KR960003808B1 - 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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웨인 로버트슨 데이비드
타이웨이 웡 데이비드
제이알. 요셉 헤르만 크루쉰스키
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일라이 릴리 앤드 캄파니
메리 앤 터커
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Abstract

내용 없음.

Description

3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민 및 세로토닌과 노르에피네프린 흡수를 억제하는데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
지난 10여년간, 모노아민 흡수와 각종 질병 및 질환과의 상관관계가 인식되어 연구되어 왔다. 예를 들어, 플루옥세틴(dl-N-메틸-γ-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]벤젠프로판아민)의 하이드로클로라이드염은 우울증, 불안감, 식욕부진 및 기타 장애의 치료에 있어 현재 임상적 평가가 진행되고 있는 선택적이고도 특이적인 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 흡수 억제제이다. 유사하게, 토목세틴 하이드로클로라이드[(-)-N-메틸-γ-(2-메틸펜옥시)벤젠프로판아민 하이드로클로라이드]는 이의 우울증 치료 활성에 대해 임상적으로 연구된 노르에피네프린 흡수의 선택적이고도 특이적인 억제제이다. 이들 화합물은 하나의 특정한 모노아민 억제제의 흡수를 강력하지만 선택적으로 차단하는 차단제인 것으로 미합중국 특허 제 4,018,895호, 제 4,194,009호 및 제 4,314,081호에 교시되어 있다.
본 발명은 세로토닌과 노르에피네프린 모두의 흡수를 강력히 억제하는 신규한 3-아릴옥시-3-치한된 프로판아민을 제공한다.
본 발명에 따라, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 제공된다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 C5-C7사이클로알킬, 티에닐, 할로티에닐, (C1-C4알킬)티에닐, 푸라닐, 피리딜 또는 티아졸릴이고 ;
Figure kpo00002
이며; R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고 ; R4는 각각 독립적으로 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트리플루오르메틸이며 ; R5는 각각 독립적으로 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸이고 ; m은 0, 1 또는 2이고 ; n은 0 또는 1이다.
본 발명은 또한 당해 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 본 발명의 화합물을 사용하여 포유류중에서의 세로토닌과 노르에피네프린의 저하된 신경전달과 연관된 비만증, 우울증, 알코올 중독, 통증, 기억력 상실, 불안감, 흡연 등을 포함한 각종 장애를 치료하는 방법 뿐만 아니라 세로토닌과 노르에피네프린의 흡수를 선택적으로 억제하는 방법이다.
당해 일반식(Ⅰ)에서 C1-C4알킬이란 용어는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타낸다. 대표적인 C1-C4알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다.
C1-C3알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시를 나타낸다.
할로는 플루오로, 글로로, 브로모 또는 요오드를 나타낸다.
Ar이 나프탈레닐인 경우, 1-나프탈레닐 또는 2-나프탈레닐일 수 있다.
R1이 티에닐인 경우, 2-티에닐 또는 3-티에닐일 수 있고; R1이 푸라닐인 경우, 2-푸라닐 또는 3-푸라닐일 수 있으며; R1이 피리딜인 경우, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜일 수 있고; R1이 티아졸릴인 경우에는 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴일 수 있다.
(C1-C4알킬)티에닐은 C1-C4 알킬 치환체에 의해 일치환된 티에닐 환을 나타낸다. 전형적인(C1-C4 알킬)티에닐 그룹은 4-메틸-2-티에닐, 3-에틸-2-티에닐, 2-메틸-3-티에닐, 4-프로필-3-티에닐, 5-n-부틸-2-티에닐, 4-메틸-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐 등을 포함한다.
할로티에닐은 할로 치환체에 의해 일치환된 티에닐 환을 나타낸다. 전형적인 할로티에닐 그룹은 3-클로로-2-티에닐, 4-브로모-3-티에닐, 2-요오도-3-티에닐, 5-요오도-3-티에닐, 4-플루오로-2-티에닐, 2-브로모-3-티에닐, 4-플루오로-2-티에닐 등을 포함한다.
본 발명의 모든 화합물이 포유동물중에서의 세로토닌과 노르에피네프린의 흡수를 억제한다고 여겨지지만, 이런한 용도로 바람직한 화합물이 몇몇 있다. 바람직하게는, R1은 할로티에닐, (C1-C4알킬)티에닐, 특히 티에닐이다. 더욱이, R2와 R3중의 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이다. R2와 R3모두가 메틸이 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포유동물에서의 노르에피네프린의 흡수를 억제하는데 바람직하다. 본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 아래에 기술한다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식에서
Figure kpo00003
로 표시된 탄수원자로 나타낸 비대칭 탄소를 가진다 :
Figure kpo00004
이와 같이, 이 화합물은 라세미 혼합물 뿐만 아니라 각각의 입체 이성체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 dl-라세미체를 포함할 뿐만 아니라 이들 각각의 광학 활성 d-이성체 및 ℓ-이성체를 포함한다.
앞에서 지적한 바와 같이, 본 발명은 당해 일반식으로 정의된 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 아민이므로, 이들은 본래 염기성이며, 따라서 무기산 및 유기산중의 어느것과 반응하여 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성한다. 본 발명의 유리 아민은 전형적으로 실온에서 오일상이므로, 취급이 용이하도록 유리 아민을 실온에서 통상 고체인 이의 상응하는 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 이러한 염을 형성하기 위해 통상 사용되는 산으로는 파라-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산은 물론 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 관련 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서, 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 인산 1수소, 인산 2수소, 메타인산염, 피로인산염, 염소, 브롬, 요오드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1, 4-디오에이트, 헥신-1, 6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로 벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시 벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시 부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산 등의 무기산으로 형성된 것이며, 특히 옥살산 및 말레산 등의 유기산으로 형성된 것이다.
다음의 화합물은 본 발명의 범주내에서 고려되는 화합물을 추가로 예시한 것이다.
