SU1598865A3 - Способ получени 3-арилокси-3-замещенных пропанаминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени 3-арилокси-3-замещенных пропанаминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1598865A3
SU1598865A3 SU874203804A SU4203804A SU1598865A3 SU 1598865 A3 SU1598865 A3 SU 1598865A3 SU 874203804 A SU874203804 A SU 874203804A SU 4203804 A SU4203804 A SU 4203804A SU 1598865 A3 SU1598865 A3 SU 1598865A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
compound
methyl
thienyl
alkyl
aryloxy
Prior art date
Application number
SU874203804A
Other languages
English (en)
Inventor
Вейн Робертсон Дэвид
Тайвай Вонг Дэвид
Герман Крушински Джозеф (Мл.)
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1598865A3 publication Critical patent/SU1598865A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Abstract

Изобретение касаетс  3-арилокси-3-замещенных пропанаминов, в частности получени  соединений общей формулы I : AR-O-CHR1-(CH2)2-N R2R3, где R1 - C5-C7-циклоалкил, тиенил, фуранил, пиридил или тиазолил
один из R2 и R3 - H, а другой CH3
AR - (R4)M-замещенный фенил, (R5)N-замещенный нафтил
каждый R4-галоид, C1-C4-алкил, C1-C3-алкоксил или CF3
каждый R5 - галоид, C1-C4-алкил, CF3
M=0-2
N=0-1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в качестве ингибиторов поглощени  серотонина и норэпинефрина. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут деметилированием соединени  формулы I, где R2-R3-CH3, с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или необходимой соли. Новые вещества в сравнении с N-метил-3-(4-трифторметил)фенокси-3-циклопропилпропанамином более эффективно ингибируют оба моноамина и менее токсичны. 1 табл.

Description

Изобретение относитс  к новым производным З-арилокси-З-пропанами- нов, обладающих фармакологической активностью, и которые могут быть использованы ,в качестве ингибиторов поглощени  серотонина и норэпи- нефрина.
Целью изобретени   вл етс  способ получени  новых З-арилокси-З-заме- щенных пропанаминов, а также их фармакологически приемлемых кислотно- аддтитивных солей, обладающих более высокой ингибирующей активностью по усвоению серотонина и норэпинефрина, i
П р и м е р 1. К-Метил-3-(1-наф- талинилокси)-3-(2-тиенил)пропан- аминоксалат (соединение 1).
Фенилхлорформиат (794 мкл, 0,0063 моль) прибавл ют по капл м к нагреваемому с обратным холодильником раствору Н,К-диметил-3-(1-нафта- линилокси)-3-(2-тиенил)пропанамина (1,79 г, 0,0058 моль) в 100 мл толуола . Полученный раствор нагревают с обратнь1м холодильником в течение 1,5 ч и охлаждают до комнатной температуры . Раствор промьшамт 2,5 н. раствором гидроокиси натри , водой.
сд
;о эо
00
35 СП
СМ
1н. раствором хлористоводородной кислоты , сол ным раствором, сушат в присутствии безводного сульфата натри  и концентрируют в вакууме с получе- нием 2,4 г неочищенного карбамата, 5 н. раствор гидроокиси натри  (11,5 мл, 0,058 моль) прибавл ют к раствору карбамата (2,4 г, 0,0058 моль в пропиленгликоле (100 мл). Смес нагревают при 110 С в течение 75 мин. Реакционную смесь разбавл ют водой и экстрагируют простым диэти левым эфиром. .Органическую фазу про- мьшают водой, а затем - насьпценным раствором хлористого натри , сушат в присутствии безводного сульфата натри  и концентрируют в вакууме с получением 1,5 г масла. Кристаллизаци  масла в виде соли щавелевой кис- лоты из смеси этилацетата и метанола приводит к получению 920 мг (41,3%) соединени  1 в виде белого порошка, т.пл. 136 - 138,54.
П р и м е р 2. N-Meтил-3- 4-(тpи- фторметил-1-нафталинилокси)J-3-(2- тиенил)пропанаминоксалат (соединение 2) .
