CN101460482A - 具有cxcr3拮抗剂活性的杂环取代的吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了化合物或所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，或所述前药的药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯具有式1所示通式结构，如上。还公开了用式1化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法，例如某些疾病和病症例如炎性疾病(非限制性实例包括银屑病)、自身免疫性疾病(非限制性实例包括类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(非限制性实例包括同种排斥、异种排斥)、感染性疾病(例如结核样型麻风)、固定药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼部炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和肿瘤的缓解疗法、治愈疗法、预防疗法。

Description

具有CXCR3拮抗剂活性的杂环取代的吡啶化合物
发明领域
本发明涉及新的具有CXCR3拮抗剂活性的杂环取代的哌嗪；含一种或多种此类拮抗剂、组合在一起的一种或多种此类拮抗剂和具有趋化因子活性的其它化合物、组合在一起的一种或多种此类拮抗剂和已知免疫抑制剂的药用组合物，非限制性实例包括甲氨蝶呤、干扰素、环胞菌素、FK-506和FTY720，制备此类拮抗剂的方法和用此类拮抗剂调节CXCR3活性的方法。本发明还公开了用此类CXCR3拮抗剂治疗(非限制性实例包括缓解、治愈和预防疗法)与CXCR3有关的疾病和病症的方法。与CXCR3有关的疾病和病症包括但不限于炎性病症(银屑病和炎性肠病)、自身免疫性疾病(多发性硬化、类风湿性关节炎)、固定药疹、皮肤迟发型过敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和结核样型麻风。CXCR3拮抗剂活性也己确定用于肿瘤生长抑制和移植排斥(例如同种和异种(zenograft)排斥)的治疗。
发明背景
趋化因子组成在发炎中产生的细胞因子的家族，它们调节白血球募集(Baggiolini，M.et al.，Adv.Immunol.，55：97-179(1994)；Springer，T.A.，Annual Rev.Physio.，57：827-872(1995)；and Schall，T.J.and K.B.Bacon，Curr.Opin.Immunol，6：865-873(1994))。趋化因子可选择性诱导血液有形成分(非血红细胞)的趋化性；血液有形成分包括白血球例如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞例如T细胞和B细胞。除刺激趋化性外，效应细胞中的趋化因子还可选择性诱导其它变化，这些变化包括细胞形状改变、细胞内游离钙离子([Ca2+]i)浓度瞬时升高、颗粒胞吐作用、整联蛋白上调、与白血球激活有关的生物活性脂质(例如白三烯)形成和突发性呼吸。因此，趋化因子是炎性反应的早期触发，该触发造成炎性介质释放、感染或发炎部位趋化性和外渗。
各趋化因子的一级结构相似，具有4个保守的半胱氨酸，它们形成联硫键。根据该保守的半胱氨酸基元，该家族可分为不同分支，它们包括C-X-C趋化因子(α-趋化因子)，其中头两个保守的半胱氨酸被居间残基(例如IL-8，IP-10，Mig，I-TAC，PF4，ENA-78，GCP-2，GROα，GROβ，GROδ，NAP-2，NAP-4)分隔；和C-C趋化因子(β-趋化因子)，其中头两个半胱氨酸是相邻残基(例如MIP-1α，MIP-1β，RANTES，MCP-1，MCP-2，MCP-3，I-309)(Baggiolini，M.and Dahinden，C.A.，Immunology Today，15：127-133(1994))。大多数CXC-半胱氨酸吸引嗜中性粒细胞白血球。例如，CXC-半胱氨酸白介素-8(IL-8)、GROα(GROα)和嗜中性粒细胞激活肽2(NAP-2)是强化学吸引剂和嗜中性粒细胞的激活剂。名为Mig(由γ干扰素诱导的单环因子)和IP-10(干扰素-γ诱导型10kDa蛋白)的CXC-趋化因子尤其具有诱导激活的外周血淋巴细胞趋化性的活性。
CC-趋化因子通常选择性较差，可吸引多种白血球细胞型，它们包括单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞和天然杀伤细胞。CC-趋化因子例如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节正常T表达和分泌激活)和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)的特征与化学吸引剂和单核细胞或淋巴细胞的激活剂相同，但与嗜中性细胞的化学吸引剂不同。
已克隆和表征了与CXC-趋化因子IP-10和Mig结合的趋化因子受体(Loetscher，M.et al.，J.Exp.Med.，184：963-969(1996))，命名为CXCR3。CXCR3是具有7个跨膜-跨域的G蛋白偶联受体，已证实其在激活的T细胞，优先在人Thl细胞中被限制性表达。当与适当的配体结合时，趋化因子受体通过相关G蛋白转导细胞内信号，导致细胞内钙浓度快速增加。
CXCR3受体介导Ca2+(钙离子)转移和响应IP-10和Mig的趋化性。表达CXCR3的细胞未对CXC-趋化因子IL-8、GROα、NAP-2、GCP-2(粒细胞趋化蛋白-2)、ENA78(上皮衍生嗜中性激活肽78)、PF4(血小板因子4)或CC-趋化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、I309、eotaxin或lymphotactin产生明显反应。另外，作为CXCR3的第三个配体，发现I-TAC(干扰素诱导型T细胞α化学吸引剂)与受体结合的亲和力强，并介导功能反应(Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。
在激活的T淋巴细胞中人CXCR3的限制性表达和CXCR3的配体选择性值得注意。人受体在IL-2激活的T淋巴细胞中高度表达，但在静止T淋巴细胞、单核细胞或粒细胞中未检测到(Qin，S.et al.，J.Clin.Invest.，101：746-754(1998))。其它受体分布研究表明，是大多数CD3+细胞表达CXCR3，这些细胞包括CD95+、CD45RO+和CD45RAlow的细胞，它们是与前述激活一致的表型，尽管一部分CD20+(B)细胞和CD56+(NK)细胞也表达该报道基因。在激活的T淋巴细胞中选择性表达有意义，因为已报道的吸引淋巴细胞的趋化因子的其它受体(例如MCP-1，MCP-2，MCP-3，MIP-1α，MIP-1β，RANTES)也由粒细胞例如嗜中性细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞以及单环细胞表达。这些结果提示CXCR3受体参于效应器T细胞的选择性募集。
CXCR3识别特殊CXC-趋化因子，它们名为IP-10、Mig和I-TAC。尽管这些趋化因子属于CXC-亚族，但与IL-8和作为嗜中性粒细胞的强化学吸引剂的其它CXC-趋化因子相比，IP-10、Mig和I-TAC的主要靶标是淋巴细胞，尤其是效应器细胞例如激活的或受激的T淋巴细胞和天然杀伤(NK)细胞(Taub，D.D.et al.，J Exp.Med.，177：18090-1814(1993)；Taub，D.D.et al.，J.Immunol.，155：3877-3888(1995)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。(NK细胞是大颗粒淋巴细胞，它缺乏识别抗原的特异性T细胞受体，但具有对细胞例如肿瘤细胞和感染病毒的细胞的溶胞活性)。IP-10、Mig和I-TAC均缺乏ELR基元，该基元是那些有效诱导嗜中性粒细胞趋化性的CXC-趋化因子中必需的结合表位(Clark-Lewis，I.et al.，J.Biol.Chem.266：23128-23134(1991)；Hebert，C.A.et al.，J.Biol.Chem.，266：18989-18994(1991)；和Clark-Lewis，1.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：3574-3577(1993))。另外，据报道重组人Mig和重组人IP-10在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中诱发钙通量(Liao，F.et al.，J Exp.Med，182：1301-1314(1995))。虽然据报道IP-10在体外诱导单核细胞趋化性(Taub，D.D.et al.，J.Exp.Med.，177：1809-1814(1993)，未鉴定出有关受体)，但人Mig和I-TAC呈现高度选择性，未出现这种作用(Liao，F.et al.，J.Exp.Med.，182：1301-1314(1995)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。在存在炎性病症例如银屑病、固定药疹、皮肤迟发型过敏反应和结核样型麻风以及肿瘤的多种组织和动物模型研究例如实验性肾小球肾炎和实验性过敏性脑脊髓炎中，IP-10表达受诱导。IP-10具有依赖T细胞的体内强抗肿瘤作用，据报道IP-10是体内血管发生的抑制剂，且可诱导体外NK细胞趋化性和脱粒，提示具有NK细胞募集和脱粒的介质的作用(例如在肿瘤细胞破坏中)(Luster，A.D.and P.Leder，J.Exp.Med.，178：1057-1065(1993)；Luster，A.D.et al.，J Exp.Med.182：219-231(1995)；Angiolillo，A.L.et al.，J.Exp.Med.，182：155-162(1995)；Taub，D.D.et al.，J.Immunol.，155：3877-3888(1995))。IP-10、Mig和I-TAC的表达模式也与其它CXC趋化因子的不同，区别在于各自的表达通过干扰素-γ(IFNδ)诱导，而IL-8的表达通过IFNδ下调(Luster，A.D.et al.，Nature，315：672-676(1985)；Farber，J.M.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：5238-5242(1990)；Farber，J.M.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，192(1)：223-230(1993)，Liao，F.etal.，J.Exp.Med.，182：1301-1314(1995)；Seitz，M.et al.，J.Clin.Invest.87：463-469(1991)；Galy，A.H.M.和H.Spits，J.Immunol.，147：3823-3830(1991)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。
趋化因子被认为是长期寻找的募集淋巴细胞的介质。发现几种CC-趋化因子引起淋巴细胞趋化性(Loetscher，P.et al.，FASEB J.，8：1055-1060(1994))，但它们对粒细胞和单核细胞也有活性(Uguccioni，M.et al.，Eur.J.Immunol.，25：64-68(1995)；Baggiolini，M.and C.A.Dahinden，Immunol.Today，15：127-133(1994))。IP-10、Mig和I-TAC的情况不同，它们选择性作用于淋巴细胞，这些淋巴细胞包括与CXCR3结合的激活的T淋巴细胞和NK细胞，CXCR3是不识别无数其它趋化因子的受体，它显示出选择性表达模式。
根据这些观察资料，得出在炎性病灶例如迟发型过敏病灶、病毒感染部位和某些肿瘤中的特征性浸润液的形成是通过CXCR3介导的过程并由CXCR3表达调节的合理结论。由于被激活，具有CXCR3受体的淋巴细胞，尤其T淋巴细胞可被IP-10、Mig和/或I-TAC募集到炎性病灶、感染和/或肿瘤部位，可通过干扰素-γ局部诱导IP-10、Mig和/或I-TAC。因此，CXCR3在选择性募集淋巴细胞，尤其效应器细胞例如激活或受激的T淋巴细胞中起作用。因此，激活的和效应器T细胞涉及多种疾病状态例如移植排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和银屑病。因此，CXCR3代表有希望的开发新的治疗药物的靶标。
参考PCT公布号WO 93/10091(申请人：Glaxo Group Limited，1993年5月27日公布)，其中公开了作为依赖纤维蛋白原的血小板凝集抑制剂的哌啶乙酸衍生物，其具有下式：
Figure A200780018053D00281
该系列的示例性化合物是：
Figure A200780018053D00291
参考PCT公布号WO 99/20606(申请人：J.Uriach & CIA.S.A.，1999年4月29日公布)，其中公开了作为血小板凝集抑制剂的哌嗪，其具有下式：
Figure A200780018053D00292
参考US专利申请号US 2002/0018776 A1(申请人：Hancock，et al.2002年2月14日公布)，其中公开了治疗移植排斥的方法。
参考PCT公布号WO 03/098185 A2(申请人：Renovar，Inc.，2003年11月27日公布)，其中公开了通过检测尿中趋化因子例如CXCR3和CCL趋化因子以诊断和预测器官移植排斥的方法。
参考PCT公布号WO 03/082335 A1(申请人：SumitomoPharmaceuticals Co.Ltd.，2003年10月9日公布)，其中公开了通过检测生物样品中CXCR3配体的表达剂量以筛选CXCR3配体的方法和诊断2型糖尿病的方法。
参考PCT申请号WO 02/085861(申请人：MillenniumPharmaceuticals，Inc.2002年10月31日)，其中公开了咪唑烷化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途，其具有下式：
Figure A200780018053D00301
该系列的示例性化合物是：
Figure A200780018053D00302
参考PCT公布号WO 03/101970(申请人：SmithKline BeechamCorporation，2003年12月11日公布)，其中公开了咪唑鎓化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途，其具有下式：
Figure A200780018053D00303
该系列的示例性化合物是：
Figure A200780018053D00304
参考US专利申请号US 2003/0055054 A1(申请人：Medina et al，2003年3月20日)和相关专利US 6,794,379B2(申请人：Medina et al，2004年9月21日)，其中公开了具有CXCR3活性的化合物，其具有下式：
Figure A200780018053D00311
该系列的示例性化合物是：
参考US专利号6,124,319(申请人：MacCoss et al.，2000年9月6日颁布)，其中公开了用于趋化因子受体调节剂的化合物，其具有下式：
Figure A200780018053D00313
参考PCT公布WO 03/070242 A1(申请人：CELLTECH R&Dlimited，2003年8月28日)，其中公开了用于“治疗炎性疾病的趋化因子受体抑制剂”的化合物，其具有下式：
参考PCT公布WO 04/074287 A1、WO 04/074273 A1、WO04/74278(申请人：AstraZeneca R & D 2004年2月19日公布)，其中公开了吡啶衍生物、它们的制备方法和在调节自身免疫性疾病中的用途，它们具有下式：
Figure A200780018053D00321
其中R3为苯基，或具有1个或多个氮原子的5元或6元芳环。
还参考U.S.专利申请公布US 2006/0036093 A1，2006年2月16日公布，其涉及与CXCR3受体结合的某种嘧啶酮化合物。
需要能够调节CXCR3活性的化合物。例如，需要新的与CXCR3有关的疾病和病症例如炎性病症(银屑病和炎性肠病)、自身免疫性疾病(多发性硬化、类风湿性关节炎)和移植排斥(例如同种和异种排斥)以及感染性疾病、癌症和肿瘤、固定药疹、皮肤迟发型过敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和结核样型麻风的治疗和疗法。
需要治疗或预防或缓解与CXCR3有关的疾病和病症的一种或多种症状的方法。需要用本文中提供的化合物调节CXCR3活性的方法。
发明概述
在其多种实施方案中，本发明提供新的式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
Figure A200780018053D00331
式1
其中：
Z为N、NO或NOH
G代表含至少一个-C＝N-部分的5元杂芳基或杂环烯基环，-C＝N-是所述杂芳基或杂环烯基环的一部分，所述杂芳基或杂环烯基环任选另外在该环上含(即作为环部分/环原子)一个或多个部分，所述部分可相同或不同，各自独立选自N，N(→O)、O、S、S(O)和S(O)2，另外其中所述杂芳基或杂环烯基环可(i)未被取代，或(ii)任选在一个或多个环碳原子上独立被一个或多个R9取代基取代，或任选在一个或多个环氮原子上独立被一个或多个R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同；
R3、R5和R6部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、芳基、-CN、CF3、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、卤素、羟基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基，
R8部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR30、-(CH2)qC(＝O)R30、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR30、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qC(＝O)OR31和-(CH2)qSO2NHR30；
R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、羟基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR30、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、-N(R30)2、-N(R30)S(O)2R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S；
R10部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷芳基、芳烷基、-CO2H、羟基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷芳基、芳烷基、羟基烷基、-C(O)N(R30)2、-CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R12部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、卤代烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31；
D环是具有0-4个杂原子的5元-9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，所述杂原子独立选自O、S或N、其中D环未被取代或任选被1-5个独立选择的R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者两个R20部分连接在一起形成5元或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5元或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与D环稠合，且所述稠合环任选被0-4个R21部分取代；
R21部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、羧酰胺基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、-炔基-C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y选
自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中所述环烷基、杂环烯基或杂环基与D环稠合；
R13部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)N(R30)2、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNHSO2烷基、-(CH2)qNHSO2烷芳基、-(CH2)qNHSO2芳基、-(CH2)qNHSO2芳烷基、-(CH2)qNHSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
