FR2482956A1

FR2482956A1 - Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2482956A1
Application number: FR8011405A
Authority: FR
Inventors: Gerard Leclerc; Jean Schwartz; Camille Georges Wermuth
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1980-05-22
Filing date: 1980-05-22
Publication date: 1981-11-27
Also published as: FR2482956B1

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES COMPOSES DE FORMULE I : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : N0, 1, 2, 3 OU E; R REPRESENTE UN GROUPE CYCLOALKYLE EN C OU C OU UN GROUPE PHENYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR UN GROUPE ALKYLE EN C-C OU UN GROUPE HYDROXY; R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE EN C-C; R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE EN C-C, UN GROUPE CYCLOALKYLE EN C OU C OU UN GROUPE PHENYLALKYLE EN C-C EVENTUELLEMENT SUBSTITUE DANS LA PARTIE PHENYLE PAR UN OU PLUSIEURS GROUPES HYDROXY OU ALCOXY EN C-C; AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION AVEC DES ACIDES PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. CES COMPOSES SONT UTILISABLES EN THERAPEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES CARDIOVASCULAIRES.

Description

La presente invention concerne des cyclohexyl alkyl amines, leurs procédés de préparation et leur ap plication en thérapeutique1 notamment dans le domaine cardiovasculaire.

L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule I.

dans laquelle :
n = O, 1, 2, 3 ou 4
R1 représente un groupe oycloalkyle en C5 ou C6 ou un groupe phényle éventuellement substituts par un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe hydroxy
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4
R représente un groupe alkyle en C1-C6, un grou
@ @@@@@@ @@@@@@@1 @@6, @@ @@@@ pe cycloalkyle en C5 ou C6 ou un groupe phénylalkyle (en
C@-C@) éventuellement substitué dans la nartie n@énvle @a
C1-C6) éventuellement substitué dans la partie phényle par un ou plusieurs groupes hydroxy ou alcoxy en C1-C4,
ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

Les sels d'addition peuvent être ceux formés avec par exemple les acides chlorhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, maléique, formique, acétique,succinique, lactique, citrique, tartrique, glutamique, malique et analogues.

Etant donné que certains composés de formule I présentent un carbone asymétrique, la présenteinvention englobe aussi bien les racémates que les antipodes optiques.

Un groupe préféré de composés de formule I est constitué par les composés dans lesquels R1 est un groupe phényle éventuellement substitué.

Les composés de formule I peuvent être préparés par toutes les voies usuelles de synthèse d'amines aliphatiques.

Toutefois, on prépare avantageusement les composés de formule I par réduction.

a) d'une imine répondant à l'une des formules suivantes

dans laquelle R1 et R ont les significations données pour la formule I et n = 1, 2, 3 ou 4

dans laquelle R1 et R3 ont les significations données pour la formule I.

dans laquelle R1 a la signification donnée pour la formule
I et R'3 représente le radical bivalent correspondant au radical univalent R3,
ou
b) d'un amide répondant à ltune des formules sui vante

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données pour la formule I et n = 1, 2, 3 ou 4

dans laquelle R1, R3 et n ont les significations données pour la formule I et R4 représente un groupe alkyle en C1-C3

dans laquelle R1, R2 et n ont les significations données pour la formule I et R5 représente un groupe alkyle en
C1-C5 ou phényl alkyle (en C-G5) cette réduction étant éventuellement suivie dtune alkylation lorsque l'amine obtenue est une amine secondaire (R2=H) et/ou d'une salification de l'amine.

La réduction des imines de formules II, III et in peut être effectuée de manière classique par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le palladium dans un solvant tel que le méthanol.

La réduction des amides de formules V, VI et VII peut entre effectuée de manière classique par le complexe borane-diméthylsulfure ou l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne.

Pour préparer les composés de formule I dépourvus de noyau aromatique, on peut également effectuer une hydrogénation de composés aromatiques de formule

dans laquelle R1, R2 et R3 et n ont les significations données pour la formule I.

Cette hydrogénation peut être effectuée de manière classique en présence d'un catalyseur tel que le rhodium dans un solvant tel que le méthanol.

Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I.

EXEMPLE 1 N-cyclohexyl dicyclohexylméthylamine (chlorhydrate)
A 4,3 g de dicyclohexylcétone et 6,55 g de cyclohexylamine dans 12 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, en opérant sous atmosphère d'argon, 1,22 ml de tétrachlorure de titane dissous dans 15-ml d'hexane sec.

