JPS63185946A - ３―アリールオキシ―３位置換プロパンアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な３−アリールオキシー３−置換プロパン
アミン類、及びそれらを用いてセロトニンおよび／ルエ
ピネフイリンの取り込みを阻害する方法に関するもので
ある。

従来技術 過去１０年間の間にモノアミンの取り込みと種々の疾病
および健康状態との間の相関関係が評価され、研究され
てきた。例えばフルオキセチン（ｄｌ−Ｎ−メチル−ｒ
−Ｃ４−（トリフルオロンチル）７エ／キシ〕ベンゼン
プロパンアミン）の塩酸塩は選択的かつ特異的なセロト
ニン（５−ヒドロキシ）　ＩＪブタミン）の取り込み阻
害剤であり、現在、うつ病、不安症、食欲不振およびそ
の他の疾病の治療における臨床的評価がなされている。

同様蚤こ、トモキセチン塩酸塩（（−）−Ｎ−メチル−
γ−（２−メチルフェノキシ）ベンゼンプロパンアミン
塩酸塩）は選択的かつ特異的な／ルエピネフリン取り込
み阻害剤であり、その抗うつ病活性に対して臨床的研究
がなされている。これらの化合物は、アメリカ合衆国特
許第４，０１８，８９５号、４．１９４，００９号およ
び４，３１４，０８１号にしばしば、強力ではあるが、
特定の１種のモノアミン阻害剤に対して選択的な取り込
み遮断剤であると教示されている。

本発明はセロトニンおよび／ルエピネフリン両者に対し
て強力な吸収阻害剤である新規な３−アリールオキシ−
３−置換プロパンアミン類を提供するものである。

本発明は式： ％式％ 〔式中、ＲはＣ５−０７シクロアルキル、チェニル、ハ
ロチェニル、（Ｃ１−０４アルキル）チェニル、フラニ
ル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ａｒは式、 螺 Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素又はメチルであり、
各Ｒ４は独立してハロゲン、Ｃ，−Ｃ４アルキルまたは
Ｃ１−０３アルコキシまたはトリフルオロメチルであり
、各Ｒ５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまた
はトリフルオロメチルであり、ｍは０．１または２であ
り、ｎｃ′ｉｏまたは１である〕で示される化合物およ
びその医薬的に許容し得る酸付加塩を提供するものであ
る。

本発明はまた、上記の式で示される化合物および医薬的
に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤から成る医薬製
剤を提供するものである。

また本発明は、セロトニン−およびノルエピネフリンの
取り込みを選択的に阻害する方法、並びに、哺乳動物に
おけるセロトニンおよびノルエピネフリンの神経伝達減
少に関係する種々の疾患（肥満症、うつ病、アルコール
中毒、痛み、記憶喪失、不安症、喫煙など）を治療する
方法を提供するものである。

前記の式中において、Ｃ１−０４アルキルとは１〜４個
の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を表
す。典型的なＣ，−Ｃ４アルキル基としては、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、５ｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルがある。

Ｃ１−０３アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシまたはインプロポキシを表す。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、沃素を表わす。

Ａｒがナフタレニルである場合、Ａｒは１−ナフタレニ
ルまたは２−ナフタレニルのいずれでもよい。

Ｒ１がチェニルである場合、２−チエニルまたは３−チ
エニルのいずれでもよ＜、Ｒ１がフラニルである場合、
２−フラニルまたは３−フラニルのいずれでもよ＜、Ｒ
１がピリジルである場合、２−ピリジル、３−ピリジル
、または４−ピリジルのいずれでもよ＜、Ｒ１がチアゾ
リルである場合、２−チアゾリル、４−チアゾリル、ま
たは５−チアゾリルのいずれでもよい。

（ｃｌ−ｃ４アルキル）チェニルは、Ｃ１−０４アルキ
ル置換基でモノ置換されたチェニル環を表す。典型的な
（Ｃ１−０４アルキル）チェニル基には、４−メチル−
２−チエニル、３−エチル−２−チエニル、２−メチル
−３−チエニル、４−７’口ピル−３−チエニル、５−
ｎ−ブチル−２−チエニル、４−メチル−３−チエニル
、３−メチル−２−チエニルなどが含まれる。

ハロチェニルとはハロゲン置換基でモノ置換されたチェ
ニル環を表す。典型的な１１０チエニル基＋（Ｇｔ、３
−クロロ−２−チエニル、４−ブロモ−３−チエニル、
２−ヨード−３−チエニル、５−ヨー１’−３−チエニ
ル、４−フルオロ−２−チエニル、２−ブロモ−３−チ
エニル、４１０ロー２−チエニルなどが含まれる。

本発明に係る化合物は全て、補乳動物におけるセロトニ
ンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害すると考え
られるが、幾つかの化合物がそのような用途に適してい
る。Ｒ１が／１０チェニル、（Ｃ１−０４アルキル）チ
ェニルであることが好ましく、特にチェニルであること
が好ましい。さらに、Ｒ２およびＲ３の一方が水素であ
り、もう一方がメチルであることが好ましい。また哨乳
類においてノルエピネフリンの取り込みを阻害するため
にはＲ２およびＲ３の両方がメチルでない化合物が好ま
しい。

本発明の他の好ましい例は本明細書中にて後に説明する
。

本発明化合物は下記の式中、ｒＣＪの印が付けられた炭
素原子で表される不斉炭素を有している。

Ｒ−ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３ Ａｒ この様に、本発明化合物は個々の立体異性体としても、
またラセミ混合体としても存在し得る。

従って、本発明化合物はｄｌ−ラセミ体のみならす、そ
れら各々の光学活性なｄ−およびｅ−異性体を含むもの
である。

前記の様に、本発明は上記の式によって定義される化合
物の医薬的に許容し得る酸付加塩を含んでいる。本発明
化合物はアミン類であるから、それらは本来塩基性であ
り、種々の無機酸および有機酸と反応して医薬的に許容
し得る酸付加塩を形成する。本発明に係る遊離のアミン
類は室温においては通常、油であるから、遊離のアミン
類を、対応する医薬的に許容し得る酸付加塩に変換し、
室温において普通の取り扱い容易な固体にすることが好
ましい。この様な塩を生成するのに普通用いられる酸は
、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸およびリン酸な
どの無機酸、並びにパラ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン
酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および
酢酸などの有機酸、および関連の無機酸および有機酸で
ある。

この様な医薬的ｆこ許容し得る塩には、硫酸塩、ピロ硫
酸塩、二値酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、リ
ン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン
酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩
、イン酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ
ル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリ
ン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブ
チン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安
息香酸塩、クロワ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、
キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、フェニル醋酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β
−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩
、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−ス
ルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩がある。医薬的ｌζ
許容し得る酸付加塩として好ましいものには、塩酸およ
び臭化水素酸の様な鉱酸を用いて得られるものがあり、
シュウ酸およびマレイン酸の様な有機酸を用いて生成し
たものが特に好ましい。

