１：薬物不含有顆粒を製造する工程
以下の１）または２）の方法を用いて、薬物不含有顆粒を製造することができる。
１）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール（例えばＤ－マンニトール）とアルファー化デンプンを含む混合物を水により湿式造粒する方法。
２）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース及び糖アルコール（例えばＤ－マンニトール）を含む混合物を、アルファー化デンプンを水などに溶解又は分散させた液により造粒する方法。
ここで造粒には、慣用の押し出し造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、又は転動造粒法などを用いることができる。
アルファー化デンプンは、液体、例えば水に溶解又は分散させると、造粒に適した粘性を示す。造粒する方法には、アルファー化デンプンを粉末状態のまま他の成分と混合し、水により造粒する方法、及びアルファー化デンプンを水に溶解又は分散させた液により造粒する方法がある。いずれの方法も所望の性質をもつ錠剤を与えるが、好ましくは後者の方法が挙げられる。
また、アルファー化デンプンを溶解又は分散させた液を用いて造粒する場合、高速攪拌造粒法と流動層造粒法のいずれの方法も適用可能であるが、流動層造粒法にて顆粒を製造した場合に、より優れた口腔内崩壊錠を得ることができる。薬物不含有顆粒に、慣用の崩壊剤などの他の添加剤を配合する場合は、造粒前の混合物中に配合すればよい。
薬物不含有顆粒中の、かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースと糖アルコールの配合比率は、糖アルコールとしてＤ－マンニトールを用いる場合、結晶セルロース１に対し、糖アルコール１．５～８．５重量部、好ましくは２～３重量部である。
Ａ－２：薬物含有顆粒を製造する工程
薬物は、粉末上のまま、あるいは所望により顆粒状にしてから、薬物不含有顆粒と混合することができる。薬物含有顆粒は、例えば、慣用の押し出し造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、又は転動造粒法で製造できる。
例えば粉末状、又は顆粒状の薬物、有機酸、かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、及び糖アルコールの混合末を、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解、又は分散させた液により造粒して薬物含有顆粒とすることもできる。また、粉末状、又は顆粒状の薬物、有機酸、かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びヒドロキシプロピルセルロースの混合末を、水により造粒して薬物含有顆粒とすることもできる。
薬物又は薬物含有顆粒は、苦味や刺激性などの不快な味、においのマスキングや、溶出性の制御のためにコーティングを施すこともできる。コーティングには、前述のコーティング剤、及び可塑剤を適宜用いることができる。コーティング方法は、例えば、流動層造粒・コーティング機、転動流動層造粒・コーティング機、遠心流動型造粒・コーティング機、ワースター型流動層造粒・コーティング機を用いることで行われる。
２種以上の薬物を使用する場合は、薬物同士の配合適性により、同一の顆粒内に含有させるか、別々の顆粒にそれぞれ含有させて、圧縮成形に供することができる。
Ａ－３：薬物不含有顆粒と薬物又は薬物含有顆粒、及び他の添加剤を混合し圧縮成形する工程
薬物不含有顆粒と薬物又は薬物含有顆粒、及び所望により崩壊剤、滑沢剤、その他の添加剤を混合し圧縮成形して口腔内崩壊錠とする。混合は、例えば、タンブルミキサー、対流式ミキサーを用いることで行われる。薬物はその他の添加剤と混合し、薬物含有混合末として使用することもできる。
本発明の口腔内崩壊錠の圧縮成形は、通常の打錠機を用いて行うことができる。打錠機による成形圧力は通常の錠剤と同程度で良く、錠剤の形状、大きさにもよるが、好ましくは、２～２０ｋＮ、より好ましくは４～１４ｋＮ程度である。
薬物不含有顆粒の錠剤成分総重量に対する配合割合は、３０～９０％であればよい。薬物が粉末状の場合には、当該配合割合は３０～７０％、好ましくは３０～６０％である。薬物を造粒して用いる場合には、当該配合割合は３０～７０％、好ましくは３０～６０％である。また、薬物を造粒して用いる場合、薬物不含有顆粒と薬物含有顆粒の配合重量比は、薬物含有顆粒１に対して、薬物不含有顆粒０．５～２．０が好ましい。
態様Ｂ：かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する薬物不含有混合末と、薬物または薬物含有顆粒とを圧縮成形して得られる口腔内崩壊錠。
本態様において、薬物不含有混合末が口腔内崩壊錠として望ましい崩壊性と成形性を与える。薬物不含有混合末は、かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール、及びアルファー化デンプンの３つの成分だけを配合することでも優れた崩壊性と成形性を発揮するが、必要に応じて他の添加剤を配合してもよい。また、本態様における口腔内崩壊錠は０．１～２．０重量％の水溶性高分子、及び有機酸を添加することにより、さらに優れた崩壊性、溶出性を発揮する。
態様Ｂの口腔内崩壊錠の製造方法は、所望により薬物含有顆粒を製造する工程、薬物又は薬物含有顆粒及び他の添加剤を混合し圧縮成形する工程が含まれる。薬物含有顆粒を製造する工程は上述のＡ－２と同様である。
薬物又は薬物含有顆粒、及び他の添加剤を混合し圧縮成形する工程において、混合又は圧縮成形の工程は上述のＡ－３と同様である。
かくして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内あるいは水の中に入れた際に崩壊性、溶解性に優れ、かつ物理的、化学的安定性に優れている。
本発明の口腔内崩壊錠の崩壊性又は溶解性は口腔内での崩壊、溶解時間（健康な成人男子の口腔内で、水分を口に含まず唾液のみで錠剤が完全に崩壊もしくは溶解するまでの時間）が通常５～１８０秒、好ましくは５～６０秒、さらに好ましくは５～４０秒程度である。
本発明の口腔内崩壊錠は、口中に含む時、唾液により次第に崩壊もしくは溶解するものであるが、口腔内の圧迫、すなわち上アゴと舌による圧力、あるいは舌による摩擦、すなわち“なめる”動作等によって、より短時間で崩壊もしくは溶解する。口腔内の乾いた人、あるいは唾液の少ない人においては、水もしくはお湯を用いて口腔内で崩壊、溶解しても良く、又は、通常の錠剤と同様に水とともにそのまま服用しても何ら差し支えない。
一方、本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、一定の温度、湿度の条件下（例えば、温度２５℃、湿度７５％、開放系、１週間）の安定性試験の後にも、十分な硬度を有する。
従って、製剤の製造工程及び流通過程において崩れない硬度を有し、一定の温度、湿度の条件下での保存においても実用的な硬度を有し、保存安定性にも優れている。
本発明の口腔内崩壊錠は、高齢者、小児や嚥下困難な患者にとっても服用し易い製剤として、また、一般成人用の安全な製剤として、病気の治療に用いることができる。
以下の実施例は例証目的であって本発明をこれら実施例に限定することを意図しない。
［比較例１－１］