Après 30 mn à température ambiante, on parfait la réaction en portant le mélange à reflux pendant 1 h. 30, puis on laisse reposer pendant 12 heures. L'oxyde de titane forme est filtré et lavé à l'éther. Par évaporation du filtrat on obtient une huile incolore que l'on reprend dans 80 ml de méthanol auquel on ajoute 0,43 g de palladium sur charbon à 10 fois On réduit sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 48 heures. Par filtration sur celite et évaporation, on recueille un liquide huileux clair que iton purifie par formation d'un chlorhydrate. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (9:1), on recueille 2,6 g de chlorhydrate de N-cyclohexyl dicyclohexylméthylamine sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 2480C.

EXEMPLE 2
N-cyclohexyl cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine (nitrate)
A une suspension de 5,07 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 130 ml d'éther anhydre, on ajoute 17,3 g de chlorure d'aluminium dans 200 ml d'éther anhydre. On ajoute par un goutte à goutte rapide 26 g d' < -cyclohexyl- phénylacétonitrile dans 250 ml d'éther anhydre.

Après 45 minutes d'agitation, on ajoute avec pré- caution 250 ml d'eau distillée, 300 ml d'éther et 180 ml d'acide sulfurique 6N. On décante, lave la phase aqueuse à l'éther, alcalinise et extrait l'amine formée avec quatre portions successives d'éther. Par distillation, on obtient 22 g d'amine (135-1400/2 mm Hg).

Dans un autoclave, on introduit 9,1 g de l'amine précédente dans 125 ml de méthanol, 4,4 g de cyclohexanone et 0,4 g de palladium à 10 % sur charbon. On agite pendant 12 heures sous une pression de 10 bars d'hydrogène. On filtre et évapore à sec. La N-cyclohexylcyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine est transforméeen nitrate qui présente un point de fusion de 155 0C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

EXEMPLE 3
N-cyclohexyl dicyclohexyl-2,2 éthylamine (maléate)
Dans un autoclave, on introduit 6,4 g-de N-cyclo hexylcyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine dans 100 ml de méthanol, 0,44 g de rhodium à 5 % sur alumine et 0,4 ml d'eau.

On agite pendant 4 jours à 60 C, sous 50 bars de pression d'hydrogène. On filtre le catalyseur, évapore lesolvant et purifie I tamine obtenue par passage sur une colonne de silice (éluant : hexane-diéthylamine, 98:2),
On recueille 2,9 g de-base dont on fait le maléate. Après recristallisation dans un mélange acétonitrile-méthanol, on recueille 2 g de maléate de N-cyclohexyl dicyclohexyl2,2 éthylamine sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 2220C.

EXEMPIE 4
N-cyclopentyl cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine (nitrate)
On opèré comme dans l'exemple 2, mais en utilisant la cyclopentanone au lieu de la cyclohexanone. la base obtenue est salifiée par de l'acide nitrique. Les cristaux blancs de nitrate-de N-cyclopentyl cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle.

Ils ont un point de fusion de 155 C.

EXEMPLE 5 N-tertiobutyl cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine (chlorhydrate)
On mélange 35,5 g d'acideb -cyclohexylphénylacé- tique et 24,5 g de chlorure de thionyle. On porte à 700C pendant trois heures et évapore l'excès de chlorure de thionyle. On recueille 38 g de chlorure d'acide que l'on dissout dans 50 ml de benzène; on ajoute ensuite 12 g de tert-butylamine et 16 g de triéthylamine en solution dans 30 ml de benzène. L'amide précipite. On agite pendant une heure, évapore le benzène sous pression réduite et filtre le précipité obtenu. On le lave avec trois fois 50 ml d'eau, le sèche et recueille 37,5 g d'amide.

On dissout cet amide dans un minimum de tétrahydrofuranne anhydre, puis on ajoute sous atmosphère d'argon 16,5 ml du complexe borane-diméthylsulfure dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On porte à reflux pendant 48 heures en restant sous argon.

On évapore les solvants sous pression réduite et recueille 12 g de base. Le chlorhydrate de la N-tértiobutylcyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol et possède un point de fusion de 252 C.

EXEMPLE 6 N-(α -méthyl ss-phényléthyl) cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine (maléate)
On procède comme dans l'exemple 5, mais en utilisant l'α -méthylphényléthylamine à la place de la tertbutylamine.