次）こ示す化合物は、本発明範囲内において予期される
化合物をさらに詳細に例示するものである。

Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（
３−チエニル）プロパンアミン　リン酸塩、 Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−−３−
（シクロヘキシル）プロパンアミン　クエン酸塩、 Ｎ訓−ジメチル−３−（４−クロロ−１−ナフタレニル
オキシ）−３−（３−フラニル）フロパンアミン塩酸塩
、 Ｎ−メチル−３−（５−メチル−２−ナフタレニルオキ
シ）−３−（２−チアゾリル）プロパンアミン　臭化水
素酸塩、 Ｎ−メチル−３−Ｃ３−＜１−リフルオロメチル）−１
−ナフタレニルオキシ〕−３−（３−メチル−２−チエ
ニル）プロパンアミン　シュウ酸塩、Ｎ−メチル−３−
（６−ヨード−１−す７タレニルオキシ）−３−（４−
ピリジル）プロパンアミン　マレイン酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−
３−（シクロヘプチル）プロパンアミンギ酸塩、 Ｎ、Ｎ　−ジメチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）
−３−（２−ピリジル）プロパンアミン、Ｎ−メチル−
３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−フラニル
）プロパンアミン　硫酸塩、Ｎ−メチル−３−（４−メ
チル−１−ナフタレニルオキシ）−３−（４−チアゾリ
ル）プロパンアミン　シュウ酸塩、 Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（
２−チエニル）プロパンアミン　塩酸塩、Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−３−（６−ヨード−２−す７タレニルオキシ）−
３−（４−ブロモ−３−チエニル）プロパンアミン　マ
ロン酸塩、 Ｎ、Ｎ　−’）メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ
）−３−（３−ピリジル）プロパンアミン　沃化水素酸
塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（４−メチル−２−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（３−フラニル）フロパンアミン　マ
レイン酸塩、 Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（
シクロヘキシル）プロパンアミン　カプリン酸塩、 Ｎ−メチル−３−（６−ｎ−プロピル−１−す７タレニ
ルオキシ）−３−（３−インプロピル−２−チエニル）
プロパンアミン　クエン酸塩、Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−
（２−メチル−１−ナフタレニルオキシ）−３−（４−
チアゾリル）プロパンアミン　リン酸−水素塩、 ３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（５−エチル−
３−チエニル）プロパンアミン　コハク酸塩、 ３４３−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（ピリジルンプロパンアミン　酢酸塩、 Ｎ−メチル−３−（６−メチル−１−ナフタレニル−３
−（４１０ロー２−チエニル）フロパンアミン　酒石酸
塩、 ３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（シクロペンチ
ル）プロパンアミン、 Ｎ−メチル−３−（４−ｎ−ブチル−１−ナフタレニル
オキシ）−３−（３−フラニル）フロパンアミン　メタ
ンスルホン酸塩、 ３−（２−クロロ−１−ナフタレニルオキシ）−３−（
５−チアゾリル）プロパンアミン　シュウ酸塩、 Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（
３−フラニル）プロパンアミン　酒石酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（フェノキシ）−３−（２−フ
ラニル）プロパンアミン　シュウ酸塩、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−３−（４−（）リフルオロメチル）フェノキシ］−
３−（シクロヘキシル）プロパンアミン　塩酸塩１ 、　Ｎ−メチル−３−（４−メチルフェノキシ）−３−
（４１０ロー２−チエニル）フロパンアミン　プロピオ
ン酸塩、 Ｎ−メチル−３−（フェノキシ）−３−（３−ピリジル
）プロパンアミン　シュウ酸塩、３−Ｃ２−クロロ−４
−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−（２−チ
エニル）プロパンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−メトキシフェノキシ）−
３−（３−ブロモ−２−チエニル）プロパンアミン　ク
エン酸塩、 Ｎ−メチル−３−（４−プロセフェ／キシ）−３−（４
−チアゾリル）プロパンアミン　マレイン酸塩、 Ｎ、Ｎ−’）メチル−３−（２−エチルフェノキシ）−
３−（５−メチル−３−チエニル）プロパンアミン１ 、Ｎ−メチル−３−（２−プロセフェ／キシ）−３−（
３−チエニル）プロパンアミン　コハク酸塩、 Ｎ−メチル−３−（２，６−シメチルフエノキシ）−３
−（３−メチル−２−チエニル）プロパンアミン　酢酸
塩、 ３−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−３−
（３−フラニル）プロパンアミン　シュウ酸塩、 Ｎ−メチル−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−３
−（シクロペンチル）プロパンアミン、３−　［４−ト
１　フルオロメチル）フェノキシ〕−３−（２−チアゾ
リル）プロパンアミン、Ｎ−メチル−３−（フェノキシ
）−３−（５−メチル−２−チエニル）プロパンアミン
　クエン酸塩、 ３−（４−メチルフェノキシ）−３−（４−ピリジル）
プロパンアミン　塩酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−５−プロセフェ
／キシ）−３−（３−チエニル）フロパンアミン、 Ｎ−メチル−３−（３−ｎ−プロピルフェノ牛シ）−３
−（２−チエニル）プロパンアミン　塩酸塩、 Ｎ−メチル−３−（フェノキシ）−３−（３−チエニル
）プロパンアミン　リン酸塩、Ｎ−メチル−３−、（４
−メトキシフェノキシ）−３−（シクロヘプチル）プロ
パンアミン　クエン酸塩、 ３−（２−クロロ７エ／キシ）−３−（５−チアゾリル
）プロパンアミン　プロピオン酸塩、３−（２−クロロ
−４−ＣＩ−１フルオロメチル）７エ／キシ）−３−（
３−チエニル）プロパンアミン　シュウ酸塩、 ３−（フェノキシ）−３−（４−メチル−２−チエニル
）プロパンアミン、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（４−エチルフェノキシ）−３
−（３−ピリジル）プロパンアミン　マレイン酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）−３−（２−ピリジル）プロパンアミン。

本発明化合物は当分野における通常の技術者に周知の手
順によって合成することができる。水酸化物中間体をア
ルカリ金属水素化物を用いて処理し、対応するアルカリ
金属塩を合成し、これを良好な脱離基を有する適切な化
合物と反応させ、対応する本発明に係る３−アリールオ
キシ−３位置換プロパンアミンを得るのが好ましい。こ
の反応は以下の反応式： 〔式中、Ｍはアルカリ金属、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡ
ｒ　は前記定義のとおりであり、ＸおよびＹの一方は水
酸基であり、もう一方はｐ−）ルエンスルホニル、メタ
ンスルホニル、トリフェニルホスフィンオキシト、ハロ
ゲンなどの良好な脱離基である。〕 で示される。Ｘが水酸基であり、Ｙがハロゲンであるこ
とが好ましい。アルカリ金属水素化物は、アニオンを生
成するのに十分な強さの他の塩基で代用してもよい。

この反応は、はぼ等モル量から、やや過剰量のアルカリ
金属水素化物とアルコールを混合することによって行わ
れ、対応するアルカリ金属塩を得る。典型的なアルカリ
金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウム
などがある。次に、この化合物を約等モル量からやや過
剰量の良好な脱離基を有する化合物と反応させる。この
反応はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの様な適切な非プ
ロトン性溶媒および類似の溶媒中にて行われる。処理を
約り５℃〜約１５０℃の温度範囲で行う場合、この反応
は実質上、約１０分後に完了する。この反応混合物を約
り５℃〜約１２５℃の温度範囲にて処理し、約３０分〜
約６時間以内で完了させるのが、より好ましい。生成物
は標準的な条件下で同様に単離し得る。通常、混合物を
水で希釈し、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホ
ルムなどの水と混合しない有機溶媒を用いて抽出する。

普通、有機溶媒の抽出液を合わせて乾燥する。次にこの
有機溶媒を蒸留し、単離した残渣を必要ならば、通常の
溶媒から結晶化させたり又はシリカゲルやアルミナの様
な固体支持体を用いたクロマトグラフィーにかけるなど
の標準的手法により、さらに精製してもよい。

Ｒ２およびＲ３の内の一方が水素であり、もう一方がメ
チルである本発明化合物は、対応するＮ、Ｎ−ジメチル
プロパンアミンを脱メチル化して合成スるのが好ましい
。フェニルクロロギ酸またはトリクロロエチルクロロギ
酸などの試薬をＮ、Ｎ　−’；メチルプロパンアミンと
反応させて対応する中間体を得、これを次に塩基中にて
加水分解して、対応するＮ−メチルプロパンアミンを得
るのが好ましい。

上記の様Ｇζ、本発明に係るラセミ体の光学活性異性体
もまた、本発明の一部である。この様な光学活性異性体
は、上記の方法によりそれら各、々の光学活性な前駆体
から合成するか、またはラセミ混合物を分割することに
より調製される。この分割は分割剤の存在下に行っても
よく、クロマトグラフィーにより行ってもよく、または
結晶化を繰り返すことにより行ってもよい。ジベンゾイ
ル−ｄ−および−ｅ−酒石酸などが特に有用な分割剤で
ある。