R31部分可相同或不同，各自独立选自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNHSO2烷基、-(CH2)qNHSO2烷芳基、-(CH2)qNHSO2芳基、-(CH2)qNHSO2芳烷基、-(CH2)qNHSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
m为0-4；
n为0-4；
各q可相同或不同，各自独立选自0-5；且
r为1-4；
条件是在任何环中不存在两个相邻双键，且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选相互连接形成环。
术语“G代表含至少一个-C＝N-部分的5元杂芳基或杂环烯基环”表示G按非限制方式代表部分例如二氢咪唑、咪唑、二氢噁唑、噁唑、二氢噁二唑、噁二唑、二氢噻唑、噻唑、***、四唑等。这些部分可任选在环碳上被一个或多个上述R9基团取代，或任选在环氮上被上述一个或多个R8基团取代。
术语“所述杂芳基或杂环烯基环在环上任选另外含(即作为环部分/环原子)一个或多个可相同或不同的部分，各自独立选自N，N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)”表示N，N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)以环‘原子’而非取代基的形式存在。
在另一个实施方案中，本发明提供新的式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
式1
其中：
Z为N、NO或NOH
G代表含至少一个-C＝N-部分的5元杂芳基或杂环烯基环，所述-C＝N-为所述杂芳基或杂环烯基环的一部分，所述杂芳基或杂环烯基环任选在环上另外含(即作为环部分)一个或多个可相同或不同的部分，各自独立选自N，N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)，另外，其中所述杂芳基或杂环烯基环可(i)未被取代，或(ii)任选在一个或多个环碳原子上独立被一个或多个R9取代基取代，或任选在一个或多个环氮原子上独立被一个或多个R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同；
R3、R5和R6部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、CF3、卤代烷基、环烷基、卤素、羟基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；
R8部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qC(＝O)OR31和-(CH2)qSO2NHR31；
R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、羟基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S；
R10部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷芳基、芳烷基、-CO2H、羟基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷芳基、芳烷基、羧酰胺基、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R12部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31；
D环是具有0-4个杂原子的5元-9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，所述杂原子独立选自O、S或N，其中D环未被取代或任选被1-5个独立选择的R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者两个R20部分连接在一起形成5元或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5元或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与D环稠合，且所述稠合环任选被0-4个R21部分取代；
R21部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、羧酰胺基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y选
自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中所述环烷基、杂环烯基或杂环基与D环稠合；
R13部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
R31部分可相同或不同，各自独立选自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
m为0-4；
n为0-4；
各q可相同或不同，各自独立选自1-5；和
r为1-4；
条件是任何环中不存在两个相邻双键，且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选相互连接形成环。
在另一个实施方案中，本发明提供下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A200780018053D00421
在另一个实施方案中，本发明提供选自以下的化合物：
Figure A200780018053D00422
和
Figure A200780018053D00423
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的又一个特征是药用组合物，所述组合物含作为活性成分的至少一种式1化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明提供制备式1化合物的方法，和治疗疾病例如治疗(例如缓解疗法、治愈疗法、预防疗法)某些疾病和病症例如炎性疾病(例如银屑病、炎性肠病)、免疫/自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如同种排斥、异种排斥)、眼部炎症或干眼病、感染性疾病和肿瘤的方法。本发明提供在需要这种治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在一个实施方案中，趋化因子受体介导的疾病是炎性或免疫疾病。在一个实施方案中，所述炎性或免疫疾病是选自以下的疾病：神经变性疾病、多发性硬化、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎、青少年类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脉管炎、慢性心力衰竭、脑血管缺血、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、肉样瘤病、银屑病、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、眼部炎症、耳炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、贝赫切特综合征、肺纤维变性、子宫内膜异位、痛风、癌症、恶病质、病毒性感染、细菌性感染、器官移植病症、皮肤移植病症和移植物抗宿主疾病。
本发明提供治疗疾病的方法，例如治疗(例如缓解疗法、治愈疗法、预防疗法)某些疾病和病症例如炎性疾病(例如银屑病、炎性肠病)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如同种排斥、异种排斥)、感染性疾病和癌症及肿瘤、固定药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼部炎症或干眼病、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和结核样型麻风的方法，该方法包括给予：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的药物：缓解疾病的抗风湿药；非甾体类抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂(例如环胞菌素和甲氨蝶呤)；类固醇(包括皮质类固醇例如糖皮质激素(glucorticoids))；PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、TNF-α-转化酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质激素；其它趋化因子抑制剂例如CCR2和CCR5；CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应调节剂；抗炎药和治疗药物。
本发明还提供在需要这种治疗的个体中调节(抑制或促进)炎性反应的方法。该方法包括给予治疗有效量的化合物(例如小有机分子)，该化合物在需要的个体中抑制或促进哺乳动物CXCR3功能。还公开了在需要这种治疗的患者中抑制或阻滞T细胞介导的趋化性的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗炎性肠病(例如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗炎性肠病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T细胞受体靶向疗法(例如抗CD3抗体)、免疫抑制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯嘌呤。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗抑制排斥的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗抑制排斥的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：环胞菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯、***龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：β-干扰素、醋酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗IL-12化合物、富马酸酯(盐)和CB2选择性抑制剂。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：甲氨蝶呤、环胞菌素、来氟米特、柳氮磺吡啶、皮质类固醇、倍他米松(β-methasone)、β-干扰素、醋酸格拉默、***、依那西普和英夫利昔单抗。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、胱冬酶(ICE)抑制剂和确定用于治疗类风湿性关节炎的其它类化合物。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种B细胞靶向疗法。在一个实施方案中，所述B细胞靶向疗法选自利妥昔单抗、CLTA4-Ig和抗IL-6R抗体。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗银屑病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、维生素A和D化合物和富马酸酯(盐)。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗眼部炎症(包括例如葡萄膜炎、后期眼内炎症、斯耶格伦综合征)或干眼病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗TNF-α化合物。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗选自以下的疾病的方法：神经变性疾病、多发性硬化、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎、青少年类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脉管炎、慢性心力衰竭、脑血管缺血、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、肉样瘤病、银屑病、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、眼部炎症、耳炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、贝赫切特综合征、肺纤维变性、子宫内膜异位、痛风、癌症、恶病质、病毒性感染、细菌性感染、器官移植病症、皮肤移植病症和移植物抗宿主疾病，这种方法包括给予患者有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
本发明还提供了在需要这种治疗的患者中治疗选自以下的疾病的方法：神经变性疾病、多发性硬化、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎、青少年类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脉管炎、慢性心力衰竭、脑血管缺血、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、肉样瘤病、银屑病、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、眼部炎症、耳炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、贝赫切特综合征、肺纤维变性、子宫内膜异位、痛风、癌症、恶病质、病毒性感染、细菌性感染、器官移植病症、皮肤移植病症和移植物抗宿主疾病，这种方法包括给予患者有效量的(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种药物：缓解疾病的抗风湿药物；非甾体类抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、TNF-α-转化酶抑制剂、细胞因子抑制剂、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应调节剂；抗炎药和治疗药物。
发明详述
本文中使用的术语的含义为其普通含义，此类术语的含义在每次出现时具有独立的含义。除另有说明外，以下定义适用于本说明书和权利要求全文。化学名、通用名和化学结构可互换使用以描述同一结构。除另有说明外，无论使用单独术语还是与其它术语联用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”和“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
如以上和本说明书全文中使用，除另有说明外，以下术语应理解为具有以下含义：
“酰基”表示H-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烯基-C(＝O)-、炔基-C(＝O)-、环烷基-C(＝O)-、环烯基-C(＝O)-或环炔基-C(＝O)-基团，其中各种基团同前所述。通过羰基碳原子连接到母体部分。优选的酰基含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“烯基”表示含至少一个碳-碳双键且在链中含约2-约15个碳原子的可为直链或支链的脂族烃基。优选的烯基在链中具有约2-约12个碳原子；更优选在链中具有约2-约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直烯基链连接。“低级烯基”表示在链中具有约2-约6个碳原子，可为直链或支链的烯基。烯基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、氨基、氨基磺酰基、卤基、羧基、羧基烷基(非限制性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟基烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基(非限制性实例包括醛)、羧酰胺基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰脲(非限制性实例包括NHC(＝S)NH烷基)。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“烷基”表示在链中含约1-约20个碳原子的可为直链或支链或其组合的脂族烃基。优选的烷基在链中含约1-约12个碳原子。更优选的烷基在链中含约1-约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链烷基链连接。“低级烷基”表示在链中具有约1-约6个碳原子可为直链或支链的基团。烷基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤基、羟基、羧基、羧基烷基(非限制性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟基烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基、羧酰胺基(即酰氨基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基))、-NHC(＝O)烷基、脒基、酰肼基、异羟肟酸酯基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代基(thio)、烷硫基、烷硫基羧基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰脲(非限制性实例包括-NHC(＝S)NH烷基)和OSi(烷基)3。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烷基杂芳基”表示烷基-杂芳基-，其中烷基同前所述，且通过杂芳基连接到母体部分。
“烷基氨基”表示-NH2或-NH3+，其中在氮上的一个或多个氢原子被以上定义的烷基取代。通过氮连接到母体上。
“烷芳基”表示烷基-芳基-，其中烷基和芳基同本文中所述。优选的烷芳基包含低级烷基。合适的烷芳基的非限制性实例包括邻-甲苯基、对-甲苯基和二甲苯基。通过芳基连接到母体部分。
“烷硫基”表示烷基-S-，其中烷基同本文中所述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。通过硫连接到母体部分。
“烷硫基羧基”表示烷基-S-C(＝O)O-。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些基团。通过羧基连接到母体部分。
“烷基磺酰基”表示烷基-S(O)2-。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些基团。通过磺酰基连接到母体部分。
“烷基亚硫酰基”表示烷基-S(O)-。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些基团。通过亚硫酰基连接到母体部分。
“炔基”表示含至少一个碳-碳三键且在链中含约2-约15个碳原子的可为直链或支链的脂族烃基。优选的炔基在链中具有约2-约12个碳原子；更优选在链中具有约2-约4个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接到直链炔基链。“低级炔基”表示在链中具有约2-约6个碳原子可为直链或支链的炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、烷氧基羰基、羟基烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、羧酰胺基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、烷基C(＝O)NH-、-NHC(＝O)烷基、脲基(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、-S(O)2烷基和-S(O)2芳基-。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基同前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、庚氧基和甲基羟基。通过醚氧连接到母体部分。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-C(＝O)-。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基连接到母体部分。
“氨基烷基”表示其中烷基同前定义的氨基-烷基-。优选氨基烷基含低级烷基。合适的氨基烷基的非限制性实例包括氨基甲基和2-二甲基(Dimethlyl)氨基-2-乙基。通过烷基连接到母体部分。
“脒基”表示-C(＝NR)NHR基团。R基团定义为H、烷基、烷芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、酯基、-NHSO2烷基、-NHSO2芳基、-NHC(＝O)NH烷基和-NH烷基。通过碳连接到母体部分。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-，其中芳基和烷基同前述。优选的芳烷基含与芳基连接的低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基连接到母体部分。