Le maléate de la N-( -méthyl ss-phényléthyl) cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine obtenu avec un rendement de 38 % par rapport à l'acide α -cyclohexylphénylacétique de départ possède un point de fusion de 1720C.

EXEMPLE 7 N-( -méthyl γ -phénylpropyl) cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine (maléate)
On procède comme dans l'exemple 5, mais en utilisant l'α -méthylphénylpropylanine. -Le maléate de la N (α-méthylγ -phénylpropyl) cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine obtenu avec un rendement de 46 % par rapport à l'a cideα -cyclohexylphényl acétique de départ possède un point de fusion de 16900.

EXEMPLE 8 N[α-méthyl ss-(p-méthoxyphényl) éthyl] cyclohexyl-2 phényl2 éthylamine (maléate)
Le chlorure de l'acideα -cyclohexylphéhyl acétique est traité par de 1 -méthyl p-méthoxyphénylamine, comme dans l'exemple 5. L'amide obtenu (68 %) est réduit par le complexe borane-diméthylsulfure. L'amine brute obtenue est purifiée par passage sur une colonne de silice que l'on élue au chloroforme. On obtient ainsi avec un rendement de 60 ss la N-/ α -méthyl p-(p-méthoxyphényl)-éthyv cyclo- hexyl-2 phényl-2 éthylamine qui est purifiée sous forme de maléate. Son point de fusion est de 1510C.

EXEMPLE 9 N[α-méthyl ss-(p-hydroxyphényl) éthyl] cyclohexyl-2 phényl2 éthylamine (nitrate)
On porte à reflux pendant trois heures une solution de N-/ -méthyl I3-(P-méthoxyphényl) éthyl] cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine obtenue à l'exemple 8 dans 60 ml d'acide bromhydrique à 48 % et 60 ml d'acide acétique. On évapore à sec, filtre le bromhydrate formé (38 %), le reprend dans le bicarbonate de potassium. On extrait à l'éther et sèche sur sulfate de magnésium. Par évaporation, on obtient une huile que l'on purifie par l'intermédiaire de son nitrate. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, le nitrate de méthyl p-(p-hydroxyphényl)-éthyl7 cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine possède un point de fusion de 1600C.

EXEMPLE 10
N-cyclohexyl dicyclohexyl-3,3 propylamine (chlorhydrate)
On dissout 9,5 g d'acide diphényl-3,3 propionique dans 100 ml de méthanol. On agite cette solution à 60 C sous une pression d'hydrogène de 50 bars avec 1 g de rhodium à 5 % sur alumine.

Après 24 heures, on filtre sur célite, évapore le méthanol et recueille 9,3 g d'acide que l'on recristallise dans un minimum de méthanol pour obtenir 8,4 g de cristaux blancs.

Le chlorure de cet acide est obtenu comme dans l'exemple 5 avec un rendement de 90 %, par action du chlorure de thionyle. On le traite par un équivalent de cyclo hexylamine dans le benzène et l'on réduit l'amide ainsi obtenu par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne comme dans l'exemple 2.

En faisant barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution éthérée de l'amine, on recueille 9,2 g de cristaux. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient 6,1 g de chlorhydrate de N-cyclohexyl dicyclohexyl-3,3 propylamine sous forme de cristaux blancs, ayant un point de fusion de 1900C.

EXEMPLE il
N-cyclohexyl N-méthyl dicyclohexyl-3,3 propylamine (maléate)
On chauffe à 100 C pendant douze heures, sous agitation magnétique, une solution de 3 g de N-cyclohexyl dicyclohexyl-3,3 propylamine obtenue à l'exemple 10, 2,07 g d'acide formique et 2 ml de formol. On verse dans 50 ml de soude à 10 % sature la solution avec du carbonate de potassium et extrait trois fois à l'éther. On recueille 2,7 g de base dont on fait le maléate. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le maléate de la N-cyclohexyl N-méthyl dicyclohexyl-3,3 propylamine a un point de fusion de 1440C.