流動層造粒乾燥機（フロイント社製、FLO-2型）に、エドキサバントシル酸塩水和物384.9 g、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）355.1 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製、セオラスUF-711）95.24 g、クロスポビドン（BASF社製、Kollidon CL-F）95.24 g、及びカルメロース（五徳薬品製、NS-300）57.14 gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-H）12.38 gを精製水1364 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで造粒物（薬物含有顆粒）を得た。また、流動層造粒乾燥機（パウレック製、GPCG-15）に、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）18480 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000）8360 gを投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）1100 gを精製水12650 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物（速崩壊性顆粒）を得た。さらに、得られた薬物含有顆粒600.0 g、速崩壊性顆粒451.4 g、クロスポビドン（BASF社製、Kollidon CL-F）68.57 g、及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット製、HyQual 5712）22.86 gを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所、VIRGO）にて、打錠圧5 kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（11 mmφ、400mg）を得た。
［実施例１－１］
流動層造粒乾燥機（フロイント製、FLO-2型）に、エドキサバントシル酸塩水和物392.6 g、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）384.6 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）95.24 g、フマル酸（メルク製）5.714 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）57.14 g、及びカルメロース（五徳薬品製、NS-300）57.14 gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-H）7.619 gを精製水839.0 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで造粒物（薬物含有顆粒）を得た。また、流動層造粒乾燥機（パウレック製、GPCG-15）に、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）18480 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000）8360 gを投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）1100 gを精製水12650 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物（速崩壊性顆粒）を得た。さらに、得られた薬物含有顆粒600.0 g、速崩壊性顆粒437.7 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）68.57 g、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ製）13.71 g、及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット製、HyQual 5712）22.86 gを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所、VIRGO）にて、打錠圧5 kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（11 mmφ、400mg）を得た。
［実施例１－２］
流動層造粒乾燥機（フロイント製、FLO-2型）に、エドキサバントシル酸塩水和物392.6 g、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）371.2 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）95.24 g、フマル酸（メルク製）19.05 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）57.14 g、及びカルメロース（五徳薬品製、NS-300）57.14 gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-H）7.619 gを精製水839.0 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで造粒物（薬物含有顆粒）を得た。また、流動層造粒乾燥機（パウレック製、GPCG-15）に、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50）18480 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000）8360 gを投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）1100 gを精製水12650 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物（速崩壊性顆粒）を得た。さらに、得られた薬物含有顆粒600.0 g、速崩壊性顆粒437.7 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）68.57 g、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ製）13.71 g、及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット製、HyQual 5712）22.86 gを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所、VIRGO）にて、打錠圧5 kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（11 mmφ、400mg）を得た。
［実施例１－３］
流動層造粒乾燥機（フロイント製、FLO-2型）に、エドキサバントシル酸塩水和物384.9 g、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）171.3 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）95.24 g、フマル酸（メルク製）228.6 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）57.14 g、及びカルメロース（五徳薬品製、NS-300）57.14 gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-H）5.714 gを精製水629.2 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで造粒物（薬物含有顆粒）を得た。また、流動層造粒乾燥機（パウレック製、GPCG-15）に、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）18480 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000）8360 gを投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）1100 gを精製水12650 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物（速崩壊性顆粒）を得た。さらに、得られた薬物含有顆粒600.0 g、速崩壊性顆粒451.4 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）68.57 g、及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット製、HyQual 5712）22.86 gを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所、VIRGO）にて、打錠圧5 kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（11 mmφ、400mg）を得た。
