JP2000511897A

JP2000511897A - ２０（ｓ）カンプトテシンの新規な水溶性類似体

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Publication number: JP2000511897A
Application number: JP10500569A
Authority: JP
Inventors: デュブリ、スブラーマニャム; アケラ、ベンカテスバール; ベデュラ、シャーマ・マノハラ; カラ、ラオ・ベンカテスワラ; アケラ、スリニバス・エス・エス・ブイ
Original assignee: ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション; レディー―ケミナー・インコーポレーテッド
Priority date: 1996-06-05
Filing date: 1997-04-22
Publication date: 2000-09-12
Also published as: CN1102932C; AU2463397A; US6214836B1; EP0906316A1; WO1997046564A1; CN1221420A

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】２０（Ｓ）カンプトテシンの新規な水溶性類似体本発明は、一般式１を有する２０（Ｓ）−カンプトテシンの新規な水溶性Ｃ− 環類似体に関する。上記式１において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立に同じであるか、又は異なっており、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルであるか、又はＲ²及びＲ³が一緒に組合わさり−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（但し、ｎ＝１又は２である。）を表す。Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル；アミノ基が一又は二置換された置換アミノメチルであって、二置換される場合、両アミノ基が独立であるか、又は互いに組合わさり、炭素、及び、任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する５又は６員環系を形成するものである。該環系の原子の数は５又は６である。Ｒが水素を表す場合、Ｒ⁶は低級アルコキシ；カルボニルオキシ；シアノ：ニトロ；チオ；チオアルキル；チオアリール；アミノ基が無置換であるか、又は一若しくは二置換されたアミド又はアミノ基であって、二置換される場合、両置換基が独立であるか、又は互いに組合わさり炭素、及び、任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する３から８原子の環系を形成するもの：フェノキシ、フェニル、ベンゾイル又はベンジルであって、該フェニル基が無置換でありうるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミド、アミノ又は置換アミノ、チオアルコキシ、フェニル、ベンジル、低級アルキル、又は置換低級アルキルから選択されうる一、二若しくは三置換基で置換されうるもの；シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルであって、該環が全て炭素原子である３員環から７員環系の範囲でありうるもの；ヘテロ環で置換された低級アルキル基であって、該３から７の原子を有するヘテロ環系が、炭素と共に酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ環系の環の原子数が３から７であるもの；低級アルカノイル；低級アルケニル；置換低級アルキル又は置換低級アルケニルであって、該置換基がハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、アミド又はアミノであって、該アミノ基が無置換でありうるか、又は一若しくは二置換されうるもの（但し、二置換されうる場合、両置換基は独立であるか、又は炭素、及び任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する３から８の原子の環系を形成する。）を表わすか；又は、Ｒ⁶はＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、又は低級アラルキルを表す。）を表す。又は、Ｒが低級アルキル；低級アルケニル；低級アルカノイル；置換低級アルキル；置換低級アルカノイル；フェニル又はベンジルであって、該フェニル基が無置換でありうるか、又は置換されうるもの；又は低級アルコキシカルボニルである場合、Ｒ⁶はフェニル；ベンゾイル；シアノ；ニトロ；低級アルカノイル；又はＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は水素、低級アルキル、低級アラルキル又は置換低級アルキルを表す。）を表す。式１の全ての新規な化合物は、２０（Ｓ）−異性体であり、実質的に対応する２０（Ｒ）−異性体を含まない。式１のこれらの化合物は全て、２０（Ｓ）−キラル炭素を有する一般式１２の化合物から製造されうる。但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有する。式２を有する２０（Ｓ）−カンプトテシンは、強力な抗腫瘍活性を有するアルカロイドである。これは、１９６６年にWall及び共同研究者により植物カンプトテカ・アクミネタ（Camototheca acumineta）から最初に単離された。しかし、可能な癌治療薬としてこれを開発することは、ヒトでの受け入れがたい副作用により、及び低水溶性並びに高い毒性の問題により断念されていた。１９８５年にLiu及び共同研究者［L.F.Liuら、J.Biol.Chem.260,14873(1985)］によるトポ異性化Ｉの阻害剤としてのこの作用のメカニズムの発見により、カンプトテシンに関する研究の興味が再び勢いづいた。、カンプトテシンの低水溶性及び高毒性の問題を回避するために、この３０年間に渡り、世界中の幾つかの研究グループが、Ａ〜Ｅ環の修飾、又は式２のカンプトテシンの５つの環の全てに種々の置換基を導入することを含めた多くのカンプトテシン類似体の製造及び研究を行った[M.E.Wallら、J.Med.Chem.,36,2689(199 3);R.P.Hertzbergら、J.Med.Chem.,715(1989);S.W Sawadaら、Chem.Pharm.Bull,41 ,(2),310(1993)]。今日までに製造された種々のカンプトテシンの内、これらの２種類のみ、即ち式３を有するＣＰＴ−１１［Chem.Pharm.Bull,39,1446(1991 )］、式４のトポテカン（topotecan）［J.Med.Chem.,34,98(1991)］が、最近市場に抗ガン剤として導入された。他の化合物、即ち式５の９−アミノカンプトテシン［J.Med.Chem.,29 2358(1986)]に対して、現在フェーズIIIの臨床試験が行われている。式２のカンプトテシンについての広範囲に研究された構造−活性相関(ＳＡＲ)[M .E.Wallら、J.Med.Chem.,36,2689(1993)］で、カンプトテシンの２０（Ｓ）−α −ヒドロキシ−δ−ラクトン（Ｅ−環）部分がその活性に必須であることが示された。しがし、Ejimaらによる最近の報告によれば、Ｃ−２０位でヒドロキシル基をアミノ基に置換し、式６の７−エチル−１０−メトキシカンプトテシン誘導体のような化合物に導く［A.Ejimaら、Chem.Pharm.Bull.,40,(3),683(1992)］ことで、式７の２０（ＲＳ）−カンプトテシンよりもin vivoでの抗腫瘍活性が高められることが示された。また、他の報告［Lawrence Snyderら、J.Org.Chem.,59,7033 (1994)］では、式８の１８−ノルアンヒドロカンプトテシン類似体で、トポ異性化Ｉ活性の強力なカンプトテシン様阻害が示された。これらの両報告は、カンプトテシンの２０（Ｓ）−α−ヒドロキシ官能基が、その生物学的活性のための必須の特徴であるという仮定に相反するものである。文献中でこれまでに調製されたカンプトテシン類似体に対して得られた構造− 活性の結果を基にして、式２のカンプトテシンのＣ−９及びＣ−７位での置換基の修飾が、Ｅ環ラクトンに安定性を付与することにより抗ガン活性の増強に重要な役割を演じていることが確立された［T.G.Burkeら、J.Med.Chem.,37.,40(1994 )］。ラクトン部分が開環した形、即ち「カルボキシレート型」は閉環した「ラクトン型」よりも治療的に効果が低いことも認識されている[Hertzbergら、J.Me d.Chem.,32，715(1989);J.M.Covey,C.Jaxelら、Cncer Research.,49，5016(1989 );Giovanellaら、Cancer Research.,51,3052(1991)]。T.G.Burkeらによる、「ヒト血清アルブミン」（ＨＳＡ）と称されるタンパク質の存在下での種々のカンプトテシン類似体の「閉環したラクトン型」の安定性に関する最近の研究で、式３のＣＰＴ−１１及び式９の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ −３８）及び式４のトポテカンのような化合物が、ＨＳＡの存在下、３７℃で、平衡時に、式２の２０（Ｓ）カンプトテシン及び式５の９−アミノカンプトテシンよりも高いパーセンテージ（％）でラクトン型で存在することが示された[T.G.Burke及びZihou Mi.,J.Med.Chem.,37.40(1994);同者、Biochemistry.,33,12540(1994)] 。これらの研究を基にして、カンプトテシン類似体のラクトン−カルボキシレートの平衡に影響を与える因子の理解が、一連のカンプトテシンにおいて、新規で治療に効果のある医薬の候補をデザインする場合の重要な決定子となることが認識された. カンプトテシンのＡ及びＢ環上の置換基の修飾が非常に活発に取り上げられ、新規なＣＰＴ類似体が得られているが、カンプトテシンの「Ｃ」環類似体は、おそらく、カンプトテシンのＣ−５位の置換基がカンプトテシンの抗腫瘍活性を低下させ、不活性な類似体を生じさせるということを主張した、Sawadaらにより行われた研究により制限された［Sawada Sら、Chem.Pharm.Bull,39(10),2574(1991 )］。Sawadaらにより特許請求されたＣ−５置換カンプトテシン（ＪＰ５８，１５４，５８４；ＵＳ４，５１３，１３８：ＵＳ４，４７３，６９２；ＵＳ４，５４５，８８０：ＵＳ４，３３９，２８２）は、式１０の構造を有する。但し、Ｒはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はアシロキシを表し、Ｒ¹は９位での水素、メトキシ；１０位での水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシロキシ、ＳＨ、チオアルキル、チオアシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ又はハロゲンを表し、Ｒ²は水素、低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＨ₂ＯＲ’（但し、Ｒ’は低級アルキル又はアシル基を表す。）を表す。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のホルムアルデヒドと２０（Ｓ）−カンプトテシンの４−ピベリジノピペリジンとの反応により５−ヒドロキシメチルカンプトテシンの調製が含まれる、K.H.Leeら［Bio.Org.Med Chem.Lett.,5(1),77(1995 )］による最近の発見により、これらの化合物の抗腫瘍活性が低下することが示された。また、Danishefskyらは、全合成アプローチによりＣ−５置換２０（ＲＳ）−カンプトテシン誘導体の幾つかを調製した［米国特許５，３９１，７４５及び米国特許５，４４６，０４７］。しかし、合成により調製された式１１の５−置換カンプトテシン誘導体［Tera sawaら、Heterocycles,38,81(1994)］が２０（Ｓ）−カンプトテシンの抗腫瘍活性に匹敵する抗腫瘍活性を有することが、特許請求されている。これらのファクターを考慮しつつ、我々は、改善された水溶性及び溶液中でのラクトン型の改善された安定性を示しうる新規なカンプトテシン類似体をデザインすることを目的として２０（Ｓ）−カンプトテシンに関して我々の研究を集中させた。我々は、この目的に対してアルコール性溶媒中での酸化反応を結びつけた。得られた知見は、最終的には、式１４の２０（Ｓ）−カンプトテシンのＣ− ５位で種々のアルコキシ基を導入することができる新規な合成変換の開発に繋がった。但し、Ｒ¹からＲ⁶は先に説明した意味を有する。その主題は、出願番号第、代理人事件番号Ｕ０１１０２４−５が付与された我々の継続中の特許出願に開示されている。式１４の化合物の調製方法が提供される。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は独立に、同じであるか又は異なっており、水素、ヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルを表すか、又はＲ²、Ｒ³は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n−Ｏ−（但し、ｎ＝１又は２である。）を表す。Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、アミノ基が１置換又は２置換されうる置換アミノメチルであって、二置換される場合、両置換基が独立であるか、又は互いに組合わさり、炭素、及び任意に、酸素、窒素又は硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する、全体で５〜６の原子の環系を形成するものを表す。