EXEMPLE 12 N-(α -méthyl -phényléthyl) dicyclohexyl-3,3 propylamine (maléate)
En opérant comme dans l'exemple 10, mais en utilisant l'α -méthylphényléthylamine à la place de la cyclohexylamine, on prépare l'amide correspondant que l'on réduit par le complexe borane-diméthylsulfure comme dans l'exemple 5. Le maléate de la N-(α -méthyl -phényléthyl) dicyclohexyl-3,3 propylamine est obtenu avec un rendement de 63 % au départ de l'amide correspondant. Après recristallisation dans un mélange isopropanol-méthanol, il possède un point de fusion de 221 C.

EXEMPLE 13 N-(α -méthyl γ -phénylpropyl) dicyclohexyl-3,3 propylamine (maléate)
En suivant le même procédé que celui décrit dans l'exemple 10, mais au départ d d' < rC -méthylphénylpropylamine, on prépare l'amide de l'acide dicyclohexyl-3,3 propionique que l'on réduit comme il est décrit dans l'exemple 5. Le maléate de la N-(α -méthyl γ-phénylpropyl) dicyclohexyl3,3 propylamine recristallisé dans un mélange acétonitrileméthanol se présente sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 20200.

EXEMPLE 14
N-[ss-(diméthoxy-3,4 phényl) éthyl] dicyclohexyl-3,3 propylamine (maléate)
On procède comme dans l'exemple 10-en utilisant l'homovératrylamine, puis en réduisant l'amide obtenu par le complexe borane-diméthylsulfure comme il est décrit dans l'exemple 5. Le maléate de la N-[ss-(diméthoxy-3,4 phényl)éthyl] dicyelohexyl-3,3 propylamine obtenu avec un rendement de 51 % par rapport à acide dicyclohexyl-3,3 propionique de départ se présente sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 16800.

EXEMPIE 15
N-cyclohexyl cyclohexyl-2 p-hydroxyphényl)-2 éthylamine (chlorhydrate)
A une solution agitée et refroidie à OOC de 146 ml d'acide sulfurique concentré contenant 87,3 g d'acide α-cyclohexylphénylacétique, on ajoute lentement (une goutte toutes les 15 secondes) 13 ml d'acide nitrique concentré en maintenant la température entre 0-10 C. Une heure après l'addition, on verse le mélange sur 1 kg de glace pilée en agitant vigoureusement. On filtre, lave plusieurs fois à l'eau le précipité formé. Le solide obtenu se présente sous la forme de cristaux jaune clair que l'on recristallise dans un mélange de cyclohexane-tétrachlorure de carbone (95:5). Le rendement de la nitration est de 55 %.

Ce dérive est réduit eatalytiquement en presence d'oxyde de platine sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 12 heures.

On dissout 21 g du dérivé aminé obtenu dans un mé- lange de 27 ml d'eau et 19,8 ml d'acide sulfurique concentré. Au mélange refroidi à O"C, on ajoute 54 g de glace pilée, puis goutte à goutte 6,7 g de nitrite de sodium dans 16 ml d'eau. Après addition complète, on agite encore une heure le mélange entre 0 et +5 0C. Le sel de diazonium est alors versé doucement dans un mélange de 81 ml d'eau et 9 ml d'acide sulfurique, porté à ébullition. On main tient l'ébullition pendant 15 mn, puis on laisse revenir à température ambiante. On décante l'eau et dissout le résidu brun dans une solution de carbonate de potassium.

On décolore sur charbon actif, refroidit au bain de glace et acidifie jusqu'à pH 1. Le produit collant formé est repris dans l'éther et séché sur sulfate de magnésium.

Par évaporation de l'éther et trituration avec 50 ml de tétrachlorure de carbonate, on obtient 11 g de cristaux que l'on recristallise dans un mélange de tétrachlorure de carbone et d'oxyde d'isopropyle. I1 se forme 7,5 g de phénol jaune clair, pur en chromatographie sur couche mince.

On porte à reflux pendant 12 heures une solution de 12,5 g du phénol précédent dans 35 ml de méthanol contenant 0,6 ml d'acide sulfurique concentré. Au mélange refroidi, on ajoute une solution de bicarbonate de sodium.

On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous pression réduite.

L'ester méthylique est purifié par passage sur une colonne de silice que l'on élue par un mélange hexaneacétate d'éthyle contenant des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Le mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) fournit 12,5 g d'un liquide visqueux de couleur ambre que l'on soumet à la benzylation.

