JP6739275B2 - ゲフィチニブを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents
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Description
ゲフィチニブのpH依存的な水溶解性は、経口投与した際の有効成分の溶出性や吸収性に大きく影響すると想定される。すなわち、ゲフィチニブを有効成分とする医薬成分を経口投与すると、酸性環境である(pH1〜4)の胃内では良好な水溶度を有し医薬製剤から十分な溶出がなされ、有効成分も十分に吸収され得る溶液状態を維持できるものと考えられる。しかしながら、最も高い薬剤吸収部位として考えられる小腸はpH4〜8であり、有効成分の溶出性が低下したり、溶出された有効成分が溶液状態から析出して吸収されなくなったりする懸念がある。その結果、有効成分のバイオアベイラビリティが低下し、薬物動態が大きく変化してしまう問題がある。このため、ゲフィチニブを有効成分とする医薬製剤は、経口投与の消化器経路におけるpH変動に亘り、薬剤溶解性の変化がほとんどないことが重要である。
[2] アクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸、メタクリル酸アルキルエステルからなる群より選択される1つ以上を含有する重合体(B)に対する薬剤(A)の重量比が0.01〜0.1:1(w/w)である、[1]に記載の医薬組成物。
[3] アクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸、メタクリル酸アルキルエステルからなる群より選択される1つ以上を含有する重合体(B)がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである[1]〜[2]の何れかに記載の医薬組成物。
[4] さらに添加剤として結合剤を含む、[1]〜[3]の何れかに記載の医薬組成物。
[5] 結合剤がポリビニルピロリドンである[4]に記載の医薬組成物。
[6] 結合剤が、該医薬錠剤全体における含有率が5質量%以上30質量%以下である[5]に記載の医薬組成物。
ゲフィチニブは、弱塩基性化合物であることから、適当な酸との付加塩の様態であっても良い。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸または4−トルエンスルホン酸とのモノ−又はジ−酸付加塩を用いても良い。
ゲフィチニブは医薬品の有効成分として用いることのできる品質レベルの化合物を用いることが望ましい。本発明において、薬剤(A)は酸付加塩ではなく遊離塩基体のゲフィチニブを用いることが好ましい。
本発明においてアクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸、メタクリル酸アルキルエステルからなる群より選択される1つ以上を含有する重合体(B)を用いることで水溶性セルロース類を添加剤とした場合と比較し中性域でのゲフィチニブ又はその医薬的に許容な塩である薬剤である薬剤(A)の不溶化速度の緩和能が向上することを特徴とする。
本発明におけるアクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸、メタクリル酸アルキルエステルからなる群より選択される1つ以上を含有する重合体(B)としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを用いることが殊更好ましい。
本発明における結合剤としては、ポリビニルピロリドンを用いることが好ましい。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は1種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
前記錠剤は、ゲフィチニブとして30〜90質量部、アクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸、メタクリル酸アルキルエステルからなる群より選択される1つ以上を含有する重合体を0.05〜20質量部、結合剤を0.1〜25質量部、崩壊剤を1〜20質量部、可溶化剤を0〜5質量部、滑沢剤を0.1〜5質量部、賦形剤を5〜50質量部で含有する処方による医薬組成物を混合し、任意に水、エタノール、メタノール等の有機溶媒及びこれらの混合溶媒を添加して造粒して顆粒体を調製し、これを圧縮成型することで錠剤を調製することができる。好ましくは、ゲフィチニブとして50〜85質量部、アクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸、メタクリル酸アルキルエステルからなる群より選択される1つ以上を含有する重合体を1〜10質量部、結合剤を1〜15質量部、崩壊剤を1〜10質量部、可溶化剤を0〜5質量部、滑沢剤を0.1〜5質量部、賦形剤を5〜40質量部を含有する処方による医薬組成物である。