“芳烯基”表示芳基-烯基-，其中芳基和烯基同前述。优选芳烯基含低级烯基。合适的芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。通过烯基连接到母体部分。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-，其中芳烷基同前述。合适的芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫连接到母体部分。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-，其中芳烷基同上述。通过氧基连接到母体部分。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(＝O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧基羰基。通过羰基连接到母体部分。
“芳酰基”表示芳基-C(＝O)-，其中芳基同前述。通过羰基连接到母体部分。合适的基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“芳基”(有时缩写为“Ar”)表示含约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环环***。芳基可任选被一个或多个可相同或不同的定义同本文的“环***取代基”取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“芳氧基”表示芳基-O-，其中芳基同前所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接到母体部分。
“芳基磺酰基”表示芳基-S(O)2-。通过磺酰基连接到母体部分。
“芳基亚硫酰基”表示芳基-S(O)-。通过亚硫酰基连接到母体部分。
“芳硫基”表示芳基-S-，其中芳基同前述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫连接到母体部分。
“羧基烷基”表示烷基-C(＝O)O-。通过羧基连接到母体部分。
氨基甲酸酯和脲取代基指具有氧和氮的基团，该氧和氮分别与酰胺相邻；代表性氨基甲酸酯和脲取代基包括以下基团：
Figure A200780018053D00521
“环烷基”表示含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳族单环或多环环***。优选的环烷基环含约5-约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同的定义同上的“环***取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烯基”表示含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子和至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环***。优选的环烯基含约5-约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个可相同或不同的定义同上的“环***取代基”取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。术语“环烯基”还表示部分例如环丁烯二酮、环戊烯酮、环戊烯二酮等。
“卤素”(或卤基)表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“卤代烷基”表示其中烷基上的一个或多个氢原子被以上定义的卤基取代的定义同上的烷基。非限制性实例包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氯丙基和类似物。
“杂芳基”表示含约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的芳族单环或多环环***，其中一个或多个环原子是非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或其组合。优选的杂芳基含约5-约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个可相同或不同定义同本文的“环***取代基”取代。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。杂芳基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“杂环烯基”表示含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳族单环或多环环***，其中环***中的一个或多个原子是非碳元素例如单独的氮、氧或硫原子或其组合，且该基团含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环***中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环烯基含约5-约6个环原子。杂环烯基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。杂环烯基可任选被一个或多个环***取代基取代，其中“环***取代基”定义同上。杂环烯基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”也可表示同时取代环***上的同一碳原子的两个可用氢的单个部分(例如羰基)。这种部分的实例是吡咯烷酮(pyrrolidinone)：
Figure A200780018053D00541
“杂环基”表示含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环***，其中环***中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或其组合。在环***中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环基含约5-约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。杂环基环中的任何-NH可存在保护形式例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；也将此类保护视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可相同或不同定义同本文的“环***取代基”取代。杂环基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺基、内酯基等。“杂环基”也可表示同时取代环***上同一碳原子上的两个可用氢的单个部分(例如羰基)。这种部分的实例是吡咯烷酮：
Figure A200780018053D00542
“杂芳烷基”表示杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基同前所述。优选的杂芳烷基含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-(3-基)甲基。通过烷基连接到母体部分。
“杂芳烯基”表示杂芳基-烯基-，其中杂芳基和烯基同前所述。优选的杂芳烯基含低级烯基。合适的杂芳烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基连接到母体部分。
“羟基烷基”表示HO-烷基-，其中烷基定义同前。优选的羟基烷基含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。通过烷基连接到母体部分。
“异羟肟酸酯基”表示烷基-C(＝O)NH-O-。通过氧基连接到母体部分。
“环***取代基”表示与芳族或非芳族环***连接的取代基，它例如取代环***上的可用氢。环***取代基可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳酰基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤基、羟基、羧基、羧基烷基(非限制性实例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羟基烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基(非限制性实例包括醛)、羧酰胺基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、烷基C(＝O)NH-、-脒基、酰肼基、异羟肟酸酯基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代基、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括-NHC(＝S)NH烷基)和OSi(烷基)3。
“螺烷基”表示其中烷基的两个碳原子与母体分子的一个碳原子连接从而形成3-11个原子的碳环或杂环的亚烷基。代表性结构包括实例例如：
Figure A200780018053D00561
和
Figure A200780018053D00562
本发明螺烷基可任选被一个或多个环***取代基取代，其中“环***取代基”定义同本文。
“环***取代基”还表示可含1或2个杂原子的3-7个环原子的环，该环通过同时取代所述芳基、杂芳基、杂环基环上的两个环氢原子与芳基、杂芳基或杂环基环连接。非限制性实例包括：
Figure A200780018053D00563
等。
术语“任选取代”表示在一个或多个可用位置被特定基团、原子团或部分任选取代。
对于化合物中的多个部分(非限制性实例包括取代基、基团或环)，除另有说明外，短语“一个或多个”和“至少一个”表示可以有与化学上允许的一样多的部分，此类部分的最大数目的确定完全在本领域技术人员的技能范围内。优选，具有1-3个取代基，或更优选1-2个取代基，至少一个基团在对位。
本文中使用的术语“组合物”将包括含特定量的特定成分的产品和由特定量的特定成分的组合直接或间接形成的任何产品。
作为键的直线——通常表示可能的异构体的混合物或任一可能的异构体，非限制性实例包括含(R)-和(S)-立体化学异构体。例如，
Figure A200780018053D00571
表示含
Figure A200780018053D00572
和
Figure A200780018053D00573
虚线(------)代表任选的键。
画入环***中的线例如：
Figure A200780018053D00574
表示所述线(键)可与任何可取代的环原子连接，非限制性实例包括碳、氮和硫环原子。
如本领域中熟知，除另有说明外，从其中在该键的末端无描绘部分的特定原子画出的键，表示通过该键键合至该原子的甲基。例如：
Figure A200780018053D00575
代表
Figure A200780018053D00576
还应注意，假定在正文、流程、实施例、结构式和任何本文的表中的具有不饱和价的任何杂原子具有将化合价饱和的一个或多个氢原子。
在本文中也考虑本发明化合物的前药和溶剂化物。本文中使用的术语“前药”表示给予患者后，药物前体通过代谢或化学处理经历化学转化得到式1化合物或其盐和/或溶剂化物的化合物。在T.Higuchi andV.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)A.C.S.SymposiumSeries第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward BRoche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了前药的论述，它们均通过引用结合到本文中。
在本申请中考虑“代谢轭合物”，例如可经历可逆转化成为式1化合物的葡萄糖醛酸化物和硫酸酯。
“有效量”或“治疗有效量”表示描述在合适的患者中有效拮抗CXCR3从而获得需要的疗效的本发明化合物或组合物的量。
“炎性疾病”的特征在于局部或全身的急性或慢性炎症。“免疫疾病”的特征在于免疫***的过敏反应或反应不足。炎性或免疫疾病的实例包括神经变性疾病(例如早老性痴呆)、多发性硬化、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎、青少年类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脉管炎、慢性心力衰竭、脑血管缺血、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、肉样瘤病、银屑病、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、眼部炎症、耳炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、贝赫切特综合征、肺纤维变性、子宫内膜异位、痛风、癌症、恶病质、病毒性感染、细菌性感染、器官移植病症、皮肤移植病症和移植物抗宿主疾病。
“哺乳动物”表示人和其它哺乳动物。
“患者”包括人和动物。
“溶剂化物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合物。该物理缔合涉及各种程度的离子和共价键包括氢键。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，可分离溶剂化物。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。一般而言，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，也包括在本发明的范围内。
式1化合物形成也在本发明范围内的盐。除另有说明外，本文中所述式1化合物可理解为包括其盐。本文中使用的术语“盐”表示由无机和/或有机酸形成的酸性盐和由无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式1化合物含碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，也包括在本文中使用的术语“盐”中。优选药学上可接受的(非限制性实例包括无毒的生理上可接受的)盐，尽管其它盐也有用。例如可通过在介质例如其中形成盐沉淀的介质或水介质中使式1化合物与一定量例如当量的酸或碱反应，然后冷冻，形成式1化合物的盐。例如在S.Berge et al，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson et al，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；在The OrangeBook(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网页上)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int’l.Unionof Pure and Applied Chemistry，pp.330-331中有通常认为适合由碱性(或酸性)药用化合物形成药用有效的盐的酸(和碱)的论述。这些公开内容通过引用结合到本文中。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟磺酸盐、环戊烷基丙酸盐、二葡萄酸盐(digluconates)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑姆酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文中所述那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。
示例性碱性盐包括铵盐；碱金属盐例如钠、锂和钾盐、碱土金属盐例如钙和镁盐、铝盐、锌盐；有机碱(例如有机胺)的盐例如苯乍生、二乙胺、二环己胺、哈胺青霉素(由N，N-二(脱氢枞酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇的盐；和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐。可用试剂例如低级烷基卤(非限制性实例包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(非限制性实例包括硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(非限制性实例包括癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(非限制性实例包括苄基和苯乙基的溴化物)及其它将碱性含氮的基团季铵化。
所有此类酸式盐和碱式盐均包括在本发明范围内的药学上可接受的盐中，且所有酸式和碱式盐均视为等同于本发明目的的相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下几类：(1)通过将羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)一-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可被例如C1-20醇或其活性衍生物或2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
式1化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可存在互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚)。考虑本文中所有此类互变异构形式均为本发明的一部分。
考虑本发明化合物(包括所述化合物的那些盐、溶剂化物、酯和前药和前药的盐、溶剂化物和酯化合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)例如因各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些异构体包括对映体(即使不存在不对称碳也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映体均在本发明范围内。本发明的化合物的单一立体异构体例如可基本上不含其它异构体，或可例如混合为外消旋体或与所有其它异构体或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“前药”等的用法同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
还应注意，在本说明书和权利要求书全文中，假设具有不饱和价的任何式、化合物、部分或化学例证具有将价饱和的氢原子，除非上下文中指定键。
在一个实施方案中，本发明公开了具有CXCR3拮抗剂活性的式1化合物或其药学上可接受的衍生物，其中以上给出各定义。
在本发明的另一个实施方案中，Z为N或NO。
在另一个实施方案中，G代表选自以下的未取代或取代的环；二氢咪唑、吡咯、二氢吡咯、咪唑、二氢噁唑、噁唑、二氢噁二唑、噁二唑、二氢噻唑、噻唑、二氢噻二唑、噻二唑、***和四唑。
在另一个实施方案中，G选自：
Figure A200780018053D00611
其中
Figure A200780018053D00621
为单键或双键，R8和R9为任选的取代基(即当化合价因此允许时，允许这些取代基取代，例如具有双键和单键的环氮不允许具有R8取代基取代)，且当化合价允许时，两个独立的R9取代基可取代在同一个环碳上(例如允许无双键的环碳具有两个R9取代基)。
在另一个实施方案中，G环
Figure A200780018053D00622
由
Figure A200780018053D00623
代表。
在另一个实施方案中，G环
Figure A200780018053D00624
由
Figure A200780018053D00625
代表。
在另一个实施方案中，G环
Figure A200780018053D00626
由
Figure A200780018053D00627
代表。
在另一个实施方案中，G环
Figure A200780018053D00631
由
Figure A200780018053D00632
代表。
在另一个实施方案中，R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
在另一个实施方案中，R3选自H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、-OCH3、-OCF3和-CF3。
在另一个实施方案中，R5选自H、烷基、卤素或CF3。
在另一个实施方案中，R5选自H、烷基、卤素、氰基、羟基、羟基烷基和CF3。
在另一个实施方案中，R6选自H、烷基、环烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
在另一个实施方案中，R6选自H、-NH2、-CH3、环丙基、-CN和-F。
在另一个实施方案中，R8选自H、烷基、烯基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R30)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31或-(CH2)qSO2NHR31。
在另一个实施方案中，R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-N(H)R30、-N(R30)2、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(H)R30和-SO2NR30R30。