［比較例２－１］
流動層造粒乾燥機（フロイント社製、FLO-2型）に、エドキサバントシル酸塩水和物384.9 g、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）355.1 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製、セオラスUF-711）95.24 g、クロスポビドン（BASF社製、Kollidon CL-F）95.24 g、及びカルメロース（五徳薬品製、NS-300）57.14 gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-H）12.38 gを精製水1364 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで造粒物（薬物含有顆粒）を得た。また、流動層造粒乾燥機（パウレック製、GPCG-15）に、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）18480 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000）8360 gを投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）1100 gを精製水12650 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物（速崩壊性顆粒）を得た。さらに、得られた薬物含有顆粒600.0 g、速崩壊性顆粒451.4 g、クロスポビドン（BASF社製、Kollidon CL-F）68.57 g、及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット製、HyQual 5712）22.86 gを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所、VIRGO）にて、打錠圧5 kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（11 mmφ、400mg）を得た。
［比較例２－２］
流動層造粒乾燥機（フロイント製、FLO-2型）に、エドキサバントシル酸塩水和物384.9 g、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）352.3 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）95.24 g、フマル酸（メルク製）5.714 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）57.14 g、及びカルメロース（五徳薬品製、NS-300）57.14 gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-L）47.62 gを精製水632.9 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで造粒物（薬物含有顆粒）を得た。また、流動層造粒乾燥機（パウレック製、GPCG-15）に、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）18480 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000）8360 gを投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）1100 gを精製水12650 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物（速崩壊性顆粒）を得た。さらに、得られた薬物含有顆粒330.0 g、速崩壊性顆粒248.3 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）37.71 g、及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット製、HyQual 5712）12.60 gを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所、18HUK）にて、打錠圧5 kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（11 mmφ、400mg）を得た。
［比較例２－３］
流動層造粒乾燥機（フロイント製、FLO-2型）に、エドキサバントシル酸塩水和物384.9 g、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）352.3 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）95.24 g、フマル酸（メルク製）5.714 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）57.14 g、及びカルメロース（五徳薬品製、NS-300）57.14 gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-H）47.62 gを精製水3920 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで造粒物（薬物含有顆粒）を得た。また、流動層造粒乾燥機（パウレック製、GPCG-15）に、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）18480 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000）8360 gを投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）1100 gを精製水12650 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物（速崩壊性顆粒）を得た。さらに、得られた薬物含有顆粒330.0 g、速崩壊性顆粒248.3 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）37.71 g、及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット製、HyQual 5712）12.60 gを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所、18HUK）にて、打錠圧5 kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（11 mmφ、400mg）を得た。
［実施例２－１］
流動層造粒乾燥機（フロイント製、FLO-2型）に、エドキサバントシル酸塩水和物384.9 g、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）392.3 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）95.24 g、フマル酸（メルク製）5.714 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）57.14 g、及びカルメロース（五徳薬品製、NS-300）57.14 gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-L）7.619 gを精製水101.3 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで造粒物（薬物含有顆粒）を得た。また、流動層造粒乾燥機（パウレック製、GPCG-15）に、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）18480 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000）8360 gを投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）1100 gを精製水12650 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物（速崩壊性顆粒）を得た。さらに、得られた薬物含有顆粒330.0 g、速崩壊性顆粒248.3 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）37.71 g、及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット製、HyQual 5712）12.60 gを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所、18HUK）にて、打錠圧5 kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（11 mmφ、400mg）を得た。