В соответствии с методикой, изложенной в примере 1, М,Ы-диметил-3- 4-(трифторметил-1-нафталинилокси) - 3-(2-тиенил)пропанаминоксалат превращают в соединение 2. Кристаллизацию из смеси этилацетата и метанола при- водит к получению 430 мг (33,8%) ры- женато-коричневого порошка, т.пл. 154-15б с.
Примерз. Н-Метил-3-(1-нафталинилокси ) -З-(З-тиенил) пропанамино- ксалат (соединение 3).
Соединение 3 получают в соответствии с методикой, изложенной в примере 1, из N,М-диметил-3-(1-нафталинилокси ) -3- ( 3-тиенил) пропанамина. Кристаллизаци  из смеси этилацетата и метанола приводит к получению 2,97 г (63,6%) порошка белого цвета, т.пл. 148 - 150°С.
Найдено, %: С 62,23; Н 5,59; N 3,85.
C.H.NOjS. .
Вычислено, %: С 62,00; Н 5.46: N 3,62..
П р и м е р 4. Н-Метил-3-(4-хлор- 1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропан аминоксалат (соединение 4).
К перемешанному раствору Н,Ы-ди- метил-3-(4-хлор- 1-нафтилинш1окси)-3- (2-тиенил)пропанамина (2,81 г.
8,12 ммоль) и 20 мл толуола, нагретому при 85 С, прибавл ют по капл м трихлораэтилформйат (1,89 г, , 8,93 ммоль). Перемешивание продолжают при 85°С в течение 3 ч, и полученный раствор охлаждают в лед ной бане. К смеси прибавл ют О,13 мл 98%-ной муравьиной кислоты с последующим прибавлением 0,28 мп триэтил- амина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь вливают в воду, и полученную смесь экстрагируют простым диэтило- вьм эфиром. Органические экстракты промывают последовательно, насыщенным раствором хлористого натри , 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором хлористого натри . Органическую фазу сушат в присутствии безводного сульфата нат- .ри . Летучие компоненты упаривают в вакууме с получением 3,63 г (92% выход) сырого карбамата в виде масла К раствору сьфого карбамата в 10,0 м диметилформамида (.ТМФ) прибавл ют 98%-ную муравьиную кислоту .(0,69 г, 14,9 ммоль). Реакционный раствор охлаждают до 15 С в атмосфере азота. Затем в течение 30-минутного периода прибавл ют порци ми цинковую пыль (1,22 г, 18,8 ммоль). Смесь перемешивают при в течение 1 ч и пото в течение ночи при комнатной температуре . Реакционную смесь фильтруют через воронку из спеченного стекла, и фильтрат разбавл ют водой. Кислый раствор делают основным посредством избытка холодного раствора гидроокиси аммони  и затем экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают водой, а затем насьпценным раствором хлористого натри . Органическую фазу сушат в присутствии безводного сульфата натри  и упаривают в вакууме. Остаток очищают препаративной ВРЖХ, использу  колонку силикагел  со смесью метилен хлорида, метанола и гидроокиси аммони  (100:5:1 об.) в качестве элюента получа  при этом 1,26 г (51% выход) свободного основани  в виде масла. Соль щавелевой кислоты получают из свободного основани  путем обработки раствора этилацетата свободног основани  щавелевой кислотой. Полученный осадок кристаллизуют из метанола с получением бесцветных кристаллов , т.пл. 132°г; (с разложением),
5 1598865
Найдено, %: С 57,22; fl 4,54; Найдено, %: С 50,40; Н 4,66;
N 3,48.. N 3 72.
C,,H,,.С,И„КО,8.
Вычислено, %: С 56,94; Н 4,78;. Вычислено,%: С 50,37; Н 4,48;
N 3,32. .„5 N 3,46.
П р и м е р 5. Н-Ме.тил-3-(4-ме-П р и м е р 10. Ы-Метил-3- 4-(тритил-1-нафталинилокси )-3-(2-тиенил)-фторметил)фбноксиЗ-3-(3-тиенил)пропропанаминмалеат (соединение 5). .панаминоксалат (соединение 10),
Свободное основание соединени  т.пл. 181-182 С.
получают при выходе 44% с использо- Найдено, %: с 40,49; Н 4,42;
ванием методики, описанной в приме-N 3 67.
ре 4. Соль малеиновой кислоты полу-С Н F N0 S.