及び、Ｒ⁶は水素；フェニル又はベンジルであって、該フェニル基が無置換でありうるが、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルから選択されうる１、２又は３置換基で置換されうるもの；環が、全て炭素原子である３員環から７員環系の範囲にあるシクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキル；ヘテロ環で置換された低級アルキル基であって、該ヘテロ環系が全体で３から７の原子を有し、該環系が炭素と共に酸素、窒素又は硫黄のような少なくとも１つのヘテロ原子を含有するもの；低級アルカノイル；フェニル基が無置換であるか、又は置換されうるベンゾイル；低級アルケニル；低級アルキル；置換低級アルキル、置換低級アルケニル又は置換低級アルカノイルであって、該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール若しくはヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ基が無置換であるか、又は一若しくは二置換されうるアミド若しくはアミノ（但し、二置換される場合、両置換基は独立であるか、又は互いに組合わさり、炭素を含有する５又は６員環系を形成し、これが任意に酸素、窒素又は硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有し、環系の全原子数が５又は６である。）であるものを表わす。但し、（ｉ）Ｒ¹がメトキシ基である場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基ではなく；（ii）Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、及びハロゲンである場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基ではなく；（iii）Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、又はＣＨ₂Ｒ”（但し、Ｒ” は低級アルキル又はアシル基を表す。）である場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基ではなく；（iv）Ｒ¹がメトキシ基であり、Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ又はハロゲンであり、Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ又はＣＨ₂ＯＲ”（但し、Ｒ”は低級アルキル又はアシル基を表す。）である場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基でなく；（ｖ）Ｒ¹からＲ⁵が水素を表す場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基ではないという条件が付く。この方法は、（ｉ）式１６の化合物を、但し、Ｒ¹がらＲ⁵は先に説明した意味を有する。酸及び第二鉄塩である酸化剤の存在下において式Ｒ⁶−ＯＨ（但し、Ｒ⁶は低級アルキル、低級アルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルを表す。）を有する化合物と反応し、式１２の化合物及び式１７の化合物を得ること、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は先に与えられた意味を有する。（ii）ステップ（ｉ）で調製した式１２及び１７の化合物を従来の方法により分離すること、（iii）式１７の化合物を従来の方法により加水分解し、更なる量の式１２の化合物を得ること、（iv）式１２の化合物を、酸の存在下で式Ｒ⁶−ＯＨを有する化合物と反応し、式１４の化合物を得ること（但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶は先に定義したとおりである。）、を具備する。式１４の、これらの５−アルコキシカンプトテシンの官能基の変換は、式１の、大量の新規なＣ−５−Ｎ−置換２０（Ｓ）−カンプトテシン類似体を製造し、本発明の主題を形成する。従って、この開発は、容易で用途の広い半合成的方法論に繋がる。この方法論により、実質的に、文献で公知のあらゆるカンプトテシン誘導体を種々のＣ−５置換カンプトテシン類似体に変換することができる。出願番号、代理人事件番号Ｕ０１１０２５−３の付いた特許に対する、共に継続中の他の出願において、我々は式１５の化合物を開示し、特許請求している。但し、ＸはＮＨ又はＮＲ基を表す。従って、本発明は、式１２の化合物から出発して、種々の、Ｒ⁶が先に説明した意味を有する式１のＣ−５−Ｃ−置換２０（Ｓ）−カンプトテシン誘導体を調製する新規な方法を提供する。但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有する。更に、式１の化合物により表される、Ａ、Ｂ及びＣ環上の非常に多種類の置換基が、１ｍｌあたり１ｍｇから１５ｍｇの範囲で改善された水溶性を示す。本発明により調製される全ての化合物は、広範囲のヒト腫瘍細胞系に対してin vitroで十分な抗腫瘍活性をを示した。発明の詳細な説明本発明は特に、式１を有する２０（Ｓ）−カンプトテシンのＣ−５−Ｃ−置換水溶性類似体を提供する。但し、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は先に説明した意味を有する。本発明の全体を通して、これらの化合物のＲ、Ｒ¹からＲ⁶を表す語は以下に定義するとおりである。「低級アルキル」の語は、１から８の炭素原子を含有する一価の分岐又は直鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec.ブチル、tert.ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert.ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及びオクチルである。「低級アルケニル」の語は、１から８の炭素原子を含有するｓｐ又はｓｐ²炭素中心を有する分岐又は直鎖炭化水素鎖を表す。アルケニル基の代表的な例は、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、イソプロペニル、イソブテニル、プロパルギニル、ヘキセニル及びオクテニルである。「ハロゲン」又は「ハロ」の語は、塩素、臭素又はフッ素を表す。「ハロアルキル」の語は、ハロゲン、好ましくはフッ素、臭素又は塩素で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の代表的な例は、クロロエチル、ブロモプロピル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル及びトリフルオロブチルである。「低級アルコキシ」の語は、分子の他の部分に酸素結合を介して結合された先に定義したような低級アルキル基を意味する。これらの基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert.ブトキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシである。「低級アルカノイル」の語は、分子の他の部分にカルボニル基を介して結合された先に定義したような低級アルキル又は低級アルケニル基を意味する。これらの基の代表的な例は、アセチル、プロピオニル、プロペノイル、クロタノイル、ブタノイル、ペンタノイル及びイソペンタのイルである。「アミノアルキル」の語は、アミノ基で置換された先に定義したような低級アルキル基を表す。アミノアルキル基の代表的な例は、２−アミノプロピル、４− アミノブチル及び５−アミノペンチルである。アミノ基はまた、一置換又は二置換され得、これらの置換アミノ基の代表例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジベンジルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ピロリジノ、ピベリジノ（pi peridino）、モルフィリノ及びピペリジノ（piperizino）である。「ヘテロ原子」の語は、酸素、窒素又は硫黄をいう。「アリール又はヘテロアリール」の語は、５又は６員環を有する芳香族性の基を表し、これらはフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリン、イソキノリン、インドール、ピロール、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピラミジン、チオゾリジン及びイミダゾールから選択されうる。本発明で使用される「置換フェニル」基の語は、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、低級アルコキシ、チオアルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ、及びアルキルアミノのような基から選択されうる置換基で置換されたフェニル基をいう。このような基の例は、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４ −フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、及び４−カルボメトキシフェニルである。本発明で使用される「置換アルキル」基の語は、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、カルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ及びアルキルアミノのような基から選択されうる置換基で置換されたアルキル基をいう。このような基の例は、フルオロエチル、クロロプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−ベンゾイルアミノプロピル、トリフルオロエトキシエチル、フェノキシエチル、カルボメトキシエチル、（ｐ−フルオロベンゾイルオキシ）エチル、アミノプロピル、及び２−チオエチルである。本発明で使用される「置換アミノ」基の語は、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ベンゾイル、アルコキシ、カルボキシル、アミド、アミノ、及びアルキルアミノのような基から選択されうる置換基で置換されたアミノ基をいう。このような基の例は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−ベンゾイルアミノ、Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−カルボエトキシアミノ、及びＮ−クロロエチルアミノ基である。また、アミノ基上の両置換基は、互いに組合わさり５又は６員環系を形成することができ、これらはピロリジノ、ピペリジノ（piperidino）、ピペリジノ（plperizino）、モルホリノ、イミダゾリノ、又はチアゾリジノにより表されうる。我々の継続中の出願、出願番号、代理人事件番号Ｕ０１１０２４ −５において、我々は、式１２の化合物及びこれらの製造方法を特許請求した。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に、同じであるか、又は異なっており、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルを表すか、又はＲ²及びＲ³はお互いに組合わさり −Ｏ−（ＣＨ₂）_n、−Ｏ−（但し、ｎ＝１又は２である。）を表し、Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、置換アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル又はアミノ基が一又は二置換された置換アミノメチルであって、二置換される場合、両置換基は独立であるか、又は一緒に組合わさり炭素、及び任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する５又は６員環系を形成するものを表す。式１２の化合物を使用して、我々は本発明で説明したような式１の化合物を製造した。従って、本発明はまた、一般式１の化合物を製造するための方法を提供する。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に同じであるか、又は異なっており、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルを表すか、又はＲ²及びＲ³は互いに組合わさり−Ｏ− （ＣＨ₂）_n−Ｏ−（但し、ｎ＝１又は２である。）を表す。Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、アミノ基が一又は二置換された置換アミノメチルであって、二置換される場合、両置換基は独立であるか、又は互いに組合わさり炭素を含有する５又は６員環系を形成し、これが任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有するものを表す。環系の原子数は、５又は６である。