N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(3-티에닐)-프로판아민 포스페이트, N-메틸-3-(2-나프탈레닐옥시)-3-(사이클로헥실)-프로판아민 시트레이트, N , N-디메틸-3-(4-클로로-1-나프탈레닐옥시)-3-(3-푸라닐)프로판아민 하이드로클로라이드, N-메틸-3-(5-메틸-2-나프탈레닐옥시)-3-(2-티아졸릴)프로판아민 하이드로브로마이드, N-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐옥시]-3-(3-메틸-2-티에닐)프로판아민 옥살레이트, N-메틸-3-(6-요오드-1-나프탈레닐옥시)-3-(4-피리딜)프로판아민 말레에이트, N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(사이클로헵틸)프로판아민 포르메이트, N, N-디메틸-3-(2-나프탈레닐옥시)-3-(2-피리딜)프로판아민, N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-푸라닐)프로판아민 설페이트, N-메틸-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)-3-(4-티아졸릴)프로판아민 옥살레이트, N-메틸-3-(2-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 하이드로클로라이드, N , N-디메틸-3-(6-요오도-2-나프탈레닐옥시)-3-(4-브로모-3-티에닐)프로판아민 말로네이트, N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(3-피리딜)프로판아민 하이드로요오다이드, N, N-디메틸-3-(4-에틸-2-나프탈레닐옥시)-3-(3-푸라닐)프로판아민 말레에이트, N-메틸-3-(2-나프탈레닐옥시)-3-(사이클로헥실)-프로판아민 카프레이트, N-메틸-3-(6-n-프로필-1-나프탈레닐옥시)-3-(3-이소프로필-2-티에닐)프로판아민 시트레이트, N, N-디메틸-3-(2-메틸-1-나프탈레닐옥시)-3-(4-티아졸릴)프로판아민 모노하이드로겐 포스페이트, 3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(5-에틸-3-티에닐)프로판아민 석시네이트, 3-[3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐옥시]-3-(피리딜)프로판아민 아세테이트,N-메틸-3-(6-메틸-1-나프탈레닐-3-(4-클로로-2-티에닐)프로판아민 타르트레이트,3-(2-나프탈레닐옥시)-3-(클로로펜틸)프로판아민, N-메틸-3-(4-n-부틸-1-나프탈레닐옥시)-3-(3-푸라닐)프로판아민 메탄설포네이트, 3-(2-클로로-1-나프탈레닐옥시)-3-(5-티아졸릴)프로판아민 옥살레이트, N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(3-푸라닐)프로판아민 타르트레이트, N, N-디메틸-3-(펜옥시)-3-(2-푸라닐)프로판아민 옥살레이트,N, N-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(사이클로헥실)프로판아민 하이드로클로라이드, N-메틸-3-(4-메틸펜옥시)-3-(4-클로로-2-티에닐)프로판아민 프로피오네이트, N-메틸-3-(펜옥시)-3-(3-피리딜)프로판아민 옥살레이트,3-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(2-티에닐)프로판아민, N, N-디메틸-3-(3-메톡시펜옥시)-3-(3-브로모-2-티에닐)프로판아민 시트레이트, N-메틸-3-(4-브로모펜옥시)-3-(4-티아졸릴)프로판아민 말레에이트, N, N-디메틸-3-(2-에틸펜옥시)-3-(5-메틸-3-티에닐)프로판아민, N-메틸-3-(2-브로모펜옥시)-3-(3-티에닐)프로판아민 석시네이트, N-메틸-3-(2, 6-디메틸펜옥시)-3-(3-메틸-2-티에닐)프로판아민 아세테이트, 3-[3-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(3-푸라닐)프로판아민 옥살레이트, N-메틸-3-(2, 5-디클로로펜옥시)-3-(사이클로펜틸)프로판아민, 3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(2-티아졸릴)프로판아민, N-메틸-3-(펜옥시)-3-(5-메틸-2-티에닐)프로판아민, 시트레이트, 3-(4-메틸펜옥시)-3-(4-피리딜)프로판아민 하이드로클로라이드, N, N-디메틸-3-(3-메틸-5-브로모펜옥시)-3-(3-티에닐)프로판아민,N-메틸-3-(3-n-프로필펜옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 하이드로클로라이드, N-메틸-3-(펜옥시)-3-(3-티에닐)프로판아민 포스페이트, N-메틸-3-(4-메톡시펜옥시)-3-(사이클로헵틸)프로판아민 시트레이트, 3-(2-클로로펜옥시)-3-(5-티아졸릴)프로판아민 프로피오네이트, 3-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)펜옥시)-3-(3-티에닐)프로판아민 옥살레이트, 3-(펜옥시)-3-(4-메틸-2-티에닐)프로판아민, N, N-디메틸-3-(4-에틸펜옥시)-3-(3-피리딜)프로판아민 말레에이트, N, N-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(2-피리딜)프로판아민.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 본 화합물들은 바람직하게는 하이드록시 중간체를 알칼리 금속 수소화물로 처리하여 상응하는 알칼리 금속염을 생성시킨 다음 우수한 이탈 그룹을 함유하는 적당한 화합물과 반응시켜 본 발명의 상응하는 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민을 제공함으로써 합성시킨다. 이러한 반응은 다음 도식으로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00005
상기식에서, M은 알칼리 금속이고, R1, R2, R3및 Ar은 위에서 정의한 바와 같으며, X 및 Y중의 하나는 하이드록시이며 다른 하나는 p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐, 트리페닐포스핀 옥사이드 할로 등의 우수한 이탈 그룹이다.
바람직하게는 X는 하이드록시이고 Y는 할로이다. 알칼리 금속 수소화물은 음이온을 생성하기에 충분히 강한 기타 염기에 의해 대체될 수 있다.