本発明化合物の合成において出発物質として用いられる
化合物もまた、標準的な手順で合成される。標準的なマ
ンニッヒ反応の反応条件を用い、適切なケトン、ホルム
アルデヒドおよびジメチルアミンから対応するマンニッ
ヒ塩基を合成し、次に水素化ホウ素ナトリウムなどの水
素化物還元剤を用い、標準的な還元条件下で還元するの
が好ましい。脱離基を有する類似体もまた既知の手順で
合成するかまたは、種々の有機研究所から商業的に入手
しうる。

本発明に係る医薬的に許容しつる酸付加塩は、通常、本
発明に係る３−アリールオキシ−３位置換プロパンアミ
ンを等モル量または過剰量の酸と反応させることにより
合成される。反応物を一般に、ジエチルエーテルまたは
ベンゼンの様な相互溶媒中にて混合すると、塩は普通、
約１時間〜１０日の間に溶液から析出し、濾過により分
離し得る。

以下の実施例は本発明化合物およびその合成方法をさら
に詳細に例示するものである。この実施例は本発明の範
囲をいかなる点においても制限する目的のものではなく
、そのように解釈してはならない。

実施例Ｉ　　Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（２−チエニル）フロパンアミン　シ
ュウ酸塩 Ａ、　　３−ジメチルアミ／−１−（２−チエニル）−
１−プロパＩン　塩酸塩 ２−アセチルチオフェン（６３，１、ｐ、０．５モル）
、ジメチルアミン塩酸塩（５３，０，ｐ％０．６５モル
）、パラホルムアルデヒド（１９，８ｇ、０．２２モル
）およびエタノール（８０ＩｆｌＱ）中の１２Ｎ塩酸（
１ｍＱ）の混合物を１時間半還流した。この溶液をエタ
ノール（１００ｒｎＱ）およびアセトン（５００ｍＱ）
で希釈した。この溶液を一晩冷却し、生成した固体を濾
過して集め、３−ジメチルアミ／−１−（２−チエニル
）−１−プロパンアミン（７５，０，９，７３％、無色
結晶体、ｍｐ＝１８２℃−１８４℃　）を得た。

元素分析値（ＣｇＨ＋４ＣＩＮＯ３とシテ）：理論値：
　Ｃ，４９，２０；Ｈ，６，４２ｉＮ、６．３７実測値
：　Ｃ，４９，４０ｉＨ，６，２１ｉＮ、６．０９Ｂ、
α−〔２−（ジメチルアミ／）エチルクー２−チオフェ
ン　メタ／−ル メタ／−ル（８４０ｎ＋Ｒ）および水（４２０ｄ）中の
３−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロ
パノン塩酸塩（７０，０、ｐ、　０．３４モル）の溶液
に約Ｏ℃において、５Ｎ水酸化すＩ−１ウムを、溶液が
少し塩基性になるまで加えた。得られた溶液に水素化ホ
ウ素ナトリウム（１２，９，７，０，３４モル）を−滴
ずつ加えた。この混合物を一晩室温まで温めた。メタノ
ールを減圧留去し、残った溶液を水で希釈した。この溶
液をジエチルエーテルで抽出し、この溶液を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮して、無色結晶（５６，７，ｐ）を得た。この
結晶をヘキサンから再結晶して、標題の化合物（４９，
２４ｇ、７８％、無色結晶、ｍｐ＝７２℃−７４℃）を
得た。

元素分析値（ＣｇＨ工、ＮＯ５として）：。

理論値：　Ｃ，５８，３４ｉＨ，８，１６ｉＮ、７．５
６実測値：　Ｃ，５Ｂ、６２　；Ｈ，８，２９；Ｎ、７
．６８Ｃ０α−〔２−（ジメチルアミ／）エチルクー２
−チオフェン　メタ／−ル（２，０ｇ、０．０１１モル
）をジメチルアセトアミド（１００ｍＱ）中の６０％水
素化ナトリウム（４６３１Ｉｇ、０．０１２　　モル）
の溶液中に滴加した。得られた混合物を７０℃にて２０
分間加熱した。１−フルオロナフタレン（１，２７ｍＱ
１０．０１２モル）をこの混合溶液に滴加し、１１０℃
にて６０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジエ
チルエーテルで２回抽出した。抽出液を合わせ、水で洗
い、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮して、油（３，２，ｌを得
た。この油をシュウ酸塩として酢酸エチル／メタ／−ル
から結晶（１，Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレ
ニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンシ
ュウ酸塩（３，２８ｇ、７５．６’％、白色固体、ｍｐ
＝１４８℃−１４８，５℃）を得た。

元素分析値（Ｃ２□Ｈ２３Ｎ０５Ｓとして）：理論値：
　Ｃ，６２，８３ｉＨ，５，７７ｉＮ、３．４９実測値
：　Ｃ，６２，７０；Ｈ，５，８８；Ｎ、３．２６実施
例２　Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）、
３−（２−チエニル）プロパンアミン　シュウ酸塩 クロロギ酸フェニル（７９４μｇ、０．００６３モル）
全Ｎ。Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）
−３−（２−チエニル）プロパンアミン（１，７９，ｐ
、　０．００５８モル）のトルエン（１００ｍＱ）中流
し、室温まで冷却した。この溶液を洗浄しく２．５Ｎ水
酸化ナトリウム、水、ＩＮ塩酸、塩水）、無水硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮して粗カルバメート（２
，４ｇ）を得た。５Ｎ水酸化ナトリウム（１１，５ｍＬ
　０．０５８モル）をプロピレングリコ−／ｌ／　（１
００ｍＱ）中のカルバメート溶液（２，４，ｐ、０．０
０５８モル）に加えた。この混合物を１１０’Ｃにて７
５分間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次に飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮して油（１，５ｇ）を得た。この油をシ
ュウ酸塩として酢酸エチル／メタノールから結晶化し、
標題の化合物（９２０１９，４１，３％　、白色粉末、
ｍｐ＝１３６℃−１３８，５℃　）を得た。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２□Ｎ０５Ｓとして）：理論値：
　Ｃ，６２，００，Ｈ，５，４６；Ｎ、３．６２実測値
：　Ｃ，６２，２１ｉｆ（，５，７２；Ｎ、３．５７実
施例３　　Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニル
オキシ）−３−（５−メチル−２−チエニル）フロパン
アミン　シュウ酸塩 Ａ、　　３−ジメチルアミ／−１−（５−メチル−２−
チエニル）−１−プロパノン塩酸塩２−アセチル−５−
メチルチオフェンを出発物質として用い、実施例１で示
した一般的方法により合成し、次普ζアセトンから結晶
化して標題の化合物（３１，３，ｐ、３７．４％、黄色
粉末、ｍｐ＝１４５’Ｃ−１４’７℃）を得た。

元素分析値（Ｃ，。Ｈ，６ＣＩＮＯＳとして）：理論値
：　Ｃ，５１，３８；Ｈ，６，９０ｉＮ、５．９９実測
値：　Ｃ，５１，５３ｉ）１．６．８２　、Ｎ、５．６
６Ｂ、α−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−メ
チルー２−チオフェン　メタノール出発物質として３−
ジメチルアミノ−１−（５−メチル−２−チエニル）−
１−プロパノン塩酸塩を用い、上記実施例１記載の一般
的方法により標題の化合物（不透明な結晶性固体、５０
．９％、ｍｐ＝６６．５℃−６８℃）を得た。

元素分析値（Ｃ，。Ｈ１□ＮＯ５として）：理論値：　
Ｃ，６０，２６，Ｈ，８，６０；Ｎ、７．０３実測値：
　Ｃ，６０，４９，Ｈ，８，５８，Ｎ、６．９１Ｃ０実
施例１記載の手順により、α−〔２−（ジメチルアミ／
）エチル〕−５−メチルー２−チオ７エンメタノールを
出発物質として、Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタ
レニルオキシ）−３−（５−メチル−２−チエニル）プ
ロパンアミンを合成した。この粗物質をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液−塩化メチレン／メタノール）
にかけて、油（１，４，ｐ、２５．５９！Ｉ）を得た。