On chauffe à reflux pendant 12 heures 12,4 g du eomposé précédent mis en solution dans 50 ml d'éthanol à 950 contenant 8,6 g de carbonate de potassium, 6,3 mi de chlorure de benzyle et Q,7 d'iodure de sodium. On verse le mélange dans 500 mi d'eau, acidifie et extrait avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavee avec 100 ml d'eau salée, puis séchée sur sulfate de magnésium. Par évaporation, on recueille 15,5 g d'une huile jaune clair que l'on chromatographie sur une colonne de 300 g de silice. Le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95:5) élue 13,3 g d'une huile presque incolore qui cristallise lentement.

L'ester précédent est saponifié par chauffage dans une solution de 150 ml de soude à 10 % et 150 ml d'éthanol.

Après 2 heures de reflux, l'alcool est évaporé, la phase aqueuse acidifiée, puis extraite par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle.

Après séchage de la phase organique et évaporation, on recueille 10,4 g d'acide.

A cet acide, on ajoute 2,4 ml de chlorure de thionyle, puis 40 ml de benzène et on chauffe à 700C pendant une heure. On évapore les solvants et recueille 10,6 g de chlorure d'acide.

Ce chlorure d'acide est transformé en amide sous l'action de la cyclohexylamine, puis réduit, avec un rendement de 90 % > par le complexe borane-diméthylsulfure comme il est décrit dans l'exemple 5. L'amine obtenue est traitée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans le méthanol et le chlorhydrate obtenu est débenzylé par réduction catalytique. Après quatre jours d'agitation sous pression atmosphérique dthydrogène, la quantité théorique d'hydrogène est absorbée. On filtre sur célite. Par évaporation du méthanol, on recueille 6,8 g de poudre blanche légère. Celle-ci est recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle-méthanol (9:1), et fournit 5,9 g de cristaux blancs et denses de chlorhydrate de N-cyclohexylcyclohexyl-2-(p-hydroxyphényl)-2 éthylamine ayant un point de fusion de 2450C.

EXEMPLE 16 N- ( -méthyl phényléthyl) cyclohexyl-2 (p-hydroxyphényl) -2 éthylamine (maléate)
On opère comme à l'exemple 15, mais en remplaçant la cyclohexylamine par 1't -méthylphényléthylamine. L'amine obtenue est salifiée par de l'acide maléique, puis recristallisé dans l'acétonitrile. Elle possède un point de fusion de 159"C.

EXEMPLE 17
N-cyclohexyl nyclohexyl-2 (p-méthyl phényl)-2 éthylamine (maléate)
A une solution de 41,6 g de p-tolylacétonitrile dans 200 ml de toluène anhydre on ajoute par portions, 16 g d'hydrure de sodium à 50 % en suspension dans l'huile.

On chauffe légèrement jusqu "à ce que le dégagement d'hydrogène cesse, puis on ajoute assez rapidement 51,7 g de bromure de cyclohexyle. La réaction devient violente avec reflux du toluène et prise en masse. Après refroidissement à l'aide d'un bain de glace, on additionne doucement de l'eau, on lave la phase organique avec de l'eau, sèche sur sulfate de magnésium.

Le produit obtenu par évaporation du toluène est purifié par passage sur colonne de silice. Le mélange hexane-acétate d'éthyle (95:5) élue 34,8 g de cyclohexyl2 tolylacétonitrile.

Ce nitrile est porté à reflux pendant 48 heures avec 200 ml d'acide bromhydrique à 48 %.

On refroidit et filtre l'acide obtenu. On le redissout dans 600 ml de soude à 10 % contenant du charbon actif, on filtre et acidifie avec de l'acide chlorhydrique. on extrait avec du chlorure de méthylène. Par évaporation sous pression réduite, on recueille 34 g d'acide cyclohexyl-2 tolylacétique,
On agite à 500C pendant trois heures 16,2 g d'acide précédent et 5,6 ml de chlorure de thionyle. On évapore l'excès de chlorure de thionyle et recueille 18 g de chlorure d'acide que lton transforme en cyclohexylamide de l'acide cyclohexyl-2 tolylacétique avec un rendement de 87 %. L'amide est réduit par le complexe borane-diméthylsulfure comme il est décrit dans l'exemple 5. L'amine obtenue est transformée en maléate de N-cyclohexylcyclohexyl-2 (p-méthylphényl)-2 éthylamine qui présente un point de fusion de 191 C.

