UA76325C2 - Лікарський препарат іресси, який містить водорозчинне похідне целюлози (варіанти), та спосіб його одержання - Google Patents
Лікарський препарат іресси, який містить водорозчинне похідне целюлози (варіанти), та спосіб його одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA76325C2 UA76325C2 UA20040907788A UA20040907788A UA76325C2 UA 76325 C2 UA76325 C2 UA 76325C2 UA 20040907788 A UA20040907788 A UA 20040907788A UA 20040907788 A UA20040907788 A UA 20040907788A UA 76325 C2 UA76325 C2 UA 76325C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- agent
- soluble cellulose
- cellulose ether
- water
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 title claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 182
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims abstract description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 129
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 46
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 62
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 59
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 59
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 39
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 30
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 29
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 27
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 26
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 23
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 20
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 20
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 20
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 17
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 15
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical group C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 5
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 3
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L isophthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 description 43
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 19
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 12
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 9
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 8
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 8
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 8
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 8
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 7
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 7
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010650 Hyssopus officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 240000001812 Hyssopus officinalis Species 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N benzene-dicarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical class C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 2
- ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(N)=O ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CBCQTCPKFYFJEU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxo-1,4-dipentoxybutane-2-sulfonic acid Chemical compound CCCCCOC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCCCCC CBCQTCPKFYFJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[3,4,5-tris(2-hydroxybutoxy)-6-[4,5,6-tris(2-hydroxybutoxy)-2-(2-hydroxybutoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]butan-2-ol Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)OC1OC1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC.CCC(O)COC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(COCC(O)CC)OC1OC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)OC1COCC(O)CC RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Chemical class 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Chemical class OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Chemical class OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- CWWQORWSOAOUNO-UHFFFAOYSA-M [Br-].CCCCCCCCCCCCCC(N)=O.CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC(N)=O.CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CWWQORWSOAOUNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- VHEMBTYWURNBQQ-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;phthalic acid Chemical compound CCCC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VHEMBTYWURNBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- WMVRXDZNYVJBAH-UHFFFAOYSA-N dioxoiron Chemical compound O=[Fe]=O WMVRXDZNYVJBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- TWFQJFPTTMIETC-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[NH3+] TWFQJFPTTMIETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229940116335 lauramide Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- PYJBVGYZXWPIKK-UHFFFAOYSA-M potassium;tetradecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O PYJBVGYZXWPIKK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000003584 silencer Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical group OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical class C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується фармацевтики, зокрема фармацевтичних композицій, які містять 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятну сіль (засіб) і простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози. Простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози, які представлені в композиції, інгібують швидкість осадження засобу з розчину. Винахід також стосується способу одержання композицій.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, більш переважно пероральних фармацевтичних 2 композицій, які містять 4-(3-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятну сіль (далі позначається як "Засіб").
Засіб описаний у міжнародній заявці на патент МУО 96/33980 (приклад 1) і є ефективним інгібітором сімейства ферментів тирозинкіназ рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), таких як егрВ1. Засіб має структуру формули
Е ни . й то
У ва і лише Ооме ! і зараз відомий як Іресса (зареєстрований товарний знак), гефітініб (прийняте в США найменування), кодовий номер 201839 і реєстраційний номер в Спетіса! Арзігасів 184475-35-2.
Засіб має антипроліферативну дію, таку як протиракова дія, і, отже, є корисним у способах лікування проліферативних захворювань, таких як злоякісне новоутворення у людини або тварини. Засіб, як вважають, є корисним при лікуванні захворювань або медичних станів, опосередкованих тільки ЕСЕ (особливо егрВ1) рецепторними тирозинкіназами або частково ними опосередкованими, переважно злоякісних новоутворень, таких як рак легень (зокрема недрібноклітинний рак легень), молочної залози, передміхурової залози, яєчників, прямої кишки, шлунково-кишкового тракту, головного мозку, голови й шиї, сечового міхура, підшлункової залози, сч ов стравоходу, шлунка, нирок, шкіри, жіночих статевих органів і щитовидної залози й при лікуванні ряду лейкозів, злоякісних новоутворень лімфоїдної тканини й солідних пухлин, таких як рак і саркоми. Останнім часом для (о) засобу проводяться дослідження фази ІІІ для лікування недрібноклітинного раку легень.
Засоби є слабоосновною сполукою й має 2 основні групи з рК. 5,3 й 7,2. Протонування й депротонуванння цих основних груп впливає на розчинність засобу у водному середовищі. Отже, розчинність засобу істотно ю зр Залежить від значення рН. Наприклад, вільноосновна форма засобу розчиняється при рН 1 (необхідно 10-ЗОмл водного розчинника для розчинення 1г засобу), але практично не розчиняється при значеннях рН вище 7, і при с значеннях рН між 4 й 6 розчинність істотно знижується (необхідно 10000мл водного розчинника для розчинення с 1г засобу при рН 6).
Сполуки, розчинність яких залежить від рН, особливо основні сполуки, можуть проявляти небажані (Се) фармакокінетичні властивості, такі як складності при їх абсорбції, можлива наявність низької або непостійної М біодоступності для пацієнтів й у межах застосовуваних доз.
Фактором, який може впливати на абсорбцію лікарського засобу при пероральному введенні, є зміна значення рн, якій піддається лікарський засіб при його проходженні через ШК тракт. Звичайно лікарський засіб може всмоктуватися в багатьох різних ділянках ШК тракту після перорального введення, наприклад, у слизовій « 20 оболонці щік, шлунка, дванадцятипалої кишки, порожньої кишки, клубової кишки й ободової кишки. Значення рн -о може відрізнятися в кожній ділянці всмоктування, причому воно істотно відрізняється на ділянці від шлунка (рн с 1-3,5) до тонкого кишечнику (рН 4-8). Якщо розчинність лікарського засобу залежить від значення рН, то :з» лікарський засіб може осаджуватися з розчину при проходженні через ШК тракт. Це може приводити до непостійності ступеня та/або швидкості всмоктування в межах застосовуваних доз і для різних пацієнтів, оскільки для всмоктування лікарський засіб повинен знаходитися в розчині. -1 Незважаючи на те, що засіб має хорошу розчинність у кислому середовищі шлунка, однак він по суті не всмоктується в цій ділянці. Вважають, що ділянка найвищого характерного всмоктування для засобу знаходиться (о) у верхніх відділах кишечнику. Однак у цій ділянці шлунково-кишкового тракту значення рН відносно вище в с порівнянні зі шлунком і засіб має меншу розчинність при підвищених значеннях рН. У результаті цього засіб 5р бхильний до осадження з розчину при переході з кислого середовища шлунка в середовище верхніх відділів іме) шлунково-кишкового тракту з підвищеними значеннями рн (такого, як верхній відділ кишечнику), що призводить сл до зменшення та /або непостійного всмоктування засобу. Крім того, у зв'язку з істотною чутливістю засобу до значень рН, навіть незначні зміни місцевого значення рН можуть значно впливати на його фармакокінетичний профіль. Значення рН шлунково-кишкового тракту також можуть змінюватися в результаті того, наприклад, чи
Знаходиться пацієнт у ситому чи в голодному стані й ступені спорожнювання шлунка. Поєднання рН-чутливості профілю розчинності засобу разом із відмінностями в значеннях рН в шлунково-кишковому тракті може (Ф) призводити до значних відмінностей біодоступності засобу для різних пацієнтів та/"або його концентрації в г плазмі і можливо неоптимальної ефективності лікування для частини пацієнтів. Таким чином, існує потреба в поліпшенні фармакокінетичних властивостей засобу. во У патенті 05 4,344,934 описана фармацевтична композиція, яка містить змочувані суміші погано розчинного у воді лікарського засобу й водорозчинний полімер, який призначений для забезпечення поліпшеної біодоступності. в ОВ 2,306,885 описана композиція для місцевого введення, яка містить лікарський засіб із залежною від рн розчинністю, де композиція стає перенасиченою лікарським засобом при нанесенні композиції на шкіру в ве результаті зміни значення рН. Композиції необов'язково містять засіб проти утворення центрів кристалізації для інгібування осадження лікарського засобу з композиції.
Овці й ін (Ійб у. РАагтасеціїсв 154 (1997) 59-66) виявили, що певні водорозчинні полімери інгібують осадження конкретної сполуки, К5-8359, з перенасичених водних метанольних розчинів.
Гойввоп ой ін. (Іпїбо 9. РНаптасеціїсв 127 (1996) 293-296) описали дію водорозчинних полімерів на розчинність лікарських засобів сполук ацетазоламіду, гідрокортизону, празепаму й сульфаметоксазолу.
Нами несподівано було виявлено, що швидкість, з якою засіб осаджується з розчину, при підвищенні значення рН розчину від значення, подібного до значення рН у шлунку, до виявленого у верхньому шлунково-кишковому тракті (такому як верхній відділ кишечнику), істотно зменшується, якщо засіб приготовлений або вводиться разом з певними ексципієнтами. Це, як вважають, забезпечує поліпшені фармакокінетичні /о властивості, наприклад, підвищену абсорбцію та/або біодоступність і може зменшувати відмінності біодоступності засобу для різних пацієнтів та/або його концентрації в плазмі, тому що засіб залишається в розчині більш тривало в ділянці шлунково-кишкового тракту з найвищими швидкостями характерного всмоктування для засобу.
Відповідно до першого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка /5 Містить засіб і простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози.
Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить засіб і простий водорозчинний ефір целюлози.
Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка
Містить засіб і складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози.
Під "простим ефіром целюлози" мається на увазі простий ефір, утворений шляхом перетворення однієї або більше гідроксильних груп, які знаходяться на одній або більше ангідроглюкозній повторюваній ланці полімеру целюлози, забезпечуючи одну або більше ефірних зв'язувальних груп на полімері целюлози. Наприклад, придатні ефірні зв'язувальні групи, які можуть знаходитися на ангідроглюкозних повторюваних ланках полімеру сч ов целюлози, включають С.-С,-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісником(ами), вибраними з гідрокси, карбокси, С.-С,-алкокси й гідроксиС.-С,-алкюокси. Більше переважні ефірні зв'язувальні групи і) включають, наприклад, С.--С.-алкіл, такий як метил або етил; гідроксиС 4-С;-алкіл, такий як 2-гідроксіетил, 2-гідроксипропіл або З-гідроксипропіл; С.-С,-алкоксиС.-С,-алкіл, такий як 2-метоксіетил, З-метоксипропіл, 2-метоксипропіл або 2-етоксіетил; гідроксиС.--С,-алкоксиС.--С,-алкіл, такий як 2-(2-гідроксіетокси)етил або ю зо 2-(2-гідроксипропокси)пропіл; карбоксиС.-С,-алкіл, такий як карбоксиметил; або групи формули
Н-О-С4-С.-алкіл-|Іт, де т-1-5, наприклад 1, 2 або 3, такі як Н-(О-СН(СН 3)СН»-Іт або Н-(О-СНоСН»-|в. Для с запобігання будь-якої невизначеності, термін "ефір-зв'язувальні групи" стосується однієї або більше с вищевказаних груп, зв'язаних з полімером целюлози за допомогою атома кисню. Наприклад, якщо ефірна зв'язувальна група являє собою метил, то одна або більше гідроксильних груп ангідроглюкозних повторюваних ісе) з5 ланок перетворені в метокси. ча
Простий водорозчинний ефір целюлози може нести однакові ефірні зв'язувальні групи, приклад метильні групи, як у випадку метилцелюлози. Альтернативно, простий водорозчинний ефір целюлози може нести багато різних ефір-зв'язувальних груп. Наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза стосується целюлози, яка несе як метильну, так і гідроксипропільну (наприклад, 2-гідроксипропільну) ефірні зв'язувальні групи. «
Під "водорозчинним простим ефіром целюлози" розуміють прості ефіри целюлози, які розчиняються або з с диспергуються у воді, утворюючи колоїдний розчин або дисперсію при температурі нижче 302С (наприклад, від й 10 до 202С). Як правило, водорозчинні прості ефіри целюлози мають розчинність у воді принаймні 2Омг/мл, "» підходяще принаймні ЗОмг/мл при температурі від 10 до 202 (де розчинність визначається в незабуференій дистильованій воді). Підходящими водорозчинними простими ефірами целюлози є ті, які перераховані в "Довіднику фармацевтичних наповнювачів", З3-є видання Американського фармацевтичного товариства -і (НапароокК ої РПагптасеціїса! Ехсіріепів, ЗУ Еййоп Атегісап РІагтасеціїса! Аззосіа(оп), наприклад, бо метилцелюлоза, гідроксіегилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксибутилметилцелюлоза, гідроксіегилетилцелюлоза, водорозчинна сіль карбоксиметилцелюлози і95) (наприклад, карбоксиметилцелюлоза натрію) і водорозчинна сіль карбоксиметилгідроксіегилцелюлози 7 50 (наприклад, карбоксиметилгідроксіегилцелюлоза натрію). Більш переважно підходящий простий водорозчинний ефір целюлози вибраний, наприклад, з гідроксіеегилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, сл гідроксипропілметилцелюлози Й водорозчинної солі карбоксиметилцелюлози (наприклад, карбоксиметилцелюлози натрію).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, простий водорозчинний ефір целюлози являє собою гідроксипропілметилцелюлозу (НРМСОС). Як було вказано тут вище, основний ланцюг целюлозного полімеру о НРМС несе як метокси-, так і гідроксипропокси (переважно 2-гідроксипропокси) групи. Можуть застосовуватися багато класів НРМС, наприклад, з динамічною в'язкістю «6ОсСП, такою як від 2 до 18, прийнятно від 5 до 7сП, де де динамічну в'язкість визначали в 295 мас./об., водному розчині НРМС при 202С. Прийнятно НРМС має ступінь заміщення від 10 до 3595 (прийнятно від 25 до 3595) метоксильними групами й 3-3095 (прийнятно від 5 до 15905) 60 сгідроксипропокси групами. Якщо спеціально не вказано інакше, термін "95 ступеня заміщення", який застосовується у винаході, стосується середнього значення 90 по вазі метокси й гідроксипропокси груп, виходячи із сухої ваги водорозчинного простого ефіру целюлози (наприклад НРМС). Переважні класи НРМС включають 2910, 1828, 2208 й 2906 (де перші дві цифри стосуються середнього значення ступеня метокси заміщення й другі дві цифри стосуються середнього значення ступеня гідроксипропокси заміщення), як описано в | Довіднику бо фармацевтичних наповнювачів", 3-є видання, 2000, Американського фармацевтичного товариства, стор.2521.