この油をシュウ酸塩として酢酸エチル／メタノールから
結晶化して、標題の化合物（黄色結晶、ｍｐ＝１５１℃
）を得た。

元素分析値（Ｃ２□Ｈ２５Ｎ０５Ｓとして）：理論値：
　Ｃ，６３，５９ｉＨ，６，０６−Ｎ　、　３．３７実
測値：　Ｃ，６３，３６ｉＨ，５，８４；Ｎ、３．３３
実施例４　　Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（３−メチル−２−チエニル）プロパ
ンアミン　シュウ酸塩 Ａ、　　３−ジメチルアミ／−１−（３−メチル−２−
チエニル）−１−７’ロバノン　塩酸塩２−アセチル−
３−メチルチオフェンを出発物質に用いて実施例１記載
の一般的方法により標題の化合物を合成した。その粗物
質をアセトンから結晶化して標題の化合物（４３，４，
９，６０，７％、白色粉末、ｍｐ＝１５７℃−１５８℃
）を得た。

元素分析値（ＣＩｏＨ０６ＣＩＮＯ５として）：理論値
：　Ｃ，５１，３８、Ｈ，６，９０ｉＮ、５．９９実測
値：　Ｃ，５１，６３ｉＨ，７，１４ｉＮ、５．８２Ｂ
、　α−〔２−（ジメチルアミ／）エチル〕−３−メチ
ルー２−チオフェン　メタノール標題の化合物は３−ジ
メチルアミノ−１−（３−メチル−２−チエニル）　−
１−プロパノン塩酸塩から、実施例１記載の一般的手頃
により合成した。ヘキサンから結晶化して、不透明な結
晶性固体（１１，３８Ｉｉ、５３．７％、ｍｐ＝４１．
５℃−４２，５℃）を得た。

元素分析値（Ｃ１ｏＨ０７ＮＯ８として）：理論値：　
Ｃ，６０，２６ｉＨ，８，６０，Ｎ、７．０３実測値：
　Ｃ，６０，８０ｉＨ，８，３３−Ｎ　、　６．５６Ｃ
０粗Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ
）−３−（３−メチル−２−チエニル）プロパンアミン
を、実施例１に示した一般的手順により合成し、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出液−塩化メチレン／メタ
ノール）にかけて油（１０，４ｇ、７４．３％）を得た
。この油をシュウ酸塩に変換し、酢酸エチル／メタノー
ルから結晶化して白色粉末（ｍｐ＝１４０℃−１４１℃
）を得た。

元素分析値（Ｃ２□Ｈ２５Ｎ○５Ｓ　として）：理論値
：　Ｃ，６３，５９ｉＨ，６，０６、Ｎ、３．３７実測
値：　Ｃ，６３，８５；Ｈ，６，０７ｉＮ、３．４９実
施例５　　Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニル
オキシ）−３−（５−クロ０−２−チエニル）プロパン
アミン　シュウ酸塩 Ａ、　　３−ジメチルアミ／−１−（５−クロロ−２−
チエニル）−１−７’ロバノン　塩酸塩標題の化合物は
２−アセチル−５−クロロチオフェンを出発物質として
用い、実施例１に示した一般的手順により合成したうア
セトンから結晶化し、１４．５５．ｐ（３６，９％、ｍ
ｐ＝１７０’ｃ−１７１℃）を得た。

元素分析値（Ｃ９Ｈ工３Ｃ１２ＮＯ８としテ）：理論値
：　Ｃ，４２，５３ｉＩ（，５，１６ｉＮ、５．５１実
測値：　Ｃ，４２，ＯＯ；Ｈ，５，２３，Ｎ、６．５０
Ｂ、α−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー５−クロ
ロ−２−チオフェン　メタノール３−ジメチルアミ／）
−１−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン　
塩酸塩から、実施例１に示した一般的手順を用いて製造
し、次にヘキサンから結晶化して、標題の化合物（３Ｆ
、３８．６％、ｍｐ＝７６℃−７７℃）を得た。

元素分析値（Ｃ９Ｈ，４ＣＩ　ＮＯ３としテ）：理論値
：　Ｃ，４９，２０；Ｈ，６，４２、Ｎ、６．３７実測
値：　Ｃ，４７，３７，Ｈ，６，６５，Ｎ、６．４０Ｃ
，Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）
−３−（５−クロロ−２−チエニル）プロパンアミンを
α−（２−（ジメチルアミ／）エチル）−５１０ロー２
−チオフェンメタノールから実施例１に示した一般的手
順により合成した。粗生成物を塩化メチレン／メタノー
ル／水酸化アンモニウムを溶出液として用いてシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて、油（３２０〜、５．５
％）を得た。油をシュウ酸塩として、酢酸エチル／メタ
ノールから結晶化し、茶色の固体（ｍｐ＝１３４℃−１
３５℃）を得た。

元素分析値（Ｃ２□Ｈ２２ＣＩＮｏ５ｓとしテ）：理論
値：　Ｃ，５７，８６；Ｈ，５，０９ｉＮ、３．２１実
測値：　Ｃ，５７，７３ｉＨ，５，３５ｉＮ、３．３０
実施例６　　Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−リフ
ルオロメチル）−１−ナフタレニルオキシ〕−３−（２
−チエニル）プロパンアミン　シュウ酸塩 ４−トリフルオロメチル−１−フルオロナフタレンを出
発物質として用い、実施例１記載の手順で合成し、次に
酢酸エチル／メタ／−ルから結晶化して、標題の化合物
（１，７，９，６６，９＜、黄褐色固体、ｍｐ＝１４６
℃−１４７℃）を得た。

元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ０５Ｓ　として）：理
論値：　Ｃ，５６，２８ｉＨ，４，７２；Ｎ、２．９８
実測値：　Ｃ，５６，０４，Ｈ，４，６５，Ｎ、３．２
３実施例７　Ｎ−メチル−３−（４−（）リフルオロメ
チル）−１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニ
ル）プロパンアミン　シュウ酸塩実施例２記載の手順を
用い、Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメ
チル）−１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニ
ル）プロパンアミン　シュウ酸塩、を標題の化合物に変
換した。

酢酸エチル／メタ／−ルから結晶化して黄褐色粉末（４
３０〜、３３．８鴫、ｍｐ＝１５４℃−１５６℃）を得
た。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２ｏＦ３Ｎ０５Ｓ　として）：理
論値：　Ｃ，５５，３８ｉＨ，４，４３；Ｎ、３．ｏｓ
実測値：　Ｃ，５５，６３ｉＨ，４，５５；Ｎ、３．２
７実施例８　　Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレ
ニルオキシ）−３−（３−チエニル）フロパンアミン　
シュウ酸塩 Ａ、　　３−ジメチルアミ／−１−（３−チエニル）−
１−プロパノン　塩酸塩 ３−アセチルチオフェンを出発物質として用い、実施例
１に示した手順により標題の化合物を合成した。アセト
ンから結晶化して、黄褐色粉末（７３，９，９，８４，
９％、ｍｐ＝１４３℃−１４５℃）を得た。

元素分析値（Ｃ９Ｈ，４ＣＩ　ＮＯ３として）：理論値
：　Ｃ，４９，２０；Ｈ，６，４２ｉＮ、６．３７実測
値：　Ｃ，４６，２７ｉＨ，６，１１；Ｎ、７．００Ｂ
、α−〔２−（ジメチルアミ／）エチル〕−３−チオフ
ェン　メタ／−ル ３−ジメチルアミ／−１−（３−チエニル）−１−プロ
パノン　塩酸塩を出発物質として用い、実施例１に示し
た手順により標題の化合物を合成した。ジエチルエーテ
ル／へ牛サンから結晶化して、標題の化合物（固体、２
９．０！！、４７．７％、ｍｐ＝６３℃−６５℃）を得
た。

元素分析値（Ｃ９Ｈ０５ＮＯ８としテ）：理論値：　Ｃ
，５８，３４ｉＨ，８，１６ｉＮ、７．５６実測値：　
Ｃ，５８，３４ｉＨ，８，１７ｉＮ、７．７２Ｃ，Ｎ、
Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−
（３−チエニル）プロパンアミンシュウ酸塩を、実施例
１の手順により、α−〔２−（ジメチルアミ／）エチル
〕−３−チオフェン　メタ／−ルを出発物質として用い
て合成した。