EXEMPLE 18
N-cyclohexyl dicyclohexyl-4,4 4 butylamine (chlorhydrate)
A une solution refroidie à OOC, due ;,57 g du chlorure de l'acide dicyclohexyl-3,3 propionique dans 25 ml d'éther anhydre, on ajoute une solution de 1 g de diazométhane dans 50 ml d'éther.

Après 12 heures de repos, on évapore l'éther sous pression réduite et recueille 2,6 g de résidu jaune de dicyclohexyl-3,3 propionyldiazométhane que l'on recristallise dans l'éther de pétrole.

A une solution chaude de 1,1 g de diazocétone dans 6,75 ml de dioxanne,on ajoute simultanément une solution de 2,08 g de cyclohexylamine dans 4 ml de dioxane et 0,4 ml de nitrate d'argent à 10 % dans l'eau. On chauffe à reflux pendant 3/4 heure et filtre la solution sur célite.

On recueille 0,8 g d'amide par évaporation des solvants sous pression réduite. Cet amide est réduit en amine correspondante par action de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne comme il est décrit dans l'exemple 2. On transforme cette amine en chlorhydrate avec de l'acétate d'éthyle saturé d'acide chlorhydrique pour obtenir des cristaux blancs de chlorhydrate de N-cyclohexyl dicyclohexyl-4,4 butylamine ayant un point de fusion de 1880C.

EXEMPLE 19
N-cyclohexyl dicyclohexyl-5,5 pentylamine (maléate)
La réduction de 45 g d'acide diphénylpropionique par le complexe borane-diméthylsulfure, comme il est décrit dans l'exemple 5 > conduit à 43 g de diphényl-3,3 propanol.

On porte cet alcool à reflux dans 34Q ml acide bromhydrique 48 % pendant 24 heures. Le dérivé bromé obtenu est purifié par passage sur une colonne de silice, avec de l'hexane comme éluant (rendement 83 ) puis ajouté goutte à goutte à une solution préalablement préparée de 88 ml de butanol dans lequel on a dissous 4 g de sodium et 27,7 g de malonate d'éthyle.

Après trois heures de reflux, on refroidit le mélange, ajoute une solution de 25,8 g de potasse dans 25,8 ml d'eau et porte à reflux pendant deux jours.

On évapore le butanol sous vide de la trompe à eau. On reprend le résidu avec de l'eau et évapore à nouveau. On répète cette dernière opération deux à trois fois afin d'éliminer totalement le butanol.

On acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique 6N. On extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle, sèche les phases réunies sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec sous pression réduite. Le diacide ainsi obtenu est chauffé progressivement à 2000C.

Lorsque le dégagement de gaz carbonique est terminé, on refroidit l'huile obtenue qui cristallise par trituration avec de l'éther de pétrole. On obtient 25,4 g d'acide diphényl-5,5 pentanoique.

L'action du chlorure de thionyle sur cet acide conduit au chlorure d'acide correspondant qui est transformé en amide sous l'action de la cyclohexylamine, puis réduit en amine correspondante comme il est décrit dans l'exemple 5.

La réduction catalytique des cycles aromatiques est effectuée comme dans I'exemple 3.

La N-cyclohexyl dicyclohexyl-5,5 pentylamine est purifiée sous forme de son maléate et présente un point de fusion de 2090C.

Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment dans le domaine cardiovasculaire. Ainsi, ils augmentent le débit coronaire sans modifier le travail cardiaque.

De plus, ils sont à la fois alpha-lytiques et antagonistes du calcium. Ils présentent en outre une toxicité qui ntap- parait qu'à des doses très supérieures aux doses pharmacologiquement actives, ce qui permet leur utilisation en thérapeutique.

On trouvera ci-dessous des résultats des études pharmacologiques et toxicologiques qui mettent en évidence ces propriétés.

I - TOXICITE AIGUE
Les doses létales 50 (DL50) ont été déterminées chez des souris mâles Swiss de 20 g environ, à jeun. les traitements sont administrés soit en injection dans la veine de la queue, soit par sonde oesophagienne sous un volume de 0,20 ml/20 g.

Les DL50 sont calculées selon C. MIEi;ER et M.L.

TAINTER (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57 pp. 261-264 (1944).

On trouvera les résultats dans le tableau ciaprès.