Ｒが水素を表す場合、Ｒ⁶は低級アルコキシ；カルボニルオキシ；シアノ；ニトロ；チオ；チオアルキル；チオアリール；アミノ基が無置換であるか、又は一若しくは二置換されたアミド又はアミノ基であって、二置換である場合、両置換基は独立であるか、又は、互いに組合わさり炭素、及び、任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する３から８の原子の環系を形成するもの；フェノキシ、フェニル、ベンゾイル又はベンジルであって、該フェニル基が無置換でありうるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミド、アミノ若しくは置換アミノ、チオアルコキシ、フェニル、ベンジル、低級アルキル又は置換低級アルキルから選択されうる一、二又は三置換基で置換されうるもの；シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルであって、環が全て炭素原子である３員環から７員環の範囲でありうるもの；ヘテロ環で置換された低級アルキルであって、３から７の原子を有する該ヘテロ環系が、炭素と共に酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有するもの；低級アルカノイル；低級アルケニル；置換低級アルキル又は置換低級アルケニルであって、該置換基がハロゲン、ヒドロキシ、ベンゾキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ基が無置換でありうるか、又は一若しくは二置換されうるアミド又はアミノ（但し、二置換される場合、両置換基は独立であるか、又は互いに組合わさり炭素、及び、任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する３から８の原子の環系を形成する。）であるものを表すか、又はＲ⁶はＣＯＯＲ’（Ｒ’は水素、低級アルキル、置換低級アルキル又は低級アラルキルを表す。）を表す。Ｒが低級アルキル；低級アルケニル；低級アルカノイル；置換低級アルキル；置換低級アルカノイル；フェニル、ベンジル又はベンゾイルであって、該フェニル基が無置換でありうるか、又は置換されうるもの；又は低級アルコキシカルボニルである場合、Ｒ⁶はフェニル；ベンゾイル；シアノ；ニトロ；低級アルカノイル又はＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は水素、低級アルキル、低級アラルキル又は置換低級アルキルである。）を表す。この方法は、ｉ）式１２の化合物を、但し、Ｒ¹からＲ⁵は上記１で説明した意味を有する。式Ｒ⁶−ＣＨ₂−Ｊ（Ｒ⁶は低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルケニル、シアノ、ニトロ、チオ、チオアルキル、チオアリール、フェノキシ、フェニル、ベンジル若しくはベンゾイル、又はＲ’が低級アルキル又はアラルキル基を表すＣＯＯＲ’ 基を表し、Ｊはハロゲン、トリアルキルシリル、トリアルキルスズ、トリフェニルホスホニウム塩又はこれらの誘導体、トリアルキルホスホニウム塩又はこれらの誘導体を表すか、又はＪはＧがフッ素以外のハロゲンを表すＭｇＧを表しうる。）と、適切な酸若しくは塩基、又はリチウム又は亜鉛のような金属の存在下、反応条件に従って反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は先に与えられた意味を有する。（ii）式１３の化合物（但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶ はＲ’が低級アルキル基を表すＣＯＯＲ’を表す。）を無機塩基と反応し、次いで酸性化して式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶はＣＯＯＨ基を表す。（iii）Ｒ¹からＲ⁵が先に説明したとおりであり、Ｒ⁶がＣＯＯＨ基を表す式１３の化合物をＲ’−ＯＨ（但し、Ｒ’は低級アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルを表す。）と、酸の存在下で反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁵はＣＯＯＲ’基（但し、Ｒ’は低級アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルを表す。）を表す。（iv）Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶はＣＯＯＨ基を表す式１３の化合物を、式ＮＨＲ⁷Ｒ⁸（但し、Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に、同じであるか又は異なっており、水素、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルを表すか、又はＲ⁷及びＲ⁸は互いに組合わさり炭素、及び、酸素、硫黄又は窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５から８員環系を形成する。）と反応し、式１３の対応するアミドを得ること、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶はＣＯＯＮＲ⁷Ｒ⁸基（但し、Ｒ⁷又はＲ⁸は独立に、同じであるか、又は異なっており、水素、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルを表すか、又はＲ⁷ 及びＲ⁸は互いに組合わさり炭素、及び、酸素、硫黄又は窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５から８員環系を形成する。）を表す。（ｖ）Ｒ⁶がフェニル、ベンゾイル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル又はＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は水素、置換低級アルキル、低級アルキル、又はアラルキルを表す。）、又はＲ⁷及びＲ⁸がステップ（iv）で説明した意味を有するＮＲ⁷ Ｒ⁸基を表す式１３の化合物を、塩基の存在下で式Ｒ−Ｇ（但し、Ｒは水素ではなく、Ｇはハロゲンを表す。）を有する試薬と反応し、式１の化合物を得ること、但し、Ｒは低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルであって、フェニル基が無置換であるか、又は置換されうるものを表し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有する。を具備する。従って、これは、半合成的アプローチを用い、式１２の化合物から出発して式１のＣ−５−置換カンプトテシンを合成するための方法を開発した最初のものである。従って、本発明の方法により調製される式１の化合物は、新たに創生されるＣ−５キラル中心を含有するジアステレオマーである。実際に、一般式１の化合物は、２０（Ｓ），５（Ｒ）及び２０（Ｓ），５（Ｓ）ジアステレオマーの混合物として単離される。しかし、従来の分析手法を適用することにより、この２種類のジアステレオマーをこれらの単一の光学的に純粋なものに分離することもできる。一般に、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が先に説明した意味を有する式１の化合物は、本発明で説明した方法に従い、式１２の化合物から出発して合成することができ、実験例の部分で説明する例で例示されうる。本発明の方法によれば、式１３を有するＣ−５置換炭素誘導体は、Ｒ¹からＲ⁵ が先に与えられた意味を有する式１２の化合物を、Ｒ⁶が低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルケニル、シアノ、ニトロ、チオ、チオアルキル、チオアリール、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はＣＯＯＲ’基（但し、Ｒ’は低級アルキル又は低級アラルキル基を表す。）を表し、Ｊがハロゲン、トリアルキルシリル、トリアルキルスズ、トリフェニルホスホニウム塩又はその誘導体、トリアルキルホスホニウム塩又はその誘導体を表すか、又はＪがＭｇ−Ｇ（Ｇはフッ素以外のハロゲンを表す。）を表しうる式Ｒ⁶−ＣＨ₂−Ｊの化合物と、適切な酸若しくは塩基、又はリチウム、ナトリウム又は亜鉛のような金属の存在下、反応条件に従って反応することで調製することができる。この反応で使用される酸は、塩酸、硫酸のような鉱酸、ＢＦ₃−エーテラート、四塩化チタン、スズクロライド、塩化亜鉛又は塩化第一スズのようなルイス酸から選択されうる。この反応で使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ヘキサメチルジシラザン、ｎ−ブチルリチウム、sec.ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウム塩基、又はナトリウムメトキシド、カリウムtert.ブトキシド又はナトリウムtert.アミロキシドから選択されうる。この反応で使用される溶媒は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン及びクロロホルムから選択されうる。反応は、−１００℃から＋１００℃の範囲、好ましくは−７０℃から＋８０℃の範囲の温度で行われうる。ステップ（ii）において、Ｒ¹からＲ⁵が先に説明した意味を有し、Ｒ⁶がＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は低級アルキル基を表す。）を表す式１３の化合物を、有機塩基と反応し、続いて酸で後処理して、Ｒ¹からＲ⁵が先に説明したとおりであり、Ｒ⁶がＣＯＯＨを表す式１３の化合物を得る。反応で使用される無機塩基は、水性媒体に溶解された、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸リチウムから選択されうる。反応は、２０℃から１００℃の範囲の温度で行われうる。Ｒ⁶がＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は低級アルキル、アリールアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルを表す。）を表す式１３の化合物を得るためには、Ｒ¹からＲ⁵が先に説明した意味を有し、Ｒ⁶ がＣＯＯＨ基を表ず式１３の化合物を、式Ｒ’−ＯＨ（但し、Ｒ’は低級アルキル、アリールアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルを表す。）の化合物と、本発明のステップ（iii）のような酸の存在下で反応する。この反応で使用される酸は、塩酸、硫酸のような鉱酸、又はＢＦ₃−エーテラート、四塩化チタン、スズクロライド、塩化亜鉛、塩化第一スズのようなルイス酸から選択されうる。この反応で使用される溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロエタン、ジクロロメタン又はクロロホルムから選択されうる。反応は０℃から１００℃の範囲、好ましくは２５℃から８０℃の範囲の温度で行われうる。同様に、本発明の方法のステップ（iv）において、Ｒ⁶がＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（但し、Ｒ⁷又はＲ⁸は独立に、同じであるか、又は異なっており、水素、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルを表すか、又はＲ⁷及びＲ⁸は互いに組合わさり炭素、及び、少なくとも１つの酸素又は窒素原子を含有する５又は６員環系を形成する。）である式１３の化合物を得るために、式１３の化合物を一級アミン又は二級アミンと反応する。本発明で使用されるアミンは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ピロリジン、ピペリジン（piperidine）、モルホリン、ピペリジン（piperizine）、イミダゾール及びピラジンから選択されうる。この反応で使用される溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロエタン、ジクロロメタン又はクロロホルムから選択されうる。この反応で使用される温度は、２０℃から１００℃、好ましくは２５℃から８０℃の範囲でありうる。最後に、式１の化合物は、本発明のステップ（ｖ）で述べたように、Ｒ⁶がフェニル、ベンゾイル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル又はＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアラルキルを表す。）を表す式１３の化合物を、塩基の存在下で式Ｒ−Ｇ（但し、Ｇはハロゲンを表し、Ｒは上述のような水素以外を意味する。）を有する試薬と反応することにより調製されうる。この反応で使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、sec.ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウム塩、又は、ナトリウムメトキシド又はカリウムtert. ブトキシドのようなアルコキシドのような有機塩基でありうる。この反応で使用される溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール又はtert.ブタノールから選択されうる。反応は、−７８℃から＋８０℃の範囲の温度で行われる。このように、本発明は抗腫瘍剤及び／又は抗ウイルス剤として有用なＣ−環が修飾されたカンプトテシン類似体の新たなクラスとして５−Ｃ−置換２０（Ｓ） −カンプトテシン誘導体を開発するのに特に重要である、。本発明はまた、ここで開発し、開示した方法が、一般式１を有するこれらのカンプトテシン誘導体の大量合成に対して、非常に用途が広く、修正可能であるので特に重要である。