酢酸エチル／メタノールから結晶化して白色粉末（５，
８８ｇ、６９．８％、ｍｐ＝１６４℃−１６５℃）を得
た。

元素分析値（Ｃ２□Ｈ２３ＮＯ５Ｓとして）：理論値：
　Ｃ，６２，８３ｉＨ，５，７７ｉＮ、３．４９実測値
：　Ｃ，６３，１２ｉＨ，６，０１ｉＮ、３．５１実施
例９　Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−
３−（３−チエニル）フロパンアミン　シュウ酸塩 標題の化合物を、実施例２の手順によりＮ、Ｎ　−ジメ
チル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−チ
エニル）プロパンアミンかう合成した。

酢酸エチル／メタノールから結晶化して白色粉末（２，
９７，ｌｉｒ、６３，６％、ｍｐ＝１４８℃−１５０℃
）を得た。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２□Ｎ０５Ｓ　　として）：理論
値：　Ｃ，６２，０ＯｉＨ，５，４６；Ｎ、３．６２実
測値：　Ｃ，６２，２３ｉＨ，５，５９ｉＮ、３．８５
実施例１ＯＮ、Ｎ−ジメチルー３−（４−クロロ−１−
ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパン
アミン　シュウ酸塩 ４−クロロ−１−ナフトール（５，３６ｇ、０．０３モ
ル）、α−［２−（ジメチルアミ／）エチル〕−２−チ
オフェンメタノール（５，５６ｇ、０．０３モル）、ト
リフェニルホスフィン（７，８７ｇ、０．０３モル）お
よびテトラヒドロフラン（７５ｍＩｌ）の撹拌混合物中
に、窒素雰囲気下、ジエチルアゾジカルボキシレート（
４，８ｍＬ　０．０３モル）を滴加した。

反応混合物の温度を約３０℃以下に保つために時折、冷
却する必要があった。この反応溶液を室温にて一晩撹拌
した。揮発性成分を減圧蒸留した。

残渣を水で希釈し、混合物を水酸化ナトリウム（５Ｎ）
を用いて塩基性番こした。この混合物をジエチルエーテ
ルで抽出し、有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。ジエチルエーテルを蒸留し、塩化メチ
レン／メタ／−ル混合物ヲ溶出液として、シリカカラム
を用いた調製用ＨＰＬＣにその残渣をかけて、純粋な遊
離の塩基（３，７ｇ、収率３６％、油）を得た。この遊
離塩基の酢酸エチル溶液を、シュウ酸で処理することに
より、上記の遊離塩基からシュウ酸塩を得た。生成した
沈殿をエタノールから再結晶して、無色の結晶（ｍｐ＝
１５５℃１分解）を得た。

元素分析値（Ｃ２□Ｈ２２ＣＩＮＯ５Ｓとして）：理論
値：　Ｃ，５７，８６，Ｈ，５，０９，Ｎ、３．２１実
測値：　Ｃ，５７，６６、Ｈ，４，９４ｉＮ、３．１２
実施例１１　　Ｎ−メチル−３−（４−クロロ−１−ナ
フタレニルオキシ）−３−（２−４二ニル）フロパンア
ミン　シュウ酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（４−クロロ−１−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（２−チエニル）フロパンアミン（２
，８１、ｐ、　８．１２ミリモル）およびトルエン（２
０ｍ（り　　の８５℃に加熱した撹拌溶液にクロロギ酸
トリクロロエチル（１，８９、ｐ、　８．９３ミリモル
）を滴加した。撹拌を８５℃にて３時間続け、得られた
溶液を水浴中で冷却した。この混合物に９８％蟻酸（０
，１３ｍＱ）を加え、次にトリエチルアミン（０，２８
ｍＱ）を加えた。この混合物を室温にて３０分間撹拌し
た。混合物を水中に注ぎ、生成した混合物をジエチルエ
ーテルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶
液、２Ｎ塩酸溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順番
番こ洗浄した。

有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性成分を
減圧蒸留して、粗カルバメート（３，８３，ｐ、収率９
２％、油）を得た。Ｄ　Ｍ　Ｆ　（１０，ＯｍＱ）中の
粗カルバメート溶液に９８％蟻酸（０，６９，９，１４
，９ミリモル）を加えた。この反応溶液を窒素雰囲気下
、約１５℃にまで冷却した。次に亜鉛末（１，２２、９
．１８．７　　ミＩＪモル）を少しずつ３０分で加えた
。

この混合物を約１５℃にて１時間撹拌した後、−晩室温
においた。この反応混合物をガラス濾過器を用いで濾過
し、ｐ液を水で希釈した。この酸性溶液を冷水酸化アン
モニウムを過剰に用いて塩基性にした後、ジエチルエー
テルで抽出した。有機抽出液を水、次に飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。この有機相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し。

減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン／メタノール／水酸
化アンモニウム（１００：５：１、ｖ：ｖ：ｖ）混合物
を溶出液としてシリカゲルカラムを用いた調製用ＨＰＬ
Ｃにより精製し、遊離塩基（１，２６ｙ、収率５１％、
油）を得た。

遊離塩基の酢酸エチル溶液をシュウ酸で処理して、遊離
塩基からシュウ酸塩を合成した。生成した沈殿をメタノ
ールから結晶化して無色の結晶（ｍｐ＝１８２℃分解）
を得た。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２ｏＣＩＮＯ５Ｓとして）：理論
値：　Ｃ，５６，９４ｉＨ，４，７８；Ｎ、３．３２実
測値：　Ｃ，５７，２２ｉＨ，４，５４；Ｎ、３．４８
実施例１２Ｎ、Ｎ−ジメチルー３−（４−メチル−１−
ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）フロパン
アミン　シュウ酸塩 実施伊１１Ｑに記載の一般的手順により、Ｎ、Ｎ　−ジ
メチル−３−（４−メチル−１−ナフタレニルオキシ）
−３−（２−チエニル）プロパンアミンシュウ酸塩を合
成した（収率２１％）。このシュウ酸塩を調製し、エタ
ノールから結晶化して、標題の化合物（無色結晶、ｍｐ
＝１５１℃分解）を得た。

元素分析値（Ｃ２□Ｈ２５Ｎｏ５Ｓとしテ）：理論値：
　Ｃ，６３，５９ｉＨ，６，０６、Ｎ、３．３７実測値
：　Ｃ，６３，２９；Ｈ，６，０２ｉＮ、３．２３実施
例１３　　Ｎ−メチル−３−（４−メチル−１−ナフタ
レニルオキシ）−３−（２−ｆエニル）プロパンアミン
　マレイン酸塩 標題の化合物の遊離塩基は、実施例１１に記載の手頃で
合成された（収率４４％）。この遊離塩基の酢酸エチル
溶液をマレイン酸で処理して、遊離塩基からマレイン酸
塩を合成した。生成した沈殿をエタ／−ルから再結晶し
て無色の結晶（ｍｐ＝１７４℃分解）を得た。

元素分析値（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ０５Ｓ　　として）：理論
値：　Ｃ，６４，６２；Ｈ，５，８９；Ｎ、３．２Ｂ実
測値：　Ｃ，６４，４９；Ｈ，５，７１、Ｎ、３．４８
実施例１および２に前記した一般的手順により以下の各
実施例の化合物を合成した。