чают из свободного основани  малеи-Вь1числено/%: С 50,37; Н 4,48; новой кислотой. Полученный осадок пе- }5 N 3 46.
рекристаллизовывают из этанола с ,по-П р и м е р 11. К-Метил-3-Г4-(трилучением .бесцветных кристаллов, т.пл.фторметил)феноксиЗ-3-(2-фуранкл)про174 С (с разложением).панаминоксалат (соединение 11), т.пл.
Найдено, %: С 64,49; Н 5,71;98-102 с (с разложением).
г П МП с Найдено, %: С 52,52; Н 4,45;
Чз- Ч 5 .N 3,80.
Вьтислено, %: С 64,62; Н 5,89;р ц v кгп
м -3 00 И
Д Вычислено, %: С 52,45; Н 4,66;
Следующие соединени  получают в 3 60
соответствии методиками, изложенными25 п р и м е р 12. Н-Метил-3-(4-мев примерах 1и2.. о/п
, , чтилФенокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоЛ р и м е р 6 -.-)-М-Метш1-3-(1- (соединение 12), т.пл. 152нафталинилокси )-3-(2-тиенил)пропан- зЗ С
аминмалеат. (соединение 6), т.пл. 118-На гено, %: С 58,05; Н 6,04
(j,jQ м   79
U 3,82% UJ 091 С приC,,H,,NO,S.
в метаноле. -Вьшислен %i С 58,10; Н 6,02;
Найдено, %: С 63,78; Н 5,44;м т qq
м Q QS. с 7 ЙЛIN j,.
С Н NO SП р и М е р 13. Н-Метш1-3-(4-хлор г-г т, 5 -лс фенокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоВычислено %: С 63,90; Н 5,61; (соединение 13), т.пл. 126JN j,jy; Ь 7,75.129 Г
П р и м е р 7. N-Meтшт-3-(1-нaфтa-.Найдено, %: С 51,60; Н 5,01;
линилокси)-3-циклогексилпропанаминок-N 3 52 салат (соединение 7), т.пл. 184-185°С. п Г Н ПNO-Ч
На,е„„. 7.: С 68.36; « 7,30, ,t с 51,68, Н 4,88,
N Т 77
ГНМПHJ,//.
г -гэ --Пример 14. Ы-Мётил-3-(4-ме Вьгчислено , %: С 68,20; Н 7,54;токсифенокси)-3-(2-тиенил)пропанаминJL „45 оксалат (соединение 14), т.пл, 130П р и м е р 8. М-Метип-3-(1-нафтил-
инш1окси)-3-(2-тиазолшт)пропанамин-Найдено,%: С 55,31; Н 5,55;
оксалат (соединение 8, т.пл. 183-м л hfT
185 с. . .
Найдено, %: С 59,02; Н 4,94;50
N 7,47..
CtgHjoN OjS. .Вычислено, %. С 55,57; Н 5,76;
Вычислено, %: С 58,75; Н 5,19;N 3,81.
7,21. П р и м е р 15. М-Метил-3-(1-нафсс талинш1окси)-3-(2-фуранил)пропанПример 9. Н-Метил-3-14-(три-аминоксалат (соединение 15), т.шт,
фторметшт)феноксй -3-(2-тиенил)про-145-14б с.
панаминоксалат (соединение 9), т.пл.Найдено, %: С 64,79; Н 5,51;
167-168 с (с разложением).N 3,95.
С,,Н,,МОб.
Вычислено, %: С 64,68; Н 5,70; N 3,77.
П р и м е р 16. К-Метил-3-Е4- (трифторметил)феноксиJ-3-(циклo- гeкcил)пpoпaнaминoкcaлaт (соединение 16), т.пл. 212-213 с.
Найдено, %: С 56,19; Н 6,37; N 3,32.
С,Э Ч..
Вычислено, %: С 56,29; Н 6,А6; N 3,45. . .
Пример 17. Н-Метил-З-СТ-наф- тапинил окси )-3-(3-пиридил)пропанамин оксалат (соединение 17), т.пл. (с разложением).
Найдено, %: С 64,27; Н 5,67; N 7,01.
C,,I4aNa05 , Вычислено, %: С 65,96; Н 5,80; N 7,35.
Пример 18. (+)-М-Метил-3-(1- нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропан- аминоксалат (соединение 18), т.пл. 133-134°С.