［実施例２－２］
流動層造粒乾燥機（フロイント製、FLO-2型）に、エドキサバントシル酸塩水和物392.6 g、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）384.6 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）95.24 g、フマル酸（メルク製）5.714 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）57.14 g、及びカルメロース（五徳薬品製、NS-300）57.14 gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-H）7.619 gを精製水839.0 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで造粒物（薬物含有顆粒）を得た。また、流動層造粒乾燥機（パウレック製、GPCG-15）に、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）18480 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000）8360 gを投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）1100 gを精製水12650 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物（速崩壊性顆粒）を得た。さらに、得られた薬物含有顆粒600.0 g、速崩壊性顆粒437.7 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）68.57 g、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ製）13.71 g、及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット製、HyQual 5712）22.86 gを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所、VIRGO）にて、打錠圧5 kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（11 mmφ、400mg）を得た。
［比較例３－１］
エドキサバントシル酸塩水和物16.16 g、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）15.92 g、及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製、セオラスUF-711）4.0 gを乳鉢を用いて混合することで混合物（薬物含有混合末）を得た。得られた薬物含有混合末36.08 g、及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット製、HyQual 5712）0.72 gを混合し、更にフマル酸（日本触媒製）0.1 g、及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-L）0.1 gを混合した後、卓上錠剤成形機（市橋精機、HANDTAB）にて、打錠圧10 kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（8.0 mmφ、194 mg）を得た。
［比較例３－２］
エドキサバントシル酸塩水和物16.16 g、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）15.92 g、及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製、セオラスUF-711）4.0 gを乳鉢を用いて混合することで混合物（薬物含有混合末）を得た。得られた薬物含有混合末36.08 g及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット製、HyQual 5712）0.72 gを混合し、更にクロスポビドン（BASF社製、Kollidon CL-F）0.1 g及びカルメロース（五徳薬品製、NS-300）0.1 gを混合した後、卓上錠剤成形機（市橋精機、HANDTAB）にて、打錠圧10 kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（8.0 mmφ、194 mg）を得た。
［実施例３－１］
流動層造粒乾燥機（フロイント製、FLO-2型）に、エドキサバントシル酸塩水和物392.6 g、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50C）371.2 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）95.24 g、フマル酸（メルク製）19.05 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）57.14 g、及びカルメロース（五徳薬品製、NS-300）57.14 gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-H）7.619 gを精製水839.0 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで造粒物（薬物含有顆粒）を得た。また、流動層造粒乾燥機（パウレック製、GPCG-15）に、D-マンニトール（ロケット社製、Pearlitol 50）18480 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000）8360 gを投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）1100 gを精製水12650 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物（速崩壊性顆粒）を得た。さらに、得られた薬物含有顆粒600.0 g、速崩壊性顆粒437.7 g、クロスポビドン（BASF製、Kollidon CL-F）68.57 g、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ製）13.71 g、及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット製、HyQual 5712）22.86 gを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所、VIRGO）にて、打錠圧5 kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（11 mmφ、400mg）を得た。
［評価方法］
実施例及び比較例で得た錠剤について、以下の方法で評価を行った。
錠厚、及び硬度は、全自動錠剤測定装置（Type WHT-2、PHARMA TEST APPARATEBAU GmbH）を用いて測定した（20錠の平均値を記載）。
崩壊試験は、第十六改正日本薬局方の『崩壊試験法』を参考にし、測定した（6錠の個々最大値を記載）。