実施例１４　　（＋）　−Ｎ−メチル−３−（１−ナフ
タレニルオキシ）−３−（２−チエニル）フロパンアミ
ン　マレイン酸塩（ｍｐ＝１１８℃−１１２℃）〔α）
　　　　＝＋８２°　〔α〕３６５＝＋３９１°（ｃ＝
１１ζおいて、メタノール中） 元素分析値（Ｃ２□Ｈ２３ＮＯ５Ｓ　　として）；理論
値：　Ｃ，６３，９０ｉＨ，５，６１、Ｎ、３．３９　
ｉｓ　、７．７５実測値：　Ｃ，６３，７８ｉＨ，５，
４４、Ｎ　、３．３５　；Ｓ　、７．６４実施例１５　
　Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−
シクロヘキシルプロパンアミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝１
８４℃−１８５℃）元素分析値（Ｃ２□Ｈ２９Ｎｏ５と
しテ）：理論値：　Ｃ，６８，２０ｉＨ，７，５４ｉＮ
、３．６１実測値：　Ｃ，６Ｂ、３６；Ｈ，７，３０；
Ｎ、３．４５実施例１６　　Ｎ−メチル−３−（１−ナ
フタレニルオキシ）−３−（２−チアゾリル）プロパン
アミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝１８３℃−１８５℃）元素
分析値（Ｃ１９Ｈ２ＯＮ２０５Ｓとして）：理論値：　
Ｃ，５８，７５ｉＨ，５，１９；Ｎ、７．２１実測値：
　Ｃ，５９，０２；Ｈ，４，９４ｉＮ、７．４７実施例
１７Ｎ、Ｎ−ジメチルー３−４４−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ）−３−（２−７ラニル）フロパンアミ
ン　シュウ酸塩（ｍｐ＝１４４．５’Ｃ−１４５，５℃
） 元素分析値（Ｃ０８Ｈ２ｏＦ３Ｎｏ６として）：理論値
：　Ｃ，５３，６０；）（、ｓ、ｏｏ　、Ｎ、３．４７
実測値：　Ｃ，５３，８３ｉＨ，５，２２ｉＮ、３．２
３実施例１８Ｎ、Ｎ−ジメチルー３−（４−（１−リフ
ルオロメチル）フェノキシ）−３−（２−チエニル）プ
ロパンアミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝１３０’Ｃ−１３１
，５℃） 元素分析値（Ｃｌ８Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５Ｓ　として）：理
論値：　Ｃ，５１，５５ｉＨ，４，８１ｉＮ、３．３４
実測値：　Ｃ，５１，２５ｉＨ，４，９１ｉＮ、３．５
５実施例１９Ｎ、Ｎ−ジメチルー３−（４−（トリフル
オロメチル）７エ／キシ］−３−（３−チエニル）プロ
パンアミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝１２４’Ｃ−１２５℃
） 元素分析値（００８Ｈ２ｏＦ３ＮＯ５Ｓとして）：理論
値：　Ｃ，５１，５５ｉＨ，４，８１ｉＮ、３．３４実
測値：　Ｃ，５１，３５，Ｈ，４，６８ｉＮ、３．３９
実施例２０　　Ｎ−メチル−３−（４−（）リフルオロ
メチル）フェノキシ）−３−（２−チエニル）プロパン
アミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝１６７℃−１６８℃　分解
） 元素分析値（Ｃ，７Ｈ工、Ｆ’３ＮＯ５Ｓ　として）：
理論値：　Ｃ，５０，３７；Ｈ，４，４８ｉＮ、３．４
６実測値：　Ｃ，５０，４０、Ｈ，４，６６ｉＮ、３．
７２実施例２１Ｎ、Ｎ−ジメチルー３−、（４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）−３−（２−フラニル）
プロパンアミン（油） 元素分析値（Ｃ工。Ｈ０８Ｆ３ＮＯ２として）：理論値
：　Ｃ，６１，３４ｉＨ，５，７９ｉＮ、４．４７実測
値：　Ｃ，６１，０７ｉＨ，５，８２ｉＮ、４．６８実
施例２２　　Ｎ−メチル−３−［４−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ）−３−（３−４エニル）プロパンア
ミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝１８１℃−１８２℃） 元素分析値（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３ＮＯ５Ｓ　としテ）：理
論値：　Ｃ，５０，３７ｉＨ，４，４８ｉＮ、３．４６
実測値：　Ｃ，５０，４９ｉＨ，４，４２ｉＮ、３．６
７実施例２３　　Ｎ−メチル−３−（４−（１−リフル
オロメチル）７エ／牛シ３−３−（２−フラニル）プロ
パンアミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝９８℃−１０２℃　分
解） 元素分析値（Ｃ０７Ｈ０８Ｆ３Ｎｏ６とシテ）：理論値
：　Ｃ，５２，４５，Ｈ，４，６６ｉＮ、３．６０実測
値：　Ｃ，５２，５２ｉＨ，４，４５ｉＮ、３．８０実
施例２４Ｎ、Ｎ−ジメチルー３−（４−メチルフェノキ
シ）−３−（２−チエニル）フロパンアミン　シュウ酸
塩（ｍｐ＝１３２．５℃−１３３，５℃）元素分析値（
Ｃ工、Ｈ２３ＮＯ５Ｓ　として）；理論値：　Ｃ，５９
，１６ｉＨ，６，３４、Ｎ、３．８３実測値：　Ｃ，５
９，０６ｉＨ，６，１２；Ｎ、４．１１実施例２５Ｎ、
Ｎ−ジメチルー３−（４−クロロフェノキシ）−３−（
２−チエニル）フロパンアミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝１
１８℃−１１９℃）元素分析値（ＣエフＨ２ｏＣＩＮＯ
５Ｓとして戸理論値：　Ｃ，５２，９５；Ｈ，５，２２
；Ｎ、３．６３実測値：　Ｃ，５２，８５ｉＨ，５，２
２；Ｎ、３．４８実施例２６　　Ｎ−メチル−３−（４
−メチルフェノキシ）−３−（２−チエニル）プロパン
アミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝１５２℃−１５３℃）元素
分析値（Ｃ１７Ｈ２□Ｎ０５Ｓとして）：理論値：　Ｃ
，５８，１０；Ｈ，６，０２；Ｎ、３．９９実測値：　
Ｃ，５８，０５；Ｈ，６，０４；Ｎ、３．７２実施例２
７　　Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェノキシ）−３
−（２−チエニル）プロパンアミン　シュウ酸塩（ｍｐ
＝１２６℃−１２９℃）元素分析値（Ｃ工６Ｈ０８ＣＩ
Ｎ０５Ｓとして）：理論値：　Ｃ，５１，６８ｉＨ，４
，８８ｉＮ、３．７７実測値：　Ｃ，５１，６０ｉＨ，
５，ｏｌ、Ｎ、３．５２実施例２８　　Ｎ−メチル−３
−（４−メトキシフェノキシ）−３−（２−チエニル）
フロパンアミン　シュウ酸塩（ｍｐ−１４０℃−１４３
℃）元素分析値（Ｃ１７Ｈ２□Ｎ０６Ｓとして）：理論
値：　Ｃ，５５，５７ｉＨ，５，７６ｉＮ、３．８１実
測値：　Ｃ，５５，３１ｉＨ，５，５５；Ｎ、４．０６
実施例２９Ｎ、Ｎ−ジメチルー３−（４−メトキシフェ
ノキシ）−３−（２−チエニル）フロパンアミン　シュ
ウ酸塩（ｍｐ＝１１０℃−１１１゜５℃）元素分析値（
Ｃ０８Ｈ２３ＮＯ６Ｓ　として）：理論値：　Ｃ，５６
，６８；Ｈ，６，０８，Ｎ、３．６７実測値：　Ｃ，５
６，４３，Ｈ，５，８５；Ｎ、３．８１実施例３ＯＮ、
Ｎ−ジメチルー３−（１−す７タレニルオキシ）−３−
（２−フラニル）フロパンアミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝
１５３℃−１５５，５℃）元素分析値（Ｃ２□Ｈ２３Ｎ
０６として）：理論値：　Ｃ，６５，４４；Ｈ，６，０
２、Ｎ、３．６３実測値：　Ｃ，６５，２１ｉｌ（、ｓ
、’７ｓ　、Ｎ、３．７８実施例３１　　Ｎ−メチル−
３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−フラニル
）プロパンアミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝１４５℃−１４
６℃）元素分析値（Ｃ２ｏＨ２□ＮＯ６として）：理論
値：　Ｃ，６４，６８，Ｈ，５，７０ｉＮ、３．７７実
測値：　Ｃ，６４，７９ｉＨ，５，５１ｉＮ、３．９５
実施例３２Ｎ、Ｎ−ジメチルー３−（１−ナフタレニル
オキシ）−３−（２−チアゾリル）プロパンアミン　シ
ュウ酸塩（ｍｐ＝１９０℃−１９１℃分解） 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２２Ｎ２０５Ｓとして）：理論値
：　Ｃ，５９，６９ｉＨ，５，５１ｉＮ、６．９６実測
値：　Ｃ，５９，９９；Ｈ，５，８０ｉＮ、７．０１実
施例３３Ｎ、Ｎ−ジメチルー３−（１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（シクロヘキシル）フロパンアミン　シュ
ウ酸塩（ｍｐ＝１６７℃−１６９℃）元素分析値（Ｃ２
３Ｈ３□ＮＯ５として）：理論値：　Ｃ，６８，８０ｉ
Ｈ，７，７８、Ｎ、３．４９実測値：　Ｃ，６８，５３
；Ｈ，７，５３ｉＮ、３．５４実施例３４　　Ｎ−メチ
ル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−
３−（シクロヘキシル）プロパンアミン　シュウ酸塩（
ｍｐ＝２１２℃−２１３℃） 元素分析値（Ｃ１ｇＨ２６Ｆ３Ｎｏ　ｓとして）：理論
値：　Ｃ，５６，２９ｉＨ，６，４６；Ｎ、３．４５実
測値：　Ｃ，５６，１９ｉＨ，６，３７ｉＮ、３．３２
実施例３５Ｎ、Ｎ−ジメチルー３−（４−（）リフルオ
ロメチル）フェノキシ）−３−（シクロヘキシル）プロ
パンアミン　シュウｆｌｔ塩（ｍｐ＝１５９℃−１６０
℃） 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２８Ｆ３Ｎ０５として）：理論値
：　Ｃ，５７，２７；Ｈ，６，７３，Ｎ、３．３４実測
値：　Ｃ，５７，４９ｉＨ，６，６１ｉＮ、３．２０実
施例３６　　Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキ
シ）−３−（３−ピリジル）プロパンアミン　シュウ酸
塩（ｍｐ＝９８℃分解）元素分析値（Ｃ２□Ｈ２□Ｎ２
ｏ５として）理論値：　Ｃ，６５，９６ｉＨ，５，８０
−Ｎ　、　７．３３実測値：Ｃ，６４，２７暮Ｈ、５，
６７；　Ｎ　、　７．０１実施例３７Ｎ、Ｎ−ジメチル
ー３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−ピリジ
ル）フロパンアミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝１７６℃−１
７８℃）元素分析値（Ｃ２□Ｈ２４Ｎ２０５として）：
理論値：　Ｃ，６６，６５；Ｈ，６，１０ｉＮ、７．０
７実測値：　Ｃ，６６，５３ｉＨ，６，３６蓚Ｎ　、　
６．４１実施例３８　　（＋）　−Ｎ−メチル−３−（
１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）フロ
パンアミン　シュウ酸塩（ｍｐ＝１３３℃−１３４℃）
元素分析値（Ｃ２ｏＨ２□Ｎ０５Ｓ　として）：理論値
：　Ｃ，６２，ＯＯ，Ｈ，５，４６；Ｎ、３．６２実測
値：　Ｃ，６２，０３；Ｈ，５，５１，Ｎ、３．８７実
施例３９　　（−）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレ
ニルオキシ）−３−（２−チエニル）フロパンアミン　
シュウ酸塩（ｍｐ＝１３８℃−１３８，５℃）元素分析
値（Ｃ２ｏＨ２□Ｎ０５Ｓ　として）：理論値：　Ｃ，
６２，ＯＯｉＨ，５，４６、Ｎ、３．６２実測値：　Ｃ
，６１，７２ｉＨ，５，３２ｉＮ、３．８２前記の様に
、本発明化合物はセロトニンの取り込み阻害に有用であ
る。従って、本発明はまた、セロトニンの神経伝達を増
加させる必要のある哺乳動物に本発明化合物を医薬的に
有効な量、投与することから成る、哺乳類におけるセロ
トニンの取り込みを阻害する方法を提供するものである
。