Найдено, %: С 62,0; Н 5,51; N 3,87.
C,,I4,.
Вычислено, %: С 62,00; Н 5,46; N 3,62.
Пример 19. (-)-К-Метип-3-(1- нафтапинилокси)-3-(2-тионил)пропан- аминоксалат (соединение 19), т.пл. 138-138,.
Найдено, %: С 61,72; Н 5,32; N 3,82.
,N(VS.Вычислено , %: С 62,00; Н 5,46; N3,62.
Предлагаемые соединени  пригодны дл  ингибировани  поглощени  серото- нина и норэпинефрина.
Фармакологическа  активность предлагаемых соединений.
Самцов крыс Sprague-Dawley (110150 г) кормили по меньшей мере 3 дн  перед тем, как использовать в исследовани х . Крыс убивали обезглавливанием . Затем вынимали и препарировала все мозги. Кору головного мозга гомогенизировали в 9 объемах среды, содержащей 0,32 М сахарозы и 10 м11 глюкозы. Неочищенные синаптосомные препараты быпи вьщелены после дифференциального центрифугировани  при 1000 г в течение 10 мин и 17000 г в течение 28 мин. Конечные осадки были суспендированы в той же самой
среде и хранились во льду перед их использованием в тот же день.
Синаптосомное Поглощение ЗН-серо- 5 тонина (ЗН-5-Гидрокситриптамина, ЗН-5ГТ) и 14С-1-норзпинефрина (14С- НЕ) определ ли следующим образом. Кортикальные синаптосомы (эквивалентные 1 мг протеина) инкубировали при 0 37 С в течение 5 мин в 1 мл среды Кребс-бикарбрнат, содержащей также 10 мМ глюкозы, 0,1 мМ прониазида, 1 мМ аскорбиновой кислоты, мМ ЭДТК, 50 нМ 3H-5FT и 100 нМ 14С-НЕ. 5 Реакционную смесь разбавл ли 2 мп охлажденного на льду буферного раствора Кребс-бикарбонат и фильтровали в вакууме. Фильтры промывали дважды, приблизительно, 5 мл охлажденного 0 на льду 0,9%-ного сол ного раствора, и переносили в счетную пробирку, содержащую 10 мл сцинтилл ционной жидкости . Радиоактивность измер ли жидкостным сциентилл ционным спектро- 5 фотометром. Накопление ЗН-5ГТ и 14С- НЕ при 4°С представл ло собой фон и было вычтено из всех проб.
Результаты оценки предлагаемых соединений представлены в таблице, 0 где указаны структура соединений, форма соли, концентраци  испытуемого соединени  (IC,j.p) при (нМ), необходима  дл :ингибировани  50% се- ротонина или норэпинефрина соответст- 5 венно. Числа в скобках (круглых) представл ют процент ингибировани  при 10000 нМ.
Сравнени  по активности проведены с Н-метил-3-(4-трифторметил)-фе- 0 нокси-3-циклопропилпропанамином. Соединени  подвергнуты испытанию по ингибированию усвоени  () серото- Нина и норэпинефрина, нМ: IЗН-5 ГТ 14С-НЭ
5 Предлагаемое соединение 1679 285 .Известное соеди- . некие 100 2500 Из представленных данньк видно, Q что предлагаемое соединение более эффективно по своей способности инги- бировать усвоение серотонина и норэпинефрина , а также представл ют собой более сбалансированные соедине- ни  по способности ингибировать оба моно амина. Предлагаемые соединени  обладают улучшенной токсичностью и их можно отнести к категории малоТОКСИЧНЬ1Х .