이 반응은 대략 동몰량 내지 약간 몰과량의 알칼리 금속 수소화물을 알코올과 배합하여 상응하는 알칼리 금속염을 수득함으로써 수행한다. 전형적인 알칼리 금속 수소화물로는 수소화나트륨 및 수소화칼륨이 있다. 이어서, 당해 화합물을 동몰량 내지 약간 몰과량의 우수한 이탈 그룹 함유 화합물과 반응시킨다. 본 반응은 N,N-디메틸아세트아미드 및 관련 용매와 같은 적합한 비양성자성 용매중에서 실시한다. 본 반응은 약 25℃ 내지 150℃의 온도범위에서 실시되었을 때 약 10분 내지 약 24시간 후에 거의 완결된다. 더욱 바람직하게는, 본 반응 혼합물을 약 75℃ 내지 약 125℃의 온도 범위에서 실시할 경우에는 약 30분 내지 6시간 이내에 완결될 것이다. 생성물은 또한 표준 조건에 의해 분리시킬 수 있다. 전형적으로, 본 혼합물을 물로 희석한 다음 수 불혼화성 유기 용매(예: 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름 등)로 추출한다. 유기 추출물을 전형적으로 합한 다음 건조시킨다. 그 다음, 유기 용매를 증발시켜 분리된 잔사를 필요한 경우, 통상 용매로부터 결정화하거나 실리카 겔 또는 알루미나 등의 고체 지지체상에서 크로마토그래피하여 추가로 정제할 수 있다.
R2및 R3중의 하나가 수소이고 다른 하나는 메틸인 본 발명의 화합물은 상응하는 N, N-디메틸프로판아민을 탈메틸화하여 바람직하게 제조한다. 바람직하게는, 페닐 클로로포르메이트 또는 트리클로로에틸 클로로포르메이트 등의 시약을 N, N-디메틸프로판아민과 반응시켜 상응하는 중간체를 수득한 다음 염기중에서 가수분해하여 상응하는 N-메틸프로판아민을 수득한다.
앞에서 지적한 바와 같이, 본 발명의 라세미체의 광학 활성 이성체들은 또한 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다. 이러한 광학 활성 이성체들은 상술한 방법으로 또는 라세미 혼합물을 분할함으로써 이들 각각의 광학 활성 전구물질로부터 제조할 수 있다. 이러한 분할은 크로마토그래피하거나 또는 반복 결정화 하여 분할제의 존재하에 실시할 수 있다. 특히 유용한 분할제는 디벤조일-d- 및-ℓ-타르타르산 등을 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물의 합성에서 출발물질로서 사용된 화합물은 또한 표준 방법으로 제조된다. 바람직하게는, 표준 만니히 반응(Mannich reaction)을 사용하여 적당한 케톤, 포름알데하이드 및 디메틸아민으로부터 상응하는 안니히 염기를 합성한 다음 이를 수소화붕소나트륨 등의 수소화물 환원제로 표준 환원조건을 사용하여 환원시킨다. 이탈 그룹을 함유하는 동족체들은 공지된 방법으로 제조하거나 또는 각종 유기 실험실로부터 입수가능하다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 본 발명의 3- 아릴옥시-3-치환된 프로판아민을 동몰량 또는 몰과량의 산과 반응시킴으로써 형성한다. 반응 물질은 일반적으로 디에틸 에테르 또는 벤젠등의 상호 용매 속에서 배합하고, 염은 보통 약 1시간 내지 10일 이내에 용액으로부터 침전되어 여과 분리 할 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명의 화합물 및 이의 합성 방법을 추가로 설명한 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니며 또 그렇게 해석해서는 안된다.
[실시예 1]
N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
A. 3-디메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판온 하이드로클로라이드
에탄올(80ml)중의 2-아세틸티오펜(63.1g,0.5몰), 디메틸아민 하이드로클로라이드(53.0g,0.65몰), 파라 포름알데하이드(19.8g,0.22몰) 및 12N 염산(1ml)의 혼합물을 1시간 내지 1시간 반 동안 환류한다. 이용액을 에탄올(100ml)과 아세톤(500ml)으로 희석한다. 이 용액을 밤새 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 3-디메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판온 하이드로클로라이드를 무색의 결정성 고체로서 75.0g(73%)수득한다.
융점=182℃ 내지 184℃
C9H14ClNOS에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 49.20, H ; 6.42, N ; 6.37.
실측치 : C ; 49.40, H ; 6.21, N ; 6.09.
B. α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-티오펜 메탄올
약 0℃에서 메탄올 840ml 및 물 420ml중의 3-디메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판온 하이드로클로라이드(70.0g, 0.34몰) 용액에 용액이 약간 염기성으로 될 때까지 5N 수산화나트륨을 가한다. 이로써 생성된 용액에 수소화붕소나트륨(12.9g, 0.34몰)을 수 분획으로 나누어 가한다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온한다. 메탄올을 진공하에 제거하고 잔여 용액을 물로 희석한다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 이 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 무색의 결정을 56.7g 수득한다. 이 결정을 핵산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 49.24g(78%)수득한다.
융점=72℃ 내지74℃
C9H15NOS에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 58.34, H ; 8.16, N ; 7.56.
실측치 : C ; 58.62, H ; 8.29, N ; 7.68.
C. α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-티오펜 메탄올(2.0g,0.011몰)을 수 분획으로 나누어 디메틸아세트 아미드 100ml중의 60% 수소화나트륨(463mg,0.012몰) 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 70℃에서 20분간 가열한다. 1-플루오로나프탈렌(1.27ml, 0.012몰)을 이 혼합물에 적가하고 생성된 용액을 110℃에서 60분간 가열한다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 추출물을 합하고, 물로 세척한 다음, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 오일을 3.2g 수득한다. 옥살레이트 염으로서의 오일을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 백색 고체 형태의 N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트를 3.28g(75.6%) 수득한다.
융점=148℃ 내지 148.5℃
C21H23NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 62.83, H ; 5.77, N ; 3.49.
실측치 : C ; 62.70, H ; 5.88, N ; 3.26.
[실시예 2]
N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
페닐 클로로포르메이트(794μ1, 0.0063몰)를 톨루엔 100ml중의 N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민(1.79g, 0.0058몰)의 환류 용액에 적가한다. 생성된 용액을 1시간 반 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시킨다. 이 용액을 세척하고(2.5N 수산화나트륨, 물, 1N 염산, 염수), 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공하에서 농축하여 조악한 카바메이트를 2.4g 수득한다. 5N 수산화나트륨(11.5ml, 0.058몰)을 프로필렌 글리콜(100ml)중의 카바메이트(2.4g 0.0058몰) 용액에 가한다. 이 혼합물을 110℃에서 75분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 물로 세척한 후 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 농축하여 오일을 1.5g 수득한다. 옥살레이트 염으로서의 오일을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 백색 분말 형태의 표제 화합물을 920mg(41.3%) 수득한다.