Більш переважні вищеописані види НРМС з динамічною в'язкістю від 2 до 18сП (наприклад, від 5 до 7сСП).
Найбільш переважно НРМС являє собою клас 2910 з динамічною в'язкістю від 5 до 7сСП, де динамічну в'язкість визначали в 290 мас./об., водному розчині НРМС при 2026.
Якщо спеціально не вказано інакше, термін динамічна в'язкість, який застосовується в даному винаході, стосується в'язкості, виміряної при температурі, наведеної в лапках, використовуючи підходящий пристрій, такий як віскозиметр Брукфілда, обладнаний 22 веретеном і при швидкості обертання бОоб./хв.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу простий водорозчинний ефір целюлози не являє собою гідроксипропілметилцелюлозу.
В подальшому варіанті здійснення даного винаходу простий водорозчинний ефір целюлози вибраний з 70 гідроксіетилцелюлози й гідроксипропілделюлози. Якщо простий водорозчинний ефір целюлози являє собою гідроксипропілцелюлозу, то ступінь заміщення прийнятно становить більше ніж 1695, наприклад від 20 до 40965.
Прийнятно гідроксипропілцелюлоза має динамічну в'язкість від 100 до 6б00сП (наприклад, від 150 до 450сСП), де в'язкість визначали в 2905 мас./об., водному розчині гідроксипропілделюлози при 25 2С. Альтернативно, гідроксипропілцелюлоза може мати ступінь заміщення приблизно від 5 до приблизно 1695 гідроксипропокси груп. 75 Такі гідроксипропілделюлози комерційно доступні як "низькозаміщена" гідроксипропілцелюлоза. Незважаючи на те, що низькозаміщена гідроксипропілцделюлоза часто описано як нерозчинна у воді, нами несподівано було виявлено, що низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза є достатньо гідрофільною для запобігання осадження засобу з розчину, і для цілей даного винаходу низькозаміщена гідроксипропілделюлоза береться до уваги як простий водорозчинний ефір целюлози. Якщо простий ефір целюлози являє собою гідроксіетилцелюлозу, то прийнятною є водорозчинна гідроксіегилцелюлоза з молекулярною масою, наприклад, 150,000-350,000, такою як приблизно 220,000-270,000. Загалом, підходящими водорозчинними гідроксіегилцелюлозами є ті, які мають динамічну в'язкість від 50 до 250сСП, таку як 80-125сП, де в'язкість визначали в 295 мас./об., водному розчині гідроксіеегилцелюлози при 252. Прийнятно гідроксіетилцелюлоза має ступінь заміщення приблизно від 0,8 до 2,5, таку як від 0,8 до 1,5, наприклад, приблизно 1, де ступінь заміщення тут стосується середнього числа Ге гідроксіетильних груп в ангідроглюкозному кільці целюлози. о
В подальшому варіанті здійснення простий водорозчинний ефір целюлози являє собою метилцелюлозу, зокрема метилцелюлозу з низькою в'язкістю, наприклад, з динамічною в'язкістю від 5 до 100сСП, такою як 10-25сП (25 мас./об., розчину у воді при 202С, виміряною за допомогою, наприклад, віскозиметра Орреїопае відповідно до
АЗТМ 02363). Прийнятно метилцелюлоза має ступінь заміщення від 1 до 2, наприклад, від 1,64 до 1,92, таку як Іо) приблизно 1,8, де ступінь заміщення тут стосується середнього числа метокси груп в ангідроглюкозному кільці сч целюлози. Прийнятно метилцелюлоза має молекулярну масу приблизно 10,000-50,000, наприклад 10,000-35,000. Підходящі о метилцелюлози є комерційно доступними, наприклад, під торговельним со найменуванням Мейосеї, такі як МейпосеїА й Меїйпосе!Мс від Юому Іпс. со
В іншому варіанті здійснення даного винаходу простий водорозчинний ефір целюлози являє собою водорозчинну сіль лужного металу карбоксиметилцелюлози, зокрема карбоксиметилцелюлозу натрію. /їч-
Підходящою водорозчинною сіллю лужного металу карбоксиметилцелюлози є сіль із середнім значенням ступеня заміщення приблизно 0,7-1,2, наприклад, від 0,8 до 0,95, де ступінь заміщення тут стосується середнього числа карбоксиметильних груп в ангідроглюкозному кільці целюлози. У цілому, водорозчинна сіль « лужного металу карбоксиметилцелюлози має низьку в'язкість, прийнятно динамічну в'язкість приблизно 10-2500сП, наприклад від 10 до 1500сП, таку як від 10-15сП або 900-1500сП, де в'язкість вимірювали в 195 - с мас./об., водному розчині карбоксиметилцелюлози при 2520. ч» Під "складним ефіром простого водорозчинного ефіру целюлози", який застосовується в даному винаході, " розуміють складний ефір, утворений між однією або більше гідроксильною(ими) групою(ами), які знаходяться у простому водорозчинному ефірі целюлози, і однією або більше підходящою(их) органічною(их) кислотою(т) або їх реакційоноздатними похідними, утворюючи в такий спосіб складноефірні зв'язувальні групи в простому - водорозчинному ефірі целюлози. Підходящими простими водорозчинними ефірами целюлози є ті, які зазначені б вище. Підходящими органічними кислотами є органічні карбонові кислоти, які можуть бути алірфатичними або ароматичними карбоновими кислотами. Підходящі аліфатичні карбонові кислоти можуть бути ациклічними о (розгалуженими або нерозгалуженими) або циклічними й можуть бути насиченими або ненасиченими. з 20 Переважними ациклічними аліфатичними карбоновими кислотами є ті, які містять від 2 до 8 атомів вуглецю, такі, які містять від 2 до 5 атомів вуглецю. Прикладами підходящих насичених ациклічних аліфатичних сл карбонових кислот є оцтова кислота, пропіонова кислота, масляна кислота або валеріанова кислота. Ациклічна аліфатична кислота може бути необов'язково заміщеною однією або більше групами (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраними з карбокси й гідрокси. Підходящі заміщені ациклічні аліфатичні карбонові кислоти включають, наприклад, ациклічні аліфатичні дикарбонові кислоти, такі як малонова, янтарна,
Ге! глутарова, фумарова або малеїнова кислота; ациклічні аліфатичні гідроксизаміщені карбонові кислоти, наприклад, гліколева або молочна кислота; і ациклічні аліфатичні гідроксизаміщені ди- або трикарбонові ко кислоти, наприклад, тартронова, яблучна, винна або лимонна кислота.
Підходящими ароматичними карбоновими кислотами є арильні карбонові кислоти, які містять аж до 14 атомів 60 вуглецю. Підходящі арильні карбонові кислоти містять арильну групу, наприклад, фенільну або нафтильну групу, яка несе одну або більше карбоксильних груп (наприклад 1, 2 або З карбоксильних груп). Арильна група необов'язково заміщена однією або більше групами (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраними з гідрокси, С.-С,-алкокси (наприклад метокси) і сульфонілу. Підходящі приклади арильних карбонових кислот включають фталеву, ізофталеву, терефталеву або тримелітову кислоту 65 (1,2,4-бензолтрикарбонову кислоту).
Якщо органічна кислота несе більш ніж одну карбонову кислотну групу, підходяще тільки одна карбоксильна група кислоти утворює складноефірний зв'язок із простим водорозчинним ефіром целюлози. Наприклад, у випадку сукцинату НРМС одна карбоксильна група кожної сукцинатної групи утворює складноефірний зв'язок із целюлозою, а інша карбоксильна група присутня у вигляді вільної кислоти. Якщо складний ефір простого
Водорозчинного ефіру целюлози містить вільні кислотні групи, такі як карбоксильні групи, то складний ефір може застосовуватися у вільно-кислотній формі або у вигляді його фармацевтично прийнятної солі, наприклад, натрієвої солі.
Як очевидно, складноефірні зв'язки в межах простого водорозчинного ефіру целюлози можуть утворюватися шляхом реакції целюлози або простого ефіру целюлози з підходящою органічною кислотою, як описано тут /0 вище, або з реакційноздатним похідним органічної кислоти. Підходящі реакційноздатні похідні включають, наприклад, ангідрид карбонової кислоти, такий як фталевий ангідрид.
Складний водорозчинний ефір целюлози може нести однакові складноефірні зв'язувальні частини, наприклад, ацетатні групи, як у випадку ацетату НРМС. Альтернативно, складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози може нести багато різних складноефірних зв'язувальних частин (наприклад, 2 або більше /5 частин, таких як, наприклад, сукцинатна й фталатна групи). Наприклад, ацетатсукцинат НРМС стосується змішаного складного ефіру НРМС, який несе як сукцинатну, так й ацетатну групи, і ацетатсукцинаттримелітат
НРМС являє собою змішаний ефір НРМС, який несе ацетатну, сукцинатну й тримелітатну групи.
У переважному варіанті здійснення даного винаходу складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози являє собою складний ефір НРМС або гідроксипропілделюлози (НРС), який несе одну або більше 2о складноефірних груп, вибраних з ацетату, сукцинату, фталату, ізофталату, терефталату й тримелітату.
Конкретними прикладами складних ефірів простих водорозчинних ефірів целюлози є, але не обмежуючись тільки ними, ацетат НРМС, сукцинат НМРС, ацетатсукцинат НРМС, фталат НРМС (комерційно доступний як, наприклад НР-55 й НР 55-5), тримелітат НРМС, ацетатфталат НРМС, ацетаттримелітат НРМС, ацетатфталат
НРС, бутиратфталат НРС, ацетатфталат НРС, сукцинат й ацетаттримелітатсукцинат НРС. Більш переважно сч складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози вибраний з ацетатсукцинату НРМС (комерційно доступного як Адоаї від Зпіп-Еїви Спетіса!| Со. наприклад Адоаї АЗ-І 0). і)
В іншому варіанті здійснення винаходу, простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози вибраний з гідроксипропілделюлози, НРМС, гідроксіегилцелюлози, метилцелюлози, водорозчинної солі лужного металу карбоксиметилцелюлози й складного ефіру НРМС або ю зо гідроксипропілцелюлози, який несе одну або більше складноефірних групи, вибраних з ацетату, сукцинату, фталату, ізофталату, терефталату й тримелітату. У цьому варіанті здійснення переважно прості водорозчинні с ефіри целюлози та/або складні ефіри простих водорозчинних ефірів целюлози вибрані з с гідроксипропілделюлози, гідроксіегилцелюлози, метилцелюлози, карбоксиметилцелюлози натрію й ацетатсукцинату НРМС. Більш переважно, фармацевтична композиція згідно із даним винаходом містить засіб і ісе) простий водорозчинний ефір целюлози, вибраний з гідроксипропілцелюлози, гідроксіегилцелюлози, ї- метилцелюлози й карбоксиметилцелюлози натрію. Переважно простий водорозчинний ефір целюлози являє собою гідроксипропілцелюлозу, більш переважно водорозчинна гідроксипропілцелюлоза має ступінь заміщення більш ніж 1695. Інший переважний підходящий простий водорозчинний ефір целюлози в цьому варіанті здійснення являє собою метилцелюлозу. Підходящими класами вищевказаних простих водорозчинних ефірів « Челюлози є ті, які описані вище. з с Композиція відповідно до даного винаходу може містити один простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози або дві або більше такі сполуки. ;» Простий водорозчинний ефір целюлози, або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози представлений у композиції в кількості, достатній для інгібування швидкості осадження засобу з кислого
ВОДНОГО розчину, якщо значення рН вказаного розчину підвищується. Зокрема, простий водорозчинний ефір -І целюлози, або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози представлений у композиції в кількості, достатній для інгібування швидкості осадження засобу з розчину в умовах іп-мімо, оскільки засіб переходить із
Ме. кислого середовища шлунка в ділянки з підвищеними значеннями рН шлунково-кишкового тракту, де, як 2) вважають, засіб всмоктується, такі як верхні відділи кишечнику. Прийнятно, вагове співвідношення засобу до 5о простого водорозчинного ефіру целюлози, або складного ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози де становить від 50:1 до 1:5, наприклад, від 35:1 до 1:1, більш переважно від 40:1 до 2/1, ще більш переважно сп від 33:11 до 2:1, таке як від 33:11 до 10:11. В подальшому варіанті здійснення вагове співвідношення засобу до простого ефіру целюлози або його складного ефіру становить аж до 32:11, наприклад, від 32:1 до 1:1, більш переважно від З30:1 до 2:1, ще більш переважно від 25:1 до 31.