本発明で開発され、開示された方法論は、２０（Ｓ）−カンプトテシンのＡ環及びＢ環上に種々の置換基を有するＣ−５炭素置換された広範囲のＣ−環類似体へアクセスする手段を提供する。幾つかの好ましい化合物は、Ｒ¹がニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、又はメトキシであり、Ｒ²がヒドロキシ、カルボニルオキシ又はハロであり、Ｒ²、Ｒ³が一緒に組合わさり、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表し、Ｒ⁴がニトロであり、Ｒ⁵がエチル、アミノメチル又はピペリジノメチル（piperazinomethyl）であり、Ｒ⁶がカルボキシ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、ＣＨＯ基、シアノ、又はＣＯＯＲ’（但し、Ｒ ’はヒドロキシエチル；トリフルオロエチル；フルオロエチル；アミノエチル、置換アミノエチル又はアセトアミドであって、アミノ基が無置換であるもの、ピロリジノ、ピペリジノ（piperidino）、モルフィリノ、ジエチルアミノ又はジイソプロピルアミノである化合物である。式１の代表的な化合物は、１）５−カルボメトキシメチルＣＰＴ２）５−（２’−オキソプロピル）ＣＰＴ３）５−カルボエトキシメチルＣＰＴ４）５−カルボキシメチルＣＰＴ５）９−ニトロ−５−カルボメトキシメチルＣＰＴ６）９−ニトロ−（２’−オキソプロピル）ＣＰＴ７）９−ニトロ−５−カルボキシメチルＣＰＴ８）１０−ヒドロキシ−５−カルボメトキシメチルＣＰＴ９）１０−ヒドロキシ−５−（２’−オキソプロピル）ＣＰＴ１０）１０−ヒドロキシ−７−エチル−５−（２’−オキソプロピル）ＣＰＴ１１）１０−ヒドロキシ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−カルボキシメチルＣＰＴ１２）５−アセトアミドＣＰＴ１３）５−（２’−オキソピロピリジノエチル）ＣＰＴ１４）５−（２’−オキソピペリジノエチル）ＣＰＴ（5-(2'-Oxopiperidinoe thyl)CPT）１５）カルボキシメチルカンプトテシン，フルオロエチルエステル１６）５−カルボキシメチルカンプトテシン，ヒドロキシエチルエステル１７）５−カルボキシメチルカンプトテシン，トリフルオロエチルエステル１８）９−メトキシ−５−カルボエトキシメチルＣＰＴ１９）９−ヒドロキシ−５−カルボエトキシメチルＣＰＴ２０）９−メトキシ−５−カルボキシメチルＣＰＴ２１）５−（２’−ヒドロキシエチル）ＣＰＴ２２）１２−ニトロ−５−カルボメトキシメチルＣＰＴ２３）１２−ニトロ−５−（２’−オキソプロピル）ＣＰＴである。但し、ＣＰＴは２０（Ｓ）−カンプトテシンを表す。実際に、本発明により調製されるほとんどの化合物は、３７℃で１ｍｌあたり、１ｍｇから５ｍｇの範囲の水溶性を有する。本発明で調製された化合物は、国立ガン研究所（ＮＣＩ）、ベテスダ、メリーランド州、Ｕ．Ｓ．Ａ．で行われた６０のヒト腫瘍細胞系アッセイから得られた結果によれば、種々のヒト腫瘍細胞系に対して、in vitroで良好な抗腫瘍活性を示した。表１及び表２に示された結果は、以下に示される米国国立ガン研究所（ＮＣＩ）のプロトコールに従った実験を行うことにより得られた。各試験化合物を、８種類の器官から得た６０種の一連のヒト細胞系に対してスクリーニングした。典型的な手順では、個々の細胞タイプ及び予想した標的細胞密度（細胞成長特性に基づいてウェルあたり５０００〜４０，０００細胞）に従って希釈された細胞懸濁物を９６−ウェルマイクロタイタープレートに加えた。接種物を、安定化のために３７℃で２４時間予備インキュベーションさせた。意図した試験濃度の２つの希釈物を、ゼロ時に１００μｌアリコートでマイクロタイタープレートのウェルに加えた。通常、試験化合物を５０倍希釈で評価した。この試験で使用される最も高いウェル濃度は１０^-4Ｍである。次にこの細胞を、医薬（試験化合物）の存在下、５％ＣＯ₂、雰囲気下、１００％湿度で更に４８時間インキュベートした。この時間の最後に、接着した細胞をトリクロロ酢酸によりプレートに固定し、多数洗浄した後、細胞層をタンパク質染色剤スルホローダミンＢで処理した。次に、タンパク質の塊体に比例した光学密度を、自動分光測光プレートリーダーにより５１５ｎｍの波長で読みとった。読み取りをマイクロコンピュータに移し、特別に開発したソフトウェアを用いて最終記録を得た。表１： a ＩＣ５０＝ＮＣＩの６０種のヒト腫瘍細胞系アッセイに対して５０％細胞成長阻害（ＧＩ）を生じるのに必要な薬物の最小医薬濃度（μｍ）の平均値。表２例２及び４に対するin vitroでの抗ガン活性データここに示されたデータは、μｍ濃度での５０％成長阻害（ＧＩ）値を表す。本発明の一般式１の化合物（これらの薬学的に許容しうる塩、及びこれらを含有する組成物を含む。）の全ては、抗ガン剤及び抗ウイルス剤として有用である。純粋な形態又は適切な薬学的組成物の新規な式１の活性な化合物の投与は、同様な効用をもたらす投与の何れかの許容された方法を経て行われうる。従って、投与は、例えば錠剤、座薬、ピル、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、ローション、エアロゾル、軟膏、注射剤等のような固体、半固体、凍結乾燥した粉末の形態、又は液体投与量形態で、例えば経口、鼻、非経口又は局所的、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投与量形態でありうる。組成物には、従来の薬学的担体、希釈剤又は賦形剤及び一般式１の活性な化合物が含まれ、加えて、医薬、薬学的薬剤、希釈剤、担体、アジュバント等も含まれうる。本発明は、以下に与えられる特別な実験例で詳細に説明される。該例は、例示のためにのみ提供され、本発明の範囲を制限するものではない。実験例：例１５−カルボメトキシメチルカンプトテシンの合成１２ｍｌのベンセンに溶解した式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（Ｒ¹ ＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）１００ｍｇ、及び０．１ｍｌの乾燥ピリジンの、５ｍｌベンゼン溶液へ、６０ｍｇのカルボメトキシメチレントリフェニルホスホランを加え、８０℃で１６時間攪拌した。終点で、反応混合物を５％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、式１の５−カルボメトキシカンプトテシン６５ｍｇを得た。例２５−（２’−オキソプロピル）カンプトテシンの合成１６ｍｌのトルエンに溶解した式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（Ｒ¹ ＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）２００ｍｇ、及び０．２ｍｌの乾燥ピリジンの溶液へトリフェニルホスホラニリデン−２−プロパノン１４０ｍｇの８ｍｌトルエン溶液を加え、１００℃で１６時間攪拌した。終点で、反応混合物を５％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して式１の５−（２’−オキソプロピル）カンプトテシン１４０ｍｇを得た。例３１０−ヒドロキシ−５−カルボメトキシメチルカンプトテシンの合成２Ｏｍｌのベンゼンに溶解した式１２の１０，５−ジヒドロキシカンプトテシン（Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）１００ｍｇの溶液へ、０．１ｍｌの乾燥ピリジン及び６０ｍｇのカルボメトキシメチレントリフェニルホスホランを加えた。得られた溶液を８０℃で１６時間攪拌した。終点で、反応混合物を５％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して式１の１０−ヒドロキシ−５−カンプトテシン６５ｍｇを得た。例４９−ニトロ−５−（２’−オキソプロピル）カンプトテシンの合成１０ｍｌのトルエンに溶解した１００ｍｇの式１２の９−ニトロ−５−ヒドロキシカンプトテシン（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）、及び０．３ｍｌの乾燥ピリジンの溶液へ、５ｍｌのトルエン中の、８０ｍｇの１−トリフェニルホスホラニリデン−２−プロパノンを加え、１００℃で１６時間撹拌した。終点で、反応混合物を５％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して式１の９−ニトロ−５−（２’− オキソプロピル）カンプトテシン８０ｍｇを得た。例５９−ニトロ−５−カルボメトキシメチルカンプトテシンの合成２０ｍｌのベンゼンに溶解した１５０ｍｇの９−ニトロ−５−ヒドロキシカンプトテシン（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の溶液へ、０．４ｍｌの乾燥ピリジン、８０ｍｇのカルボメトキシメチレントリフェニルホスホランを加えた。得られた溶液を２４時間還流した。終点で、反応混合物を５％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して式１の９−ニトロ−５−カルボメトキシメチルカンプトテシン１１０ｍｇを得た。例６５−アセトアミドカンプトテシンの合成ステップ１：式１の５−カルボメトキシメチルカンプトテシン(Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、及びＲ⁶＝ＣＯＯＭｅ）を例１で説明したように調製した。ステップ２：１００ｍｇの式１の５−カルボメトキシメチルカンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ² ＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、及びＲ⁶＝ＣＯＯＭｅ）を１０ｍｌの４０％ジメチルアミン水溶液に溶解し、内容物を還流するように１０時間加熱した。反応混合物を５％ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及び食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、クロロホルム−アセトン溶媒混合物を溶出液に用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、式１の５−アセトアミドカンプトテシン（（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、及びＲ⁶＝ＣＯＮＨ₂ ）６５ｍｇを得た。例７５−（２’−オキソピロリジノエチル）カンプトテシンの合成ステップ１：式１の５−カルボメトキシメチルカンプトテシン(Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、及びＲ⁶＝ＣＯＯＭｅ）を例１で説明したように調製した。ステップ２：１００ｍｇの式１の５−カルボメトキシメチルカンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ² ＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、及びＲ⁶＝ＣＯＯＭｅ）を１０ｍｌのピロリジンに溶解し、還流するように１６時間加熱した。過剰のピロリジンを減圧下に除去し、残渣を２０ｍｌの１０％ＨＣｌと３０分攪拌した。次に、この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。ゴム状の固体を、クロロホルム− アセトン溶媒混合物を溶出液に用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、式１の５−［２’−オキソピロリジノエチル］カンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹ ＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、及びＲ⁶＝ＣＯＮ（ＣＨ₂）₄）６５ｍｇを得た。例８５−（２’−オキソピペリジノエチル）カンプトテシン（5(2'-oxopiperidinoet hl)camptothecin ）の合成ステップ１：式１の５−カルボメトキシメチルカンプトテシン(Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、及びＲ⁶＝ＣＯＯＭｅ)を例１で説明したように調製した。ステップ２：１２５ｍｇの式１の５−カルボメトキシメチルカンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ² ＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、及びＲ⁶＝ＣＯＯＭｅ）を１２ｍｌのピペリン（piperidi ne）に溶解し、１６時間還流するように加熱した。過剰のピペリジンを減圧下に除去し、残渣を２０ｍｌの１０％ＨＣｌと３０分攪拌した。次に、この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム−アセトン溶媒混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、式１の５−［２’−オキソピペリジノエチル］カンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、及びＲ⁶＝ＣＯＮ（ＣＨ₂）₅）７５ｍｇを得た。例９１０−ヒドロキシ５−（２’−オキソプロピル）カンプトテシンの合成式１２の１０，５−ジヒドロカンプトテシン（Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵ ＝Ｈ）１００ｍｇを１０ｍｌのトルエンに溶解した溶液へ、０．３ｍｌの乾燥トリエチルアミンを加え、５ｍｌの取る円柱の、８０ｍｇの１−トリフェニルホスホラニリデン−２−ペロパノンを加え、２４時間１００℃で攪拌した。