本発明化合物はまた、ノルエピネフリンの取り込みを阻
害する能力がある。従って本発明は、ノルエピネフリン
の神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に、本発明
化合物を医薬的に有効な量、投与することから成る、哺
乳類におけるノルエピネフリンの取り込みを阻害する方
法を提供するものである。

本明細書中で使用される「医薬的に有効な量」という語
句は、セロトニンまたはノルエピネフリンの取り込みを
阻害することのできる本発明化合物の量を表している。

本発明に従って投与される特定の本発明化合物の投与量
は、もちろん、症例に係る特定の情況（投与する薬物、
投与経路、処置されるべき特定の症状、および同様の考
察すべきこと）に基づいて決定されることになる。本発
明化合物は経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内
または鼻腔内径路などの種々の投与経路から投与しうる
。本発明化合物は意外なことに、哺乳類（こおいて、セ
ロトニンの取り込みを阻害するのみでなくノルエピネフ
リンの取り込みも阻害する。実質上、強力なセロトニン
および／ルエピネフリンの取り込み阻害能力を失うこと
なく経口投与で良好なバイオアベイラビリティを有する
ことは本発明化合物に固有の特徴である。哺乳動物に対
する毒性の程度が低いことが見出されたのも本発明化合
物に固有の特徴である。通常、−日当りの投与量は活性
な本発明化合物を約０，０１１１９／ｋＱ〜約２０■／
ｋＱ含む。好ましい１日の投与量は約０．０５〜約１０
１１９７ｋＱであり、理想的には約０．１〜約５１１１
９／ｋＱである。

種々の生理学的機能が脳のセロトニン作動性、および／
ルエピネフリン作働性の神経システムによる影響に委ね
られていることが示されてきた。

従って、本発明化合物は哺乳動物におけるこれらの神経
系と関係する種々の疾病（肥満症、うつ病、アルコール
中毒症、痛み、記憶喪失、不安症および喫煙など）の治
療に有効であると考えられている。従って、本発明はま
た、哺乳類におけるセロトニンおよび／ルエピネ７リン
の取り込みを阻害するために、前記の割合で上記疾病を
治療する方法をも提供するものである。

以下の実験は本発明化合物の、セロトニンおよび／ルエ
ピネフリン取り込み阻害能力を証明するために行なわれ
た。この一般的な手順はウオング（Ｗｏｎｇ　）らによ
って示された（ドラッグ・デパートメント・リサーチ、
６　：　３９７−４０３．１９８５）。

バーラン・インダストリイ（キューバ−ランド、ＩＮ）
から得た雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　　ラット
（１１０−１５０，ｐ）に実験前、少な（とも３日間、
Ｐｕｒｉｎａ　Ｃｈｏｗを自由に与えた。ラットを断頭
して殺した。脳全体を除去し解剖した。大脳皮質をショ
糖（０，３２Ｍ）およびグルコース（ｘｏｍＭ）を含む
９倍容量の溶媒中Ｇごてホモジナイズした。

粗シナプトソーム調整物を差動遠心分離（ｉ、ｏｏ。

ｇ、１０分間および１７，０００，９．２８分間）によ
り単離した。最終のペレットを同じ溶媒中番こ懸濁し、
同日中に使用するまで水中に保管した。

シナプトソームへの３Ｈ−セロトニン（３Ｈ−５−ヒド
ロキシトリプタミン、３Ｈ−５ＨＴ）および１４Ｃ−６
−フルエピネフリン己’Ｃ−Ｎ　Ｅ　）の取り込みを次
のように測定した。大脳皮質シナプソトソーム（たん白
質１■等量）をグルコース（１０ｍＭ）、イブロニアジ
ド（０，１ｍＭ）、アスコルビン酸（１ｍＭ　）、ＥＤ
ＴＡ（０，１７ｍＭ）、３Ｈ−５ＨＴ　（５０ＴＩＭ）
および１４Ｃ−ＮＥ（１００ｎＭ）を含むタレブスー重
炭酸塩溶媒（１ｍＱ）中、３７℃にて５分間、インキュ
ベーションした。反応混合物を直ちに氷で冷却したクレ
ブス−重炭酸塩緩衝液（２ｍｆｆｉ）で希釈し、細胞ハ
ーベスタ−（ブランデル、ガイダースバーブ、ＭＤ）を
用いて減圧濾過した。テ液を氷で冷却した生理食塩水（
０，９％、約５　ｍＱ　）を用いて２回すすぎ、シンチ
レーション溶液（ｐｃｓ。