在另一个实施方案中，R9部分可相同或不同，各自独立选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、-OCH3、＝S和＝O。
在另一个实施方案中，R9部分可相同或不同，各自独立选自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3和-N(H)CH2CH2OH。
在另一个实施方案中，R10选自H、烷基、芳烷基、羟基和羟基烷基，或其中两个R10和它们两者连接的碳原子一起形成>C＝O。
在另一个实施方案中，R10选自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，或其中两个R10和它们两者连接的碳原子一起形成>C＝O，且m为0-2。
在另一个实施方案中，R11选自H、烷基和羟基烷基，其中两个R11和它们两者连接的碳原子一起形成>C＝O。
在另一个实施方案中，R11为H或-CH3。
在另一个实施方案中，R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
在另一个实施方案中，R12选自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
在另一个实施方案中，D环的环原子独立为C或N，且被0-4个R20部分取代。
在另一个实施方案中，D环是5元-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，且被0-4个R20部分取代。
在另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚硫酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
在另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
在另一个实施方案中，两个R20部分连接在一起形成5元或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5元或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与D环稠合，且该稠合环任选被0-4个R21部分取代。
在另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
Figure A200780018053D00651
和
Figure A200780018053D00652
在另一个实施方案中，Y选自：-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
在另一个实施方案中，Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
在另一个实施方案中，m为0-2。
在另一个实施方案中，n为0-2。
在另一个实施方案中，q为1或2。
在另一个实施方案中，r为1或2。
在另一个实施方案中，m为0-2；n为0-2；q为1或2；且r为1或2。
在又另一个实施方案中：
Z为N，G环选自：
Figure A200780018053D00661
其中
Figure A200780018053D0066101420QIETU
为单键或双键；
R8和R9为任选的取代基，且当化合价因此允许时，两个独立的R9取代基可取代在同一个环碳上；
R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R5选自H、烷基、卤素、氰基、羟基、羟基烷基和CF3；
R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R8选自H、烷基、烯基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R30)2、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31和-(CH2)qSO2NHR30；
R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30；
R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；
R11选自：H、烷基、羟基烷基和羰基；
R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
D环为5元-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，且被0-4个R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
Figure A200780018053D00671
和-OSO2(R31)；
Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
n为0-2；
q为1或2；且
r为1或2。
在又另一个实施方案中，Z为N，G环选自：
Figure A200780018053D00681
Figure A200780018053D00682
为单键或双键；
R8和R9为任选的取代基，且当化合价因此允许时，两个独立的R9取代基可取代在同一个环碳上；
R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R5选自H、烷基、卤素、氰基、羟基、羟基烷基和CF3；
R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R8选自H、烷基、烯基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R30)2、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31和-(CH2)qSO2NHR30；
R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30；
R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；
R11选自：H、烷基、羟基烷基和羰基；
R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
D环为5元-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，且被0-4个R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
Figure A200780018053D00691
和-OSO2(R31)；
Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
n为0-2；
q为1或2；
r为1或2；
其中G环
由
Figure A200780018053D00702
代表；
和其中G环
Figure A200780018053D00703
由
Figure A200780018053D00704
代表。
在再又另一个本发明实施方案中，式1或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯由结构式2、式3、式4、式5、式6或式7代表：
Figure A200780018053D00705
Figure A200780018053D00711
其中：
R8部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31或-(CH2)qSO2NHR31；
R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、芳烷基、烷芳基、环烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、＝O、＝S和-SO2N(H)R30；
L为CH或N；
式4中的
Figure A200780018053D00712
为单键或双键；且
m、p、R10、R11、R20和Y定义同式1。
在又另一个实施方案中，在上示式2-7中，R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
在又另一个实施方案中，在上示式2-7中，R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基。
在又另一个实施方案中，在上示式2-7中，R9部分相同或不同，各自独立选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2和-OCH3。
在又另一个实施方案中，在上示式2-7中，R10选自H、烷基、芳烷基和羟基烷基，或其中两个R10和它们两者连接的碳原子一起为>C＝O。
在又另一个实施方案中，在上示式2-7中，R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-OSO2(R31)、
Figure A200780018053D00721
和
Figure A200780018053D00722
在又另一个实施方案中，在上示式2-7中，R20部分可相同或不同，各自独立选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
Figure A200780018053D00723
和
Figure A200780018053D00724
在又另一个实施方案中，在上示式2-7中，L为CH。
在又另一个实施方案中，在上示式2-7中，L为N。
在又另一个实施方案中，在上示式2-7中，Y选自：-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-。
在又另一个实施方案中，在上示式2-7中，R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基；
R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30；
R10选自H、烷基、芳烷基和羟基烷基，或其中两个R10和它们两者连接的碳原子一起为>C＝O；
R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)、
Figure A200780018053D00731
和
Figure A200780018053D00732
Y选自：-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
q为1或2；且
r为1或2。
在再另一个本发明实施方案中，化合物选自下表1中的以下结构(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯)，这些结构与它们的Ki等级一起列出。对Ki值(人，CXCR3)进行了分等级，“A”代表小于约25纳摩尔浓度(nM)的Ki值，“B”代表范围为约25-约100nM的Ki值，“C”代表大于约100nM的Ki值。例如，1号化合物的Ki为0.2nM。
表1
Figure A200780018053D00741
Figure A200780018053D00761
在又另一个实施方案中，式1化合物选自：
Figure A200780018053D00771
Figure A200780018053D00791
和
Figure A200780018053D00792
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供下式化合物：
Figure A200780018053D00793
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在又另一个实施方案中，本发明提供选自以下的化合物：
Figure A200780018053D00794
和
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在又另一个方面，式1化合物可为纯化形式。
在另一个实施方案中，本发明提供药用组合物，所述组合物含至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和组合应用的至少一种药学上可接受的载体。
在再另一个实施方案中，本发明提供式1的药用组合物，该组合物还含治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的至少一种其它药剂、药品、药物、抗体和/或抑制剂。
当给予需要这种给药的患者联合疗法时，可按任何顺序例如序贯、共同、一起、同时等给予联合治疗药物或含多种治疗药物的药用组合物或组合物。在这种联合疗法中的各种活性成分的量可为不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。因此，为了进行非限制性说明，可按单个剂量单位(例如胶囊剂、片剂等)提供固定量(剂量量)的式III化合物和另一种治疗药物。这种含固定量的两种不同活性化合物的单个剂量单位的商品实例是
Figure A200780018053D00801
(由Merck Schering-PloughPharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey供应)。
在又另一个实施方案中，本发明公开了制备药用组合物的方法，该组合物含作为活性成分的本发明式1杂环取代的哌嗪化合物。在本发明药用组合物和方法中，通常给予活性成分和根据预定给药形式适当选择的合适的载体物质的混合物，即口服片剂、胶囊剂(填充固体、填充半固体或填充液体)、用于组成的粉末、口服凝胶剂、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、混悬剂等和符合常规药学实践。例如，为按片剂或胶囊剂形式口服给药，可将活性药物成分与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢二钙、硫酸钙、滑石粉、甘露醇、乙醇(液体形式)等组合。另外，当希望或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入该混合物中。散剂和片剂可含本发明成分约5％-约95％。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂；天然和合成胶例如***胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在润滑剂中，可介绍用于这些剂量形式的润滑剂为硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。如果合适，也可包括甜味剂和矫味剂和防腐剂。以下更详细论述某些上述术语即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等。
另外，也可按缓释形式配制本发明组合物，以提供按控制速度释放的任何一种或多种组分或活性成分，使疗效即抗炎活性等最佳。合适的缓释剂量形式包括含浸渍活性成分的各种崩解速度层或控释聚合物骨架并形成片剂形式的层状片剂或含这种浸渍或封囊化多孔性聚合物骨架的胶囊剂。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液。可介绍的实例是肠胃外注射用水或水-丙二醇溶液，或加入甜味剂和缓和剂(pacifiers)的口服溶液、混悬液和乳液。液体形式制剂也可包括鼻内给予的溶液。
适合吸入的气雾制剂可包括溶液和粉末形式的固体，该粉末可与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体例如氮气组合。
为制备栓剂，先将低熔点蜡例如甘油脂肪酸酯的混合物例如可可豆脂融化，通过搅拌或类似混合方法将活性成分均匀地分布在其中。然后将融化的均匀混合物倾入适当大小的模具中，让其冷却，固化。
还包括预定临用前转化为口服或肠胃外给予的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
也可透皮递送本发明化合物。透皮组合物可采取软膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并可包含在本领域中用于该目的常用的基质或贮库类型的透皮贴剂中。
优选通过口服给予所述化合物。
优选，药物制剂为单位剂量形式。在这种形式中，制剂被分成含合适量的活性成分例如达到需要目的的有效量的适当大小的单位剂量。
通常可根据具体应用，在约1.0毫克-约1,000毫克，优选约1.0-约950毫克，更优选约1.0-约500毫克，通常约1-约250毫克范围内改变或调节单位剂量制剂中的本发明活性成分量。可根据患者的年龄、性别、体重和所治疗的病症严重性改变实际使用的剂量。本领域技术人员熟知此类技术。
通常，每日可给予含活性成分的人口服剂量形式1或2次。应按主治临床师的判断调节给药的量和频次。通常推荐的口服给药的日剂量方案可为约1.0毫克-约1,000毫克/日，按单剂量或分剂量给予。
以下说明某些有用的术语：
胶囊-是指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成的容纳或含含活性成分的组合物的特殊容器或外壳。硬壳胶囊通常由相对高凝胶强度的骨和猪皮明胶的混合物制成。胶囊本身可含少量染料、遮光剂、增塑剂和防腐剂。
片剂-是指含活性成分和合适稀释剂的压制或模制固体剂量形式。可通过压制通过湿法制粒、干法制粒或压缩得到的混合物或颗粒制备片剂。
口服凝胶剂-是指分散或溶于亲水性半固体基质的活性成分。
用于组成的粉末-是指含活性成分和合适稀释剂的粉末混合物，它可悬浮于水或液汁中。
稀释剂-是指通常组成组合物或剂量形式的主要部分的物质。合适的稀释剂包括糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；由小麦、玉米、大米和马铃薯衍生的淀粉；和纤维素例如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量可占组合物总重量约10％-约90％，优选约25％-约75％，更优选约30％-约60％(重量)，甚至更优选约12％-约60％。
崩解剂-是指加入组合物助其裂开(崩解)和释放药物的物质。合适的崩解剂包括淀粉；“可溶于冷水”的改性淀粉例如羧甲基淀粉钠；天然和合成胶例如刺槐豆、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄芪胶和琼脂；纤维素衍生物例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素例如交联羧甲基纤维素钠；藻酸盐例如藻酸和藻酸钠；粘土例如澎涧土；和泡腾剂混合物。组合物中崩解剂的量可占组合物重量约2％-约15％，更优选约4-约10％(重量)。
粘合剂-是指使粉末结合或“粘合”在一起通过形成的颗粒使它们有粘合性从而在制剂中作为“粘合剂”使用的物质。粘合剂增加稀释剂或增量剂已有的粘合强度。合适的粘合剂包括糖例如蔗糖；由小麦、玉米、大米和马铃薯衍生的淀粉；天然胶例如***胶、明胶和黄芪胶；海藻盐衍生物例如藻酸、藻酸钠和藻酸铵钙；纤维素类物质例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；和无机物例如硅酸镁铝。组合物中的粘合剂的量可占组合物重量约2％-约20％，更优选约3％-约10％(重量)，甚至更优选约3％-约6％(重量)。
润滑剂-是指加入剂量形式通过减少摩擦或磨损使压制后的片剂、颗粒等从模具或冲模中释放的物质。合适的润滑剂包括硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；和水溶性润滑剂例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d′l-亮氨酸。通常在压制前的最后一步加入润滑剂，因为它们必须存在于颗粒的表面和它们与压片机的零件之间。组合物中润滑剂的量可占组合物重量约0.2％-约5％，优选约0.5％-约2％，更优选约0.3％-约1.5％(重量)。
助流剂-防止颗粒结块和改善流动性以使流动畅顺和均匀的物质。合适的助流剂包括二氧化硅和滑石粉。组合物中助流剂的量可占组合物总重量约0.1％-约5％，优选约0.5％-约2％(重量)。
着色剂-给组合物或剂量形式提供色泽的赋形剂。此类赋形剂可包括食物级染料和吸附在合适的吸附剂例如粘土或氧化铝上的食物级染料。着色剂的量可占组合物重量约0.1％-约5％，优选约0.1％-约1％。
生物利用度-是指相对于标准或对照的从给予的剂量形式吸收到全身循环中的活性药物成分或治疗部分的速度和程度。已知制备片剂的常规方法。此类方法包括干法例如直接压制和压制通过压缩得到的颗粒，或湿法或其它特殊方法。制备其它给药形式例如胶囊剂、栓剂等的常规方法也是熟知的。
可对包括物质和方法在内的本发明公开进行许多改进、改变和变更对本领域技术人员而言是显而易见的。此类改进、改变和变更将在本发明精神和范围内。
如前所述，本发明也包括所述化合物的互变异构体、对映体和其它立体异构体。因此如本领域技术人员所知，某些咪唑化合物可存在互变异构体。考虑此类改变在本发明范围内。某些本发明化合物可存在多种晶型或无定形。考虑了本发明所有物理形式。
考虑无论它们的用途是治疗、诊断还是作为研究试剂，含非自然比例的原子同位素(即“放射性标记化合物”)的本发明化合物在本发明范围内。
本发明的另一个实施方案公开了以上公开的药用组合物的用途，该用途是在需要这种治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病，它包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在另一个实施方案中，所述方法涉及给予患者(a)有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的至少一种其它药剂、药品、药物、抗体和/或抑制剂和组合应用的药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，至少一种式1化合物与CXCR3受体结合。