융점=136℃ 내지 138.5℃
C20H21NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 62.00, H ; 5.46, N ; 3.62.
실측치 : C ; 62.21, H ; 5.72, N ; 3.57.
[실시예 3]
N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(5-메틸-2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
A. 3-디메틸아미노-1-(5-메틸-2-티에닐)-1-프로판온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 출발물질로서 2-아세틸-5-메틸티오펜을 사용하여 실시예 1에서 설명한 일반적 방법에 따라 제조하여 아세톤으로부터 결정화한 다음, 황색 분말을 31.3g(37.4%) 수득한다.
융점=145℃ 내지 147℃
C10H16ClNOS에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 51.38, H ; 6.90, N ; 5.99.
실측치 : C ; 51.53, H ; 6.82, N ; 5.66.
B. α-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-메틸-2-티오펜 메탄올
실시예 1에서 기술한 일반적 방법에 따라서 출발물질로서 3-디메틸아미노-1-(5-메틸-2-티에닐)-1-프로판온 하이드로클로라이드를 사용한다. 불투명한 결정성 고체가 합성됨에 따라 표제 화합물을 수득한다.(50.9%)
융점=66.5℃ 내지 68℃
C10H17NOS에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 60.26, H ; 8.60, N ; 7.03.
실측치 : C ; 60.49, H ; 8.58, N ; 6.91.
C. 실시예 1에서 기술한 방법에 따라서, 출발물질로서 α-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-메틸-2-티오펜 메탄올을 사용하여 N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(5-메틸-2-티에닐)프로판아민을 제조한다. 조악한 물질을 실리카 겔(용출액-메틸렌 클로라이드/메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 오일을 1.4g(25.5%) 수득한다. 옥살레이트 염으로서의 오일 소량을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 황색 결정의 표제 화합물을 수득한다.
융점=151℃
C22H25NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 63.59, H ; 6.06, N ; 3.37.
실측치 : C ; 63.36, H ; 5.84, N ; 3.33.
[실시예 4]
N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(3-메틸-2-티에닐) 프로판아민 옥살레이트
A. 3-디메틸아미노-1-(3-메틸-2-티에닐)-1-프로판온 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술한 일반적 과정에 따라 출발물질로서 2-아세틸-3-메틸티오펜을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 아세톤으로부터 조악한 물질을 결정화하여 표제 화합물을 백색 분말로서 43.4g(60.7%) 수득한다.
융점=157℃ 내지 158℃
C10H16ClNOS에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 51.38, H ; 6.90, N ; 5.99.
실측치 : C ; 51.63, H ; 7.14, N ; 5.82.
B. α-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메틸-2-티오펜 메탄올
실시예 1에서 일반적 방법에 따라, 3-디메틸아미노-1-(3-메틸-2-티에닐)-1-프로판온 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조한다. 헥산으로부터 결정화하여 불투명한 결정성 고체를 11.38g(53.7%) 수득한다.
융점=41.5℃ 내지 42.5℃
C10H17NOS에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 60.26, H ; 8.60, N ; 7.03.
실측치 : C ; 60.80, H ; 8.33, N ; 6.56.
C. 실시예 1에서 설명한 일반적인 방법에 따라 제조된 조악한 N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(3-메틸-2-티에닐)프로판아민을 실리카 겔(용출액 : 메틸렌 클로라이드/메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 오일을 10.4g(74.3%) 수득한다. 이 오일을 옥살레이트 염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 백색 분말을 수득한다.
융점=140℃ 내지 141℃
C22H25NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 63.59, H ; 6.06, N ; 3.37.
실측치 : C ; 63.85, H ; 6.07, N ; 3.49.
[실시예 5]
N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(5-클로로-2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
A. 3-디메틸아미노-1-(5-클로로-2-티에닐)-1-프로판온 하이드로클로라이드
출발물질로서 2-아세틸-5-클로로틸티오펜을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. 아세톤으로부터 결정화하여 14.55g(36.9%)을 수득한다.
융점=170℃ 내지 171℃
C9H13Cl2NOS에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 42.53, H ; 5.16, N ; 5.51.
실측치 : C ; 42.00, H ; 5.23, N ; 6.50.
B. α-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-클로로-2-티오펜 메탄올
실시예 1에서 일반적인 방법에 따라서 3-디메틸아미노-1-(5-클로로-2-티에닐)-1-프로판온 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물 3g 제조한 다음, 헥산으로부터 결정화한다(38.6%).
융점=76℃ 내지 77℃
C9H14ClNOS에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 49.20, H ; 6.42, N ; 6.37.
실측치 : C ; 47.37, H ; 6.65, N ; 6.40.
C. 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 α-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-클로로-2-티오펜 메탄올로부터 N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(5-클로로-2-티에닐)프로판아민을 제조한다. 조악한 생성물을 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 320mg(5.5%) 수득한다. 옥살레이트 염으로서 오일을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 갈색 고체를 수득한다.
융점=134℃ 내지 135℃
C21H22ClNO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 57.86, H ; 5.09, N ; 3.21.
실측치 : C ; 57.73, H ; 5.35, N ; 3.30.
[실시예 6]
N, N-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐옥시]-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
실시예 1에서 기술한 방법에 따라서 출발물질로서 4-트리플루오로메틸-1-플루오로나프탈렌을 사용하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 1.7g(66.9%) 수득한 다음, 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화한다.
융점=146℃ 내지 147℃
C22H22F3NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 56.28, H ; 4.72, N ; 2.98.
실측치 : C ; 56.04, H ; 4.65, N ; 3.23.
[실시예 7]
N-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐옥시]-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트실
시예 2에서 기술한 방법에 따라서 N, N-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐옥시]-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트를 표제 화합물로 전환시킨다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 황갈색 분말을 430mg(33.8%) 수득한다.
융점=154℃ 내지 156℃
C20H20F3NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 55.38, H ; 4.43, N ; 3.08.
실측치 : C ; 55.63, H ; 4.55, N ; 3.27.