II - AUGMENTATION DU DEBIT CORONAIRE MOYEN
La mesure du débit coronaire est effectuée chez des chies de l'un et l'autre sexe, pesant de 15 à 25 kg, à jean depuis la veille. Les animaux sont anesthésiés, intubés et placés sous respiration assistée. Les produits sont injectés dans la veine fémorale à la dose de 3 mg/kg.

Le débit coronaire exprimé en ml/mn est suivi durant une heure à l'aide d'un débimètre électromagnétique et d'un capteur électromagnétique placé sur l'artère interventriculaire antérieure du chien.

Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation par rapport à la valeur témoin au temps zéro.

Les différentes valeurs sont indiquées dans le tableau ci-après.

III - ACTIVITE ALP-LTIQUE
L'activité alpha-lytique des produits étudias visà-vis de la contraction induite par la norépinéphrine a été mesurée in vitro sur l'aorte thoracique descendante du rat d'après la technique de LIEBAU, DISTLER et WOLFF (Klin. Wschr. 44 pp. 322-326 (1966).

L'activité alpha-lytique de ces molécules est quantifiée par détermination de la p A2 qui est le cologarithme de la concentration dtinhibiteur pour laquelle il faut doubler la concentration d'agoniste pour avoir le même effet. ARUNLAKSHANA et SCHILD (Brit. F. Pharmacol. 14 pp. 48-58 (1959), et SCHILD (Pharmacol. Rev. 9 pp. 242-246 (1957).

IV - ACTIVITE ANTAGONISTE DU CALCIUM
L'action antagoniste des produits étudiés vis-àvis du calcium est mesurée in vitro sur la coronaire dépolarisée de porc gé de six mois, selon la technique de
GODFRAIND et KABA - Brit. J. Pharmacol. 36 pp. 549-560 (1969).

Des doses croissantes et cumulatives de CaCl2 contractent la coronaire dépolarisée jusqu a un maximum.

L'action contractante du CaC12 s'apprécie par une courbe dose-action qui sera déplacée par l'emploi d'un produit antagoniste du calcium.

Les résultats sont exprimés sous forme de pA2 (cologarithme de la concentration d'inhibiteur pour laquelle il faut doubler la concentration d'agoniste pour avoir le même effet) et dans le cas où l'inhibition n'est pas compétitive sous forme de pAH (cologarithme de le concentration molaire d'inhibitéur qui inhibe de 50 % l'effet maximal de l'agoniste).

Les différentes valeurs de la pA2 et de la pAH sont données dans le tableau ci-après.

Augmentation <SEP> du <SEP> Activité <SEP> Activité <SEP> antagoniste
<tb> Toxicité <SEP> aiguë <SEP> souris <SEP> débit <SEP> coronaire <SEP> alpha-lytique <SEP> du <SEP> Ca. <SEP> (coronaire
<tb> Ex.
<tb> I.V. <SEP> P.O.<SEP> après <SEP> 3 <SEP> mg/kg <SEP> (aorte <SEP> de <SEP> rat) <SEP> de <SEP> porc)
<tb> N <SEP> I.V.
<tb> mg/kg <SEP> % <SEP> pA2 <SEP> pA2 <SEP> pAH
<tb> 1 <SEP> 28,2 <SEP> 630 <SEP> + <SEP> 194 <SEP> 6,2 <SEP> 5,45
<tb> 2 <SEP> 31,5 <SEP> 915 <SEP> + <SEP> 62 <SEP> 7,9 <SEP> 4,6
<tb> 3 <SEP> > <SEP> 12,3 <SEP> 2,000 <SEP> + <SEP> 84,5 <SEP> 7,3 <SEP> 4
<tb> 5 <SEP> 35,5 <SEP> - <SEP> + <SEP> 104,5 <SEP> 7,2 <SEP> < <SEP> 4,5
<tb> 6 <SEP> 25,1 <SEP> 2,340 <SEP> + <SEP> 157 <SEP> 6,9 <SEP> 6,2
<tb> 7 <SEP> 18,45 <SEP> > <SEP> 2.000 <SEP> + <SEP> 71,5 <SEP> 7,6 <SEP> 6,1
<tb> 8 <SEP> 18,3 <SEP> > <SEP> 2.000 <SEP> + <SEP> 100,5 <SEP> pAH <SEP> = <SEP> 5,12 <SEP> 5,1
<tb> 9 <SEP> 30,2 <SEP> > <SEP> 2.000 <SEP> + <SEP> 107 <SEP> 6,4 <SEP> 3,10-6 <SEP> M/1 <SEP> > 3,10-6 <SEP> M/1
<tb> 6,2 <SEP> 4,8
<tb> 10 <SEP> 18,7 <SEP> 1,150 <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 73,5 <SEP> 7,3 <SEP> 4,85
<tb> 2 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 130
<tb> 11 <SEP> 24,1 <SEP> > <SEP> 2,000 <SEP> + <SEP> 67 <SEP> 6,1 <SEP> 4,85
<tb> 15 <SEP> 48,3 <SEP> 2,647 <SEP> + <SEP> 133,5 <SEP> 7,1 <SEP> 4,5
<tb> 16 <SEP> 10,6 <SEP> > <SEP> 2,000 <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 81 <SEP> 6,1 <SEP> 5,6
<tb> 17 <SEP> 50,0 <SEP> 1,209 <SEP> + <SEP> 68 <SEP> 6,55 <SEP> 6,0
<tb> 18 <SEP> 25,6 <SEP> - <SEP> + <SEP> 95,5 <SEP> 6,05 <SEP> 4,65
<tb>