В іншому варіанті здійснення винаходу вагове співвідношення засобу до простого водорозчинного ефіру целюлози, або складного ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози становить від 40:1 до 2,5:1, переважно (Ф) від 30:11 до 3:1 і більш переважно від 5:1 до 3:1. Винахідники виявили, що, загалом, підвищення кількості ка простого ефіру целюлози або його складного ефіру, таким чином, що вагове співвідношення засобу до простого ефіру целюлози або його складного ефіру становить менше ніж приблизно 3:1 (наприклад 1:1), не викликає бо якого-небудь подальшого істотного зменшення швидкості осадження засобу, вище тих значень, які спостерігаються, коли вагове співвідношення становить приблизно 3:1.
Прийнятно композиція містить, наприклад, від 0,05 до 8595, переважно від 0,5 до 5095, більш переважно від 1 до 3095, особливо переважно від 0,5 до 2095 і найбільш переважно від 1 до 1095 по вазі, виходячи із загальної ваги композиції простих водорозчинних ефірів целюлози й складних ефірів простих водорозчинних ефірів б5 Челюлози.
Композиція може містити від О0,0їмг до ї1г засобу. Переважно композиція містить денну дозу засобу в кількості, достатній для забезпечення бажаного терапевтичного сприятливого впливу. Підходящими кількостями засобу є, наприклад 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 або 550мг, залежно від необхідної дози й конкретної форми фармацевтичної композиції. Відповідно до варіанта здійснення, композиція містить 100, 150, 250 або 500Омг засобу, переважно 25Омг засобу.
Засіб може застосовуватися у вигляді вільної основи або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, такої як фармацевтично прийнятна моно- або ди-кислото-адитивна сіль, наприклад, з неорганічною або органічною кислотою, наприклад, соляною кислотою. В одному варіанті здійснення винаходу, засіб знаходиться у вигляді вільної основи, переважно в кристалічній вільно-основній формі. Очевидно, що термін "вільно-основна форма" /о бтосується тих випадків, коли засіб не знаходиться у вигляді солі.
Звичайно засіб знаходиться в кількості в інтервалі від 1 до 9995, і прийнятно від 1 до 7095, наприклад, від 5 до 6595 і більш переважно від 10 до 6095 по вазі композиції.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу композиція додатково містить змочувальний засіб.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу композиція містить: (а) засіб; (5) змочувальний засіб; і (с) простий водорозчинний ефір целюлози.
Нами було виявлено, що сполучення змочувального засобу й простого водорозчинного ефіру целюлози, або складного ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози, у композиції додатково зменшує швидкість 2о осадження засобу з розчину при значеннях рН, подібних до виявлених в ділянках шлунково-кишкового тракту, у яких, як вважають, засіб всмоктується, таких як верхні відділи кишечнику.
Підходящими змочувальними засобами є фармацевтично прийнятні поверхнево-активні матеріали, наприклад, фармацевтично прийнятні поверхнево-активні речовини, які можуть бути іоногенними або неіоногенними. сч
Підходящі фармацевтично прийнятні неіоногенні поверхнево-активні речовини включають, наприклад, поліетиленгліколі, складні ефіри й прості ефіри поліоксіетилену, наприклад, поліетоксилована рицинова олія і) (наприклад Стеторпог ЕЇ!), поліетоксилована гідрована рицинова олія, поліетоксиловані жирні кислоти, похідні рицинової олії, або поліетоксиловані жирні кислоти, похідні гідрованої рицинової олії; етоксилована стеаринова кислота, наприклад ЗоіЇшо! Не15; і співполімери етиленоксиду-пропіленоксиду, наприклад, ю зо блокспівполімери етиленоксиду-пропіленоксиду, такі як Ріпгопіс або Теїгопіс сурфактанти.
Підходящі фармацевтично прийнятні іоногенні поверхнево-активні речовини можуть бути аніоногенними, с катіоногенними або цвітеріоногенними. Підходящі аніоногенні поверхнево-активні речовини включають: с () солі жирних кислот, такі як алкіл- і арилсульфонати, сульфати або карбоксилати, такі як
Св-Соо-алкілсульфат, сульфонат або карбоксилат лужного металу, переважно Св-Соо-алкілсульфат, сульфонат ісе) або карбоксилат лужного металу, наприклад, додецилсульфат натрію (лаурилсульфат натрію), міристат калію, ї- лаурат натрію або лаурилсульфонат натрію; (ії) ді-алкілсульфосукцинати, переважно ді-С/-С-42-алкілсульфосукцинати, переважно у вигляді солі лужного металу або лужноземельного металу, такої як сіль натрію, калію або кальцію, більш переважно натрієва сіль.
Переважні приклади включають діоктилсульфосукцинат натрію, кальцію або калію (наприклад, Докузат натрію « або Аеросол ОТ) або діамілсульфосукцинат натрію (Аегозої АХ); з с (її) солі жовчних кислот, такі як солі дезоксихолевої кислоти, таурохолевої кислоти, або глікохолевої кислоти, переважно солі лужних металів жовчних кислот, наприклад, натрієва сіль жовчної кислоти, така як ;» таурохолат натрію, дезоксихолат натрію або глікохолат натрію; і (м) аніоногенні дисперговані у воді похідні целюлози, такі як аніоногенні дисперговані у воді прості ефіри целюлози, наприклад, карбоксиметилцелюлоза і її солі. -І Підходящі катіоногенні поверхнево-активні речовини включають, наприклад, четвертинні амонієві сполуки, такі як:
Ме, () алкіламонієві сполуки (наприклад Св-Соо-алкіламонієві, переважно Са-Сор-алкіламонієві сполуки, такі як оо галогеніди) включаючи, наприклад, хлорид лауриламонію; (ії) алкілтриметиламонієві сполуки (наприклад Св-Соо-алкілтриметиламонієві, переважно ю Св-Соо-алкілтриметиламонієві сполуки, такі як галогеніди), наприклад, бромід цетилтриметиламонію (Цетрамід), сп бромід триметилтетрадециламонію (Міристамід) або бромід лаурилтриметиламонію (Лаурамід); (ії) галогеніди бензалконію (такі як галогеніди С 8-Соо-алкілбензилдиметиламонію, переважно галогеніди
Св-Св-алкілбензилдиметиламонію і їх суміші), наприклад, хлорид бензалконію; і (їм) сполуки алкілпіридинію, такі як сполуки С 8-Соо-алкілліридинію, наприклад, хлорид або бромід цетилпіридинію. Композиція може містити один змочувальний засіб або два або більше змочувальні засоби.
Ф) У варіанті здійснення змочувальний засіб являє собою фармацевтично прийнятну катіоногенну або ка аніоногенну поверхнево-активну речовину, наприклад четвертинну амонієву сполуку або Св-Соо-алкілсульфат лужного металу. Винахідники виявили, що присутність катіоногенної або аніоногенної фармацевтично прийнятної бо поверхнево-активної речовини (переважно катіоногенної поверхнево-активної речовини) має несподівану синергетичну дію на зменшення швидкості осадження засобу в порівнянні із застосуванням простого водорозчинного ефіру целюлози або його складного ефіру окремо або поверхнево-активної речовини окремо.
В подальшому варіанті здійснення змочувальний засіб являє собою катіоногенну поверхнево-активну речовину, переважно четвертинну амонієву сполуку Й більш переважно галогенід 65 Св-Св-алкілбензилдиметиламонію, наприклад хлорид бензалконію.
В іншому варіанті здійснення змочувальний засіб вибраний з аніоногенної й неіоногенної поверхнево-активної речовини або їх комбінації. Прийнятно у цьому варіанті здійснення змочувальний засіб являє собою аніоногенну поверхнево-активну речовину, переважно С 8-Соо-алкілсульфат лужного металу, більш переважно додецилсульфат лужного металу. Ще більш переважно змочувальний засіб у цьому варіанті здійснення являє собою додецилсульфат натрію (лаурилсульфат натрію).
Змочувальний засіб може знаходитися в композиції відповідно до винаходу в концентрації нижче критичної концентрації міцелоутворення (ККМ) змочувального засобу. Винаходили виявили, що змочувальний засіб інгібує осадження засобу з розчину при значеннях рН, подібних до тих значень у шлунково-кишковому тракті, де всмоктується засіб (такому як верхні відділи кишечнику). Це є несподіваним, оскільки змочувальний засіб /о знаходиться у концентрації нижче ККМ, необхідної для розчинення засобу шляхом утворення міцел.
ККМ для переважного змочувального засобу у водному середовищі швидко може бути визначена за допомогою стандартних методик, наприклад за допомогою планшетного способу УМіІпеІту |див., наприклад 5.А
Надап, А.О.А Соотрез, М.С. (загпей, 5.Е. бипп, М.С. Оаміез, І. ШПит й 5.5. Юамів, І апдтиїг 1996, 12, 2153-2161.
Підходяще вагове співвідношення засобу до змочувального засобу становить від 1:2 до 500:1, переважно від 1:11 до 300:1, більш переважно від 100:1 до 250:1 і ще більш переважно від 150:1 до 20021.
Прийнятно композиція містить від 0,01 до 1095, наприклад від 0,05 до 595, переважно від 0,1 до 195 і більш переважно від 0,1 до 0,595 по вазі змочувального засобу.
Підходящі прості водорозчинні ефіри целюлози й складні ефіри простих водорозчинних ефірів целюлози і їх кількостей для застосування в композиціях, описаних вище, які містять змочувальний засіб, визначено вище щодо першого аспекту здійснення винаходу.
Враховуючи викладене вище, переважна композиція відповідно до цього варіанта здійснення винаходу містить: (а) від 1 до 99 (переважно від 10 до 98) частин засобу; (Б) від 0,01 до 10 (переважно від 0,05 до 5) частин змочувального засобу (переважно аніоногенної сч об поверхнево-активної речовини, наприклад додецилсульфату натрію); і (с) від 0,1 до 90 (переважно від 0,5 до 85) частин простого водорозчинного ефіру целюлози (переважно і) гідроксипропілметилцелюлози); де всі частини являють собою вагові частини й сума частин (а)н(Б)н(с)-100. Інша композиція відповідно до даного винаходу містить: ю зо (а) від 60 до 99 (переважно від 70 до 85) частин засобу; (Б) від О0 до 10 (переважно від 0,05 до 5) частин змочувального засобу (переважно аніоногенної с поверхнево-активної речовини (наприклад вибраної із Св-Сод-алкілсульфату лужного металу, переважно с додецилсульфату натрію) або катіоногенної поверхнево-активної речовини (наприклад четвертинної амонієвої сполуки, такої як галогенід Св-Сі8-алкілбензилдиметиламонію, наприклад хлорид бензалконію)); і ре) (с) від 0,1 до 40 (переважно від 0,5 до 30) частин простого водорозчинного ефіру целюлози, вибраного з ї- гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксіегилцелюлози, метилцелюлози Й карбоксиметилцелюлози натрію (переважно вибраного з гідроксипропілцелюлози, гідроксіегилцелюлози, метилцелюлози Й карбоксиметилцелюлози натрію Й найбільш переважно водорозчинної гідроксипропілцелюлози); « де всі частини являють собою вагові частини й сума частин (а)н(Б)н(с)-100; і якщо простий водорозчинний з с ефір целюлози являє собою НРМС, то вагове співвідношення засобу до НРМС становить 32:11 або менше . (наприклад від 32:1 до 1:1, таке як від 30:1 до 2:1). и?» Простий водорозчинний ефір целюлози та/або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози, які представлені в композиції відповідно до винаходу, можуть застосовуватися як, наприклад, наповнювачі, в'яжучі, Ддезінтегратори або плівкові покриття, як, наприклад, описано нижче. -І Необов'язково у фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу можуть включатися додаткові ексципієнти. Додаткові ексципієнти, які можуть входити до складу композиції, включають, наприклад, один або
Ме, більше наповнювачів (розріджувачів), в'яжучих, дезінтеграторів або змащувальних речовин. 2) Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка 5ор Містить засіб, простий водорозчинний ефір целюлози та/або складний ефір простого водорозчинного ефіру о целюлози, змочувальний засіб й один або більше наповнювачів, в'яжучих, дезінтеграторів або змащувальних с речовин. В подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується тверда фармацевтична композиція для перорального введення, яка містить засіб, простий водорозчинний ефір целюлози та/або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози, змочувальний засіб, один або більше наповнювачів, одне або більше в В'яжучих, один або більше дезінтеграторів й одну або більше змащувальних речовин.
Підходящі наповнювачі включають, наприклад, лактозу (яка може знаходитися в безводній або гідратованій
Ф) формі, наприклад моногідрат лактози), цукор, крохмалі (наприклад кукурудзяний, пшеничний, маїсовий, ка картопляний), модифіковані крохмалі (наприклад як гідролізований крохмаль або прежелатинований крохмаль, який може бути термічно, механічно або хімічно модифікований), мікрокристалічні крохмалі, маніт, сорбіт, бо трегалоза, мальтоза, неорганічні солі (наприклад карбонат кальцію, карбонат магнію, діосновний фосфат кальцію (безводний/дигідратований), триосновний фосфат кальцію), целюлоза, похідні целюлози (наприклад мікрокристалічна целюлоза), сульфат кальцію, ксиліт і лактит.