本发明提供制备式1化合物的方法和治疗疾病的方法，例如治疗(例如缓解疗法、治愈疗法、预防疗法)某些疾病和病症例如炎性疾病(例如银屑病、炎性肠病)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如同种排斥、异种排斥)、眼部炎症或干眼病、感染性疾病和肿瘤。本发明提供在需要这种治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子介导的疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
本发明提供治疗疾病的方法，例如治疗(例如缓解疗法、治愈疗法、预防疗法)某些疾病和病症例如炎性疾病(例如银屑病、炎性肠病)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如同种排斥、异种排斥)、感染性疾病和癌症和肿瘤、固定药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼部炎症或干眼病、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和结核样型麻风，该方法包括给予：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种药物：缓解疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂(例如环胞菌素和甲氨蝶呤)；类固醇(包括皮质类固醇例如糖皮质激素)；PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、TNF-α-转化酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质激素；其它趋化因子抑制剂例如CCR2和CCR5、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应调节剂；抗炎药和治疗药物。
本发明还提供在需要这种疗法的个体中调节(抑制或促进)炎性反应的方法。该方法包括给予治疗有效量的化合物(例如小有机分子)，该化合物在有需要的个体中抑制或促进哺乳动物的CXCR3功能。还公开了在需要这种治疗的患者中抑制或阻滞T细胞介导的趋化性的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗炎性肠病(如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗炎性肠病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素；T-细胞受体靶向疗法(例如抗CD3抗体)、免疫抑制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯嘌呤。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗移植排斥的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗移植排斥的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：环胞菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯、***龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：β-干扰素、醋酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤(azothioprine)、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗IL-12抑制剂和CB2-选择性抑制剂。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：甲氨蝶呤、环胞菌素、来氟米特、柳氮磺吡啶、皮质类固醇、倍他米松、β-干扰素、醋酸格拉默、***、依那西普和英夫利昔单抗。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、胱冬酶(ICE)抑制剂和其它类确定用于治疗类风湿性关节炎的化合物。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗银屑病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、维生素A和D化合物和富马酸酯(盐)。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗眼部炎症(包括例如葡萄膜炎、后期眼内炎症、斯耶格伦综合征)或干眼病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种化合物：免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗TNF-α化合物。
还公开了在需要这种治疗的患者中治疗炎性或免疫疾病的方法，所述疾病选自：神经变性疾病、多发性硬化、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎、青少年类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脉管炎、慢性心力衰竭、脑血管缺血、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、肉样瘤病、银屑病、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、眼部炎症、耳炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、贝赫切特综合征、肺纤维变性、子宫内膜异位、痛风、癌症、恶病质、病毒性感染、细菌性感染、器官移植病症、皮肤移植病症和移植物抗宿主疾病，这种方法包括给予患者有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
本发明还公开了在需要这种治疗的患者中治疗炎性或免疫疾病的方法，所述疾病选自：神经变性疾病、多发性硬化、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎、青少年类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脉管炎、慢性心力衰竭、脑血管缺血、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、肉样瘤病、银屑病、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、眼部炎症、耳炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、贝赫切特综合征、肺纤维变性、子宫内膜异位、痛风、癌症、恶病质、病毒性感染、细菌性感染、器官移植病症、皮肤移植病症和移植物抗宿主疾病，这种方法包括给予患者有效量的(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)选自以下的至少一种药物：缓解疾病的抗风湿药物；非甾体类抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、TNF-α-转化酶抑制剂、细胞因子抑制剂、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应调节剂；抗炎药和治疗药物。
另一个本发明实施方案公开了制备以上公开的取代的吡啶化合物的方法。
除另有说明外，以下实施例中以下缩写具有所述含义：
BINAP＝外消旋2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘
DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DBN＝1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
HATU＝六氟磷酸N-(二乙基氨基)-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物
HOBT＝1-羟基苯并***
DCC＝二环己基碳二亚胺
Dibal-H＝氢化二异丁基铝
DBPD＝2-(二叔丁基膦基)联苯
DMF＝二甲基甲酰胺
DCM＝二氯甲烷
LAH＝氢化锂铝
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH4＝硼氢化钠
NaBH3CN＝氰基硼氢化钠
LDA＝二异丙基氨基化锂
p-TsOH＝对-甲苯磺酸
p-TsCl＝对-甲苯磺酰氯
PPTS＝对-甲苯磺酸吡啶鎓
m-CPBA＝间氯过苯甲酸
TMAD＝N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺
CSA＝樟磺酸
NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基叠氮化钠
HRMS＝高分辨质谱
HPLC＝高效液相色谱
LRMS＝低分辨质谱
nM＝纳摩尔浓度
Ki＝底物/受体复合物解离常数
pA2＝-logEC50，同J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，第294卷，329-335中定义。
Ci/mmol＝居里/mmol(比活度量度)
Tr＝三苯基甲基
Tris＝三(羟基甲基)氨基甲烷
THF＝四氢呋喃
TFA＝三氟乙酸
通用合成方法
可通过本领域技术人员显而易见的多种方法制备本发明化合物。优选的方法包括但不限于本文中所述通用合成方法。本领域技术人员会意识到，一条最佳路线取决于附加取代基的选择。另外，本领域技术人员还会意识到，在某些情况下，可改变步骤顺序，以避免官能团不相容性。本领域技术人员会意识到，更趋同的路线(即分子的某些部分的非线性或预安装)是安装目标化合物的更有效的方法。式1化合物的制备方法见流程1-4中所示，其中变量[R1，R3，R5，R6，R8，R9，R10，R11，R12，R20，R21，Y，A，E，L，Q，Z，m，n，o，w和p]定义同上。以下阐述EN，Pr1、Pr2、Pr3和Pr5是以下举例说明的保护基。
可通过标准分析技术例如元素分析、NMR、质谱和IR光谱分析和表征由此制备的化合物的组成和纯度。
流程1
用于制备所述化合物的原料和试剂可由供应商例如AldrichChemical Co.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(New Jersey，USA)提供，或按本领域技术人员已知的文献方法制备。
本领域技术人员会意识到，式1化合物的合成可能需要保护某些官能团(即为使与特定反应条件化学相容的衍生化)。羧酸的合适的保护基包括甲基、乙基、异丙基或苄基酯等。胺(Pr2或Pr3)的合适的保护基包括甲基、苄基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰基等。可通过本领域技术人员已知的文献方法加入和除去所有保护基团。
本领域技术人员会意识到，式1化合物的合成可能需要构建酰胺键。方法包括但不限于使用活性羧基衍生物(例如在升高的温度下的酰卤或酯)或在0℃-100℃下使用酸和偶合剂(例如DECI、DCC)和胺。适合反应的溶剂为卤代烃、醚溶剂、二甲基甲酰胺等。该反应在压力下或在密闭容器中进行。
本领域技术人员会意识到，式1化合物的合成可能需要构建胺键。一种这种方法是但不限于在还原性胺化条件下使伯或仲胺与活性羰基(例如醛或酮)反应。中间体亚胺的合适的还原剂是在0℃-100℃下的硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。适合反应的溶剂为卤代烃、醚溶剂、二甲基甲酰胺等。另一种这种方法是但不限于使伯或仲胺与活性烷基化试剂例如烷基卤、苄基卤、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物反应。适合反应的溶剂为卤代烃、醚溶剂、二甲基甲酰胺等。该反应可在0℃-100℃下在压力下或在密闭容器中进行。
本领域技术人员会意识到，式1化合物的合成可能需要将可还原的官能团还原。合适的还原剂包括在-20℃至100℃下的硼氢化钠、氢化锂铝、乙硼烷等。适合反应的溶剂为卤代烃、醚溶剂、二甲基甲酰胺等。
本领域技术人员会意识到，式1化合物的合成可能需要将官能团氧化。合适的氧化剂包括在-20℃至100℃下的氧气、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸等。适合反应的溶剂为卤代烃、醚溶剂、水等。
如果需要，可用常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等将反应的原料和中间体分离和纯化。可用包括物理常数和光谱数据的常规方法表征此类物质。
概述
步骤A：将吡啶环胺化
使适当保护的结构I2-卤吡啶或苯基与结构II哌嗪反应，形成通式结构III化合物。优选在溶剂例如二噁烷或DMF中，在碱例如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在或不在催化剂例如乙酸钯的帮助下进行反应。或者，其它离去基团(O-甲磺酰基、Br等)可置换氯，或可使用在反应条件下能够活化的基团(H、OH等)。
或者，可使结构I化合物与结构XII化合物反应，形成结构VIII化合物。
步骤B
任选，如果步骤A的产物是被保护的结构III哌嗪，则需要脱保护。当Pr2为苄基或取代的苄基时，可通过在氢气压下，在催化剂例如钯的存在下反应，实现脱保护。当Pr2为乙氧基乙基时，可通过与三甲基甲硅烷基碘反应实现脱保护。当Pr2为叔丁氧基羰基时，可用强酸例如三氟乙酸、氯化氢、对-甲苯磺酸实现脱保护。
步骤C
在还原剂的存在下，使结构IV哌嗪与结构V酮反应，形成结构VI化合物，其中R12为氢。以上论述了还原性胺化反应的通用条件。
在某些情况下，Pr3代表适当取代的哌啶酮-Y-D环残基。
步骤C’(当R12＝CN时)
在还原剂的存在下，使结构IV哌嗪与结构V酮反应，形成结构VI化合物，其中R12为氰化物残基。典型的条件是在异丙醇钛的存在下，在卤化溶剂例如二氯甲烷中，使等摩尔量的结构IV哌嗪与结构酮反应1-48小时。然后加入氰化物源例如氰化二甲基铝，得到结构VI化合物，其中R12为氰化物残基。
步骤D
将保护的结构VI或结构X哌啶脱保护，得到结构VII或结构XI仲胺。当Pr2为苄基或取代的苄基时，可在氢气压下，在催化剂例如钯存在下反应，实现脱保护。当Pr2为乙氧基乙基时，可通过与三甲基甲硅烷基碘反应，实现脱保护。当Pr2为叔丁氧基羰基时，可用强酸例如三氟乙酸实现脱保护。
步骤D’
任选，按需要可引入或处理官能团。当R3＝Cl或Br时，在促进非自身偶合(heterocoupling)的金属或亲核试剂的存在下，使结构VI或结构X化合物与有机金属烷基化试剂如烷基硼酸或烷基卤反应，得到不同结构的通式结构VII或结构XI，其中R3位上的卤素被所述R3的适当基团置换。
步骤E
通过方法例如烷基化或酰化，用D环将结构VII或XI仲哌啶官能化，得到结构VIII或IX化合物。以上论述了此类烷基化和酰化的通用方法，本领域技术人员熟知这些方法。
步骤F
通过本领域技术人员熟知的一步或多步转化，将适当保护的结构VIII或VI化合物转化为杂环例如咪唑、咪唑啉、噁二唑。在文献中有构建杂环环***的方法的综述，并汇编在总目录例如ComprehensiveHeterocyclic Synthesis(Pergamon Press)中。可在以下参考文献中找到特定实例：John et al J.Org.Chem，1982，47，2196；Maria et al Synthesis，2000，1814；Martin et al J.Med.Chem，2001，44，1561；Morsy et alPak.J.Sci.Ind.Res，2000，43，208；Koguro et al Synthesis，1998，911；Cowden et al Tet.Lett.，2000，8661；Norton et al Synthesis，1994，1406；Carl et al Tet.Lett.，1996，2935；Gunter et al J.Org.Chem，1981，46，2824。此类方法的实例在流程2-4中进一步论述。
流程2
Figure A200780018053D00941
流程3
Figure A200780018053D00942
流程4
步骤F’
可任选对结构IX化合物的官能团进行处理，得到另一个结构IX相关化合物。
可通过流程1中概括的通用方法制备结构IX化合物。按以下详述方法合成具体例举的化合物。提供以下实施例进一步说明本发明。它们仅用于说明目的；本发明范围不受其任何限制。
以下实施例用于举例说明而非限制本发明范围。
实施例1
向冷却的(-78℃)的含200ml甲醇的1000ml RB烧瓶中依次滴加亚硫酰氯(10ml，140mmol)、5-溴吡啶甲酸20(15g，75mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10min，然后让其升温至室温，搅拌16h。将过量亚硫酰氯和甲醇真空除去，得到21(18g，95％)，为浅棕色固体。M.S.M+H＝216
实施例2
Figure A200780018053D00961
向250ml圆底烧瓶中加入21(4g，15.9mmol)、1-Boc-2-S-乙基哌嗪22(按Kiley et al Org.Prep.Proc.Int.1990，22，761制备；4.2g，18.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(340mg，0.37mmol)、外消旋2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(495mg，0.74mmol)、碳酸铯(12g，37.2mmol)和甲苯(80ml)。将混合物在100℃加热16h后，加入新制三(二亚苄基丙酮)-二钯(340mg，0.37mmol)和BINAP(495mg，0.74mmol)，继续加热3天。将溶剂真空除去，将残渣悬浮于100ml乙酸乙酯部分中。将该混合物用水和盐水萃取。分离的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣通过硅胶闪层析(5％甲醇/95％ DCM)纯化，得到5.3g部分纯化物质23，其在下一步中直接使用。M.S.M+H＝350
实施例3
Figure A200780018053D00962
在室温下，将中间体23(20.0g，57.2mmol)用N-溴代琥珀酰亚胺(204g，114.5mmol)的114ml DMF溶液处理16h。将溶剂真空除去，将残渣溶于乙酸乙酯(400ml)，用H2O和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。得到的残渣经硅胶闪层析(20％EtOAc/己烷)纯化，得到24(10.8g)；M.S.M+H＝428。将水相用NaOH水溶液(1N)中和，用DCM萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到25(6.4g)；M.S.M+H＝328。化合物24和25的总收率为77％。
实施例4
Figure A200780018053D00971
通过在TFA(2.3ml)和DCM(5ml)的混合物中搅拌7h，然后将TFA和DCM真空除去，使中间体24(620mg1.45mmol)脱保护。将粗残渣溶于50ml DCM，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到511mg粗残渣25，为半固体。向25(4.75mmol)的DCM溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(615mg，2.9mmol)和1-Boc-4-哌啶酮(376mg，1.89mmol)。在室温下搅拌5天后，加入DCM(50ml)，将混合物用饱和碳酸氢钠和盐水萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。得到的残渣经硅胶闪层析(2％ MeOH/DCM)纯化，得到26(670mg，90％)。M+H＝512
实施例5
Figure A200780018053D00972
将中间体26(32g，62.6mmol)与甲基硼酸(11.2g，187.7mmol)、碳酸钾(40g，294.0mmol)和反式-二氯二(三苯基膦)合钯(II)(6.6g，94mmol)在无水DMF(300ml)中混合，加热至95℃，保持16h。将溶剂真空除去，将得到的残渣溶于乙酸乙酯(400ml)，用H2O和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。得到的残渣经硅胶闪层析(2％ MeOH/DCM)纯化，得到27(24g，87％收率)。M.S.M+H＝447.2
实施例6
Figure A200780018053D00981
在室温下，将中间体27(3.2g，7.17mmol)和18ml HCl(4N的1，4-二噁烷溶液)在27ml DCM和3ml MeOH中搅拌16h。将溶剂除去，得到脱保护的HCl盐28。在0℃下，向28(7.17mmol)的60ml DCM悬浮液中加入三乙胺(3.0ml，21.5mmol)和4-氯苯甲酰氯(1.0ml，7.89mmol)的8ml DCM溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将该混合物用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩，经硅胶闪层析(17％ EtOAc/己烷，然后用2％ MeOH/DCM)纯化，得到29(3.32g，95％两步合计)。M.S.M+H＝485
合成中间体29的备选路线