溶出性試験は、日本薬局方に記載の第2法（パドル法、50 rpm）に従った。溶出率は、錠剤6個の平均溶出率を算出した。溶出試験液（pH 6.0）には、リン酸水素二ナトリウム溶液（0.05 mol/L）に、クエン酸溶液（0.025 mol/L）を適量加え、pH 6.0 に調整して用いた。
結果を表1～表5に示す。
［結果の簡単な説明］
表1：比較例1-1のように、フマル酸を配合しない処方と比較して実施例1-1～1-3のように、フマル酸を配合すると、60秒以内に速やかに崩壊し、口腔内崩壊錠としてのより優れた機能を発揮する。また、フマル酸の配合比率が高いほど、より速やかな崩壊時間及び溶出性が確保できる。
表2：比較例2-1のように、フマル酸を配合しない処方、また比較例2-2及び2-3のように、ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が多い処方と比較し、実施例2-1及び2-2のように、フマル酸を配合し、且つヒドロキシプロピルセルロースの配合量が少ない処方では、60秒以内の速やかな崩壊時間を示し、口腔内崩壊錠としてのより優れた機能を発揮する。さらにこの際ヒドロキシプロピルセルロースの物性に関わらず、速やかな崩壊時間を示す。
表3：比較例3-1のように、フマル酸、ヒドロキシプロピルセルロースが配合されていても、崩壊剤を配合しない処方、また、比較例3-2のように崩壊剤が配合されていてもフマル酸、ヒドロキシプロピルセルロースを配合しない処方と比較し、実施例3-1のように、崩壊剤、フマル酸、少量のヒドロキシプロピルセルロースを配合すると、60秒以内の速やかな崩壊時間を示し、口腔内崩壊錠としてより優れた機能を発揮する。
表4、及び表5：実施例1～3に記載の製造方法、表4に記載の処方に従って、実施例4の口腔内崩壊錠を製造した。実施例4-1～4-9のように、エドキサバンにフマル酸、少量のヒドロキシプロピルセルロース、及び崩壊剤を配合すると、60秒以内の速やかな崩壊時間を示し、口腔内崩壊錠としてのより優れた機能を発揮し、さらに速やかな溶出性が確保できる。
表6、及び表7：本発明の処方の一例を記載する。
Figure 0007096164000003
 ＊メーカーカタログ値
Figure 0007096164000004
 ＊メーカーカタログ値
Figure 0007096164000005
Figure 0007096164000006
Figure 0007096164000007
Figure 0007096164000008
Figure 0007096164000009

Claims (14)

  1. （Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）フマル酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、及び（Ｄ）カルメロース、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びアルファー化デンプンからなる群から選択される１種以上の崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠。
  2. （Ｂ）フマル酸の含量が錠剤の総重量に対して０．１～１５重量％である請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
  3. （Ｄ）崩壊剤がカルメロース、クロスポビドン、及びアルファー化デンプンである請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
  4. さらに糖アルコール及びかさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースを含む請求項３に記載の口腔内崩壊錠。
  5. 糖アルコールがＤ－マンニトールである請求項４に記載の口腔内崩壊錠。
  6. （Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）フマル酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、（Ｅ）カルメロース、（Ｆ）Ｄ－マンニトール、（Ｇ）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、及び（Ｈ）アルファー化デンプンを含有する口腔内崩壊錠。
  7. （Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）フマル酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、及び（Ｅ）カルメロースを含有する薬物含有混合末又は薬物含有顆粒と、（Ｆ）Ｄ－マンニトール、（Ｇ）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、及び（Ｈ）アルファー化デンプンを含有する薬物不含有混合末とを含有する請求項６に記載の口腔内崩壊錠。
  8. （Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）フマル
    酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、及び（Ｅ）カルメロースを含有する薬物含有混合末又は薬物含有顆粒と、（Ｆ）Ｄ－マンニトール、（Ｇ）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、及び（Ｈ）アルファー化デンプンを含有する薬物不含有顆粒とを含有する請求項６に記載の口腔内崩壊錠。
  9. さらにクロスポビドン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びアルファー化デンプンからなる群から選択される１種以上の成分を含む請求項６～８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  10. さらにクロスポビドンを含む請求項６～８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  11. （Ｂ）フマル酸が錠剤の総重量に対して０．１～１５重量％である請求項６～１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  12. 崩壊試験において６０秒以内に崩壊する請求項６～１１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  13. （Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）フマル酸及び（Ｅ）カルメロースを混合し、水に溶解した（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％のヒドロキシプロピルセルロースを噴霧することによって薬物含有顆粒を製造する工程、（Ｆ）Ｄ－マンニトール及び（Ｇ）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースを混合し、水に溶解または分散した（Ｈ）アルファー化デンプンを噴霧することによって薬物不含有顆粒を製造する工程、並びに得られた２種類の顆粒を圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
  14. （Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）フマル酸、（Ｃ）錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、及び（Ｅ）カルメロースを混合し、水を噴霧することによって薬物含有顆粒を製造する工程、（Ｆ）Ｄ－マンニトール及び（Ｇ）かさ密度が０．２６ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースを混合し、水に溶解または分散した（Ｈ）アルファー化デンプンを噴霧することによって薬物不含有顆粒を製造する工程、並びに得られた２種類の顆粒を圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
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