[실시예 8]
N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시]-3-(3-티에닐)프로판아민 옥살레이트
A. 3-디메틸아미노-1-(3-티에닐)-1-프로판온 하이드로클로라이드
실시예 1의 방법에 따라서 출발물질로서 3-아세틸티오펜을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 아세톤으로부터 결정화하여 황갈색 분말을 73.9g(84.9%) 수득한다.
융점=143℃ 내지 145℃
C9H14ClNOS에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 49.20, H ; 6.42, N ; 6.37.
실측치 : C ; 46.27, H ; 6.11, N ; 7.00.
B. α-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-티오펜 메탄올
실시예 1의 방법에 따라서 출발물질로서 3-디메틸아미노-1-(3-티에닐)-1-프로판온 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 디에틸/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 고체로서 29.0g(47.7%) 수득한다.
융점=63℃ 내지 65℃
C9H15NOS에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 58.34, H ; 8.16, N ; 7.56.
실측치 : C ; 58.34, H ; 8.17, N ; 7.72.
C. 실시예 1의 방법에 따라서 출발물질로서 α-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-티오펜 메탄올을 사용하여 N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(3-티에닐)프로판아민 옥살레이트를 제조한다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 백색 분말을 5.88g(69.8%) 수득한다.
융점=164℃ 내지 165℃
C21H23NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 62.83, H ; 5.77, N ; 3.49.
실측치 : C ; 63.12, H ; 6.01, N ; 3.51.
[실시예 9]
N-메틸-3-[1-나프탈레닐옥시]-3-(3-티에닐)프로판아민 옥살레이트
실시예 2의 방법에 따라서 N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(3-티에닐)프로판아민으로부터 표제 화합물을 제조한다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 백색 분말을 2.97g(63.6%) 수득한다.
융점=148℃ 내지 150℃
C20H21NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 62.00, H ; 5.46, N ; 3.62.
실측치 : C ; 62.23, H ; 5.59, N ; 3.85.
[실시예 10]
N,N-디메틸-3-(4-클로로-1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
질소 압력하에 4-클로로-1-나프톨(5.36g, 0.03몰), α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-티오펜 메탄올(5.56g, 0.03몰), 트리페닐포스핀(7.87g, 0.03몰) 및 테트라하이드로푸란 75ml의 교반된 혼합물에 디에틸아조디카복실레이트 4.8ml(0.03몰)을 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 약 30℃ 이하로 유지하기 위하여 때때로 냉각시키는 것이 필요하다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 휘발성 성분들을 진공하에 증류시킨다. 잔사를 물로 희석하고 혼합물을 5N 수산화나트륨으로 염기성으로 만든다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하며, 유기 추출물을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 디에틸 에테르를 증류시키고 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물을 사용한 실리카 컬럼을 사용하여 잔사를 예비 HPLC하여 오일로서 순수한 유리 염기를 3.7g(수율 36%) 수득한다. 유기 염기의 에틸 아세테이트 용액을 옥살산으로 처리하여 상기한 유기 염기로부터 옥살레이트 염을 제조한다. 생성된 침전물을 에탄올로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득한다.
융점=155℃(분해)
C21H22ClNO`57.86, H ; 5.09, N ; 3.21.
실측치 : C ; 57.66, H ; 4.94, N ; 3.12.
[실시예 11]
N-메틸-3-(4-클로로-1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
85℃에서 가열된 N, N-디메틸-3-(4-클로로-1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민(2.81g, 8.21mmol) 및 톨루엔 20ml의 교반된 용액에 트리클로로에틸 클로로포르메이트(1.89g, 8.93ml)를 적가한다. 3시간 동안 85℃에서 계속 교반하며, 생성된 용액을 빙욕 속에서 냉각시킨다. 이 화합물에 98% 포름산 0.13ml를 가한 다음 트리에틸아민 0.2ml를 가한다. 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 이 혼합물을 물에 붓고 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액, 2N염산 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 휘발성 성분들을 진공하에 증류하여 오일로서 카바메이트 조물질을 3.83g(수율 92%) 수득한다. DMF 10.0ml중의 카바메이트 조물질 용액에 98% 포름산(0.69g, 14.9mmol)을 가한다. 반응 용액을 질소 대기하에 약 15℃로 냉각시킨다. 그 다음 아연 분진(1.22g, 18.7mmol)을 30분에 걸쳐 수 분획으로 가한다. 이 혼합물을 약 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통해 여과시키고 여액을 물로 희석한다. 과량의 차가운 수산화암모늄을 사용하여 산성 용액을 염기성으로 만든 다음 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척한 다음 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증류한다. 용출액이 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄(100 : 5 : 1,v/v/v)인 실리카 겔 컬럼을 사용하여 제조용 HPLC로 잔사를 정제하여 오일로서의 유리 염기를 1.26g(수율 51%) 수득한다.
유리 염기의 에틸 아세테이트 용액을 옥살산으로 처리하여 유리 염기로부터 옥살레이트 염을 제조한다. 생성된 침전물을 메탄올로부터 결정화하여 무색의 결정을 수득한다.
융점=182℃(분해)
C20H20ClNO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 56.94, H ; 4.78, N ; 3.32.
실측치 : C ; 57.22, H ; 4.54, N ; 3.48.
[실시예 12]
N, N-메틸-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
실시예 10에서 기술한 일반적인 방법에 따라서 N, N-디메틸-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트를 21%의 수율로 제조한다. 옥살레이트 염을 만들고 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
융점=151℃(분해)
C22H25NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 63.59, H ; 6.06, N ; 3.37.
실측치 : C ; 63.29, H ; 6.02, N ; 3.23.
[실시예 13]
N-메틸-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시]-3-(2-티에닐)프로판아민 알레에이트
실시예 11에서 상술한 방법으로 표제 화합물의 유리 염기를 44%의 수율로 제조한다. 유리 염기의 에틸아세테이트 용액을 말레산으로 처리하여 유리 염기로부터 말레에이트 염을 제조한다. 생성된 침전물을 에탄올로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득한다.
융점=174℃(분해)
C23H25NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 64.62, H ; 5.89, N ; 3.28.
실측치 : C ; 64.49, H ; 5.71, N ; 3.48.
실시예 1 및 실시예 2에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 다음 화합물들을 제조한다.