Підходящі в'яжучі включають, наприклад, полівінілпіролідон (наприклад повідон К25-32, переважно К29-32, де "значення К' являє собою інтервал середнього значення молекулярної ваги, отриманого з рівняння 65 ЕРікепівспег, описаного в |Довіднику фармацевтичних наповнювачів" 3З3-є видання Американського фармацевтичного товариства, 2000, стор.4331|), лактозу (яка може знаходитися в безводній або гідратованій формі, наприклад моногідрат лактози), крохмалі, модифіковані крохмалі, цукри, аравійську камедь, трагакантову камедь, гуарову камедь, пектин, воскові в'яжучі, мікрокристалічну целюлозу, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу і її солі (наприклад карбоксиметилцелюлозу натрію), гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, кополівідон, желатин й альгінати (наприклад альгінат натрію).
Підходящі дезінтегратори включають, наприклад, кроскармелозу натрію, кросповідон, полівінілпіролідон, натрійкрохмальгліколят, крохмалі, мікрокристалічну целюлозу карбоксиметилцелюлозу і її солі (наприклад карбоксиметилцелюлозу натрію або кальцію), гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілделюлозу (переважно низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, тобто гідроксипропілцелюлозу, яка містить приблизно 7/0.5-1696 по вазі гідроксипропокси груп) або альгінову кислоту.
Підходящі змащувальні речовини включають, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, пальмітинову кислоту, стеарат кальцію, тальк, карнубський віск, гідровані рослинні олії, мінеральне масло, поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію й стеарилфумарат натрію.
Додаткові ексципієнти, які можуть бути додані, включають консерванти, стабілізатори, антиоксиданти, поліпшувачі плинності на основі діоксиду кремнію, антиадгезиви або засоби, які сприяють зісковзуванню таблеток з прес-форми (гліданти).
Інші підходящі наповнювачі, в'яжучі, дезінтегратори, змащувальні речовини й додаткові ексципієнти, які можуть застосовуватися, описані в (Довіднику фармацевтичних наповнювачів", З-є видання (2000)
Американського фармацевтичного товариства; "Теорії й практиці промислової фармакології" (Те ТНеогу й 2о Ртасійсе ої Іпдизіга! РНагтасу), 3-є видання, Гасптап й ін., 1986; "Фармацевтичних лікарських формах:
Таблетки" (Рпагтасецііїсаї Юозаде Рогте: Табрієеїв), том 1, 2-е видання, Ііерегтап, Небегі А., і ін., 1989; "Сучасній технології лікарських форм" (Модегп РНагтасеціїсв), ВапКег, Сірег й Кподев, СПгізвіорпег Т, 3-є видання, 1995; і Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсев, 20-е видання, 2000).
Підходяще один або більше наповнювачів можуть знаходитися в кількості від 10 до 9095 по вазі, наприклад с від ЗО до 5095 по вазі.
Підходяще одне або більше в'яжучих можуть знаходитися в кількості від 0,5 до 5095 по вазі, наприклад від о 0,5 до 1095 по вазі.
Підходяще один або більше дезінтеграторів можуть знаходитися в кількості від 0,5 до 2095, наприклад від 1 до 1095 по вазі. ю зо Підходяще одна або більше змащувальних речовин можуть знаходитися в кількості від 0,1 до 595 по вазі, наприклад від 0,5 до 3905 по вазі. с
Також слід врахувати, що переважний ексципієнт може діяти і як в'яжуче, і як наповнювач, або як в'яжуче, с наповнювач і дезінтегратор. Звичайно об'єднана кількість наповнювача, в'яжучого і дезінтегратора становить, наприклад, 40-8090о по вазі композиції. со
В подальшому варіанті здійснення композиція відповідно до даного винаходу містить: ї- (а) від 10 до 80 частин засобу; (Б) від 0,05 до 5 частин змочувального засобу, вибраного з аніоногенної поверхнево-активної речовини (переважно додецилсульфату натрію); (с) від 10 до 60 частин одного або більше наповнювачів, вибраних з лактози (переважно моногідрат « лактози), маніту й мікрокристалічної целюлози; з с (4) від 1 до 10 частин одного або більше дезінтеграторів, вибраних з карбоксиметилцелюлози натрію,
Й карбоксиметилцелюлози кальцію, кроскармелози натрію, кросповідону й натрійкрохмальгліколяту; и?» (е) від 1 до 20 частин в'яжучого, вибраного з полівінілпіролідону (переважно повідон (більш переважно
К29-32) і гідроксипропілметилцелюлози (переважно класи, 1828, 2208, 2906 і більш переважно 2910, що мають динамічну в'язкість від 2 до 18СП, як описано вище); і (Ї) 0 до З частин змащувальної речовини (такої як -І стеарат магнію); де всі частини являють собою вагові частини й сума частин (а)к(Б) (с) на)не)нояю-100,
Ме, і де принаймні один з компонентів, вибраний з (4) або (е), містить простий водорозчинний ефір целюлози, оо вибраний з гідроксипропілметилцелюлози й карбоксиметилцелюлози натрію.
У Цьому варіанті здійснення є переважним, коли компонент (е) композиції містить ю гідроксипропілметилцелюлозу. сп Фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу підходяще готують як фізичну суміш, яка містить засіб і простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози.
Альтернативно, засіб і простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ов ефіру целюлози може вводитися пацієнтові окремо або одночасно. Якщо засіб і простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози вводять окремо, то компоненти (Ф) композиції можуть вводитися в будь-якій послідовності, наприклад засіб, потім целюлоза або навпаки. Якщо ка застосовується окреме введення, то інтервал між введенням двох компонентів композиції повинен бути таким, щоб зберегти інгібуючу дію на осадження засобу. Звичайно введення в інтервалі менш ніж 20 хвилин, наприклад, бо менш ніж 10 хвилин буде достатнім. Загалом, однак, компоненти даної композиції вводяться в основному одночасно, підходяще у вигляді одиничної лікарської форми, яка містить всі компоненти композиції, такої як таблетка або капсула.
У переважному варіанті здійснення фармацевтична композиція за винаходом приготовлена у вигляді пероральної дозованої форми, наприклад, у вигляді порошкової суміші або рідкої лікарської форми, такої як 65 розчин або суспензія в підходящому рідкому середовищі. У цілому, однак, фармацевтична композиція приготовлена у вигляді твердої дозованої форми, яка прийнятна для перорального введення, переважно твердої одиничної дозованої форми, яка прийнятна для щоденного перорального введення. Прикладами прийнятних твердих дозованих форм є таблетка, пілюля, гранула або капсула.
Якщо фармацевтична композиція відповідно до винаходу представлена у вигляді твердої дозованої форми, такої як таблетка, пілюля або гранули, то тверда композиція необов'язково додатково містить підходяще покриття, наприклад плівкове покриття. Покриття може застосовуватися для забезпечення захисту, наприклад, від доступу вологості або розкладання під впливом світла, для фарбування лікарської форми, або для модифікації або контролю вивільнення засобу з лікарської форми.
Підходящі покриття, такі як плівкові покриття, які можуть наноситься на композицію відповідно до /о винаходу, містять плівкоутворювальний засіб, наприклад цукор або більш переважно плівкоутворювальний полімер. Підходящі цукрові покриття добре відомі й містять, наприклад, сахарозу або лактозу. Підходящі плівкоутворювальні засоби включають, наприклад, плівкоутворювальні полімери, такі як прості ефіри целюлози, складні ефіри й змішані прості ефіри й складні ефіри, включаючи складні ефіри простих водорозчинних ефірів целюлози, наприклад гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, /5 Метилцелюлоза, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози або фталат гідроксипропілметилцелюлози; плівкоутворювальні акрилові полімери, наприклад співполімери метакрилат-метилметакрилат; « плівкоутворювальні вінілові полімери, наприклад полівінілові спирти або полівінілацетатфталат. Підходящий плівкоутворювальний полімер являє собою водорозчинний плівкоутворювальний полімер, переважно простий водорозчинний ефір целюлози, наприклад гідроксипропілметилцелюлозу (переважно 2о Підроксипропілметилцелюлозу з динамічною в'язкістю від 2 до 18сП (виміряною в 290 мас./об., розчині при 202С) і вибрану, наприклад, з класів 1828, 2208, 2906 й особливо 2910, як описано вище). Кількість застосовуваного плівкоутворювального засобу залежить від бажаних властивостей плівкового покриття. Як правило, плівкоутворювальний засіб знаходиться в кількості від 40 до 9095 по вазі плівкового покриття, наприклад від 50 до 8095 плівкового покриття. Плівкоутворювальний засіб звичайно знаходиться в кількості від 0,5 до 595, с підходяще від 1 до 395 по вазі лікарського препарату відповідно до винаходу.
Необов'язково плівкове покриття містить додаткові компоненти, такі як пластифікатор, барвники, допоміжні і) диспергуючі засоби й глушники. Пластифікатори можуть застосовуватися для поліпшення гнучкості й міцності плівки й адгезійних властивостей плівкового покриття. Підходящі пластифікатори включають, наприклад гліцерин, ацетильовані моногліцериди, цитратні складні ефіри (наприклад триєетилцитрат), пропіленгліколі, (У поліетиленгліколі (наприклад поліетиленгліколі з молекулярною масою від 200 до 500, переважно З00), триацетин (триацетат гліцерину), тригліцериди (наприклад рицинова олія), або фталатні складні ефіри с (наприклад діетилфталат). Як правило, пластифікатор, якщо він застосовується, знаходиться в кількості від 1 со до 20905, наприклад 5-1590о по вазі, виходячи з ваги плівкового покриття.
Підходящі глушники й барвники добре відомі й включають, наприклад, діоксид титану, оксиди заліза (ІП) ікс, (наприклад оксид заліза). ї-
Підходящі допоміжні диспергувальні засоби включають, наприклад, тальк. У варіанті здійснення винаходу плівкове покриття містить () від 50 до 100 (підходяще від 50 до 80 частин простого водорозчинного ефіру целюлози (підходяще гідроксипропілметилцелюлоза, переважно гідроксипропілметилцелюлоза з динамічною в'язкістю від 2 до 18сП « (виміряною в 2965 мас./об., розчині при 202С), наприклад класи 2910, 1828, 2208 або 2906, як вказано вище, з у) с динамічною в'язкістю від 5 до 7сСП); ц (ії) від О до 25 (переважно від 5 до 20) частин пластифікатора (підходяще поліетиленгліколь, переважно "» поліетиленгліколь із молекулярною масою від 200 до 500); і (ії) від О до 50 (переважно від 0 до 30) частин у цілому глушників (підходяще діоксид титану), барвників (підходяще діоксид заліза) і допоміжних диспергувальних засобів; де всі частини являють собою вагові частини -І й сума частин ()к(ії)к(ії)-100.
Покриття може містити, наприклад, 0,5-109о по вазі композиції, переважно 1-690, і переважно 2-395. Підходящі
Ф плівкові покриття є комерційно доступними у вигляді концентратів, які можуть бути розведені водою, і о необов'язково простим ефіром целюлози, таким як НРМС і пластифікатором, таким як поліетиленгліколь, перед 5о введенням у композицію. Такі концентрати включають покриття Оразргау від Соіогсоп, наприклад о ОразргауВгом/п М-1-25092 й Оразргау ХеїЇом/ М-1-22842. сл У переважному варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція містить тверду фармацевтичну композицію (таку як таблетка, пілюля або гранула), яка містить: (ї) ядро, яке містить засіб; і (ії) покриття, яке містить складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози або (переважно) простий водорозчинний ефір целюлози. о У цьому варіанті здійснення підходящі прості водорозчинні ефіри целюлози є такими, як описано вище, ко переважно гідроксипропілметилцелюлоза (переважно класи, 1828, 2208, 2906 й особливо 2910, що має динамічну в'язкість від 2 до 18сП). Підходящі складні ефіри простих водорозчинних ефірів для застосування в бо Цьому варіанті здійснення є такими, як описано вище щодо першого варіанта здійснення даного винаходу.
Підходяще покриття наносять у вигляді плівкового покриття, як описано в даному винаході. Ядро, яке містить засіб, може містити будь-яку з композицій, описаних тут вище, які містять простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози (і необов'язково інші додаткові ексципієнти, як описано тут вище). Альтернативно, ядро може містити засіб без простого водорозчинного ефіру целюлози або 65 складного ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози. Таким чином, у цьому варіанті здійснення винаходу простий водорозчинний ефір целюлози, або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози повністю може знаходитися в покритті. Альтернативно, простий(і) водорозчинний(і) ефір(и) целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози можуть знаходитися як у ядрі, так й у покритті.
В подальшому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується тверда фармацевтична композиція (така до Як таблетка, пілюля або гранула), яка містить (ї) ядро, яке містить засіб; і (її) покриття (переважно плівкове покриття), де простий водорозчинний ефір целюлози та/або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози знаходяться принаймні в ядрі або покритті. У цьому варіанті здійснення простий водорозчинний ефір целюлози, або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози може знаходитися повністю в покритті, повністю в ядрі або може знаходитися як у ядрі, так і покритті. 70 В іншому переважному варіанті здійснення композиція відповідно до даного винаходу являє собою таблетку, пігулку або гранулу, яка підходить для перорального введення, що містить ядро, покрите плівковим покриттям, де ядро містить: від 45 до 55965 засобу (переважно у вигляді вільної основи); від 25 до 4095 лактози (переважно моногідрату лактози); від 5 до 1595 мікрокристалічної целюлози; від 2 до 695 дезінтегратора (переважно кроскармелози натрію); від 1 до 595 повідону (переважно К29-32); від 0,05 до 195 (переважно 0,1 до 0,595) додецилсульфату натрію; і від 0,1 до 495 змащувальної речовини (переважно стеарату магнію); і де плівкове покриття містить: від 0,5 до 395 простого водорозчинного ефіру целюлози (переважно гідроксипропілметилцелюлози, більш переважно клас 2910, з динамічною в'язкістю від 5 до 7СП); від О до 0,595 (переважно від 0,05 до 0,595) пластифікатора (переважно поліетиленгліколю, більш переважно поліетиленгліколю з молекулярною масою 200 до 500, особливо 300); сч від О до 0,595 (переважно 0,1 до 0,495) допоміжного диспергувального засобу (підходяще тальку); від 0 до 0,595 (підходяще 0,1 до 0,490) глушника (підходяще діоксиду титану); і (8) від О до 0,595, (переважно від 0,001 до 0,495) барвника (переважно оксиду заліза); де всі 95 являють собою вагові значення, виходячи із загальної ваги композиції.