前記「ゲフィチニブ又はその医薬的に許容可能な塩である薬剤(A)を含有する内核」は、有効成分であるゲフィチニブ又はその塩、及び結合剤、崩壊剤、可溶化剤、滑沢剤、賦形剤等の任意の医薬製剤用添加剤を配合して、任意に顆粒体を調製した後、これを圧縮成型して調製される素錠を示す。内核成分に用いる結合剤、結合剤、崩壊剤、可溶化剤、滑沢剤、賦形剤は、前述と同義である。
内核となる前記素錠は、ゲフィチニブとして30〜90質量部、結合剤を0.1〜25質量部、崩壊剤を1〜20質量部、可溶化剤を0〜5質量部、滑沢剤を0.1〜5質量部、賦形剤を5〜50質量部で含有する処方による医薬組成物を混合し、任意に水、エタノール、メタノール等の有機溶媒及びこれらの混合溶媒を添加して造粒して顆粒体を調製し、これを圧縮成型することで内核となる素錠を調製することができる。好ましくは、ゲフィチニブとして50〜85質量部、結合剤を1〜15質量部、崩壊剤を1〜10質量部、可溶化剤を0〜5質量部、滑沢剤を0.1〜5質量部、賦形剤を5〜40質量部を含有する処方による医薬組成物である。
この造粒物を、打錠成型等により錠剤形に成型することにより、内核である素錠を調製することができる。
アクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸、メタクリル酸アルキルエステルからなる群より選択される1つ以上を含有する重合体(B)を含有する水性溶液とは、アクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸、メタクリル酸アルキルエステルからなる群より選択される1つ以上を含有する重合体(B)の水又はエタノールやアセトン等の水と任意に混和する有機溶剤を含有する水性溶剤による溶液である。この水性溶液には、隠蔽剤や着色剤、分散剤、可塑剤等の医薬製剤のコーティング剤に用いられる任意の添加剤が含まれていても良い。なお、隠蔽剤や着色剤等は当該水性溶液に溶解して用いても、懸濁状態で用いても良い。
前記コーティング層組成物は、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水性溶剤をアクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸、メタクリル酸アルキルエステルからなる群より選択される1つ以上を含有する重合体(B)が充分に溶解し得る濃度にて水性溶液を調製することで、コーティング層を設けるためのコーティング剤として用いることができる。
[実施例1]
粉体であるゲフィチニブ(250mg)、ポリビニルピロリドン(ポビドン:35mg)、ラウリル硫酸ナトリウム(2mg)を乳鉢で混合した。後述する試験例1実施の際、混合した粉体を溶解させ、液体であるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー(15mg)をその溶液の中に添加し撹拌することで均一な溶液とした。
比較例1〜5は表1に記載の組成で実施例1と同様に粉体成分は乳鉢で混合し、液体成分は試験例1を実施する際、混合せず添加することで調製した。
[表1]
実施例1及び比較例1〜5のゲフィチニブのpH変動時における溶解度の変化を調べるため、下記条件で試験を実施した。
試験液1 :0.07mol/mL塩酸溶液5000mLに10gの塩化ナトリウムを溶解させて得られるpH1.5付近の溶液
試験液2 :2.5mol/mLリン酸二水素カリウム水溶液に33.44gの水酸化ナトリウムを溶解させて得られるpH12付近の溶液
溶出試験器 :NTR−6200A、富山産業株式会社製
試験液温 :37±0.5℃
パドル回転数:100rpm
分析機器 :紫外可視分光度計(UV−1700、島津製作所製)
測定波長 :247nm
試験液1(500mL)をベッセルに入れて溶出試験器へ設置し、そこに上記実施例1及び比較例1〜5の粉体組成物を投入し、その後液体成分を投入し100rpmのパドルで澄明になるまで撹拌し溶解させた。溶解した状態で波長247nmにおける吸光度を測定し、その値を基準値とした。次いで、100rpmのパドルで回転させながら試験液2(13.4mL)を投入した。事前に、試験液1(500mL)と試験液2(13.4mL)を混合した場合の液のpHを測定したところ、約6.5となることを確認した。試験液2を投入してから、2分後、5分後、7分後、10分後に、波長247nmにおける吸光度を測定し、基準値と比較することで溶液中のゲフィチニブ残存率(%)を算出した。結果を表2に示す。
Claims (5)
- ゲフィチニブ又はその医薬的に許容な塩である薬剤(A)、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含有する重合体(B)、を含有する医薬組成物。
- 重合体(B)に対する薬剤(A)の重量比が0.01〜0.1:1(w/w)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに添加剤として結合剤を含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 結合剤がポリビニルピロリドンである請求項3に記載の医薬組成物。
- 結合剤が、該医薬組成物全体における含有率が5質量%以上30質量%以下である請求項3又は4に記載の医薬組成物。
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