終点で、反応混合物を５％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して式１の１０−ヒドロキシ−５−（２’ −オキソプロピル）カンプトテシン６０ｍｇを得た。例１０９−メトキシ−５−カルボメトキシメチルカンプトテシンの合成式１２の９−メトキシ−５−ヒドロキシカンプトテシン（Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）１５０ｍｇを１２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液へ、５ｍｌテトラヒドロフラン中の、１．５等量の水素化ナトリウムを加え、続いて６０ｍｇのカルボメトキシメチレントリフェニルホスホランを加え、２５ ℃で１６時間攪拌した。終点で、反応混合物を５％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、式１の９−メトキシ−５−カルボメトキシメチルカンプトテシン８５ｍｇを得た。例１１５−カルボキシメチルカンプトテシンの合成ステップ１：式１の５−カルボメトキシメチルカンプトテシン(Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、及びＲ⁶＝ＣＯＯＭｅ)を例１で説明したように調製した。ステップ２：１００ｍｇの５−カルボメトキシカンプトテシンのメタノール溶液へ、２ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、２５℃で１０時間攪拌した。反抗混合物を希ＨＣｌで酸性化し、水層を１０％メタノール−クロロホルム溶媒混合物で抽出した。有機層を食塩溶液で洗浄し、溶媒を最小容積まで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、式１の５−カルボキシメチルカンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、及びＲ⁶＝ＣＯＯＨ）７５ｍｇを得た。例１２１０−ヒドロキシ−５−カルボキシメチルカンプトテシンの合成ステップ１：式１の１０−ヒドロキシ−５−カルボメトキシメチルカンプトテシン（Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＭｅ）を例３で説明したように調製した。ステップ２：１５０ｍｌの１０−ヒドロキシ−５−カルボメトキシメチルカンプトテシンのメタノール溶液へ、３ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、２５℃で１０時間攪拌した、反応混合物を希ＨＣｌで酸性化し、水層を１０％クロロホルム−メタノール溶媒混合物で抽出した。有機層を食塩溶液で洗浄し、溶媒を最小容積まで濃縮した、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、式１の１０−ヒドロキシ−５−カルボメトキシカンプトテシン（Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＨ）１０５ｍｇを得た。例１３５−カルボキシメチルカンプトテシン，フルオロエチルエステルの合成ステップ１：式１の５−カルボキシメチルカンプトテシンを例１１で説明したように調製した。ステップ２：１５ｍｌのジクロロメタンに溶解した式１の５−カルボメトキシカンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＨ）１００ｍｇを、０．５ｍｌの２−フルオロエタノールで処理し、触媒量の硫酸の存在下、８０℃で１０時間加熱した。反応混合物をピリジンで中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し、式１の５−カルボキシメチルカンプトテシン，フルオロエチルエステル（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ及びＲ⁶＝ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ）を得た。例１４５−カルボキシメチルカンプトテシン，ヒドロキシエチルエステルの合成ステップ１：式１の５−カルボキシメチルカンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵ ＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＨ）を例１１で説明したように調製した。ステップ２：１５ｍｌのジクロロメタンに溶解した、１５０ｍｇの式１の５−カルボキシメチルカンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＨ）を０．５ｍｌのエチレングリコールと処理し、触媒量の硫酸の存在下、８０℃で８時間内容物を加熱した。反応混合物をピリジンで中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し、式１の５−カルボキシメチルカンプトテシン，ヒドロキシエチルエステル（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）１１２ｍｇを得た。例１５５−カルボキシメチルカンプトテシン，トリフルオロエチルエステルステップ１：式１の５−カルボキシメチルカンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵ ＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＨ）を例１１で説明したように調製した。ステップ２：８０ｍｇの式１の５−カルボキシメチルカンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³ ＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＨ）を１５mlのトリフルオロエタノールに懸濁させ、触媒量の硫酸の存在下、７０℃で２４時間内容物を加熱した。過剰のトリフルオロエタノールを蒸留により除き、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し、式１の５−カルボキシメチルカンプトテシントリフルオロエチルエステル（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＣＨ₂ＣＦ₃）３５ｍｇを得た。例１６９−ニトロ−５−カルボキシメチルカンプトテシンの合成ステップ１：式１の９−ニトロ−５−カルボメトキシカンプトテシン（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ＝Ｒ² ＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＭｅ）を例５で説明したように調製した。ステップ２：１２０ｍｇの９−ニトロ−５−カルボメトキシメチルカンプトテシンのメタノール溶液へ、２mlの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、２５℃で１０時間攪拌した。反応混合物を希ＨＣｌで酸性化し、水層を１０％メタノール−クロロホルム溶媒混合物で抽出した。有機層を食塩溶液で洗浄し、溶媒を最小容積まで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、式１の９−ニトロ−５−カルボキシメチルカンプトテシン（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＨ）５５ｍｇを得た。例１７５−（１’−カルボキシエチル）カンプトテシン，メトキシエチルエステルの合成ステップ１：式１の５−カルボキシメチルカンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵ ＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＨ）を例１１で説明したように調製した。ステップ２：２ｍｌのジクロロエタンに溶解した２００ｍｇの式１の５−カルボキシメチルカンプトテシン（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＨ）を０．６ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルで処理し、内容物を触媒量の硫酸の存在下、８０℃で１０時間加熱した。ピリジンで反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し、式１の５−カルボキシメチルカンプトテシン，メトキシエチルエステル（Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅ）１３２ｍｇを得た。ステップ３：式１の５−カルボキシメチルカンプトテシンメトキシエチルエステル（Ｒ＝Ｒ¹ ＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅ）１００ｍｇを１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、あらがじめ−７８℃に冷却したリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液に加えた。２０分後、０．５ｍｌのヨウ化メチルをこれに加え、３０分以上攪拌を続け、食塩溶液で中和した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、式１の５−（１’−カルボキシエチル）カンプトテシン，メトキシエチルエステル（Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵ ＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅ）５０ｍｇを得た。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年６月３０日（１９９８．６．３０）【補正内容】コキシ、アシロキシ、ＳＨ、チオアルキル、チオアシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ又はハロゲンを表し、Ｒ²は水素、低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＨ₂ＯＲ’（但し、Ｒ’は低級アルキル又はアシル基を表す。）を表す。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のホルムアルデヒドと２Ｏ（Ｓ）−カンプトテシンの４−ピペリジノピペリジンとの反応により５−ヒドロキシメチルカンプトテシンの調製が含まれる、K.H.Leeら［Bio.Org.MedChem.Lett.,5(1),77(1995) ］による最近の発見により、これらの化合物の抗腫瘍活性が低下することが示された。また、Danishefskyらは、全合成アプローチによりＣ−５置換２０（ＲＳ）−カンプトテシン誘導体の幾つかを調製した［米国特許５，３９１，７４５及び米国特許５，４４６，０４７］。しかし、合成により調製された式１１の５−置換カンプトテシン誘導体[Teras awaら、Heterocycles,38,81(1994)］が２０（Ｓ）−カンプトテシンの抗腫瘍活性に匹敵する抗腫瘍活性を有することが、特許請求されている。 Fukudaら、Biochemical Pharmaclolgy,Vol．34,No.8,pp1225-1230，1985には、下式の化合物が開示されている。ＪＰ５７１１６０７４には、下式の化合物が開示されている。ＧＢ−Ａ−２０５６９７３には、下式の化合物が開示されている。これらのファクターを考慮しつつ、我々は、改善された水溶性及び溶液中でのラクトン型の改善された安定性を示しうる新規なカンプトテシン類似体をデザインすることを目的として２０（Ｓ）−カンプトテシンに関して我々の研究を集中させた。我々は、この目的に対してアルコール性溶媒中での酸化反応を結びつけた。得られた知見は、最終的には、式１４の２０（Ｓ）−カンプトテシンのＣ− ５位で種々のアルコキシ基を導入することができる新規な合成変換の開発に繋がった。但し、Ｒ¹からＲ⁶は先に説明した意味を有する。その主題は、出願番号第０８／７７１，３９１、代理人事件番号Ｕ０１１０２４−５が付与された我々の継続中の特許出願に開示されている。式１４の化合物の調製方法が提供される。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は独立に、同じであるか又は異なっており、水素、ヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルを表すか、又はＲ²、Ｒ³は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ₂）_n −Ｏ−（但し、ｎ＝１又は２である。）を表す。Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、アミノ基が１置換又は２置換されうる置換アミノメチルであって、二置換される場合、両置換基が独立であるか、又はお互いに組合わさり、炭素、及び任意に、酸素、窒素又は硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する、全体で５〜６の原子の環系を形成するものを表す。