Фармацевтична композиція за винаходом може бути приготовлена за допомогою стандартних методик і ю зо промислових способів, широко відомих у даній галузі технікио, наприклад, шляхом сухої гомогенізації компонентів або, переважно, методикою вологого гранулювання, потім пресуванням з утворенням таблетки або с наповненням підходящих капсул. Підходяща методика вологого гранулювання передбачає, наприклад, со гомогенізацію разом засобу, одного або більше наповнювачів, усього або частини дезінтегратора й необов'язково простого водорозчинного ефіру целюлози та/або складного ефіру простого водорозчинного ефіру ісе) з5 целюлози, змочувального засобу та/або одного або більше в'яжучих, а також інших додаткових ексципієнтів, ча якщо це є бажаним, використовуючи, наприклад, гранулятор. Потім отриману порошкову суміш гранулюють із невеликим об'ємом очищеної води, що необов'язково містить змочувальний засіб та/або одне або більше в'яжучих (яке може являти собою простий водорозчинний ефір целюлози). Гранулят пропускають через сито, руйнуючи більші агрегати, висушують і пропускають Через млин. Потім до подрібненого грануляту додають « будь-які дезінтегратор і змащувальний засіб, що залишилися, і після гомогенізації отриману гомогенну суміш з с пресують у таблетки. Альтернативно, подрібненим гранулятом наповнюють підходящу капсулу, одержуючи лікарський препарат у вигляді капсули. ;» Підходяща методика сухої гомогенізації передбачає, наприклад, гомогенізацію разом засобу, простого водорозчинного ефіру целюлози та/або складного ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози й необов'язково змочувального засобу, одного або більше наповнювачів, одного або більше в'яжучих й одного або -І більше дезінтеграторів, а також інших додаткових ексципієнтів, якщо це є бажаним. Компоненти для гомогенізації перед гомогенізацією, або самогомогенізацією, можна пропускати через сито, наприклад, сито
Ме, 400-700мкм. Змащувальну речовину, яку також можна просіювати, потім додають до суміші й продовжують 2) гомогенізувати до одержання гомогенної суміші. Потім суміш пресують у таблетки. Альтернативно, сумішшю
Можна наповнювати підходящі капсули, одержуючи лікарський препарат у вигляді капсули. ю Слід враховувати, що модифікації способів сухої гомогенізації й вологого гранулювання, включаючи також с додавання компонентів й їх просіювання й змішування перед пресуванням у таблетки, можна здійснювати відповідно до принципів, які добре відомі в даній галузі техніки.
Якщо композицію покривають, наприклад, плівковим покриттям, покриття потім можна наносити за в Допомогою звичайних способів, наприклад, за допомогою покриття складом для плівкового покриття, переважно, водоосновним плівковим покриваючим складом. Плівково-покриваючий склад можна наносити на композицію (Ф, відповідно до даного винаходу шляхом, наприклад, розпилення покриття або нанесення покриття в ка псевдозрідженому шарі. Приготування плівкового покриття, яке містить простий водорозчинний ефір целюлози та/або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози, підходяще може застосовуватися для во забезпечення наявності в композиції відповідно до даного винаходу простого водорозчинного ефіру целюлози або складного ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози.
Якщо композицію готують у вигляді складу для капсул, то спочатку композицію готують у вигляді порошку або гранул і потім (ним)ними наповнюють капсули, забезпечуючи одержання складу у вигляді капсул, підходящі капсули добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, капсули із твердого желатину, простого водорозчинного 65 ефіру целюлози (наприклад гідроксипропілметилцелюлози) і крохмалю. Якщо капсула містить простий водорозчинний ефір целюлози, то вона може застосовуватися для забезпечення наявності в композиції відповідно до винаходу простого водорозчинного ефіру целюлози.
Таким чином, подальшим аспектом даного винаходу є забезпечення способу приготування фармацевтичної композиції, який включає змішування засобу із простим водорозчинним ефіром целюлози та/або складним ефіром простого водорозчинного ефіру целюлози й необов'язково з іншими ексципієнтами, де засіб, простий водорозчинний ефір целюлози, складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози й необов'язкові наповнювачі є такими, як описано вище щодо першого аспекту здійснення винаходу. Підходящі способи змішування компонентів композиції є такими, як описано вище.
Засіб має антипроліферативну дію й, отже, композиції відповідно до даного винаходу є корисними для 7/о лікування станів, таких як описані в міжнародній заявці на патент МУО 96/33980. Наприклад, композиція за винаходом є корисною для лікування багатьох розповсюджених злоякісних новоутворень у людей, таких як злоякісні новоутворення легень (включаючи дрібноклітинний рак легень й недрібноклітинний рак легень), молочної залози, передміхурової залози, яєчників, прямої кишки, шлунково-кишкового тракту, головного мозку (включаючи гліому й аденому гіпофіза), голови й шиї, сечового міхура, підшлункової залози, стравоходу, /5 шлунка, нирок, шкіри (включаючи злоякісну меланому), жіночих статевих органів (включаючи шийку матки, ендометрій, піхву, зовнішні жіночі статеві органи й матку) і рак щитовидної залози й для лікування ряду лейкозів, злоякісних новоутворень лімфоїдної тканини й солідних пухлин, таких як рак і саркоми. Також очікують, що композиції за винаходом є придатними для лікування інших захворювань, зв'язаних з надлишковою клітинною проліферацією, таких як доброякісна гіперплазія шкіри, наприклад псоріаз, і доброякісна гіпертрофія передміхурової залози (ВРН).
Подальшим аспектом даного винаходу є забезпечення фармацевтичної композиції відповідно до винаходу, як описано вище, для застосування як лікарський засіб.
Засіб, який міститься в композиціях за винаходом, має антипроліферативну дію, таку як протиракова дія, яка, як вважають, є наслідком його інгібуючої дії по відношенню до егоВ1 рецепторної тирозинкінази. Отже, сч об Композиція за винаходом, як вважають, є корисною для лікування захворювань або медичних станів, опосередкованих тільки егоВ! рецепторними тирозинкіназами або частково ними опосередкованими, тобто і) композиція за винаходом може застосовуватися для одержання інгібуючої дії по відношенню до егрВ1 рецепторної тирозинкінази в теплокровної тварини, яка має потребу в такому лікуванні. Таким чином, композиція за винаходом забезпечує спосіб лікування проліферації злоякісних клітин, який характеризується інгібуванням ю зо егоВ1 рецепторних тирозинкіназ, тобто композиція за винаходом може застосовуватися для одержання антипроліферативної дії, опосередкованої інгібуванням тільки егоВ1 рецепторної тирозинкінази або частково ним с опосередкованим. Отже, активна речовина за винаходом, як вважають, є корисною для лікування псоріазу со та/або злоякісного новоутворення шляхом забезпечення антипроліферативної дії, особливо для лікування злоякісних новоутворень, чутливих до егьВ1і рецепторної тирозинкінази, таких як злоякісні новоутворення, ісе) описані вище. ї-
У варіанті здійснення винаходу забезпечується фармацевтична композиція відповідно до винаходу, як описано вище, для застосування для одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини (переважно в людини). В іншому варіанті здійснення забезпечується фармацевтична композиція відповідно до винаходу, як описано вище, для застосування для лікування злоякісного новоутворення. В подальшому варіанті здійснення « забезпечується фармацевтична композиція відповідно до винаходу для застосування для запобігання або в с лікування пухлин, які чутливі до інгібування егрВ1 рецепторної тирозинкінази. . Подальший варіант здійснення даного винаходу забезпечує застосування композиції відповідно до винаходу, а як описано вище, для приготування лікарського засобу для застосування для одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини (переважно в людини).
Подальший варіант здійснення даного винаходу забезпечує застосування композиції відповідно до винаходу, -І як описано вище, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування злоякісного новоутворення. ме) Подальший варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб інгібування швидкості осадження засобу з оо розчину в шлунково-кишковому тракті пацієнта, що має потребу в цьому засобі, який передбачає пероральне 5о введення вказаному пацієнтові композиції відповідно до першого варіанта здійснення даного винаходу, як о описано вище. сп Подальший варіант здійснення даного винаходу забезпечує застосування композиції відповідно до першого варіанта здійснення винаходу, як описано вище, для приготування лікарського засобу для інгібування швидкості осадження засобу з розчину в шлунково-кишковому тракті теплокровного ссавця (переважно людини). 5Б Подальший варіант здійснення даного винаходу забезпечує застосування простого водорозчинного ефіру целюлози або складного ефіру або простого водорозчинного ефіру для приготування лікарського засобу, який (Ф, містить засіб, для інгібування швидкості осадження засобу з розчину в шлунково-кишковому тракті теплокровного ка ссавця (переважно людини).
Подальший варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб зменшення варіабельності біодоступності бр засобу серед пацієнтів та/або його концентрації в плазмі в пацієнта, що має потребу в засобі, який передбачає пероральне введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції відповідно до першого варіанта здійснення даного винаходу, як описано вище.
Подальший варіант здійснення даного винаходу забезпечує застосування фармацевтичної композиції відповідно до першого варіанта здійснення даного винаходу, як описано вище, для приготування лікарського 65 засобу для зменшення непостійності між пацієнтами біодоступності засобу та/або його концентрації в плазмі крові.
Подальший варіант здійснення даного винаходу забезпечує застосування простого водорозчинного ефіру целюлози або складного ефіру або простого водорозчинного ефіру целюлози для приготування лікарського засобу, який містить засіб, для зменшення непостійності між пацієнтами біодоступності засобу та/або його концентрації в плазмі крові.
У вищеописаних варіантах здійснення винаходу засіб може вводитися разом із простим водорозчинним ефіром целюлози або складним ефіром простого водорозчинного ефіру целюлози, альтернативно засіб і простий ефір целюлози або його складний ефір можуть вводитися окремо у вигляді окремих дозованих форм, які містять відповідно засіб і целюлозу. Однак, як правило, засіб і простий водорозчинний ефір целюлози або 70 складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози вводяться разом, наприклад у вигляді фізичної суміші, у підходящій пероральній дозованій формі, такій як таблетка, гранула або капсула.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується набір, який містить одиничну дозовану форму, яка містить засіб, і одиничну дозовану форму, яка містить простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози, необов'язково з інструкціями із /5 Застосування набору. Одиничні дозовані форми в наборі можуть вводитися пацієнтові одночасно або послідовно, як описано вище.
Подальший варіант здійснення даного винаходу забезпечує застосування простого водорозчинного ефіру целюлози або складного ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози для інгібування осадження засобу з водного розчину. Більш переважно, застосування відповідно до цього варіанта здійснення даного винаходу го Зменшує швидкість осадження засобу з водного розчину, яке індукується зміною значення рН розчину, переважно підвищенням значення рн, у порівнянні зі швидкістю осадження засобу з ідентичного водного розчину при відсутності простого водорозчинного ефіру целюлози або складного ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози. Ще більш переважне застосування відповідно до цього варіанта здійснення винаходу інгібує осадження засобу з водного розчину в умовах іп-мімо, в процесі переходу засобу зі шлунка пацієнта в ділянки с г шлунково-кишкового тракту з підвищеними значеннями рн, з яких відбувається всмоктування засобу (основним місцем розташування якого, як вважають, є верхні відділи кишечнику). Як вказано у винаході, простий і) водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози підходяще змішують із засобом, забезпечуючи фармацевтичну композицію, як описано у винаході. Отже, у варіанті здійснення винаходу забезпечується застосування простого водорозчинного ефіру целюлози або складного ю зо ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози у фармацевтичній композиції, пристосованій до перорального введення (підходяще твердої фармацевтичної композиції, такої як таблетка або капсула), для інгібування с осадження засобу з водного розчину в умовах іп-мімо після введення фармацевтичної композиції пацієнтові. с
Необхідна доза композиції за винаходом для лікування або профілактики конкретного проліферативного захворювання обов'язково змінюється, наприклад, залежно від організму, який піддається лікуванню, і тяжкості ре) з5 Захворювання, яке піддається лікуванню. Переважно денна доза засобу, яка вводиться, знаходиться в інтервалі, ча наприклад, 0,5-15мг на кг ваги тіла. Більш переважно, денна доза композиції, що вводиться, яка містить засіб, знаходиться в інтервалі, наприклад, 1-1Омг на кг ваги тіла. Передбачена стандартна доза композиції, яка містить засіб, знаходиться в інтервалі, наприклад, 1-1000мг, підходяще 100-750мг, найбільш підходяще 200-600мг, переважно близько 250мг. Підходящі співвідношення засобу до простого водорозчинного ефіру « целюлози або складного ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози в таких стандартних дозованих 7-3) с формах є такими, як описано вище.