9 ,1598865

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    к к
    Способ получени  3-арилокси-З-эа- мещенных пропанаминов формулы
    R -CHCHg,
    О I
    Аг
    каждый R - галоид, С,-С -алкил, С,- С j-алкоксил или трифтор- метил; каждый Ry - галоид. С,-С -алкил или
    трифторметш J га 0,1 или 2; п О или 1,
    где. R - С5-С7-1Щклоалкил, тиенил,
    фуранил, пиридил или тиазо- лил;
    Аг группа:- J Ип или j J
    .- или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и- чающийс  тем, что соединение формулы (I),где оба Rj и Rj - метил, подвергают деметилированию и целевой г продукт выдел ют в виде свободного
    основани  или фармакологически при- 1 5пемлемой кислотно-аддитивной соли,
    где один из Rj и Rj - водород, а другой - метил; Ингибирование in vitro поглощени  5НТ и норэпинефрина
    Ri-CHCH CH NR2R3 О
    A
    10
    R - галоид, С,-С -алкил, С,- С j-алкоксил или трифтор- метил; Ry - галоид. С,-С -алкил или
    трифторметш J га 0,1 или 2; п О или 1,
    ОО- ч/
    f
    s
    f s/
    Cr
    r-S
    L (
    Q
    CHjН
    95
    (46)
    CHjH 18
    69
    CHj H Оксалат A9
    77
    CH, H Малеат 33
    47
    CHj . H Оксалат 125 30
    CH, H 79 205
    CHj H 46 (52)
    CH,
    H Охсалат 100
    (36)
    11
    1598865 .
    11
    СНз
    О S
    12
    О
    13
    QI j) оси.
    fv ч
    T-СН,Н- Оксалат 20
    О
    СН,Н 79
    Тг
    &-
    fyT гСН ,
    18
    fy
    S
    12
    Продолжение таблицы
    .. Н 112
    Н 91
    Н .50
    Н- Оксалат 20
    Н 79
    Н 30
    Н 12,3 Н Оксалат 21,5
    22
    59
    260
    22,7 285
    30
    38 34
SU874203804A 1986-12-22 1987-12-17 Способ получени 3-арилокси-3-замещенных пропанаминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей SU1598865A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94512286A 1986-12-22 1986-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1598865A3 true SU1598865A3 (ru) 1990-10-07

Family

ID=25482649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203804A SU1598865A3 (ru) 1986-12-22 1987-12-17 Способ получени 3-арилокси-3-замещенных пропанаминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0273658B1 (ru)
JP (1) JP2549681B2 (ru)
KR (2) KR880007433A (ru)
CN (1) CN1019113B (ru)
AR (1) AR243868A1 (ru)
AT (1) ATE57924T1 (ru)
AU (1) AU591007B2 (ru)
CA (1) CA1302421C (ru)
CY (2) CY1682A (ru)
DE (3) DE3765919D1 (ru)
DK (1) DK174599B1 (ru)
EG (1) EG18230A (ru)
ES (1) ES2019949B3 (ru)
GR (1) GR3001207T3 (ru)
HK (1) HK69693A (ru)
HU (1) HU206309B (ru)
IE (1) IE873449L (ru)
IL (1) IL84863A (ru)
LU (1) LU91131I2 (ru)
MX (1) MX9845A (ru)
NL (1) NL300171I2 (ru)
NZ (1) NZ222980A (ru)
PH (1) PH26556A (ru)
PT (1) PT86389B (ru)
SG (1) SG114992G (ru)
SU (1) SU1598865A3 (ru)
ZA (1) ZA879472B (ru)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902710A (en) * 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
FI912280A (fi) * 1990-05-17 1991-11-18 Lilly Co Eli Kiral syntes av 1-aryl-3-aminopropan-1 -oler.