及び、Ｒ⁶は水素：フェニル又はベンジルであって、該フェニル基が無置換でありうるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルから選択されうる１、２又は３置換基で置換されうるもの；環が、全て炭素原子である３員環から７員環系の範囲にあるシクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキル：ヘテロ環で置換された低級アルキル基であって、該ヘテロ環系が全体で３から７の原子を有し、該環系が炭素と共に酸素、窒素又は硫黄のような少なくとも１つのヘテロ原子を含有するもの；低級アルカノイル；フェニル基が無置換であるか、又は置換されうるベンゾイル；低級アルケニル；低級アルキル；置換低級アルキル、置換低級アルケニル又は置換低級アルカノイルであって、該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール若しくはヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ基が無置換であるか、又は一若しくは二置換されうるアミド若しくはアミノ（但し、二置換される場合、両置換基は独立であるか、又は一緒に組合わさり、炭素を含有する５又は６員環系を形成し、これが任意に酸素、窒素又は硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有し、環系の全原子数が５又は６である。）であるものを表わす。但し、（ｉ）Ｒ¹がメトキシ基である場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基ではなく；（ii）Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、及びハロゲンである場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基ではなく；（iii）Ｒ⁵ が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、又はＣＨ₂Ｒ”（但し、Ｒ”は低級アルキル又はアシル基を表す。）である場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基ではなく；（iv）Ｒ¹がメトキシ基であり、Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ又はハロゲンであり、Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ又はＣＨ₂ＯＲ”（但し、Ｒ”は低級アルキル又はアシル基を表す。）である場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基でなく；（ｖ）Ｒ¹からＲ⁵が水素を表す場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基ではないという条件が付く。この方法は、（ｉ）式１６の化合物を、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有する。酸及び第二鉄塩である酸化剤の存在下において式Ｒ⁶−ＯＨ（但し、Ｒ⁶は低級アルキル、低級アルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルを表す。）を有する化合物と反応し、式１２の化合物及び式１７の化合物を得ること、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は先に与えられた意味を有する。（ii）ステップ（ｉ）で調製した式１２及び１７の化合物を従来の方法により分離すること、（iii）式１７の化合物を従来の方法により加水分解し、更なる量の式１２の化合物を得ること、（iv）式１２の化合物を、酸の存在下で式Ｒ⁶−ＯＨを有する化合物と反応し、式１４の化合物を得ること（但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶は先に定義したとおりである。）を具備する。式１４の、これらの５−アルコキシカンプトテシンの官能基の変換は、式１の、大量の新規なＣ−５−Ｎ−置換２０（Ｓ）−カンプトテシン類似体を製造し、本発明の主題を形成する。従って、この開発は、容易で用途の広い半合成的方法論に繋がる。この方法論により、実質的に、文献で公知のあらゆるカンプトテシン誘導体を種々のＣ−５置換カンプトテシン類似体に変換することができる。出願番号第０８／７７１，３９１、代理人事件番号Ｕ０１１０２６−１の付いた特許に対する、共に継続中の他の出願において、我々は式１５の化合物を開示し、特許請求している。但し、ＸはＮＨ又はＮＲ基を表す。従って、本発明は、式１２の化合物から出発して、種々の、Ｒ⁶が先に説明した意味を有する式１のＣ−５−Ｃ−置換２０（Ｓ）−カンプトテシン誘導体を調製する新規な方法を提供する。但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有する。更に、式１の化合物により表される、Ａ、Ｂ及びＣ環上の非常に多種類の置換基が、１ｍｌあたり１ｍｇから１５ｍｇの範囲で改善された水溶性を示す。本発明により調製される全ての化合物は、広範囲のヒト腫瘍細胞系に対してin vitroで十分な抗腫瘍活性をを示した。発明の詳細な説明本発明は特に、式１を有する２０（Ｓ）−カンプトテシンのＣ−５−Ｃ−置換水溶性類似体を提供する。但し、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は先に説明した意味を有する。本発明の全体を通して、これらの化合物のＲ、Ｒ¹からＲ⁶を表す語は以下に定義するとおりである。「低級アルキル」の語は、１から８の炭素原子を含有する一価の分岐又は直鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec.ブチル、tert.ブチル、ベンチル、イソベンチル、t ert.ベンチル、ヘキシル、イソヘキシル及びオクチルである。「低級アルケニル」の語は、１から８の炭素原子を含有するｓｐ又はｓｐ²炭素中心を有する分岐又は直鎖炭化水素鎖を表す。アルケニル基の代表的な例は、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、イソプロペニル、イソブテニル、プロパルギニル、ヘキセニル及びオクテニルである。「ハロゲン」又は「ハロ」の語は、塩素、臭素又はフッ素を表す。「ハロアルキル」の語は、ハロゲン、好ましくはフッ素、臭素又は塩素で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の代表的な例は、クロロエチル、プロモプロピル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル及びトリフルオロブチルである。「低級アルコキシ」の語は、分子の他の部分に酸素結合を介して結合された先に定義したような低級アルキル基を意味する。これらの基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert.ブトキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシである。「低級アルカノイル」の語は、分子の他の部分にカルボニル基を介して結合された先に定義したような低級アルキル又は低級アルケニル基を意味する。これらの基の代表的な例は、アセチル、プロピオニル、プロペノイル、クロタノイル、ブタノイル、ペタノイル及びイソペンタのイルである。「アミノアルキル」の語は、アミノ基で置換された先に定義したような低級アルキル基を表す。アミノアルキル基の代表的な例は、２−アミノプロピル、４− アミノブチル及び５−アミノペンチルである。アミノ基はまた、一置換又は二置換され得、これらの置換アミノ基の代表例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジベンジルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ピロリジノ、ピベリジノ（pi peridino）、モルフィリノ及びピペリジノ（piperizino）である。「ヘテロ原子」の語は、酸素、窒素又は硫黄をいう。「アリール又はヘテロアリール」の語は、５又は６員環を有する芳香族性の基を表し、これらはフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリン、イソキノリン、インドール、ピロール、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピラミジン、チオゾリジン及びイミダゾールから選択されうる。本発明で使用される「置換フェニル」基の語は、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、低級アルコキシ、チオアルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ、及びアルキルアミノのような基から選択されうる置換基で置換されたフェニル基をいう。このような基の例は、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４ −フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、及び４−カルボメトキシフェニルである。本発明で使用される「置換アルキル」基の語は、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、カルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ及びアルキルアミノのような基から選択されうる置換基で置換されたアルキル基をいう。このような基の例は、フルオロエチル、クロロプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−ベンゾイルアミノプロピル、トリフルオロエトキシエチル、フェノキシエチル、カルボメトキシエチル、（ｐ−フルオロベンゾイルオキシ）エチル、アミノプロピル、及び２−チオエチルである。本発明で使用される「置換アミノ」基の語は、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ベンゾイル、アルコキシ、カルボキシル、アミド、アミノ、及びアルキルアミノのような基から選択されうる置換基で置換されたアミノ基をいう。このような基の例は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−ベンゾイルアミノ、Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−カルボエトキシアミノ、及びＮ−クロロエチルアミノ基である。また、アミノ基上の両置換基は、一緒に組合わさり５又は６員環系を形成することができ、これらはピロリジノ、ピペリジノ（piperidino）、ピペリジノ（piperizino）、モルホリノ、イミダゾリノ、又はチアゾリジノにより表されうる。我々の継続中の出願、出願番号第０８／７７１，３９１、代理人事件番号Ｕ０１１０２４−５において、我々は、式１２の化合物及びこれらの製造方法を特許請求した。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に、同じであるか、又は異なっており、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルを表すか、又はＲ²及びＲ³はお互いに組合わさり −Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（但し、ｎ＝１又は２である。）を表し、Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、置換アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル又はアミノ基が一又は二置換された置換アミノメチルであって、二置換される場合、両置換基は独立であるか、又は一緒に組合わさり炭素、及び任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する５又は６員環系を形成するものを表す。式１２の化合物を使用して、我々は本発明で説明したような式１の化合物を製造した。従って、本発明はまた、一般式１の化合物を製造するための方法を提供する。１．式１の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に同じであるか、又は異なっており、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が水素である場合以外、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の何れも同じではないか、又は、Ｒ²及びＲ³は互いに組合わさり、Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（但し、ｎ＝１又は２である。）を表す。Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、アミノ基が一又は二置換される置換アミノメチルであって、二置換される場合、両置換基は炭素、及び、任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する５又は６員環系を形成するものを表す。