Далі винахід ілюструється прикладами, які його не обмежують, у яких засіб являє собою вільно-основну ;» форму формули І.
У прикладах використані такі скорочення:
ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія -І АСМ: ацетонітрил.
НРМС: гідроксипропілметилцелюлоза.
Ме, На Фігурі 1 показана швидкість осадження засобу після розчинення таблеток із плівковим покриттям, які 2) містять засіб, у кислому середовищі й наступному зсуві значення рН до 6,5. Точки, позначені квадратами, стосуються значень для таблеток із плівковим покриттям, описаним у прикладі 1, точки, позначені трикутниками, ю стосуються значень для таблеток із плівковим покриттям, описаним у прикладі 2, і точки у вигляді ромбів с стосуються значень осадження засобу окремо.
На Фігурі 2 показана швидкість осадження засобу з розчину після розчинення й зсуву значення рН (Її) композиції, яка містить суміш засобу й метилцелюлози (приклад З - точки, позначені ромбами) і (ії) в Композиції, яка містить суміш засобу й гідроксипропілцелюлози (приклад 5 - точки, позначені квадратами), у порівнянні з осадженням засобу окремо. (Ф) На Фігурі З показана дія підвищення кількості НРМС по відношенню до засобу в композиції на швидкість ка осадження засобу після розчинення й зсуву значення рН до 6,5. Точками у вигляді ромбів позначені значення для композиції із прикладу 9 (75мг НРМС), точками у вигляді квадратів позначені значення для композиції із бо прикладу 7 (8,16мг НРМС) ії точками у вигляді трикутників позначені значення для контрольного зразка засобу окремо. У кожному випадку на Фігурі З використали 25Омг засобу.
На Фігурі 4 показана додаткова дія змочувального засобу разом із простим водорозчинним ефіром целюлози на швидкість осадження засобу після зсуву значення рН до 6,5. Точками у вигляді трикутників позначені 90 засобу в розчині після зсуву значення рН композиції, яка містить засіб й НРМС (8,16мг). Точками у вигляді 65 ромбів позначені значення дії композиції, яка містить засіб, НРМС (8,16мг) і хлорид бензалконію (1,5мг) на швидкість осадження засобу після зсуву значення рН. Точками у вигляді квадратів позначені значення для контрольного зразка, який містить засіб окремо. У кожному випадку на Фігурі 4 композиції містили 25Омг засобу.
Приклад 1: Склад таблетки з покриттям
Ядро таблетки
Засіб 250,0мг
Моногідрат лактози? 163,5мМг
Мікрокристалічна целюлоза? 50,Омг
Кроскармелоза натрію? 20,Омг
Повідон З 10,Омг
Лаурилсульфат натріюб 1,5мг
Стеарат магнію / 5,0мг
Покриття таблетки
Гідроксипропілметилцелюлоза 7 8,16бмг то Поліетиленгліколь. 3008 1,60мг
ТалькЗ 1,18мг
Діоксид титану? 1,18мг
Жовтий залізооксидний пігмент? 0,04мг
Склад із прикладу готували за допомогою звичайного вологого гранулювання, пресування й нанесення плівкового покриття. Засіб, моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу й кроскармелозу натрію змішували разом у високозсувному грануляторі, одержуючи гомогенну суміш. Потім до порошків додавали водний розчин повідону й лаурилсульфату натрію, перемішуючи до одержання підходящої вологої маси. Вологі гранули с пропускали через підходяще сито для видалення більших частинок, потім висушували. Після цього висушені гранули пропускали через додаткове сито й гомогенізували з попередньо подрібненим стеаратом магнію. о
Отримані гранули спресовували в ядра таблеток, які потім покривали, використовуючи звичайну чашкову машину для нанесення покриття. Плівкове покриття наносили за допомогою напилювання водної суспензії гідроксипропілметилцелюлози, поліетиленгліколю З00, тальку, діоксиду титану й жовтого залізооксидного У пігменту на ядра таблеток.
Таблетки тестували, використовуючи спосіб осадження шляхом зсуву значення рН, докладно описаний с нижче. со
Приклад 2: Склад таблетки з покриттям (Се)
Ядро таблетки ї-
Засіб 250,0мг
Моногідрат лактози? 163,5мМг
Мікрокристалічна целюлозаї 50,Омг «
Кроскармелоза натрію? 20,Омг
Повідон З 10,Омг - с Лаурилсульфат натріюб 1,5мг :з» Стеарат магнію! 5,0мг
Покриття таблетки
Гідроксипропілметилцелюлоза 7 7,б5мг -І Поліетиленгліколь. 3008 1,5мМг
Діоксид титану 79 0,5Омг
Ф Жовтий залізооксидний пігмент!О /0,90мг (95) Червоний залізооксидний пігмент!О 0,90мг з 50
Примітки: У прикладах 1 й 2 використали наступні ексципієнти: сл 1 НРМС 606 клас 2910, динамічна в'язкість бсП (виміряна при 295 мас./об., у воді при 202С) від 5Ппіп Еї8и). (2) моногідрат лактози - Рнапгтайозе (від ОММ Іпіегпайопаї, Меднеї, Голландія),
ІЗ) Ріазаопе повідон К29-КЗ2 (Іпіегпайопа! Зресіаійу Ргодисів, МУуаупе, Нью Джерсі, США).
ІД) Амісе! мікрокристалічна целюлоза (від ЕМС Іпіегпа(опаї!, Філадельфія, Пенсільванія, США). о ІБ) Ас-0і.5ої (ЕМО Іпіегпайопаї!, Філадельфія, Пенсільванія, США).
ІЄЇ Лаурилсульфат натрію, АЇБбгідні й У/їзоп, ОІдригу, Великобританія. іме) І Стеарат магнію від МаїїпсКгодії, 5 І оці, Міссуорі, США. (ВІЇ Поліетиленгліколь 300, Кеадепі Спетіса! Зегмісез Ца (Кипсогп Великобританія). 60 ІЗ) Жовтий залізооксидний пігмент, діоксид титану, тальк і частину НРМОбО06 одержували від Оразргау УеїЇом
М-1-22842, від Соіогсоп Ца, Оагога, Кепі, Великобританія. (10) Червоний і жовтий залізооксидні пігменти, діоксид титану й частину НРМС 606 одержували від Оразргау
Вгом/п М-1-25092, Соіогсоп Ца, Сагога, Кепі, Великобританія.
Склад, описаний вище, готували за допомогою аналогічних до описаних в прикладі 1 способів вологого 65 гранулювання, пресування й нанесення плівкового покриття. Плівкове покриття наносили, використовуючи концентрат, який містить Червоний залізооксидний пігмент, жовтий залізооксидний пігмент і діоксид титану
(Оразргау Вгожм/п М-1-25092, від СоІогсоп). Концентрат розводили в основі, яка містить воду, поліетиленгліколь
З00 й НМРС, одержуючи плівкове покриття, яке потім наносили на ядра таблеток у чашковій машині для нанесення покриттів.
Таблетки тестували, використовуючи спосіб осадження шляхом зсуву значення рН, докладно описаний нижче.
Спосіб розчинення й зсуву рН
Склади, описані в прикладах вище, розчиняли в середовищі, яке містить 50Омл 0,07н. НСІ (рН приблизно 1,5) і хлорид натрію (0,295 мас./об.) впродовж 1 години при 372С (швидкість перемішування 100об./хв.). Зразок 5мл 7/0 вносили на 60 хвилин і середовище замінювали. За допомогою ВЕРХ аналізу (описаного нижче) цього зразка підтверджували, що 10095 засобу знаходиться у розчині.
Потім додавали 1Омл 2,5М КНоРО,/16,7295 (мас./об.) розчину Маон для зсуву значення рН до 6,5. Потім відбирали бмл зразків за допомогою пластмасового шприца через 2, 5, 15, 30, 45 й 60 хвилин після встановлення значення рН і середовище замінювали після відбору кожного зразка. Кожен зразок 7/5 центрифугували (14,000об./хв.) при температурі навколишнього середовища впродовж 15 хвилин і потім аналізували за допомогою ВЕРХ, використовуючи наступні умови:
Елюент: З895 АСМ/6295 вода/0,695 ацетат амонію колонка: 1О0смЗмм (внутрішній діаметр) ІМЕКТЗІЇ. оо8-311, (із захисним пристосуванням) визначення при довжині хвилі: 247нмМ швидкість потоку: О,Умл/хв об'єм, який вводять: 20мкл час утримання: приблизно б хвилин
Посилання (11): колонка від Ніспгот, що містить гранули Змкм.
Порівняльний приклад 1 о
Спосіб осадження при зсуві значення рН, описаний вище, повторювали, однак при цьому використали 250мг засобу окремо.
Результати ю зо На Фігурі 1 показані профілі осадження при зсуві значення рН для складів, описаних у прикладах 1 й 2 й у порівняльному прикладі 1. Результати свідчать про те, що швидкість осадження засобу після зсуву значення рн с до 6,5 сповільнюється для композицій відповідно до даного винаходу (приклади 1 й 2) у порівнянні із засобом со окремо, вказуючи на те, що перенасиченість зберігається більш тривалий час, якщо засіб знаходиться в композиції відповідно до даного винаходу. ісе)
Тест осадження при зсуві рН моделює дію зміни значення рН від низьких до високих значень, оскільки засіб ча переміщується з кислого середовища шлунка в лужне середовище верхніх відділів кишечнику, де, як вважають, знаходиться ділянка найвищого характерного всмоктування засобу. На Фігурі 1 чітко видно, що композиції відповідно до даного винаходу істотно зменшують швидкість осадження засобу з розчину після зсуву значення рН до 6,5. Це, як вважають, забезпечує поліпшення фармакокінетичних властивостей, наприклад, підвищує « 70 Всмоктування та/"або біодоступність і може зменшувати непостійність між пацієнтами біодоступності засобу -о с та/або його концентрації в плазмі.
Приклад 3-13 :з» Композиції, описані нижче, готували шляхом зважування необхідної кількості засобу й ексципієнта(ів) у ступці. Потім компоненти перемішували за допомогою товкачика до одержання візуально гомогенної суміші.
Приклад З -І Засіб 250мг
Метилцелюлоза 8,16бмг
Ме, Приклад 4 с Засіб 250мг
Карбоксиметилцелюлоза натрію 8,16бмг іме) Приклад 5 с Засіб 250мг
Гідроксипропілцелюлоза 8,16бмг
Приклад 6
Засіб 250мг
Гідроксіетилцелюлоза 8,16бмг (Ф; Приклад 7 ко Засіб 250мМг
Гідроксипропілметилцелюлоза 8,16бмг 60 Приклад 8
Засіб 250мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 100мг
Приклад 9
Засіб 250мг 65 Гідроксипропілметилцелюлоза 75мМг
Приклад 10
Засіб 250мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 25мМг
Приклад 11
Засіб 250мг
Ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози 8,16бмг
Приклад 12
Засіб 250мг
Фталат гідроксипропілметилцелюлози 8,16 70 МГ
Приклад 13
Засіб 250мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 8,1бм
Лаурилсульфат натрію 1,5мг
Приклад 14
Композицію, яка містить:
Засіб 25Омг;
Гідроксипропіл метилцелюлозу 8,16мг; і
Хлорид бензалконію 1,5мМг готували іп-зйш у кислому середовищі дослідження розчинення при зсуві значення рН (як описано вище для прикладів 1 й 2) шляхом приготування композиції, яка містить засіб (25Омг) і гідроксипропілметилцелюлозу (8,16бмг), використовуючи спосіб, описаний у прикладі 7 вище. Потім цю композицію додавали до кислого розчинюючого середовища в дослідженні рН-залежного розчинення й, для зручності, додавали хлорид бензалконію до розчинюючого середовища, яке містить засіб, гідроксипропілметилцелюлозу. Композицію, сч 2г5 описану вище, також можна одержати шляхом додавання хлориду бензалконію безпосередньо до суміші засобу й гідроксипропілметилцелюлози. Цей спосіб є більш підходящим для одержання великих партій композиції. і)
Порівняльні приклади 2-4
Наступні порівняльні композиції, які містять засіб, готували у вигляді суміші, використовуючи спосіб, аналогічний до описаного вище в прикладах 3-13 ю зо Порівняльний приклад 2
Засіб 250мг с
Ацетатфталат целюлози 8,16бмг с
Порівняльний приклад З
Засіб 250мг ке, 35 Етилцелюлоза 8,16бмг ї-
Порівняльний приклад 4
Засіб 250мг
Ацетат целюлози 8,16бмг
Контрольний зразок « 40 Контрольний зразок, який містить 250мг засобу окремо, готували для порівняння з композиціями з з с вищеописаних прикладів 3-13. . Всі ексципієнти, які використовувалися в прикладах 3-14 й у порівняльних прикладах 2-4, є комерційно а доступними й мають такі характеристики:
Гідроксипропілметилцелюлоза являла собою РІаптасоаї 606, від Зпіп-Еїви, в'язкість бсП (295 мас./об., 45 водний розчин при 202С, як визначалося за допомогою способу згідно із Фармакопеєю США (О5Р) ОБР 24, МЕ -І 19, 2000, стор. 843-844 й ОБР 24, МЕ 19, 2000 стор.2002-2003).
Хлорид бензалконію одержували від Ріка.