EP0571685A1 (en) * 1992-05-27 1993-12-01 Novo Nordisk A/S Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004149D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20030087965A1 (en) * 2001-07-31 2003-05-08 Robertson David W. Treatment of chronic pain with 3-aryloxy-3-phenylpropanamines
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
WO2003078418A1 (fr) * 2002-03-19 2003-09-25 Mitsubishi Chemical Corporation Compose de 3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionamide, procede de fabrication correspondant, et procede de fabrication d'un compose de 3-amino-1-(2-thienly)1-propanol a partir de ce dernier
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
EP1506965A4 (en) * 2002-05-20 2010-11-03 Mitsubishi Rayon Co PROPANOLAMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-N-METHYLAMINO-1- (2-THIENYL) -1-PROPANOLS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF PROPANOLAMINE DERIVATIVES
DE10235206A1 (de) * 2002-08-01 2004-02-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methylmino-1-(thien-2-yl)propan-1-ol
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
GB0229583D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cipla Ltd A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein
DE10302595A1 (de) 2003-01-22 2004-07-29 Basf Ag 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung
DE10345772A1 (de) 2003-10-01 2005-04-21 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-1-(thien-2-yl)-propan-1-ol
DE102004004719A1 (de) 2004-01-29 2005-08-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen
DK1720852T3 (da) * 2004-02-19 2012-10-22 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomerrene 1-substituerede 3-aminoalkoholer
DE102004022686A1 (de) 2004-05-05 2005-11-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole
GB0410470D0 (en) * 2004-05-11 2004-06-16 Cipla Ltd Pharmaceutical compound and polymorphs thereof
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006021564A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Neurosearch A/S Novel substituted aryloxy alkylamines and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2006071868A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof
US7534900B2 (en) 2005-03-14 2009-05-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of duloxetine hydrochloride
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
DE102005044736A1 (de) 2005-09-19 2007-03-22 Basf Ag Neue Dehydrogenasen, deren Derivate und ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkanolen
EP1838692A2 (en) * 2005-09-22 2007-10-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Dnt-maleate and methods of preparation thereof
ITMI20051970A1 (it) * 2005-10-18 2007-04-19 Solmag S P A Processo per la preparazione di eteri misti derivanti dall'inaftolo e intermedi di forme cristalline definite di + e - duloxetina
EP1957488B1 (en) * 2005-11-30 2009-09-09 F.Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-2-arylpropyl azaindoles and uses thereof
US7759500B2 (en) 2005-12-05 2010-07-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-(N-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol)thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
DE102005062661A1 (de) 2005-12-23 2007-08-16 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (1S)-3-Chlor-(-thien-2-yl)-propan-1-ol
DE102005062662A1 (de) 2005-12-23 2007-06-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole
CZ299270B6 (cs) 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
US8362279B2 (en) 2006-01-06 2013-01-29 Msn Laboratories Limited Process for pure duloxetine hydrochloride
WO2008077645A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Synthon B.V. Process for making duloxetine and related compounds
US9233165B2 (en) * 2008-04-11 2016-01-12 Nektar Therapeutics Oligomer-aryloxy-substituted propanamine conjugates
EP2133072A1 (en) 2008-06-13 2009-12-16 KRKA, D.D., Novo Mesto Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives
CN101613347B (zh) * 2008-06-23 2012-07-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途
HU230480B1 (hu) * 2008-07-25 2016-07-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás N-metil-ariloxi-propánamin származékok előállítására
WO2010025287A2 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
US8426178B2 (en) 2008-08-27 2013-04-23 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
CZ304602B6 (cs) 2009-09-02 2014-07-30 Zentiva, K. S. Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
EP2377525A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Duloxetine enteric pellets
SI2558455T1 (sl) 2010-04-13 2017-12-29 Krka, D.D., Novo Mesto Sinteza duloksetina in/ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
US9045468B2 (en) 2010-08-17 2015-06-02 Albany Molecular Research, Inc. 2,5-methano- and 2,5-ethano-tetrahydrobenzazepine derivatives and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP2508519A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-10 Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.p.A In forma abbreviata Bioindustria L.I.M. S.p.A. "Process for the preparation of duloxetine and its hydrochloride salt"