Ｒが水素を表す場合、Ｒ⁶は、低級アルコキシ；カルボニルオキシ；シアノ；ニトロ；チオ；チオアルキル；チオアリール；無置換又は置換アシル；アミド又はアミノ基であって、アミノ基が無置換でありうるが、１又は２置換されうるものであり、二置換される場合、両置換基は、独立であるか、又は互いに組合わさり、炭素、及び、任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する３から８員環系を形成するもの；フェノキシ、フェニル、ベンゾイル又はベンジルであって、フェニル基が無置換でありうるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミド、アミノ又は置換アミノ、チオアルコキシ、フェニル、ベンジル、低級アルキル、又は置換低級アルキルから選択される一、二又は三置換基で置換されるもの：シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルであって、環が３から７の環原子を有するものであり、前記環原子の全てが炭素原子であるもの；ヘテロ環で置換された低級アルキル基であって、該ヘテロ環が３から７の環原子を有し、該環原子が炭素に加えて、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子であるもの；低級アルカノイル；低級アルケニル：置換低級アルキル又は置換低級アルケニルであって、置換基がハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ基が無置換でありうるか、又は１若しくは２置換されうるアミド又はアミノ（但し、二置換される場合、両置換基は独立であるか、又は互いに組合わさり、炭素、及び、任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する３から８の原子の環系を形成する。）でありうるものを表すか、又はＲ⁶は、ＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、又は低級アラルキルを表す。）を表す。但し、Ｒ¹〜Ｒ⁵が水素を表す場合、Ｒ⁶は低級アルコキシ、カルボニルオキシ、フェニル、ベンジル又は低級アルケニルを表さず、又はＲが低級アルキル；低級アルケニル；低級アルカノイル；置換低級アルキル；置換低級アルカノイル；フェニル、ベンジル又はベンゾイルであって、フェニル基が無置換でありうるか、又は置換されうるもの；又は低級アルコキシカルボニルを表す場合、Ｒ⁶はフェニル；ベンゾイル；シアノ；ニトロ；低級アルカノイルを表すか、又はＲ⁶はＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は水素、低級アルキル、低級アラルキル又は置換低級アルキルを表す。）を表すという条件が付く。２．下記から選択される式１の化合物。５−カルボメトキシメチルＣＰＴ、５−（２’−オキソプロピル）ＣＰＴ、５−カルボエトキシメチルＣＰＴ、５−カルボキシメチルＣＰＴ９−ニトロ−５−カルボメトキシメチルＣＰＴ、９−ニトロ−５−（２’−オキソプロピル）ＣＰＴ、９−ニトロ−５−カルボキシメチルＣＰＴ、１０−ヒドロキシ−５−カルボメトキシメチルＣＰＴ、１０−ヒドロキシ−５−（２’−オキソプロピル）ＣＰＴ、１０−ヒドロキシ−７−エチル−５−（２’−オキソプロピル）ＣＰＴ、１０−ヒドロキシ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−カルボキシメチルＣＰＴ、１０−ヒドロキシ−５−カルボキシメチルＣＰＴ、９−ニトロ−５−（２’−オキソメチル）ＣＰＴ、５−（２’−カルボキシエチルヒドロキシ）ＣＰＴ、５−アセトアミドＣＰＴ、５−（２’−オキソピロリジノエチル）ＣＰＴ、５−（２’−オキソピペリジノエチル）ＣＰＴ（5-(2'-Oxopiperidinoethyl)C PT）、５−カルボキシメチルカンプトテシン，フルオロエチルエステル、５−カルボキシメチルカンプトテシン，ヒドロキシエチルエステル、５−カルボキシメチルカンプトテシン，トリフルオロエチルエステル、９−メトキシ−５−カルボエトキシメチルＣＰＴ、９−ヒドロキシ−５−カルボエトキシメチルＣＰＴ、９−メトキシ−５−カルボキシメチルＣＰＴ、５−（２’−ヒドロキシエチル）ＣＰＴ、１２−ニトロ−５−カルボメトキシメチルＣＰＴ、及び１２−ニトロ−５−（２’−オキソプロピル）ＣＰＴ。但し、ＣＰＴは２０（Ｓ）−カンプトテシンを意味する。３．Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が請求の範囲第１項又は第２項で説明した意味を有する２０（Ｓ），５（Ｒ）及び２０（Ｓ），５（Ｓ）配置を有する２種類のジアステレオマーの混合物としての、請求の範囲第１項又は第２項に記載の式１の化合物。４．Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が請求の範囲第１項又は第２項で説明した意味を有する、２０（Ｓ），５（Ｓ）立体異性体を実質的に含まない２０（Ｓ），５（Ｒ）配置を有する請求の範囲第１項又は第２項で定義した式１の化合物。５．Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が請求の範囲第１項又は第２項で説明した意味を有する、２０（Ｓ），５（Ｒ）立体異性体を実質的に含まない２０（Ｓ），５（Ｓ）配置を有する請求の範囲第１項又は第２項で定義した式１の化合物。６．請求の範囲第１項から第５項の何れか１項に記載の化合物、又はこれらの誘導体、及び薬学的に許容しうる非毒性の賦形剤、希釈剤又は担体を含有する薬学的組成物。７．ガン、白血病又はＨＩＶ関連症状を治療するための医薬であって、請求の範囲第１項から第５項の何れか１項に記載の化合物、又はこれらの誘導体、及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は溶媒をを含有する医薬。８．ガン、白血病又はＨＩＶ関連症状を治療するための請求の範囲第１項から第５項の何れか１項に記載の化合物の使用。９．ガン、白血病又はＨＩＶ関連症状の治療のための医薬の製造のための請求の範囲第１項から第５項の何れか１項に記載の化合物の使用。１０．ガン又は白血病を治療する方法であって、請求の範囲第１項から第５項の何れか１項に記載の化合物、又はこれらの誘導体の効果的な量を前記治療が必要な患者に投与することを具備した方法。１１．ＨＩＶを治療する方法であって、請求の範囲第１項から第５項の何れか１項に記載の化合物、又はこれらの誘導体の効果的な量を前記治療が必要な患者に投与することを具備した方法。１２．請求の範囲第１項で定義した式Ｉの化合物を製造するための方法であって、但し、Ｒ及びＲ¹からＲ⁶は請求の範囲第１項で説明した意味を有する。ｉ）式１２の化合物を、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有する。式Ｒ⁶−ＣＨ₂−Ｊであって、Ｒ⁶が、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルケニル、シアノ、ニトロ、チオ、チオアルキル、チオアリール、フェノキシ、フェニル、ベンジル又はベンゾイルを表すが、又はＲ⁶がＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は低級アルキル又はアラルキル基を表す。）を表し、Ｊがハロゲン、トリアルキルシリル、トリアルキルスズ、トリフェニルホスホニウム塩又はこれらの誘導体、トリアルキルホスホニウム塩又はこれらの誘導体を表すか、又はＪがＭｇＧ（但し、Ｇはフッ素以外のハロゲンを表す。）を表すものと、適切な酸又は塩基又はリチウム又は亜鉛のような金属の存在下、反応条件に従って反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は先に与えられた意味を有する。（ii）式１３の化合物であって、Ｒ¹からＲ⁵が先に説明した意味を有し、Ｒ⁶がＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は低級アルキル基を表す。）を表す化合物を、無機塩基と反応し、続いて酸性化して式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶はＣＯＯＨ基を表す。（iii）式１３の化合物（但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶はＣＯＯＨ基を表す。）を、式Ｒ’−ＯＨの化合物（但し、Ｒ’は低級アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルを表す。）と、酸の存在下で反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶はＣＯＯＲ’基（但し、Ｒ’は低級アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルを表す。）を表す。（iv）式１３の化合物（但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶ はＣＯＯＨ基を表す。）を、式ＮＨＲ⁷Ｒ⁸（但し、Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立に同じであるか、又は異なっており、水素、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルを表すか、又はＲ⁷及びＲ⁸は互いに組合わさり、炭素、及び、酸素、硫黄又は窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５から８員環系を形成する。）を有するアミンと反応し、式１３の対応するアミドを得ること、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶はＣＯＮＨＲ⁷Ｒ⁸（但し、Ｒ⁷又はＲ⁸は独立に同じであるか、又は異なっており、水素、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルを表すか、又はＲ⁷及びＲ⁸は互いに組合わさり、炭素、及び、酸素、硫黄又は窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５又は８員環系を形成する。）を表す。（ｖ）式１３の化合物であって、Ｒ⁶がフェニル、ベンゾイル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル又はＣＯＯＲ’基（但し、Ｒ’は水素、置換低級アルキル、低級アルキル、又はアラルキルを表す。）、又はＮＲ⁷Ｒ⁸基であって、Ｒ⁷ 及びＲ⁸がステップ（iv）で説明した意味を有するものを表す化合物を、塩基の存在下で式Ｒ−Ｇ（但し、Ｒは水素以外であり、Ｇはハロゲンを表す。）を有する試薬と反応し、式１の化合物を得ること、但し、Ｒは低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルであって、フェニル基が無置換でありうるか、又は置換されうるものを表し、Ｒ¹からＲ⁵ は先に説明した意味を有する。を具備する方法。１３．請求の範囲第１項で定義した式１の化合物を製造するための方法であって、ｉ）式１２の化合物を、但し、Ｒ¹からＲ⁵は水素を表す。ピリジンの存在下、トルエンに溶解したカルボメトキシメチレントリフェニルホスホランと反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶はＣＯＯＭｅ基を表す。（ii）Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶がＣＯＯＭｅ基を表す式１３の化合物を、水酸化ナトリウム水溶液と反応し、続いて塩酸で酸性化して式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶はＣＯＯＨ基を表す。（iii）式１３の化合物（但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶ はＣＯＯＨ基を表す。）を、濃硫酸の存在下で、ジクロロエタン溶媒に懸濁させたエチレングリコールモノメチルエーテルと反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶はＣＯＯＨ基を表す。（iv）式１３の化合物（但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶ はＣＯＯＨ基を表す。）をピロリジンと反応し、反応混合物を還流温度に加熱し、式１３の化合物を得ること、及び但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶はＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂）₄を表す。（ｖ）式１３の化合物（但し、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｈであり、Ｒ₆ はＣＯ−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅを表す。）を、テトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジドと−７０℃で反応し、次いでヨウ化メチルを加え、式１の化合物を得ること、但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶はＣＯ−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅを表し、Ｒはメチル基を表す。を具備する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者デュブリ、スブラーマニャムインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 016、アメールペット７ ―１―27 (72)発明者アケラ、ベンカテスバールインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 016、アメールペット７ ―１―27 (72)発明者ベデュラ、シャーマ・マノハラインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 016、アメールペット７ ―１―27 (72)発明者カラ、ラオ・ベンカテスワラインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 016、アメールペット７ ―１―27 (72)発明者アケラ、スリニバス・エス・エス・ブイインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 016、アメールペット７ ―１―27