Ме Метилцелюлоза являла собою Меййпосе! МС, в'язкість 10-25сП (295 мас./об., розчин у воді 202), від Ріика. о Гідроксипропілцелюлоза від Аіагісп, середнє значення ММ 370000. В'язкість 150-400сП (веретено Брукфілда 50 2, бОоб./хв., 295 мас./об., у воді, 252). по Карбоксиметилцелюлоза натрію являла собою І ихага 1316РА (від Апйпиг Вгапуле! 5 Со Це). Ступінь сл заміщення 0,8-0,95. В'язкість 900-1500сП (195 мас./об., розчин).
Ацетатфталат целюлози від Аїагісй, необхідна в'язкість 45-90сП при 252С, фактична в'язкість зразка 66,20сП при 2596.
Етилцелюлоза від Різпег. о Ацетат целюлози від Різпег, в'язкість 75-100сП (695 мас./об., розчин в 9595 ацетоні/воді при 2525).
НРМС ацетатсукцинат являв собою Адоаї А5-І С від Зпіп-Еі(ви. Кінематична в'язкість 2,4-3,6мм ?/с (виміряна о за допомогою способу, описаного в "Фармацевтичних наповнювачах" (Японія) 1993).
НРМС фталат являв собою НРББ5 від Зпіп-Еїви. В'язкість 410 "мм/с (1Омас.9о у суміші рівних вагових 60 кількостей метанолу й метиленхлориду, виміряна відповідно до способу ОЗР/МЕ, описаного в ОР 24, МЕ 19, 2000 стор.2002-2003).
Гідроксіетилцелюлоза від Аїагісп. Необхідна в'язкість 80-125сП (295 мас./об., розчину у воді при 25 26.
Фактична в'язкість 107СП. ММ приблизно 250000.
Композиції відповідно до прикладів 3-14 і порівняльних прикладів 2-4 досліджували за допомогою способу 65 розчинення при зсуві значення рн, аналогічного до описаного в прикладах 1 й 2, за винятком того, що:
() Кожну композицію зважували у флаконі й додавали до 450мл кислого розчинюючого середовища. Потім флакон промивали додатково 5Омл свіжого кислого середовища й промивання додавали до основного розчинюючого середовища для забезпечення повного перенесення композиції (загальний об'єм кислого
Середовища - 5ООмл). (ї) Для прикладів 7 й 13, композицію із прикладів розчиняли в 5О0мл кислого середовища в мірній колбі й отриманий розчин переносили в посудину для розчинення, яка містить 400мл кислого розчинюючого середовища. Колбу додатково промивали 5О0мл кислого середовища для забезпечення повного перенесення композиції в посудину для розчинення. Цей спосіб також застосовували для вимірювання профілю розчинення 7/о при зсуві значення рН для контрольного зразка, який містить 250мг засобу окремо. (ії) У прикладі 14, для зручності, додавали хлорид бензалконію в посудину для розчинення, яка містить засіб й НРМС у кислому розчинюючому середовищі (див. опис прикладу 14). (м) Зразки розчинюючого середовища із прикладів 3, 5, 9 й 14 і контрольний зразок (засіб окремо) відбирали через 60 хвилин (кисле середовище приблизно рН 1,5 для визначення кількості засобу в розчині 7/5 перед зсувом рН). Після цього подальші зразки відбирали через 60 хвилин після встановлення значення рнН, як описано в прикладах 1 й 2. Для прикладів, які залишилися, і порівняльних прикладів, відбір зразків припиняли через 5 хвилин після встановлення значення рн від 1,5 до 6,5.
Результати
Дія простих водорозчинних ефірів целюлози
У таблиці 1 наведені результати дослідження розчинення при зсуві значення рН для прикладів, описаних вище, які містять засіб (25Омг) і 8,16мг простого водорозчинного ефіру целюлози або складного ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози. Також у таблиці 1 представлені результати для контрольного зразка засобу окремо й дані порівняльних прикладів 2-4. У третій колонці таблиці вказаний 90 засобу, який залишається розчиненим у кислому розчинюючому середовищі через 6бО хвилин (ті випадки, для яких вказане сч ов Значення 210095, є наслідком експериментальної похибки, пов'язаної з ВЕРХ аналізом). У колонках 4 й 5 вказаний 95 засобу в розчині через 2 й 5 хвилин після зсуву значення рН до 6,5. і) й у кислому середовищі (-рН 1,5) після доведення значення рН |після доведення значення рн до 6,5 до 6,5 с й
Натрійкарбоксиметилцелюлоза їі зво 78500васв, підроюетлщелююа | 00000102201101100010004М0011010001109600000М
Гідроксипропілметилцелюлоза
Порно дао Ацеттфталат целюлози 0002 0010100000680000000000089 ч 4 2 с Контроль Тільизавіб 000000011ю2611661116бе з В таблиці 1 чітко видно, що приклади 3-7 відповідно до даного винаходу інгібують осадження засобу з розчину при зсуві значення до рН 6,5 у порівнянні з контрольним зразком, який містить засіб окремо. У прикладі З (метилцелюлоза т засіб) 71,370 засобу ще залишалося в розчині через 5 хвилин після зсуву рН до 6,5 -І у порівнянні з тільки 6,995 для контрольного зразка. З таблиці 1 також видно, що композиції відповідно до порівняльних прикладів 2-4, які містять водонерозчинні похідні целюлози, не виявляють істотної дії на
Ме інгібування осадження засобу в порівнянні з контрольним зразком засобу окремо.
Га На Фігурі 2 показана помітна дія на зменшення осадження засобу із прикладів З й 5 у порівнянні з 5р Контрольним зразком засобу окремо. З Фігури 2 видно, що осадження засобу істотно зменшується навіть через о 60 хвилин після зсуву рН до 6,5, при використанні відносно невеликої кількості простого водорозчинного ефіру с целюлози в порівнянні із засобом окремо. Через 60 хвилин після зсуву значення рН до 6,5, приблизно 1590 засобу залишалося в розчині в прикладах З й 5 (композиції, які містять засіб і метилцелюлозу або гідроксипропілцелюлозу), тоді як менше ніж 595 засобу знаходилося в розчині для контрольного зразка засобу в окремо.
У таблиці 2 показана дія підвищеної кількості простого водорозчинного ефіру целюлози, НРМС, у (Ф, композиціях, які містять засіб, на швидкість осадження засобу з розчину після зсуву значення рН до 6,5. іме) " боОхв у кислому середовищі |пІСЛЯ доведення значення рн після доведення значення рн -рн1,5 до 6,5 до 6,5
Об дження тюю 0000
Гідроксипропілметилцелюлоза (1ООмг) х Засіб (25Омг), 90,0 85,6 79,5 65 Гідроксипропілметилцелюлоза (75мг)
Гідроксипропілметилцелюлоза (25мг)
Гідроксипропілметилцелюлоза (8,16бмг) 5000 Контроль Тількизавів(вомії 0002111101оа611111651111116е1
У таблиці 2 показано, що спостерігається помітне зменшення швидкості осадження засобу при підвищених рівнях НРМС у композиції. Особливо істотне зменшення осадження засобу спостерігається для композиції із прикладу 9 (вагове співвідношення засобу до НРМС приблизно 3,3:1).
На Фігурі З порівняні профілі розчинення при зсуві значення для прикладів 7 й 9 з контрольним зразком, який містить засіб окремо. На Фігурі З чітко видно, що підвищення рівня НРМС істотно інгібує осадження засобу в порівнянні з контрольним зразком, який містить засіб окремо.
Дія складних ефірів простих водорозчинних ефірів целюлози
У таблиці З порівняні дані розчинення при зсуві значення рН засобу окремо (контроль) з відповідними 75 значеннями для композицій, які містять засіб і складний ефір простих водорозчинних ефірів целюлози із прикладів 11 й 12 ентеросолюбільного полімеру. У таблиці З також наведені дані, отримані для порівняльних прикладів 2 й 4, які містять складні водонерозчинні ефіри целюлози. У таблиці З для кожної композиції вміст засобу становить 25Омг, а наповнювача - 8,16мг. н
З боОхв у кислому середовищі (після доведення значення рН після доведення значення рн -рн 1,5 до 6,5 до 6,5 о гідроксипропілметилцелюлози Ге) гідроксипропілметилцелюлози
Порно зас, Ацетатфталат целюлози 00 10540000000000068000000010000000800 ю зо Контроль Завіб 022111101111ю2є16б61ва с
В таблиці З чітко видно, що для композицій відповідно до винаходу, які містять складний ефір простого со водорозчинного ефіру целюлози, істотно зменшується швидкість осадження засобу в порівнянні із засобом окремо або композиціями з порівняльних прикладів. о
Дія змочувальних засобів ча
У таблиці 4 порівняні дані розчинення при зсуві значення рН для композицій із прикладів 13 й 14, які містять змочувальний засіб і простий водорозчинний ефір целюлози, з такою ж композицією без змочувального засобу (приклад 7). У таблиці 4 також наведені дані для контрольного зразка засобу окремо. У таблиці З для кожної вказаної композиції вміст засобу становить 25О0мг, а вміст гідроксипропілметилцелюлози - 8,16мг, і в « 70 прикладах 13 й 14 змочувальний засіб міститься в кількості 1,5мг. шщ - боОхв у кислому середовищі |(2хв після доведення Бхв після доведення -рНн 1,5 значення рН до 6,5 значення рН до 6,5 " -| Хлорид бензалконію з
Лаурилсульфат натрію с м) Контроль завів 00020126 1116611111ве сп З таблиці 4 видно, що включення змочувального засобу в композицію разом із простим водорозчинним ефіром целюлози має помітну дію на зменшення швидкості осадження засобу після зсуву значення рН до 6,5.
Зокрема, включення катіоногенної поверхнево-активної речовини, такої як хлорид бензалконію, у композицію приводить до несподіваного зменшення швидкості осадження засобу.
На Фігурі 4 також показана дія включення змочувального засобу в композиції відповідно до даного винаходу.
Ф) На Фігурі 4 показане помітне зменшення осадження засобу, якщо застосовується композиція із прикладу 14, яка ка містить НРМС і катіоногенну поверхнево-активну речовину хлорид бензалконію в порівнянні із застосуванням
НРМС окремо або з контрольним зразком, який містить засіб окремо.
Claims (21)
1. Фармацевтична композиція, яка містить 65 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-"З-морфолінопропокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятну сіль (засіб) і простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози.
2. Фармацевтична композиція відповідно до пункту 1, яка містить засіб і простий водорозчинний ефір целюлози, де простий водорозчинний ефір целюлози вибраний Кк! гідроксіегилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози й водорозчинної солі карбоксиметилцелюлози.
З. Фармацевтична композиція відповідно до пункту 71, яка містить засіб і складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози, де складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози являє собою складний ефір гідроксипропілметилцелюлози або гідроксипропілделюлози, який несе одну або більше складноефірних груп, вибраних з ацетату, сукцинату, фталату, ізофталату, терефталату й тримелітату.
4. Фармацевтична композиція відповідно до пункту 1, у якій простий водорозчинний ефір целюлози або 70 складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози вибраний з гідроксипропілцелюлози, гідроксіегилцелюлози, метилцелюлози, карбоксиметилцелюлози натрію Й ацетатсукцинату гідроксипропілметилцелюлози.
5. Фармацевтична композиція відповідно до пункту 1, яка містить засіб і гідроксипропілметилцелюлозу.
6. Фармацевтична композиція відповідно до пункту 1 або пункту 2, у якій простий водорозчинний ефір /5 Челюлози не являє собою гідроксипропілметилцелюлозу.
7. Фармацевтична композиція відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій вагове співвідношення засобу і водорозчинного простого ефіру целюлози або складного ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози становить від 40:1 до 2,5:1.
8. Фармацевтична композиція відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, яка додатково містить 2о Змочувальний засіб.
9. Фармацевтична композиція відповідно до пункту 8, у якій змочувальний засіб вибраний з фармацевтично прийнятної катіоногенної або аніоногенної поверхнево-активної речовини.
10. Фармацевтична композиція відповідно до пункту 8, у якій змочувальний засіб являє собою Св-Соо-алкілсульфат лужного металу. сч
11. Фармацевтична композиція відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, яка містить засіб, простий водорозчинний ефір целюлози та/або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози, змочувальний і) засіб й один або більше наповнювачів, в'яжучих, дезінтеграторів або змащувальних речовин.
12. Фармацевтична композиція, яка містить: (а) від 10 до 80 частин 4-(3-хлор-4"-фтораніліно)-7-метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназоліну або його ю зо фармацевтично прийнятної солі (засобу); (Б) від 0,05 до 5 частин змочувального засобу, вибраного з аніоногенної поверхнево-активної речовини; с (с) від 10 до 60 частин одного або більше наповнювачів, вибраних з лактози, маніту й мікрокристалічної с целюлози; (4) від 1 до 10 частин одного або більше дезінтеграторів, вибраних з карбоксиметилцелюлози натрію, ісе) карбоксиметилцелюлози кальцію, кроскармелози натрію, кросповідону й натрійкрохмальгліколяту; ча (е) від 1 до 20 частин в'яжучого, вибраного з полівінілпіролідону й гідроксипропілметилцелюлози; і (0) 0-3 частини змащувальної речовини, де всі частини являють собою вагові частини й сума частин (а)(Б) (с) н(а)не)ноті - 100, і де принаймні один з компонентів, вибраний з (4) або (е), містить простий водорозчинний ефір целюлози, « 0 вибраний з гідроксипропілметилцелюлози й карбоксиметилцелюлози натрію. в с
13. Фармацевтична композиція відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, яка являє собою тверду фармацевтичну композицію, придатну для перорального введення. ;»
14. Фармацевтична композиція відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій засіб являє собою 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназолін.