[실시예 14]
(+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 말레에이트
융점=118℃ 내지 122℃
메탄올중의 C=1에서 [α]589=+82°[α]365=+391°
C23H23NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 63.90, H ; 5.61, N ; 3.39, S ; 7.75.
실측치 : C ; 63.78, H ; 5.44, N ; 3.35. S ; 7.64.
[실시예 15]
N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-사이클로헥실 프로판아민 옥살레이트
융점=184℃ 내지 185℃
C22H29NO5에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 68.20, H ; 7.54, N ; 3.61.
실측치 : C ; 68.36, H ; 7.30, N ; 3.45.
[실시예 16]
N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티아졸릴)프로판아민 옥살레이트
융점=183℃ 내지 185℃
C19H20N2O5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 58.75, H ; 5.19, N ; 7.21.
실측치 : C ; 59.02, H ; 4.94, N ; 7.47.
[실시예 17]
N, N-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(2-푸라닐)프로판아민 옥살레이트
융점=144.5℃ 내지 145.5℃
C18H20F3NO6에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 53.60, H ; 5.00, N ; 3.47.
실측치 : C ; 53.83, H ; 5.22, N ; 3.23.
[실시예 18]
N, N-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
융점=130℃ 내지 131.5℃
C18H20F3NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 51.55, H ; 4.81, N ; 3.34.
실측치 : C ; 51.25, H ; 4.91, N ; 3.55.
[실시예 19]
N, N-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(3-티에닐)프로판아민 옥살레이트
융점=124℃ 내지 125℃
C18H20F3NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 51.55, H ; 4.81, N ; 3.34.
실측치 : C ; 51.35, H ; 4.68, N ; 3.39.
[실시예 20]
N-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
융점=167℃ 내지 168℃(분해)
C17H18F3NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 50.37, H ; 4.88, N ; 3.46.
실측치 : C ; 50.40, H ; 4.66, N ; 3.72.
[실시예 21]
N, N-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(2-푸라닐)프로판아민 ; 오일
C16H18F3NO2에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 61.34, H ; 5.79, N ; 4.47.
실측치 : C ; 61.07, H ; 5.82, N ; 4.68.
[실시예 22]
N-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(3-티에닐)프로판아민 옥살레이트
융점=181℃ 내지 182℃
C17H18F3NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 50.37, H ; 4.48, N ; 3.46.
실측치 : C ; 50.49, H ; 4.42, N ; 3.67.
[실시예 23]
N-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(2-푸라닐)프로판아민 옥살레이트
융점=98℃ 내지 102℃ (분해)
C17H18F3NO6에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 52.45, H ; 4.66, N ; 3.60.
실측치 : C ; 52.52, H ; 4.45, N ; 3.80.
[실시예 24]
N, N-디메틸-3-(4-메틸펜옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
융점=132.5℃ 내지 133.5℃
C18H23NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 59.16, H ; 6.34, N ; 3.83.
실측치 : C ; 59.06, H ; 6.12, N ; 4.11.
[실시예 25]
N, N-디메틸-3-(4-클로로펜옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
융점=118℃ 내지 119℃
C17H20NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 52.95, H ; 5.22, N ; 3.63.
실측치 : C ; 52.85, H ; 5.22, N ; 3.48.
[실시예 26]
N-메틸-3-(4-메틸펜옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
융점=152℃ 내지 153℃
C17H21NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 58.10, H ; 6.02, N ; 3.99.
실측치 : C ; 58.05, H ; 6.04, N ; 3.72.
[실시예 27]
N-메틸-3-(4-클로로펜옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
융점=126℃ 내지 129℃
C16H18ClNO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 51.68, H ; 4.88, N ; 3.77.
실측치 : C ; 51.60, H ; 5.01, N ; 3.52.
[실시예 28]
N-메틸-3-(4-에톡시펜옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
융점=140℃ 내지 143℃
C17H21NO6S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 55.57, H ; 5.76, N ; 3.81.
실측치 : C ; 55.31, H ; 5.55, N ; 4.06.
[실시예 29]
N, N-디메틸-3-(4-메톡시펜옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
융점=110℃ 내지 111.5℃
C18H23NO6S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 56.68, H ; 6.08, N ; 3.67.
실측치 : C ; 56.43, H ; 5.85, N ; 3.81.
[실시예 30]
N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-푸라닐)프로판아민 옥살레이트
융점=153℃ 내지 155.5℃
C21H23NO6에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 65.44, H ; 6.02, N ; 3.63.
실측치 : C ; 65.21, H ; 5.75, N ; 3.78.
[실시예 31]
N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-푸라닐)-프로판아민 옥살레이트
융점=145℃ 내지 146℃
C20H21NO6에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 64.68, H ; 5.70, N ; 3.77.
실측치 : C ; 64.79, H ; 5.51, N ; 3.95.
[실시예 32]
N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티아졸릴)프로판아민 옥살레이트
융점=190℃ 내지 191℃(분해)
C20H22N2O5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 59.69, H ; 5.51, N ; 6.96.
실측치 : C ; 59.99, H ; 5.80, N ; 7.01.
[실시예 33]
N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(사이클로헥실)프로판아민 옥살레이트
융점=167℃ 내지 169℃
C22H31NO5에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 68.80, H ; 7.78, N ; 3.49.
실측치 : C ; 68.53, H ; 7.53, N ; 3.54.
[실시예 34]
N-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(사이클로헥실)프로판아민 옥살레이트
융점=212℃ 내지 213℃
C19H26F3NO5에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 56.29, H ; 6.46, N ; 3.45.
실측치 : C ; 56.19, H ; 6.37, N ; 3.32.
[실시예 35]
N, N-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3-(사이클로헥실)프로판아민 옥살레이트
융점=159℃ 내지 160℃
C20H28F3NO5에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 57.27, H ; 6.73, N ; 3.34.
실측치 : C ; 57.49, H ; 6.61, N ; 3.20.
[실시예 36]
N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(3-피리딜)-프로판아민 옥살레이트
융점=98℃(분해)
C21H22N2O5에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 65.96, H ; 5.80, N ; 7.33.
실측치 : C ; 64.27, H ; 5.67, N ; 7.01.