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement des troubles cardiovasculaires, notamment pour augmenter le débit de sang parvenant au myocarde.

Ils peuvent être administrés à l'homme par voie orale, rectale, parentérale ou topique, notamment en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable sous forme de comprimés, dragées, gélules ou toute autre forme pour la voie orale, sous forme de suppositoires, pommades ou toutes préparations pour la voie injectable.

La posologie en médecine humaine peut être de 50 à 500 mg/jour pour la voie orale.

Claims

REVENDICATION5

ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

R3 représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C5 ou C6 ou un groupe phénylalkyle (en C1-C6) éventuellement substitué dans la partie phényle par un ou plusieurs groupes hydroxy ou alcoxy en C1-C4,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4

R1 représente un groupe cycloalkyle- en C5 ou C6 ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe hydroxy

n = O, 1, 2, 3 ou 4

dans laquelle

1. Composés de formule I
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un groupe phényle éventuellement substitué.
3. La N-(i-méthyl -phényl éthyl) cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
4. Procédé de préparation de composés de formule

I tels que définis à la revendication 1 et dans lesquels n = 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on réduit une imine répondant à la formule

dans laquelle R1 et R 3 ont les significations données pour la formule I et n = 1, 2, 3 ou 4, cette réduction étant éventuellement suivie d'une alkylation et/ou d'une salification de l'amine.
5. Procédé de préparation de composés de formule

I tels que définis à la revendication 1 et dans lesquels n = 0, caractérisé en ce que l'on réduit une imine répondant à la formule

dans laquelle R1 et R3 ont les significations données pour la formule I, cette réduction étant éventuellement suivie d'une alkylation et/ou d'une salification de l'amine.
6. Procédé de préparation de composés de formule

I tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit une imine répondant à la formule

dans laquelle R1 et n ont les significations données pour la formule I et R' représente le radical bivalent corres

3 pondant au radical univalent R3, cette réduction étant éventuellement suivie d'une alkylation et/9u d'une salification de l'amine.
7. Procédé de préparation de composés de formule

I tels que définis à la revendication 1, dans lesquels n = 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on réduit un amide répondant à la formule

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données pour la formule I et n = 1, 2, 3 ou 4J cette réduction étant éventuellement suivie d'une alkylation lorsque lamine obtenue est une amine secondaire (R2 = H) et/ou d'une salification de l'amine.
8. Procédé de préparation de composés de formule

I tels que définis à la revendication 1 et dans lesquels

R2 est un groupe alkyle, -caractérisé en ce que l'on réduit un amide répondant à la formule

dans laquelle R1, R3 et n ont les significations données pour la formule I et R4 représente un groupe alkyle en

C1-C3, cette réduction étant éventuellement suivie d'une salification de l'amine.
9. Procédé de préparation de composés de formule

I tels que définis à la revendication 1 et dans lesquels

R3 est un groupe alkyle ou phénylalkyle, caractérisé en ce que l'on réduit un amide répondant à la formule

dans laquelle R1, R2 et n ont les significations données pour la formule I et R5 représente un groupe alkyle en

C1-C5 ou phénylalkyle (en C1-C5), cette réduction étant éventuellement suivie d'une alkylation lorsque l'amine obtenue est une amine secondaire (R2 = H) et/ou d'une salification de l'amine.
10. Médicament caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.