实施例7
向25(8.4mmol)的20ml二氯乙烷的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.5g，16.8mmol)、1-(4-氯苯甲酰基)-哌啶-4-酮(3.28g，13.8mmol)和三乙胺(2.3ml，16.8mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。加入DCM(50ml)，将混合物用饱和碳酸氢钠和盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥，将溶剂真空除去。得到的残渣经硅胶闪层析纯化，得到30(3.2g)。M.S.M+H＝549
实施例8
Figure A200780018053D00991
将中间体30(3.2g，5.8mmol)用甲基硼酸(1.0g，17.4mmol)、碳酸钾(3.8g，4.75mmol)和反式-二氯二(三苯基膦)合钯(II)(405mg，0.58mmol)的无水DMF(25ml)处理，加热至90℃，保持16h。将溶剂真空除去后，使残渣在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，经硅胶闪层析纯化，得到化合物29(1.1g，39％两步合计)。
实施例9
Figure A200780018053D00992
将含肼(2.67ml，2.5mmol)的甲醇(21ml)溶液的甲酯29(3.32g，6.8mmol)加热至75℃，保持16h。将固体真空除去，将得到的残渣溶于乙酸乙酯。将有机相用水(3×20ml)充分洗涤。分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到31(3.22g)，为浅黄色固体。M.S.M+H＝485
实施例10
Figure A200780018053D01001
在室温下，将酰肼31(422mg，0.87mmol)和异氰酸乙酯(0.08ml，1mmol)在DCM(5ml)中搅拌。16h后，再加入一份异氰酸乙酯(0.1ml)，将反应物再搅拌4h，然后将溶剂真空除去。将残渣溶于新制DCM(3ml)和对-甲苯磺酸(250mg，1.31mmol)、三乙胺(0.18ml，1.31mmol)，加入4-二甲基氨基吡啶(53mg，0.44mmol)。搅拌4天后，反应混合物直接经硅胶闪层析(10％甲醇/DCM)纯化，得到噁二唑4(52mg，11％)。M+H＝538 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(ABq，JAB＝8.5Hz，4H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，4.90-4.77(m，2H)，3.83(m，1H)，3.52(dq，J＝6.9，6.0，2H)，3.10-2.69(m，10H)，2.61(s，3H)，1.90-1.67(m，6H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(t，J＝6.6Hz，3H)。
实施例11
将28的等份试样(0.65mmol)和4-氯-3-氟苯甲酸(170mg，0.98mmol)、EDCI(250mg，1.3mmol)和二异丙基-乙胺(0.57ml，3.2mmol)在5ml DMF中搅拌。16h后，将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，经制备型反相HPLC(SunfireTM19×100mm 5×C18柱，8min梯度：10％→40％乙腈/水含0.1％TFA)纯化，得到32(140mg，35％)。M.S.M+H＝503
实施例12
Figure A200780018053D01011
将28的等份试样(0.65mmol)与4-氯-苄基溴(113mg，0.7mmol)、EDCI(250mg，1.3mmol)和二异丙基-乙胺(0.57ml，3.2mmol)在5mlDMF中搅拌16h。将该混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，经硅胶闪层析纯化，得到33(200mg)。
M.S.M+H＝471
实施例13
Figure A200780018053D01012
向密闭试管中加入酯32(25mg，0.05mmol)、无水肼(16μl，0.5mmol)和甲醇(5ml)。将反应混合物在70℃下加热。3天后，将溶剂真空除去，将残渣溶于乙醇(5ml)，加入溴化氰(20mg，0.2mmol)，将密闭试管加热至60℃。3h后，将溶剂真空除去，残渣经制备型反相HPLC(SunfireTM 19×100mm C18柱，8min梯度：10％→40％乙腈/水含0.1％TFA)纯化，得到7(16mg，50％)。M.S.M+H＝528
实施例14
Figure A200780018053D01021
将加入酯32(25mg，0.05mmol)和7N氨的甲醇溶液(5ml)的密闭试管在70℃下加热。16h后，将溶剂真空除去，加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(1ml)，将密闭的反应混合物加热至110℃。1h后，将溶剂真空除去，加入冰乙酸(1ml)和水合肼(0.05ml)，将反应混合物加热至90℃。2h后，再将溶剂真空除去，残渣经制备型反相HPLC(SunfireTM 19×100mm C18柱，8min梯度：10％→40％乙腈/水含0.1％TFA)纯化，得到6(15mg，48％)。M.S.M+H＝512。
实施例15
Figure A200780018053D01022
向250ml圆底烧瓶中加入21(2g，9.4mmol)、1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪乙酸盐34(2.2g，9.4mmol)三(二亚苄基丙酮)合二钯(172mg，0.19mmol)、外消旋2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(250mg，0.38mmol)、碳酸铯(6.1g，18.8mmol)和甲苯(50ml)。将混合物在100℃下加热16h后，加入新制三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(172mg，0.19mmol)和BINAP(250mg，0.38mmol)，继续加热3天。将溶剂真空除去，将残渣悬浮于100ml乙酸乙酯部分中。将该混合物用水和盐水萃取，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣经硅胶闪层析柱(梯度50％乙酸乙酯/己烷→5％甲醇/DCM)纯化，得到35(1.7g，50％)。M.S.M+H＝364
实施例16
Figure A200780018053D01031
在室温下，将化合物35(443mg，1.2mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(280mg，1.6mmol)在DMF(3ml)中搅拌16h。将DMF真空除去，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间萃取残渣。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，经硅胶闪层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到溴化物36(194mg，36.1％)M.S.M+H＝442
实施例17
Figure A200780018053D01032
将中间体36(435mg，0.98mmol)、碘化亚铜(I)(10mg，0.049mmol)、碘化钠(295mg，1.97mmol)和N，N’-二甲基环己烷-二胺(16μl，0.098mmol)在1，4-二噁烷(2ml)中混合，在氩气下加热至110℃。16h后，将溶液冷却至室温，加入30％氨水(5ml)。将混合物倾入水(20ml)中，用DCM萃取(3次)。有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶闪层析(5％甲醇/DCM)纯化，得到碘化物37(319mg，66％)。M.S.M+H＝490
实施例18
Figure A200780018053D01033
将碘化物37(221mg，0.45mmol)溶于DMF(2ml)，在氯代二氟乙酸甲酯(96μl，0.9mmol)、碘化亚铜(I)(86mg，0.45mmol)和氟化钾(26mg，0.45mmol)的存在下，加热至100℃，保持16h。将DMF真空除去后，在DCM(3ml)和10％氢氧化铵(3ml)之间萃取残渣。将水层进一步用DCM(2×3ml)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。质谱分析表明为氯化产物(M+H＝398)和三氟甲基化产物(M+H＝432)的混合物。将粗物质用4N HCl的1，4-二噁烷溶液(5ml)处理30分钟，将溶剂真空除去，得到38和39的混合物，它在下一步中使用。
实施例19
Figure A200780018053D01041
在室温下，将38和39的混合物与1-(4-氯苯甲酰基)-哌啶-4-酮(107mg，0.45mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(95mg，0.45mmol)和三乙胺(0.2ml，1.35mmol)在1，2-二氯乙烷(3ml)中搅拌16h。将反应物用饱和碳酸氢钠(2ml)淬灭，用DCM(3×2ml)萃取，经硫酸钠干燥，真空浓缩，经硅胶闪层析(5％甲醇/95％DCM)纯化，得到氯化物40(M+H＝519)和三氟甲基取代的41(M+H＝553)的共洗脱混合物(228mg)
实施例20
Figure A200780018053D01042
在70℃下，将甲酯27(11.4g，25.5mmol)在含水合肼(9.3ml，2.5mmol)和118ml甲醇的500ml圆底烧瓶中加热16h。将溶剂减压除去，将得到的残渣再溶于EtOAc。将有机相用H2O(3×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到42(10.5g，93％)。M.S.M+H＝448
实施例21
Figure A200780018053D01051
在室温下，向42(10.5g，23.6mmol)的乙醇(110ml)溶液中滴加溴化氰(7.9ml，23.6mmol，3M的CH2Cl2溶液)。1.5h后，将溶剂除去，得到的粗残渣经硅胶闪层析(5％-10％甲醇/DCM)纯化，得到43，为浅黄色固体(9.5g，86％)。M.S.M+H＝472.3
实施例22
Figure A200780018053D01052
在室温下，将中间体43(9.5g，20.1mmol)与50ml HCl(4N的1，4-二噁烷溶液)在72ml DCM和9ml MeOH中搅拌16h。将溶剂除去，得到脱保护的HCl盐44(13.2g)。
实施例23
Figure A200780018053D01053
向44(4.6g，7.24mmol)的DCM悬浮液中加入Et3N，将得到的混合物在室温下搅拌40分钟。然后加入Na(OAc)3BH(3.1g，14.5mmol)和4-氯苯甲醛(1.2g，7.97mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2天。将该混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，经硅胶闪层析(5％-10％甲醇/DCM)纯化，得到14，为白色固体(2.4g，65％)。M.S.M+H＝496.31HNMR(500MHz，CDCl3)δ 7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(ABq，JAB＝8.2Hz，4H)，3.49(ABq，JAB＝13.2Hz，2H)，3.11-2.68(m，10H)，2.61(s，3H)，2.05(dt，J＝11.4，1.9Hz，1H)，1.98(dt，J＝11.7，1.9Hz，1H)，1.82-1.55(m，6H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例24
Figure A200780018053D01061
在室温下，向31(3.22g，6.64mmol)的乙醇(31ml)溶液中滴加溴化氰(2.3ml，6.97mmol，3M的CH2Cl2溶液)。1.5h后，将溶剂除去，得到的粗残留物经硅胶闪层析(2-10％甲醇/DCM)纯化，得到15，为白色固体(3.35g，99％)。M.S.M+H＝510.3 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(ABq，JAB＝8.5Hz，4H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，5.62(brs，2H)，4.78(m，1H)，3.84(m，1H)，3.10-2.69(m，10H)，2.61(s，3H)，2.00-1.45(m，6H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例25
Figure A200780018053D01062
在0℃下，向42(17.1g，38.2mmol)的DCM(191ml)溶液中滴加纯净异氰酸乙酯(3.6ml，45.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌16h。再将反应混合物冷却至0℃，加入三乙胺(10.6ml，76.4mmol)、4-(二甲基氨基)-吡啶(2.3g，19.1mmol)和对甲苯磺酰氯(7.7g，40.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。得到的残渣经硅胶闪层析(3％-5％甲醇/DCM)纯化，得到45，为白色固体(11.2g，60％)。M.S.M+H＝500.3
实施例26
Figure A200780018053D01071
在室温下，将中间体45(3.33g，6.66mmol)和HCl(20ml，4N的1，4-二噁烷溶液)在40ml DCM和10ml MeOH中搅拌7h。将溶剂除去，得到脱保护的HCl盐46(4.8g)。M.S.M+H＝400.3
实施例27
在0℃下，向46(1.7mmol)的55ml DCM悬浮液中加入三乙胺(2.4ml，17.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟。然后加入Na(OAc)3BH(720mg，3.4mmol)和4-氯苯甲醛(267mg，1.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3天。将该混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶闪层析(3％-6％甲醇/DCM)纯化，得到1(890mg，90％两步合计)。M.S.M+H＝524.31HNMR(500MHz，CDCl3)δ 7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(ABq，JAB＝8.5Hz，4H)，4.90(t，J＝6.0Hz，1H)，3.53(dq，J＝7.3，6.0，2H)，3.49(ABq，JAB＝13.2Hz，2H)，3.10-2.67(m，10H)，2.60(s，3H)，2.05(dt，J＝11.4，1.9Hz，1H)，1.98(dt，J＝11.7，1.9Hz，1H)，1.82-1.54(m，6H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
制备实施例28：备选的哌嗪原料：
步骤A
Figure A200780018053D01081
将苯甲醛(19mL，19g，0.18mol)加入D-丙氨酸甲酯盐酸盐(25g，0.18mol)的无水CH2Cl2(300mL)溶液中。将溶液在22℃下搅拌19h。将反应混合物用冰-水浴冷却，在～15min内，分批加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(46g，0.22mol)。撤去冷却浴，将乳白色溶液在22℃下搅拌7h。通过旋转蒸发，将溶剂减压除去，将得到的浆状物在EtOAc(～100mL)和1N HCl(～400mL)之间分配。将水层用EtOAc(～50mL)萃取。将水层用1N NaOH(450mL)调节至pH～10，将乳状水层立即用EtOAc(3×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(～250mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到N-苄基-D-丙氨酸甲酯A51(28g，80％)，为无色半固体。
步骤B
向N-苄基-D-丙氨酸甲酯(28g，0.15mol)和EDCI·HCl(30.6g，0.160mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液中加入N-Boc-2(S)-氨基丁酸(29.5g，0.145mol；Anaspec，Inc.)的CH2Cl2(100mL)溶液。将反应混合物在22℃下搅拌16h。再加入N-Boc-2(S)-氨基丁酸(5.9g，29mmol)和EDCI·HCl(11.1g，58mmol)和DMF(20mL)。1天后，将溶剂减压除去，将残渣溶于EtOAc。将有机溶液用0.5N HCl水溶液、饱和碳酸钠水溶液、盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。然后过滤，浓缩，得到无色油状物。
将油状物溶于CH2Cl2(200mL)，搅拌下，使HCl气体在溶液中鼓泡1.5h。将溶剂减压除去后，将得到的白色固体悬浮于EtOAc(500mL)和NaHCO3水溶液(150mL)。将混合物在室温下搅拌18h。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到化合物A52(21.9g，61％ 2步合计)。
步骤C
Figure A200780018053D01092
二酮基哌嗪A52(21.9g，89mmol)溶于无水THF(500mL)。在～30min内，小心分批加入LiAlH4(10.1g，267mmol)粉末。将反应混合物在22℃下搅拌1h，在65℃下搅拌1d，然后在22℃下再搅拌24h。通过在1h内小心滴加水(10mL)将反应淬灭。依次加入1N NaOH水溶液(20mL)和水(30mL)，将乳白色反应混合物在室温下搅拌1h。将形成的白色凝胶状沉淀通过
Figure A200780018053D0110103448QIETU
硅藻土过滤除去。将滤饼用EtOAc(～500mL)充分洗涤。将合并的滤液蒸发。将残渣溶于Et2O(～500mL)，然后干燥，得到2(S)-乙基-4-苄基-5(R)-甲基哌嗪(18.4g，93％)，为浅金黄色油状物。
将以上哌嗪(18.3g，84mmol)溶于CH2Cl2(40mL)，加入固体二碳酸二叔丁酯(18.3g，84mmol)。在室温下搅拌30min后，将溶剂除去，得到的黄色液体经闪柱层析纯化，用3:1己烷-Et2O洗脱，得到1-Boc-2(S)-乙基-4-苄基-5(R)-甲基哌嗪A53，为澄清无色液体(24.9g，93％)。
步骤D
在H2气氛(50psi)下，将1-Boc-2(S)-乙基-4-苄基-5(R)-甲基哌嗪(A36；13.6g，43mmol)、冰乙酸(2.5mL)和10％Pd/C(4.5g)在甲醇(150mL)中的混合物振摇24h。将混合物通过
Figure A200780018053D0110103448QIETU
硅藻土过滤，将滤饼小心用EtOAc(～500mL)洗涤。合并的滤液经无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到澄清无色油状物。再与CH2Cl2(200mL)和Et2O(2×200mL)一起共蒸发，得到需要的1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪乙酸盐34(9.7g)，为粘性油状物。
在以上实施例中，可用哌嗪34代替哌嗪或取代的哌嗪。
制备实施例29：2-氨基-5-氯烟酸锂
Figure A200780018053D01111
将2，5-二氯烟酸A54(20.2g，0.105mol)的甲醇(500mL)溶液冷却至0℃，在～30min内，加入净亚硫酰氯(38mL，63g，0.525mol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。撤去冷却浴，让反应温度升温至室温，再在室温下将反应物搅拌2天，将溶剂减压除去，得到灰白色残渣。将残渣溶于Et2O(～500mL)，将得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液(～300mL)、水(～300mL)和盐水(～300mL)洗涤。将有机层分离，经无水MgSO4干燥，过滤。将溶剂减压除去，得到2，5-二氯烟酸甲酯(21.0g，97％)，为白色固体。
在两个压力容器中，按相同规模平行操作。将2，5-二氯烟酸甲酯(4.5g，22mmol)溶于氨溶液(250mL，0.5M的1，4-二噁烷溶液；0.125mol)。将压力容器密闭，在(85±5)℃下加热9天。将两批反应混合物冷却至室温，然后合并，减压浓缩，得到白色固体。将固体溶于1:1的丙酮-MeOH(～500mL)，然后吸附到硅胶(25g)上，然后经闪柱层析(25:10:1己烷-CH2Cl2-Et2O)纯化，得到6.08g(75％)2-氨基-5-氯烟酸甲酯。
将LiOH·H2O(1.38g，33mmol)的水(33mL)溶液一次性加入2-氨基-5-氯烟酸甲酯(6.08g，27mmol)的MeOH(110mL)悬浮液中。将反应混合物在70℃下搅拌24小时，逐渐变为均相。将溶剂减压除去，将得到的白色固体在真空(<1mmHg)下干燥至恒重后，得到5.51g(95％)2-氨基-5-氯烟酸锂A55。