15. Тверда лікарська форма, яка містить: -І () ядро, яке містить 4-(3-хлор-4"-фтораніліно)-7-метокси-6--"З-морфолінопропокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятну сіль (засіб); Ме, (ї) покриття, яке містить складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози або простий 2) водорозчинний ефір целюлози.
16. Тверда лікарська форма відповідно до пункту 15, яка являє собою таблетку, пілюлю або гранулу, о придатну для перорального введення, яка містить ядро, покрите плівковим покриттям, де: сп ядро містить: від 45 до 5595 засобу; від 25 до 4095 лактози; від 5 до 1595 мікрокристалічної целюлози; від 2 до бо дезінтегратора; Ф) від 1 до 595 повідону; ка від 0,05 до 195 додецилсульфату натрію; і від 0,1 до 495 змащувальної речовини, во і де плівкове покриття містить: від 0,5 до 3956 водорозчинного простого ефіру целюлози; від О до 0,595 пластифікатора; від О до 0,595 допоміжного диспергувального засобу; від О до 0,595 глушника; і 65 від О до 0,595 барвника, де всі 95 являють собою вагові значення, виходячи із загальної ваги композиції.
17. Тверда лікарська форма відповідно до пункту 15 або 16, у якій засіб являє собою 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназолін.
18. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає змішування 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(-3-морфолінопропокси)хіназоліну або його фармацевтично прийнятної солі із простим водорозчинним ефіром целюлози та/(або складним ефіром простого водорозчинного ефіру целюлози.
19. Спосіб інгібування швидкості осадження засобу з розчину в шлунково-кишковому тракті пацієнта, що має потребу в цьому засобі, який передбачає пероральне введення вказаному пацієнтові композиції відповідно до 70 будь-якого з пунктів 1-14 або твердої лікарської форми відповідно до будь-якого з пунктів 15-17, де засіб визначений у пункті 1.
20. Спосіб зменшення варіабельності біодоступності засобу у пацієнтів та/або його концентрації в плазмі пацієнта, що має потребу в цьому засобі, який передбачає пероральне введення вказаному пацієнтові композиції відповідно до будь-якого з пунктів 1-14 або твердої лікарської форми відповідно до будь-якого з /5 пунктів 15-17, де засіб визначений у пункті 1.
21. Застосування простого водорозчинного ефіру целюлози або складного ефіру простого водорозчинного ефіру целюлози для інгібування осадження засобу з водного розчину, де засіб визначений у пункті 1. с щі 6) ІС) с со (Се) і - -
с . и? -І (22) (95) з 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0204392A GB0204392D0 (en) | 2002-02-26 | 2002-02-26 | Pharmaceutical compound |
GB0212462A GB0212462D0 (en) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Pharmaceutical compound |
GB0213267A GB0213267D0 (en) | 2002-06-11 | 2002-06-11 | Pharmaceutical composition |
PCT/GB2003/000803 WO2003072139A1 (en) | 2002-02-26 | 2003-02-24 | Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA76325C2 true UA76325C2 (uk) | 2006-07-17 |
Family
ID=27767732
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20040907788A UA76325C2 (uk) | 2002-02-26 | 2003-02-24 | Лікарський препарат іресси, який містить водорозчинне похідне целюлози (варіанти), та спосіб його одержання |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20050163835A1 (uk) |
EP (1) | EP1480679B1 (uk) |
JP (1) | JP4544863B2 (uk) |
KR (2) | KR20100090726A (uk) |
CN (1) | CN1326569C (uk) |
AR (1) | AR038848A1 (uk) |
AT (1) | ATE362771T1 (uk) |
AU (1) | AU2003208444B2 (uk) |
BR (1) | BRPI0307786B8 (uk) |
CA (1) | CA2476587C (uk) |
CO (1) | CO5601038A2 (uk) |
CY (1) | CY1108026T1 (uk) |
DE (1) | DE60313956T2 (uk) |
DK (1) | DK1480679T3 (uk) |
ES (1) | ES2286406T3 (uk) |
HK (1) | HK1070585A1 (uk) |
IL (2) | IL163642A0 (uk) |
IS (1) | IS2462B (uk) |
MX (1) | MXPA04008307A (uk) |
MY (1) | MY135609A (uk) |
NO (1) | NO328658B1 (uk) |
NZ (1) | NZ534513A (uk) |
PL (1) | PL208114B1 (uk) |
PT (1) | PT1480679E (uk) |
RU (1) | RU2318518C2 (uk) |
SA (1) | SA03240043B1 (uk) |
TW (1) | TWI271193B (uk) |
UA (1) | UA76325C2 (uk) |
UY (1) | UY27682A1 (uk) |
WO (1) | WO2003072139A1 (uk) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20040086452A (ko) | 2002-02-26 | 2004-10-08 | 아스트라제네카 아베 | 항암 화합물 zd1839의 신규한 결정질 형태 |
GB0317663D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition |
UA85706C2 (en) | 2004-05-06 | 2009-02-25 | Уорнер-Ламберт Компани Ллси | 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides |
BRPI0615898B8 (pt) | 2005-09-12 | 2021-05-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal, um solvato, um hidrato ou uma forma morfológica do mesmo farmaceuticamente aceitável |
CN101595133B (zh) * | 2006-10-27 | 2012-11-14 | 比利时胶囊公司 | 羟丙基甲基纤维素硬胶囊及制备方法 |
KR101903781B1 (ko) * | 2007-06-06 | 2018-11-13 | 바스프 에스이 | 급속 붕해 정제의 제조를 위한 제약 제제 |
MX2010001837A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 4-pirimidinasulfamida. |
US8728516B2 (en) * | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
TWI532484B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
TWI540132B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-07-01 | 亞培公司 | Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
CA2766067A1 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Wyeth Llc | 3-cyanoquinoline tablet formulations and uses thereof |
SG181916A1 (en) * | 2009-12-22 | 2012-08-30 | Abbott Lab | Abt-263 capsule |
JP4574742B1 (ja) * | 2010-04-08 | 2010-11-04 | 有限会社ミールジャパン | プロポリス組成物 |
JP6068352B2 (ja) | 2010-10-29 | 2017-01-25 | アッヴィ・インコーポレイテッド | アポトーシス誘発剤を含む固体分散体 |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
PT2643322T (pt) | 2010-11-23 | 2017-11-13 | Abbvie Inc | Sais e formas cristalinas de um agente indutor de apoptose |
US8395552B2 (en) | 2010-11-23 | 2013-03-12 | Metamagnetics, Inc. | Antenna module having reduced size, high gain, and increased power efficiency |
PT2642999T (pt) | 2010-11-23 | 2017-01-05 | Abbvie Ireland Unlimited Co | Métodos de tratamento que utilizam inibidores seletivos de bcl-2 |
CN102631347B (zh) * | 2012-05-03 | 2014-06-25 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种吉非替尼药物组合物及其制备方法 |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
KR101332829B1 (ko) * | 2013-05-31 | 2013-11-27 | 재단법인 통합의료진흥원 | 보중익기탕을 포함하는 폐암 치료용 조성물 |
GB201400034D0 (en) | 2014-01-02 | 2014-02-19 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291 |
KR101721831B1 (ko) * | 2014-11-06 | 2017-03-31 | 주식회사 종근당 | 로베글리타존을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물 |
WO2016096999A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising gefifinib |
HUE062269T2 (hu) * | 2015-02-26 | 2023-10-28 | Takeda Pharmaceuticals Co | Metoxikarbamid-származékot és mannit részecskéket tartalmazó tabletta |
KR101739731B1 (ko) * | 2015-12-31 | 2017-05-25 | 환인제약 주식회사 | 유당불내성 환자에게 투여가 가능하며, 복용편의성이 향상된 게피티니브를 함유하는 약제학적 조성물 |
CN108096251B (zh) * | 2016-11-24 | 2021-11-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吉非替尼药物组合物及其制备方法 |
CN107007562B (zh) * | 2017-02-16 | 2020-10-27 | 南京优科制药有限公司 | 一种吉非替尼片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3608063A (en) * | 1969-08-15 | 1971-09-21 | Gilbert S Banker | Molecular drug entrapment process and compositions |
US4178376A (en) * | 1977-01-21 | 1979-12-11 | Interx Research Corporation | Method for inducing rapid therapeutically effective antimalarial levels of certain selected conventional antimalarials |
US4344934A (en) * | 1978-11-20 | 1982-08-17 | American Home Products Corporation | Therapeutic compositions with enhanced bioavailability |
US4704284A (en) * | 1982-08-12 | 1987-11-03 | Pfizer Inc. | Long-acting matrix tablet formulations |
GB9300059D0 (en) * | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9207988D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Smithkline Beecham Plc | Topical composition |
JPH09501947A (ja) * | 1993-08-30 | 1997-02-25 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 改良された錠剤コーティング方法 |
US5559158A (en) * | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB2306885B (en) * | 1995-11-08 | 1999-07-14 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Supersaturated Pharmaceutical Compositions |
CO4940469A1 (es) * | 1997-03-05 | 2000-07-24 | Sugen Inc | Composicion oral de estabilidad mejorada que comprende un derivado de indolinona y una mezcla de gliceridos o esteres de polietilenglicol |
PT901786E (pt) * | 1997-08-11 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada |
UA74141C2 (uk) * | 1998-12-09 | 2005-11-15 | Дж.Д. Сірл Енд Ко. | Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти) |
US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
ATE329579T1 (de) * | 1999-11-12 | 2006-07-15 | Abbott Lab | Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin |
US6287599B1 (en) * | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
KR100397792B1 (ko) * | 2001-06-28 | 2003-09-13 | 한국과학기술연구원 | 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-g]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법 |
KR20040086452A (ko) * | 2002-02-26 | 2004-10-08 | 아스트라제네카 아베 | 항암 화합물 zd1839의 신규한 결정질 형태 |
KR20050104152A (ko) | 2004-04-28 | 2005-11-02 | 최승호 | 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물 |
-
2003
- 2003-02-24 BR BRPI0307786A patent/BRPI0307786B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-24 AT AT03706732T patent/ATE362771T1/de active
- 2003-02-24 ES ES03706732T patent/ES2286406T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-24 EP EP03706732A patent/EP1480679B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-24 IL IL16364203A patent/IL163642A0/xx active IP Right Grant
- 2003-02-24 DE DE60313956T patent/DE60313956T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-24 PT PT03706732T patent/PT1480679E/pt unknown
- 2003-02-24 AU AU2003208444A patent/AU2003208444B2/en not_active Expired
- 2003-02-24 MX MXPA04008307A patent/MXPA04008307A/es active IP Right Grant
- 2003-02-24 KR KR1020107016079A patent/KR20100090726A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-24 PL PL372215A patent/PL208114B1/pl unknown
- 2003-02-24 DK DK03706732T patent/DK1480679T3/da active
- 2003-02-24 CN CNB038046164A patent/CN1326569C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-24 WO PCT/GB2003/000803 patent/WO2003072139A1/en active IP Right Grant
- 2003-02-24 KR KR1020047013177A patent/KR101002374B1/ko active IP Right Grant
- 2003-02-24 NZ NZ534513A patent/NZ534513A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-24 UA UA20040907788A patent/UA76325C2/uk unknown
- 2003-02-24 US US10/505,231 patent/US20050163835A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-24 RU RU2004129280/15A patent/RU2318518C2/ru active
- 2003-02-24 MY MYPI20030631A patent/MY135609A/en unknown
- 2003-02-24 CA CA2476587A patent/CA2476587C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-24 JP JP2003570883A patent/JP4544863B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-25 TW TW092103905A patent/TWI271193B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 AR ARP030100636A patent/AR038848A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-26 UY UY27682A patent/UY27682A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-16 SA SA03240043A patent/SA03240043B1/ar unknown
-
2004
- 2004-08-19 IL IL163642A patent/IL163642A/en unknown
- 2004-08-24 IS IS7420A patent/IS2462B/is unknown
- 2004-08-24 CO CO04082661A patent/CO5601038A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-15 NO NO20043866A patent/NO328658B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-20 HK HK05103383A patent/HK1070585A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-20 CY CY20071100974T patent/CY1108026T1/el unknown
-
2008
- 2008-09-19 US US12/234,321 patent/US20090186890A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA76325C2 (uk) | Лікарський препарат іресси, який містить водорозчинне похідне целюлози (варіанти), та спосіб його одержання | |
WO2006070781A1 (ja) | 塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤およびその製造方法 | |
AU2003289320C1 (en) | Solid drug for oral use | |
US20070141141A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
KR20090004280A (ko) | 위염 치료제의 효력을 극대화시키기 위한 가용화 위체류시스템 매트릭스 제제 | |
BR112021013869A2 (pt) | Inibidor de atr cinase bay1895344 para uso no tratamento de uma doença hiper-proliferativa | |
ZA200406361B (en) | Pharmaceutical formulation of iressa comprising a watersoluble cellulose derivative. | |
JP6077459B2 (ja) | 固形製剤 | |
JP2021518422A (ja) | レナリドミドを含む医薬組成物 | |
JP2019073445A (ja) | アプレピタントを有効成分とする医薬組成物 | |
WO2023238929A1 (ja) | ピミテスピブを含有する医薬組成物 | |
JP2018020968A (ja) | ゲフィチニブを有効成分とする医薬組成物 | |
Rahman | Domperidone: A literature based review on pharmacokinetic control using different drug delivery strategies | |
JP2023516358A (ja) | キナーゼ阻害剤の医薬組成物 | |
JPWO2020080472A1 (ja) | コーティング方法 |