GR1007725B (el) 2011-10-17 2012-10-18 Φαρματεν Αβεε, Μεθοδος δια την παρασκευη υδροχλωρικης ντουλοξετινης υψηλης καθαροτητας
PL224543B1 (pl) 2013-08-21 2017-01-31 Pabianickie Zakłady Farm Polfa Spółka Akcyjna Dojelitowa tabletka duloksetyny
US9668975B2 (en) 2014-10-14 2017-06-06 PharmaDax Inc. Method of preparing drug agglomerate
CN105777706B (zh) 2014-12-25 2019-08-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种3-[(苯并[d][1, 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用
JP2016222628A (ja) * 2015-06-03 2016-12-28 株式会社トクヤマ デュロキセチン塩酸塩の製造方法
JP6182183B2 (ja) * 2015-07-07 2017-08-16 東和薬品株式会社 デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法
CN106349211B (zh) * 2016-08-26 2020-10-16 江苏恩华药业股份有限公司 2-甲基-3-芳氧基-3-杂芳基丙胺类化合物及应用
EP3339304A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-27 Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. Quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions
CN114206859A (zh) * 2019-05-16 2022-03-18 上海璃道医药科技有限公司 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其晶型和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2842555A (en) * 1954-07-27 1958-07-08 Burroughs Wellcome Co Method of preparing quaternary salts of amino carbinols
AT255400B (de) * 1965-03-22 1967-07-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern
US3423510A (en) * 1966-08-31 1969-01-21 Geigy Chem Corp 3-(p-halophenyl) - 3 - (2'-pyridyl-n-methylpropylamine for the treatment of depression
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
FR2482956A1 (fr) * 1980-05-22 1981-11-27 Synthelabo Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент CI lA. № 4018895, кл. 424-330, опублик. 1980. Патент CIiJA № 4500541, кл. 52-285, опублик. 1984. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT86389B (pt) 1990-11-20
DK174599B1 (da) 2003-07-14
JPS63185946A (ja) 1988-08-01
SG114992G (en) 1993-01-29
HU206309B (en) 1992-10-28
HK69693A (en) 1993-07-30
CN87108175A (zh) 1988-07-06
NZ222980A (en) 1989-11-28
GR3001207T3 (en) 1992-07-30
CY2005001I2 (el) 2009-11-04
PT86389A (en) 1988-01-01
ES2019949B3 (es) 1991-07-16
KR960003808B1 (ko) 1996-03-22
DE122005000002I2 (de) 2006-08-24
AU591007B2 (en) 1989-11-23
ATE57924T1 (de) 1990-11-15
MX9845A (es) 1993-12-01
AU8266087A (en) 1988-06-23
NL300171I2 (nl) 2005-06-01
DK664887D0 (da) 1987-12-17
ZA879472B (en) 1989-08-30
DE122005000002I1 (de) 2005-05-12
CN1019113B (zh) 1992-11-18
CY1682A (en) 1993-10-10
EG18230A (en) 1992-10-30
CY2005001I1 (el) 2009-11-04
PH26556A (en) 1992-08-19
HUT47561A (en) 1989-03-28
EP0273658A1 (en) 1988-07-06
IL84863A0 (en) 1988-06-30
LU91131I2 (fr) 2005-03-29
DE3765919D1 (de) 1990-12-06
KR880007433A (ko) 1988-08-27
DK664887A (da) 1988-06-23
JP2549681B2 (ja) 1996-10-30
IL84863A (en) 1992-03-29
EP0273658B1 (en) 1990-10-31
NL300171I1 (nl) 2005-04-01
AR243868A1 (es) 1993-09-30
IE873449L (en) 1988-06-22
CA1302421C (en) 1992-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1598865A3 (ru) Способ получени 3-арилокси-3-замещенных пропанаминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
GB2140416A (en) Polycyclic aromatic compounds
US4719046A (en) Crysene derivatives
US4719048A (en) Crysene compound
JP2000511556A (ja) ２０（ｓ）―カンプトテシンの新規な水溶性ｃ―環類似体
JP2000511897A (ja) ２０（ｓ）カンプトテシンの新規な水溶性類似体
US4946862A (en) Thiophene derivative and process for preparing the same
AU640831B2 (en) Process for preparing benzo(c)phenanthridinium derivatives, and novel compounds prepared by said process
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions
EP0182608A2 (en) Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them
SU1282821A3 (ru) Способ получени тилозиновых производных
NO832810L (no) 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
US4252810A (en) 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4,9-imines
CA1095914A (en) 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid compounds
JPS59199693A (ja) インドリルグリシルセフアロスポリン誘導体
US4716172A (en) 4-substituted octahydroquinolizine analgesic compounds and octahydroquinolizinium intermediates
RU2181122C2 (ru) Способ получения производных камптотецина
SE453293B (sv) 3,3-dialkyl- och 3,3-alkylen-indolinderivat, sett att framstella dessa och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma
US4829090A (en) Chrysene derivatives
US4866073A (en) Acridinylmethylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Tamura et al. Mono‐N‐amino salt of benzodiazines and naphthyridines
US3991082A (en) 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers
US5312825A (en) S-(2-thenoyl)-thiolactic acid derivative having pharmacological activity
SK97095A3 (en) Derivatives of 3-hydroxyanthranilic acid, method and intermediate products for their manufacture, pharmaceutical compositions and their use