按类似于以上那些的方法，制备表1中的化合物#1-3、5和8-13。
用实施例25、26和27方法，由中间体42制备化合物1。M+H＝5243
用类似于实施例27的方法，由中间体34制备化合物2。M+H＝539
用类似于实施例20、21、22和23的方法，由中间体27制备化合物3。M+H＝547
用实施例6和10方法，由中间体29制备化合物4。M+H＝538.3
用类似于实施例6和10的方法制备化合物5。M+H＝557
用类似于实施例10的方法制备化合物8。M+H＝540
用类似于实施例13的方法制备化合物9。M+H＝513
用类似于实施例10的方法制备化合物10。M+H＝571
用类似于实施例10的方法制备化合物11。M+H＝553
用类似于实施例13的方法制备化合物12。M+H＝525
用类似于实施例13的方法制备化合物13。M+H＝543
用实施例20、21、22和23方法，由中间体27制备化合物14。M+H＝496.3
用实施例24方法，由中间体31制备化合物15。M+H＝510.3
生物学实施例：
可通过已知方法例如Development of Human CXCR3(N-δ4)Binding Assay(人CXCR3(N-δ4)结合测定的开发)测定在CXCR3受体的活性，容易地评价本发明化合物。
人CXCR3(N-δ4)的克隆和表达：
用人基因组DNA(Promega，Madison，WI)作模版，通过PCR克隆编码人CXCR3的DNA。基于公布的含***的限制位点的人孤独受体GPR9(1)的序列、Kozak共有序列、CD8前导区和Flag尾，设计PCR引物。将PCR产物亚克隆到哺乳动物表达载体pME18Sneo中，该载体是SR-α表达载体的衍生物(命名为pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)。
在含4×106个细胞和20μg pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)质粒DNA的0.4ml Dulbecco氏PBS中，通过电穿孔转染依赖IL-3的小鼠pro-B细胞Ba/F3。在400伏、100OHM、960μFd下，使细胞脉动(pulsed)。用1mg/ml G418(Life Technologies，Gaithersburg，MD)选择转染的细胞。通过[125I]IP-10(NEN Life Science Products，Boston，MA)的特异性结合，筛选用于CXCR3表达的抗G418的Ba/F3克隆。
Ba/F3-hCXCR3(N-δ4)膜的制备
使表达人CXCR3(N-δ4)的Ba/F3细胞沉淀，按20×106个细胞/ml细胞密度，将其再悬浮于含10mM HEPES，pH7.5和
Figure A200780018053D0113103629QIETU
蛋白酶抑制剂(1片/100ml)(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)的裂胞缓冲液。在冰上温育5分钟后，将细胞转移到4639细胞破坏弹(disruption bomb)(Parr Instrument，Moline，IL)上，在冰上，在1,500psi氮气下施加30分钟。通过在1,000×g下离心，除去大细胞碎片。在100,000×g下，使上清液中的细胞膜沉淀。将膜再悬浮于补充10％蔗糖的裂胞缓冲液中，在-80℃下贮存。按照Pierce(Rockford，IL)的BCA方法，测定膜的总蛋白浓度。
人CXCR3(N-δ4)闪烁亲近测定法(SPA)
对于每个测定点，在室温下，将2μg膜与300μg涂布麦胚凝集素(WGA)的SPA珠(Amersham，Arlington Heights，IL)在结合缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，125mM NaCl，0.002％ NaN3，1.0％ BSA)中预温育1h。将珠离心沉淀，漂洗一次，再悬浮于结合缓冲液中，转移到96孔Isoplate(Wallac，Gaithersburg，MD)中。加入含系列滴度的试验化合物的25pM[125I]IP-10，起动反应。在室温下反应3h后，用Wallac 1450 Microbeta计数器测定与SPA珠结合的[125I]IP-10的量。
在前述表1中给出本发明中各实施例化合物的Ki等级。代表性化合物的Ki数值(人CXCR3)见下表2所示。
表2
Figure A200780018053D01141
根据Ki等级，本发明化合物作为CXCR3拮抗剂具有良好的实用性对本领域技术人员而言是显而易见的。
虽然结合以上提出的具体实施方案描述了本发明，但其多种备选、改进和变化对本领域普通技术人员而言是显而易见的。所有此类备选、改进和变化均落在本发明精神和范围内。
本申请中为了所有目的引用的每篇参考文献均通过引用整体结合到本文中。

Claims (73)

1.一种具有式1所示通式结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，
Figure A200780018053C00021
式1
其中：
Z为N、NO或NOH
G代表含至少一个-C＝N-部分的5元杂芳基或杂环烯基环，所述-C＝N-部分为所述杂芳基或杂环烯基环的一部分，所述杂芳基或杂环烯基环任选在所述环上另外含(即作为环部分/环原子)一个或多个可相同或不同的部分，各部分独立选自N，N(→O)、O、S、S(O)和S(O)2，另外，其中所述杂芳基或杂环烯基环可(i)未被取代，或(ii)任选在一个或多个环碳原子上独立被一个或多个R9取代基取代，或任选在一个或多个环氮原子上独立被一个或多个R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同；
R3、R5和R6部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、芳基、-CN、CF3、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、卤素、羟基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基，
R8部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR30、-(CH2)qC(＝O)R30、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR30、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qC(＝O)OR31和-(CH2)qSO2NHR30；
R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、羟基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR30、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、-N(R30)2、-N(R30)S(O)2R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S；
R10部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷芳基、芳烷基、-CO2H、羟基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷芳基、芳烷基、羟基烷基、-C(O)N(R30)2、-CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R12部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、卤代烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31；
D环为具有0-4个杂原子的5元-9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，所述杂原子独立选自O、S或N，其中D环未被取代或任选被1-5个独立选择的R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者两个R20部分连接在一起形成5元或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5元或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与D环稠合，且所述稠合环任选被0-4个R21部分取代；
R21部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、羧酰胺基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、-炔基-C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；Y选自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中所述环烷基、杂环烯基或杂环基与D环稠合；
R13部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)N(R30)2、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNHSO2烷基、-(CH2)qNHSO2烷芳基、-(CH2)qNHSO2芳基、-(CH2)qNHSO2芳烷基、-(CH2)qNHSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
R31部分可相同或不同，各自独立选自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNHSO2烷基、-(CH2)qNHSO2烷芳基、-(CH2)qNHSO2芳基、-(CH2)qNHSO2芳烷基、-(CH2)qNHSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
m为0-4；
n为0-4；
各q可相同或不同，各自独立选自0-5；且
r为1-4；
条件是任何环中不存在两相邻双键，和当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选相互连接形成环。
2.权利要求1的化合物，其中G环是未被取代或取代的环，所述环选自二氢咪唑、吡咯、二氢吡咯、咪唑、二氢噁唑、噁唑、二氢噁二唑、噁二唑、二氢噻唑、噻唑、二氢噻二唑、噻二唑、***和四唑。
3.权利要求1的化合物，其中Z为N或NO。
4.权利要求1的化合物，其中G选自：
Figure A200780018053C00071
其中
Figure A200780018053C00072
为单键或双键，R8和R9为任选的取代基，且当化合价因此允许时，两个独立的R9取代基可在同一个环碳上取代。
5.权利要求4的化合物，其中
Figure A200780018053C00073
由
Figure A200780018053C00074
代表。
6.权利要求4的化合物，其中
由
Figure A200780018053C00082
代表。
7.权利要求4的化合物，其中
由
Figure A200780018053C00084
代表。
8.权利要求4的化合物，其中
Figure A200780018053C00085
由
Figure A200780018053C00086
代表。
9.权利要求1的化合物，其中R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
10.权利要求9的化合物，其中R3选自H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、-OCH3、-OCF3和-CF3。
11.权利要求1的化合物，其中R5选自H、烷基、卤素、氰基、羟基、羟基烷基和CF3。
12.权利要求1的化合物，其中R6选自H、烷基、环烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R6选自H、-NH2、-CH3、环丙基、-CN和-F。
14.权利要求1的化合物，其中R8选自H、烷基、烯基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R30)2、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31和-(CH2)qSO2NHR30。
15.权利要求1的化合物，其中R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-N(H)R30、-N(R30)2、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(H)R30和-SO2N(R30)2。
16.权利要求1的化合物，其中所述R9部分可相同或不同，各自独立选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)环丙基、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、-OCH3、＝S和＝O。
17.权利要求1的化合物，其中R9部分可相同或不同，各自独立选自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3和-N(H)CH2CH2OH。
18.权利要求1的化合物，其中R10选自H、烷基、芳烷基、羟基和羟基烷基，或其中两个R10和它们两者连接的碳原子一起形成>C＝O。
19.权利要求18的化合物，其中R10选自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，或其中两个R10和它们两者连接的碳原子一起形成>C＝O，且m为0-2。
20.权利要求1的化合物，其中R11选自H、烷基和羟基烷基，其中两个R11和它们两者连接的碳原子一起形成>C＝O。
21.权利要求20的化合物，其中R11为H或-CH3。
22.权利要求1的化合物，其中R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
23.权利要求22的化合物，其中R12选自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
24.权利要求1的化合物，其中所述D环的环原子独立为C或N，且其中D环被0-4个R20部分取代。
25.权利要求1的化合物，其中D环为5元-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，且被0-4个R20部分取代。
26.权利要求1的化合物，其中所述R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚硫酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
27.权利要求1的化合物，其中所述R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
28.权利要求1的化合物，其中两个R20部分连接在一起形成5元或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5元或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与D环稠合，且所述稠合环任选被0-4个R21部分取代。
29.权利要求1的化合物，其中所述R20部分可相同或不同，各自独立选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
Figure A200780018053C00111
和
Figure A200780018053C00112
30.权利要求1的化合物，其中Y选自：-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
31.权利要求1的化合物，其中Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
32.权利要求1的化合物，其中m为0-2。
33.权利要求1的化合物，其中n为0-2。
34.权利要求1的化合物，其中q为1或2。
35.权利要求1的化合物，其中r为1或2。
36.权利要求1的化合物，其中m为0-2；n为0-2；q为1或2；且r为1或2。
37.权利要求1的化合物，其中Z为N，G环选自：
Figure A200780018053C00121
其中为单键或双键，R8和R9是任选的取代基，且当化合价因此允许时，两个独立的R9取代基可在同一个环碳上取代；
R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R5选自H、烷基、卤素、氰基、羟基、羟基烷基和CF3；
R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R8选自H、烷基、烯基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R30)2、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31和-(CH2)qSO2NHR30；
R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30；
R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；
R11选自：H、烷基、羟基烷基和羰基；
R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
D环为5元-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，且被0-4个R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
Figure A200780018053C00131
和-OSO2(R31)；
Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
n为0-2；
q为1或2；且
r为1或2。
38.权利要求34的化合物，其中
Figure A200780018053C00132
由
Figure A200780018053C00133
代表；和
Figure A200780018053C00141
由
Figure A200780018053C00142
代表。
39.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，所述化合物由结构式2-7的任一结构代表：
Figure A200780018053C00143
其中：
R8部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31或-(CH2)qSO2NHR31；
R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、芳烷基、烷芳基、环烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、＝O、＝S和-SO2N(H)R30；
L为CH或N；
在式4中，
Figure A200780018053C00151
为单键或双键；且
m、p、R10、R11、R20和Y定义同权利要求1。
40.权利要求39的化合物，其中在式2-7中，R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
41.权利要求39的化合物，其中在式2-7中，R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基。
42.权利要求39的化合物，其中在式2-7中，R9部分相同或不同，各自独立选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2和-OCH3。
43.权利要求39的化合物，其中在式2-7中，R10选自H、烷基、芳烷基和羟基烷基，或其中两个R10和它们两者连接的碳原子一起为>C＝O。
44.权利要求39的化合物，其中在式2-7中，R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-OSO2(R31)、
Figure A200780018053C00161
和
Figure A200780018053C00162
45.权利要求39的化合物，其中在式2-7中，R20部分可相同或不同，各自独立选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
Figure A200780018053C00163
和
Figure A200780018053C00164
46.权利要求39的化合物，其中在式2-7中，L为CH。
47.权利要求39的化合物，其中在式2-7中，L为N。
48.权利要求39的化合物，其中在式2-7中，Y选自：-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-。
49.权利要求39的化合物，其中在式2-7中：
R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基；
R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30；
R10选自H、烷基、芳烷基和羟基烷基，或其中两个R10和它们两者连接的碳原子一起为>C＝O；
R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)、和
Figure A200780018053C00172