[실시예 37]
N, N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(3-피리딜)프로판아민 옥살레이트
융점=176℃ 내지 178℃
C22H24N2O5에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 66.65, H ; 6.10, N ; 7.07.
실측치 : C ; 66.53, H ; 6.36, N ; 6.41.
[실시예 38]
(+)-N-메틸-3-(나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
융점=133℃ 내지 134℃
C20H21NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 62.00, H ; 5.46, N ; 3.62.
실측치 : C ; 62.03, H ; 5.51, N ; 3.87.
[실시예 39]
(-)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 옥살레이트
융점=138℃ 내지 138.5℃
C20H21NO5S에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 62.00, H ; 5.46, N ; 3.62.
실측치 : C ; 61.72, H ; 5.32, N ; 3.82.
앞에서 지적한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 세로토닌의 흡수를 억제하는데 유용하다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 양태는 세로토닌의 신경전달을 증진시킬 필요가 있는 포유동물에게 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여 포유동물에서의 세로토닌 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물들은 또한 노르에피네프린의 흡수를 억제하는 능력을 갖는다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 노르에피네프린의 신경전달을 증진시킬 필요가 있는 포유동물에게 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물에서의 노르에피네프린의 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 "약제학적 유효량"이란 세로토닌 또는 노르에피네프린의 흡수를 억제시킬 수 있는 본 발명에 따르는 화합물의 양을 나타낸다. 물론, 본 발명의 목적에 따라 투여된 화합물의 특정 복용량은 투여될 화합물, 투여 경로, 치료하고자 하는 특정 질환 및 유사한 질환을 포함하여, 각 경우에 해당되는 특정 환경에 의하여 결정된다. 본 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비내 투여를 포함한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예상치 않게도 포유동물에 있어서 세로토닌 뿐만 아니라 노르에피네프린의 흡수를 억제한다. 본 발명의 화합물이 이의 강력한 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수 억제효과를 상실하지 않으면서도 우수한 경구적 생유용성(bioavailability)을 가진다는 것이 본 화합물의 특징이다. 본 화합물이 포유동물에 대해 낮은 독성을 나타낸다고 밝혀진 것 또한 본 발명 화합물의 또 다른 특징이다. 전형적인 1일 투여량은 본 발명의 활성 화합물을 약 0.01mg/kg 내지 약 20mg/kg을 함유한다. 바람직한 1일 투여량은 약 0.05 내지 약 10mg/kg이고, 이상적으로는 약 0.1 내지 0.5mg/kg이다.
각종 생리적 기능들은 뇌의 세로토닌 작용성 및 노르에피네프린 작용성의 신경계에 의해 영향받기 쉬운 것으로 나타났다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 포유동물에 있어서 비만증, 우울증, 알코올 중독, 통증, 기억력 상실, 불안 및 흡연과 같은 신경계와 연관된 각종 장애를 치료할 능력이 있는 것으로 확신된다. 그러므로, 본 발명은 포유동물에서의 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 앞에서 언급한 정도로 위의 장애들을 치료하는 방법을 제공한다.
다음의 실험은 세로토닌과 노르에피네프린의 흡수를 억제하는 본 발명 화합물들의 능력을 입증하기 위해 수행되었다. 이 일반적 방법은 웡(Wong) 등의 문헌에 의하여 설명된다[참조 : Drug Development Reserch 6:397-403(1985)].
할런 인더스트리즈(Harlan Industries)(Cumberland, IN)로부터의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Daw-ley) 랫트(110-150g)에게 연구에 사용하기전 적어도 3일 동안 푸리나초(Purina Chow)를 무제한적으로 먹인다. 래트를 참수하여 죽인다. 뇌의 전부를 떼어내어 해부한다. 대뇌 피질을 0.32M 수크로즈와 10mM 글루코즈를 함유한 배지 9용량에서 균질화한다. 조악한 신경절 제제를 10분간 1,000g 및 28분간 17,000g으로 시차 원심분리함으로써 분리시킨다. 최종 펠렛을 동일한 배지에 현탁시키고 이날중으로 사용할 때까지 얼음에서 유지시킨다.
3H-세로토닌(3H-5-하이드록시트립타민,3H-5HT) 및14Cl-ℓ-노르에피네프린(14C-NE)의 신경절 흡수는 다음과 같이 측정한다. 피신경절(단백질 1mg에 상당)을 10mM 글루코스, 0.1mM 이프로니아지드, 1mM 아스코르브산, 0.17mM EDTA, 50nM3H-5HT 및 100nM14C-NE를 함유하는 크렙스-비카보네이트(Krebs-bicarbonate) 배지 1ml에서 5분 동안 37℃에서 배양한다. 반응 혼합물을 즉시 얼음-냉각된 크렙스-비카보네이트 완충액 2ml로 희석하고 진공하에서 셀 수거기(cell harvester)(Brandel, Gaithersbur-g, MD)로 여과한다. 여과기를 약 5ml의 얼음-냉각된 0.9% 생리식염수로 2회 세정한 다음 10ml의 신틸레이션액(PCS, Amersham, Arlington Heights, IL)을 함유하는 계수용 바이알(vial)에 옮긴다. 방사능은 액체신틸레이션+분광기로 측정한다. 4℃에서3H-5HT와14C-NE의 축적은 배경을 나타내며 모든 샘플로부터 제한다.
본 발명의 각종 화합물에 대한 평가 결과는 다음 표 Ⅰ에 기술한다. 표에서, 컬럼 1내지 4는 표제에서 기술한 일반식을 취했을 때 평가된 화합물의 구조를 의미한다 : 컬럼 5는 있을 경우, 평가된 화합물의 염 형태를 제시하며 ; 컬럼 6 및 7은 10-9M(nM)에서 세로토닌(5HT) 또는 노르에피네프린을 각각 50% 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도(IC50으로 표에서 지시됨)를 제공한다. 괄호안의 수들은 1000nM에서의 억제율(%)을 나타낸다.