Claims

【特許請求の範囲】１．式１の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立に同じであるか、又は異なっており、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルを表すか、又はＲ²及びＲ³が互いに組合わさり−Ｏ− （ＣＨ₂）_n−Ｏ−（但し、ｎ＝１又は２である。）を表す。Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、アミノ基が一又は二置換された置換アミノメチルであって、二置換される場合、両アミノ基が独立であるか、又は一緒に組合わさり、炭素、及び、任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する５又は６員環系を形成するものを表す。Ｒが水素を表す場合、Ｒ⁶は低級アルコキシ；カルボニルオキシ；シアノ；ニトロ；チオ；チオアルキル；チオアリール；アミノ基が無置換であるか、又は一若しくは二置換されたアミド又はアミノ基であって、二置換される場合、両置換基が独立であるか、又は互いに組合わさり炭素、及び、任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する３から８原子の環系を形成するもの：フェノキシ、フェニル、ベンゾイル又はベンジルであって、該フェニル基が無置換でありうるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミド、アミノ又は置換アミノ、チオアルコキシ、フェニル、ベンジル、低級アルキル、又は置換低級アルキルから選択されうる一、二若しくは二置換基で置換されうるもの；シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルであって、該環が全て炭素原子である３員環から７員環系の範囲でありうるもの;ヘテロ環で置換された低級アルキル基であって、該３から７の原子を有するヘテロ環系が、炭素と共に酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ環系の環の原子数が３から７であるもの；低級アルカノイル：低級アルケニル：置換低級アルキル又は置換低級アルケニルであって、該置換基がハロゲン、ヒドロキシ、ベンゾキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、アミド又はアミノであって、該アミノ基が無置換でありうるか、又は一若しくは二置換されうるもの（但し、二置換されうる場合、両置換基は独立であるか、又は炭素、及び任意に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する３から８の原子の環系を形成する。）を表わすか、又は、ＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、又は低級アラルキルを表す。）を表す。又は、Ｒが低級アルキル；低級アルケニル；低級アルカノイル；置換低級アルキル；置換低級アルカノイル；フェニル、ベンジル又はベンゾイルであって、該フェニル基が無置換でありうるか、又は置換されうるもの；又は低級アルコキシカルボニルである場合、Ｒ⁶はフェニル；ベンゾイル；シアノ；ニトロ；低級アルカノイル；又はＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は水素、低級アルキル、低級アラルキル又は置換低級アルキルを表す。）を表す。２．式１３の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、Ｒ⁶はＣＯＯＨを表す。３．式１３の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素であり、Ｒ²はヒドロキシルを表し、Ｒ⁶ はＣＯＯＨを表す。４．式１３の化合物。但し、Ｒ¹はニトロを表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素であり、Ｒ⁶はＣＯＣＨ₃を表す。５．式１３の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素であり、Ｒ⁶はＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨを表す。６．式１の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素であり、Ｒ⁶はＣＯＯＣＨ₂ＣＦ₃ を表し、Ｒはメチルを表す。７．２０（Ｓ），５（Ｒ）及び２０（Ｓ），５（Ｓ）の配置を有する２種類のジアステレオマーの混合物としての、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が請求の範囲第１項又は第６項で説明した意味を有する式１の化合物。８．２０（Ｓ），５（Ｓ）立体異性体を実質的に含まない２０（Ｓ），５（Ｒ）の配置を有する式１の化合物であって、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が請求の範囲第１項又は第６項で説明した意味を有する式１の化合物。９．２０（Ｓ），５（Ｒ）立体異性体を実質的に含まない２０（Ｓ），５（Ｓ）の配置を有する式１の化合物であって、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が請求の範囲第１項又は第６項で説明した意味を有する式１の化合物。１０．請求の範囲第１項から第９項の何れか１項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる非毒性の賦形剤、希釈剤または担体を含有する薬学的組成物。１１．ガン、白血病またはＨＩＶ関連症状を治療するための、請求の範囲第１項から第９項またはこれらの誘導体、及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は溶媒を含有する医薬。１２．ガン、白血病又はＨＩＶ関連症状の治療のための請求の範囲第１項から第９項の何れか１項に記載の化合物の使用。１３．ガン、白血病又はＨＩＶ関連症状の治療のための医薬の製造のための、請求の範囲第１項から第９項の何れか１項に記載の化合物の使用。１４．ガン又は白血病の治療方法であって、請求の範囲第１項から第９項の何れか１項に記載の化合物又はこれらの誘導体の効果的な量を前記治療の必要な患者に投与することを具備した方法。１５．ＨＩＶウイルスを処置するための方法であって、請求の範囲第１項から第９項の何れか１項に記載の化合物又はこれらの誘導体の効果的な量を前記治療の必要な患者に投与することを具備した方法。１６．式Ｉの化合物の製造方法であって、但し、Ｒ及びＲ¹からＲ⁶は請求の範囲第１項で説明した意味を有する。ｉ）式１２の化合物を、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有する。式Ｒ⁶−ＣＨ₂−Ｊであって、Ｒ⁶が、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルケニル、シアノ、ニトロ、チオ、チオアルキル、チオアリール、フェノキシ、フェニル、ベンジル又はベンゾイル、又はＣＯＯＲ’基（但し、Ｒ’は低級アルキル又はアラルキル基を表す。）を表し、Ｊがハロゲン、トリアルキルシリル、トリアルキルスズ、トリフェニルホスホニウム塩又はこれらの誘導体、トリアルキルホスホニウム塩又はこれらの誘導体を表すか、又はＪがＭｇＧ（但し、Ｇはフッ素以外のハロゲンを表す。）を表すものと、適切な酸又は塩基又はリチウム又は亜鉛のような金属の存在下、反応条件に従って反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は先に与えられた意味を有する。（ii）式１３の化合物であって、Ｒ¹からＲ⁵が先に説明した意味を有し、Ｒ⁶がＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は低級アルキル基を表す。）を表す化合物を、無機塩基と反応し、続いて酸性化して式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶はＣＯＯＨ基を表す。（iii）式１３の化合物（但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶はＣＯＯＨ基を表す。）を、式Ｒ’−ＯＨの化合物（但し、Ｒ’は低級アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルを表す。）と、酸の存在下で反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶はＣＯＯＲ’基（但し、Ｒ’は低級アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルを表す。）を表す。（iv）式１３の化合物（但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶ はＣＯＯＨ基を表す。）を、式ＮＨＲ⁷Ｒ⁸（但し、Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立に同じであるか、又は異なっており、水素、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルを表すか、又はＲ⁷及びＲ⁸は互いに組合わさり、炭素、及び、酸素、硫黄又は窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５から８員環系を形成する。）を有するアミンと反応し、式１３の対応するアミドを得ること、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶はＣＯＮＨＲ⁷Ｒ⁸基（但し、Ｒ⁷又はＲ⁸は独立に同じであるか、又は異なっており、水素、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルを表すか、又はＲ⁷ 及びＲ⁸は互いに組合わさり、炭素、及び、酸素、硫黄又は窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５又は８員環系を形成する。）を表す。（ｖ）式１３の化合物であって、Ｒ⁶がフェニル、ベンゾイル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル又はＣＯＯＲ’基（但し、Ｒ’は水素、置換低級アルキル、低級アルキル、又はＮＲ⁷Ｒ⁸であって、Ｒ⁷及びＲ⁸がステップ（iv）で説明した意味を有するものを表す。）を表す化合物を、塩基の存在下で式Ｒ−Ｇ（但し、Ｒは水素以外であり、Ｇはハロゲンを表す。）を有する試薬と反応し、式１の化合物を得ること、但し、Ｒは低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルであって、フェニル基が無置換でありうるか、又は置換されうるものを表し、Ｒ¹からＲ⁵ は先に説明した意味を有する。を具備する方法。１７．式１の化合物を製造する方法であって、ｉ）式１２の化合物を、但し、Ｒ¹からＲ⁵は水素を表す。ピリジンの存在下、トルエンに溶解したカルボメトキシメチレントリフェニルホスホランと反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶はＣＯＯＭｅ基を表す。（ii）Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶がＣＯＯＭｅ基を表す式１３の化合物を、水酸化ナトリウム水溶液と反応し、続いて塩酸で酸性化して式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶はＣＯＯＨ基を表す。（iii）式１３の化合物（但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶ はＣＯＯＨ基を表す。）を、濃硫酸の存在下で、ジクロロエタンに懸濁させたエチレングリコールモノメチルエーテルと反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶はＣＯＯＨ基を表す。（iv）式１３の化合物（但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶ はＣＯＯＨ基を表す。）をピロリジンと反応し、反応混合物を還流温度に加熱し、式１３の化合物を得ること、及び但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶はＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂）₄を表す。（ｖ）式１３の化合物（但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶ はＣＯ−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅを表す。）を、テトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジドと−７０℃で反応し、次いでヨウ化メチルを加え、式１の化合物を得ること、但し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈであり、Ｒ⁶はＣＯ−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅを表し、Ｒはメチル基を表す。を具備する方法。