Y选自：-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
q为1或2；且
r为1或2。
50.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure A200780018053C00173
Figure A200780018053C00181
Figure A200780018053C00191
和
Figure A200780018053C00193
；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
51.一种下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A200780018053C00194
52.一种化合物，所述化合物选自：
和
Figure A200780018053C00202
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
53.权利要求1、39和50-52中任一项的化合物，所述化合物为纯化形式。
54.一种药用组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1、39和50-52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和组合应用的至少一种药学上可接受的载体。
55.权利要求54的药用组合物，所述组合物还包含至少一种另外的治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的药剂、药品、药物、抗体和/或抑制剂。
56.一种在需要这种治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1、39和50-52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
57.权利要求56的方法，所述方法还包括同时或序贯给予至少一种另外的治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的药剂、药品、药物、抗体和/或抑制剂和组合应用的药学上可接受的载体。
58.权利要求56的方法，其中所述化合物与CXCR3受体结合。
59.权利要求56的方法，所述方法还包括同时或序贯给予至少一种选自以下的药物：缓解疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、TNF-α-转化酶抑制剂、细胞因子抑制剂、MMP抑制剂、糖皮质激素、皮质类固醇、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应调节剂；抗炎药和治疗药物。
60.权利要求56的方法，其中所述疾病为炎性或免疫疾病。
61.权利要求60的方法，其中所述炎性或免疫疾病选自神经变性疾病、多发性硬化、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎、青少年类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脉管炎、慢性心力衰竭、脑血管缺血、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、肉样瘤病、银屑病、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、眼部炎症、耳炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、贝赫切特综合征、肺纤维变性、子宫内膜异位、痛风、癌症、恶病质、病毒性感染、细菌性感染、器官移植病症、皮肤移植病症和移植物抗宿主疾病。
62.一种在需要这种治疗的患者中抑制或阻滞T细胞介导的趋化性的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1、39和50-52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
63.一种在需要这种治疗的患者中治疗炎性肠病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1、39和50-52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
64.权利要求63的方法，所述方法还包括同时或序贯给予至少一种选自以下的化合物：柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T细胞受体靶向治疗剂、免疫抑制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯嘌呤。
65.一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防移植排斥的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1、39和50-52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
66.权利要求65的方法，所述方法还包括同时或序贯给予至少一种选自以下的化合物：环胞菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯、***龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
67.一种在需要这种治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1、39和50-52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：β-干扰素、醋酸格拉默、糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗IL-12化合物、富马酸酯(盐)和CB2-选择性抑制剂。
68.一种在需要这种治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种权利要求1、39和50-52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：甲氨蝶呤、环胞菌素、来氟米特、柳氮磺吡啶、皮质类固醇、倍他米松、β-干扰素、醋酸格拉默、***、依那西普和英夫利昔单抗。
69.一种在需要这种治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1、39和50-52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、胱冬酶(ICE)抑制剂和其它类确定用于治疗类风湿性关节炎的化合物。
70.一种在需要这种治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1、39和50-52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种B细胞靶向疗法，所述疗法选自利妥昔单抗、CLTA4-Ig和抗IL-6R抗体。
71.一种在需要这种治疗的患者中治疗银屑病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种权利要求1、39和50-52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、维生素A和D化合物及富马酸酯(盐)。
72.一种在需要这种治疗的患者中治疗眼部炎症或干眼病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种权利要求1、39和50-52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗TNF-α化合物。
73.权利要求61的方法，所述方法还包括同时或序贯给予所述患者至少一种选自以下的药物：缓解疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、TNF-α-转化酶抑制剂、细胞因子抑制剂、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应调节剂；抗炎药和治疗药物。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763616B2 (en) * 2005-02-16 2010-07-27 Schering Corporation Piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
CN101142209A (zh) * 2005-02-16 2008-03-12 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的吡嗪基取代的哌嗪-哌啶
KR20070107040A (ko) * 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제 활성을 갖는 헤테로아릴-치환된피라지닐-피페라진-피페리딘
CN101146793A (zh) * 2005-02-16 2008-03-19 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的新的杂环取代了的吡啶或苯基化合物
US7776862B2 (en) * 2005-02-16 2010-08-17 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
JP4873352B2 (ja) 2005-02-16 2012-02-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換されたピペラジン
EP1937666B1 (en) * 2005-10-11 2012-02-22 Schering Corporation Substituted heterocyclic compounds with cxcr3 antagonist activity
PE20071144A1 (es) * 2006-03-21 2008-01-10 Schering Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS DE PIRIDINA SUSTITUIDA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 3 DE a-QUIMIOCINA (CXCR3)
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
WO2007147019A2 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Zymogenetics, Inc. Il-17 and il-23 antagonists and methods of using the same
AR061975A1 (es) * 2006-07-14 2008-08-10 Schering Corp Compuestos de piperazina 1,4-sustituida con actividad antagonista de cxcr3, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimioquina cxcr3
ATE538796T1 (de) * 2006-09-21 2012-01-15 Merck Sharp & Dohme Piperidin- und pyrrolidin-beta-secretase-hemmer zur behandlung von alzheimer-krankheit
JP5550352B2 (ja) * 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
EP3246045A1 (en) * 2007-07-26 2017-11-22 Osaka University Therapeutic agents for ocular inflammatory disease comprising interleukin 6 receptor inhibitor as active ingredient
JP2010535711A (ja) * 2007-08-03 2010-11-25 シェーリング コーポレイション 複素環式置換ピペラジンを用いる、ｃｘｃｒ３媒介性疾患の処置方法
PE20091102A1 (es) 2007-12-17 2009-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores imidazolo-, oxazolo-, y tiazolopirimidina del trpv1
PE20091576A1 (es) 2008-02-19 2009-11-05 Sanofi Aventis DERIVADOS DE 3-(AMIDO O SULFAMIDO)-4-(4-AZINIL SUSTITUIDO)BENZAMIDA COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOQUINAS CxCR3
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
CA2757368C (en) * 2009-04-02 2019-03-12 Merck Patent Gmbh Piperidine and piperazine derivatives as autotaxin inhibitors
JP5874124B2 (ja) 2010-06-28 2016-03-02 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 緑内障の処置に使用するための薬学的組成物
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
CA2852160A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
AU2013216354B2 (en) 2012-02-02 2017-08-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 4-(benzoimidazol-2-yl)-thiazole compounds and related aza derivatives
WO2015011099A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
TN2017000278A1 (en) 2015-01-15 2019-01-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
JP6927882B2 (ja) 2015-04-02 2021-09-01 プロキシマジェン，リミティド ライアビリティ カンパニー 癌の新治療法
IL302529A (en) 2018-03-08 2023-07-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0542363A3 (en) * 1991-11-14 1993-07-14 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AR013693A1 (es) 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
US20020018776A1 (en) * 2000-04-14 2002-02-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method of treating graft rejection using inhibitors of CXCR3 function
EA007538B1 (ru) * 2000-12-11 2006-10-27 Туларик Инк. Антагонисты cxcr3
US6469002B1 (en) 2001-04-19 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidine compounds
US6794379B2 (en) * 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
GB0203994D0 (en) 2002-02-20 2002-04-03 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20050119174A1 (en) 2002-04-03 2005-06-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. Novel blood sugar controller and method of screening the same
US7244555B2 (en) 2002-05-14 2007-07-17 Renovak Inc Systems and methods for identifying organ transplant risk
US20050272936A1 (en) 2002-06-03 2005-12-08 Axten Jeffrey M Imidazolium cxcr3 inhibitors
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
SE0300457D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300458D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7705153B2 (en) * 2004-02-05 2010-04-27 Schering Corporation Bipiperdine derivatives useful as CCR3 antagonists
WO2006023381A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Taigen Biotechnology Pyrimidinone compounds
KR20070107040A (ko) * 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제 활성을 갖는 헤테로아릴-치환된피라지닐-피페라진-피페리딘
US7776862B2 (en) * 2005-02-16 2010-08-17 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
JP4873352B2 (ja) * 2005-02-16 2012-02-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換されたピペラジン
CN101142209A (zh) * 2005-02-16 2008-03-12 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的吡嗪基取代的哌嗪-哌啶
US7763616B2 (en) * 2005-02-16 2010-07-27 Schering Corporation Piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
CN101146793A (zh) * 2005-02-16 2008-03-19 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的新的杂环取代了的吡啶或苯基化合物
CN101203509B (zh) * 2005-02-16 2013-05-08 默沙东公司 具有cxcr3拮抗剂活性的胺-连接的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶
EP1937666B1 (en) * 2005-10-11 2012-02-22 Schering Corporation Substituted heterocyclic compounds with cxcr3 antagonist activity
PE20071144A1 (es) * 2006-03-21 2008-01-10 Schering Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS DE PIRIDINA SUSTITUIDA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 3 DE a-QUIMIOCINA (CXCR3)
AR061975A1 (es) * 2006-07-14 2008-08-10 Schering Corp Compuestos de piperazina 1,4-sustituida con actividad antagonista de cxcr3, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimioquina cxcr3
JP2010513520A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する複素環式化合物

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