[표1]
시험관 내에서 5HT 및 노르에피네프린 흡수의 억제
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
본 발명의 화합물은 투여에 앞서 바람직하게 제형화한다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물과 이들에 대해 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 약제학적 조성물은 잘 공지되고 쉽게 입수할 수 있는 성분들을 사용하여 공지된 방법으로 제조한다. 본 발명의 조성물을 만드는데 있어, 활성 성분을 통상적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 캅셀제, 사세제, 종이등 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에 밀봉시킬 수 있다. 담체가 희석제로서 작용할 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 로렌지제, 사세제, 카세제, 엘릭서제, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제, 에어로졸제(고체로서 또는 액체 매질중에서), 예를 들어, 활성 화합물을 10중량% 이하 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴제 캅셀제, 좌제, 멸균 주사용 용제 및 멸균 포장된 산제 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 몇몇 예로는 락토즈, 댁스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 물 시럽, 메틸 셀룰로즈, 메틸- 및 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유가 있다. 당해 조성물은 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 방부제, 감미제, 풍미제 등을 추가로 포함한다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에서 잘 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속하고, 지속적이며 또한 서서히 방출되도록 제형화할 수 있다.
당해 조성물은 바람직하게는 각 복용단위가 약 5 내지 500mg, 더욱 통상적으로는 약 25 내지 300mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태"란 사람 및 기타 포유동물에 대한 단위 투여량으로서 적합한 생리학적으로 분리된 단위를 지칭하는데, 각 단위는 적합한 약제학적 담체와 함께, 목적하는 치료학적 효과를 생성하도록 산정된 소정량의 활성 물질을 함유한다.
다음의 제형 실시예는 단지 설명하는 것이지 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[제형 실시예 1]
경질 제라틴 캅셀제는 다음의 성분들을 사용하여 제조한다 :
Figure kpo00014
상기 성분들을 혼합하여 460mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
[제형 실시예 2]
정제는 아래 성분들을 사용하여 제조한다 :
Figure kpo00015
Figure kpo00016
성분들을 배합하여 각 중량이 665mg인 정제로 압축한다.
[제형 실시예 3]
다음의 성분들을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다 :
Figure kpo00017
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고 이 혼합물을 추진제 22의 특정 분량에 가하고, -30℃까지 냉각시킨 다음 충전 장치에 옮긴다. 이어서 필요량을 스텐레스 스틸 용기에 넣고 추진제의 잔여물로 희석한다. 밸브(valve) 단위 장치를 용기에 맞게 조절한다.
[제형 실시예 4]
각기 활성 성분을 60mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다.
N, N-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)펜옥시)]-3-(3-티 600mg
에닐)프로판아민옥살레이트
전분 45mg
미세결정성 셀룰로즈 35mg
폴리비닐피롤리돈(수중 10% 용액으로 존재함) 4mg
나트륨 카복시메틸 전분 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
활석 1mg
총 150mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 제45호 메쉬의 U.S. 시브(sieve)내로 통과시켜 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음 제 14호 메쉬의 U.S 시브내로 통과시킨다. 이렇게 생성된 입자를 50℃에서 건조하여 제18호 메쉬의 U.S. 시브내로 통과시킨다. 미리 제60호 메쉬의 U.S. 시브내로 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 입자에 가하고, 혼합한 후 이를 정제기에서 압축시켜 각 중량이 150mg인 정제를 수득한다.
[제형 실시예 5]
각기 80mg의 약제를 함유하는 캅셀제를 다음과 같이 제조한다 :
N, N-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)팬옥시)]-3-(2-푸 80mg
라닐)프로판아민 하이드로브로마이드
전분 59mg
미세결정성 셀룰로즈 59mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
총 200mg
활성 성분, 셀룰로즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 배합하고, 제45호 메쉬의 U.S. 시브내로 통과시킨 다음, 200mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐내에 충전한다.
[제형 실시예 6]
각기 활성 성분을 225mg 함유하는 좌약은 다음과 같이 제조할 수 있다.
N-메틸-3-(2-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐 프로판아민 225mg
말레에이트
포화 지방산 글리세라이드 2,000mg
총 2,225mg
활성 성분을 제60호 메쉬의 U.S. 시브내로 통과시키고 최소한도로 필요한 열을 사용하여 미리 융해시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서 이 혼합물을 공칭 2g 용량의 좌약주형에 붓고 냉각시킨다.
[제형 실시예 7]
각각 5ml 투여량 50mg의 약제를 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조한다 :
N, N-디메틸-3-(4-클로로펜옥시)-3-(2-티에닐 프로판아민 50mg
석시네이트
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 50mg
시럽 1.25ml
벤조산 용액 0.10ml
향료 적당량
안료 적당량
총량에 대한 정제수 5ml
약제를 제45호 메쉬의 U.S. 시브내로 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성시킨다. 벤조산 용액, 향료 및 안료를 교반하면서 얼마간의 물로 희석하며 가한다. 이후 충분한 물을 가하여 필요한 용량을 수득한다.
[제형 실시예 8]
정맥내용 제형은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(3-메틸-2-티에닐) 100mg
프로판아민 아세테이트
등장성 식염수 1000ml
상기 성분들의 용액을 우울증으로 고통받는 피검자에게 분당 1ml의 비율로 정맥내 투여한다.

Claims (11)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1은 C5-C7사이클로알킬, 티에닐, 할로티에닐, (C1-C4알킬)티에닐, 푸라닐, 피리딜 또는 티아졸릴이고 ;
    Figure kpo00019
    이며; R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고 ; R4는 각각 독립적으로 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트리플루오로메틸이며 ; R5는 각각 독립적으로 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸이고 ; m은 0, 1 또는 2이고 ; n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Ar이
    Figure kpo00020
    인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 티에닐인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2및 R3중의 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸인 화합물.
  5. N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  6. 제 5 항에 있어서, (+)-입체이성체인 화합물.
  7. (+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 하이드로클로라이드.
  8. 제 1 항에서 청구한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 세로토닌과 노르에피네프린의 흡수를 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하이드록시 함유 화합물의 음이온을 생성시키기에 충분한 강염기의 존재하에 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항중의 어느 한 항에서 청구한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, R1, R2, R3및 Ar은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, X와 Y중의 하나는 하이드록시이고 다른 하나는 우수한 이탈 그룹이다.
  10. 제 3 항에 있어서, R2및 R3중의 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, R2와 R3이 모두 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 탈메틸화하여 R2및 R3중의 하나가 수소이고 다른
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