アマ−ジャム、アーリントン・ハイツ、ＩＬ）（１０ｍ
Ｑ）の入った計数用バイアルに移した。放射性活性を液
体シンチレーション分光光度計を用いて測定した。４℃
における３Ｈ−５ＨＴおよび１４（−ＮＥの蓄積はバッ
クグラウンドを表し、すべてのサンプルからこれを引い
た。

種々の本発明化合物の評価の結果を以下の表１中に示し
た。表中、第１−４欄は、評価された化金物の構造式を
、文頭番こ示した式１こ従って明らかにしている。第５
欄は評価された化合物が塩である場合の、塩の形を表し
、第６および第７欄は各々、セロトニン（５ＨＴ）また
は／ルエピネフリンを５０％阻害するのに必要な試験化
合物の量（１０−９Ｍ（ｎＭ）　　単位）を表すもので
あって、表中では■Ｃ５ｏとして示されている。かっこ
内の数字は１１０００ｎにおける阻害嘔を表している。

本発明化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。従っ
て、本発明はまた、本発明化合物と医薬的に許容し得る
担体、希釈剤、賦形剤とから成る医薬製剤を提供するも
のである。

本発明に係る医薬製剤はよ（知られており、容易に入手
し得る成分を用いて、既知の手順により調製される。本
発明に係る組成物を作る際、活性成分を普通、担体と混
合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、
サシエ剤、紙またはその他の容器の形の担体内部に封入
する。担体が希釈物としての役割を果たす場合は活性成
分に対する媒介、賦形剤または媒質として作用する固体
、半固体または液体であってよい。それゆえ、組成物は
錠剤、火剤、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤
、エリキシル剤、懸濁化剤、乳剤、液剤、−シロップ剤
、エアゾル剤（固体として又は液体として）、例えば活
性化合物を１０重量％含む軟膏、軟ゼラチンカプセル、
硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌密
封粉末剤の形とすることができる。

適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクト
ース、デキトロース、ショ糖、ゾルビトール、マンニト
ール、でん粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギン酸塩、トラがカントゴム、ゼラチン、珪酸カルシウ
ム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ
ース、水シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキ
シ安息香酸、プロピルヒドロ牛シ安息香酸、タルク、ス
テアリン酸マグネシウムおよび鉱油がある。製剤は付加
的に潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、甘味
剤または香味料を含んでもよい。本発明に係る組成物は
患者に投与後、活性成分が迅速に、または維持されて、
または遅延して放出されるように、本分野においてよく
知られた方法を用いて製剤化しつる。

本発明組成物は１回投与量製剤の形で製剤化するのが好
ましく、各々の投与量は約５〜５００■、さらに一般的
には約２５〜約３００Ｍ９の活性成分を含む。「１回投
与量製剤」とは人間および他の鴫乳類ｌことって１回の
投与に適した物理的に独立した１単位を表し、各々の１
単位は、望ましい治療効果を生み出すように予め計算さ
れた量の活性物質を適切な医薬的担体と共に含んでいる
。

以Ｆの製剤例は単なる例示であって、決して本発明の範
囲を制限しようとするものではない。

製剤例１　以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調
製する。

容量 （１＋９／カプセル） （＋）−Ｎ−メチル−３−（１− ナフタレニルオキシ）−３−（ ２−チエニル）プロパンアミン マレイン酸塩　　　　　　　　　　　　　２５０乾燥で
ん粉　　　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　１０計　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　４６０〜上記成分を混合し
、４６０１１９の重量にして硬ゼラチンカプセルに入れ
る。

製剤例２　以下の成分を用いて錠剤を調製する。

容　　量 （■／錠剤） Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフ タレニルオキシ）−３−（５−ク コロ−２−ｆエニル）フロパンア ミン　シュウ酸塩　　　　　　　　　　２５０微結晶性
セルロース　　　　　　　　　４００発煙シリコン二酸
化物　　　　　　　　１゜ステアリン酸　　　　　　　
　　　　　　　５計　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　６６５１１ｊ９この成分を混合し、それぞ
れ重量６６５〜の錠剤に打錠する。

製剤例３　以下の成分を含むエアゾル溶液を調製する。

重　量嘔 ３−（ｌ−ナフタレニルオキシ） −３−（２−チアゾイル）−プロ パンアミン　塩酸塩　　　　　　　　　ｏ、２５エタ／
−ル　　　　　　　　　　　　　２９．７５プロペラン
ト２２（クロロジフル オロメタン）　　　　　　　　　　　　７０．００計　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０
０活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装
置に移す。次に必要量をステンレススチール容器に入れ
、残りのプロペラントで希釈する。容器に満たした後に
バルブ一式を容器につける。

製剤例４　それぞれ、活性成分６０Ｍ４を含む錠剤を以
下のように調製する。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）−３−（ ３−チエニル）プロパンアミン　シュ ウ酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｑでん粉
　　　　　　　　　　　　　　　４５ＩＩＩＱ微結晶性
セルロース　　　　　　　　　　３５ｑポリビニルピロ
ロリドン（１０％水溶 液として）　　　　　　　　　　　　　　　　４〜カル
ボキシメチルナトリウムでん粉　　４．５　＃＋９ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　０．５■タルク　
　　　　　　　　　　　　　　　　１１ｇ９計　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０＃活性成
分、でん粉およびセルロースヲフルい（黒４５メツシュ
、Ｕ、Ｓ、）＋ご通し、充分混合する。

ポリビニルピロリドン溶液を生成した粉末と混合した後
、ふるい（轟１４メツシュ、Ｕ、Ｓ、）ヲ通ス。

この粒状物を５０℃で乾燥し、ふるい（＆１８メツシュ
、Ｕ、Ｓ、）を通す。カルボキシメチルナトリウムでん
粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを先ずふる
い（轟６０メツシュ、Ｕ、Ｓ、）に通し、次いで、その
粒状物に加え、混合した後、打錠機にかけ、各々、重量
１５０Ｍｇの錠剤を得る。

製剤例５　各々、薬物８０１Ｉｇを含むカプセルを以下
のように製造する。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−リフルオロメチル
）フェノキシ）−３−（ ２−フラニル）プロパンアミン　臭化 水素酸塩　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇでん
粉　　　　　　　　　　　　　　　　５９■微結晶性セ
ルロース　　　　　　　　　　５９１５ｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　２１Ｍｇ計　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２００Ｍ４活性成
分、セルロース、でん粉およびステアリン酸マグネーシ
ウムを混合し、ふるい（魚４５メツシュ、Ｕ、Ｓ、）を
通し、容量２００■１こなるように硬ゼラチンカプセル
に入れる。

製剤例６　各々、活性成分２２５■を含む坐剤を以下の
様に調製する。

Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニル オキシ）−３−（２−チエニル）プロ パンアミン　マレイン酸塩２２５＃Ｊ グリセライド飽和脂肪酸　　　　　　２，０００Ｉｌ１
９計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２，
２２５Ｍ９活性成分をふるい（庇６０メツシュ、Ｕ、Ｓ
、）ニ通し、要すれば最小限加熱して予め溶融しておい
たグリセライド飽和脂肪酸中に懸瀾する。次をこ公称２
ｇ容量の坐剤の型にこの混合物を注ぎ、放冷する。

製剤例７　容量５ｍＱについて薬物５０〜を含む懸濁液
を以下の様に調製する。

カルボキシメチルセルロース　ナト リウム　　　　　　　　　　　　　　　５０■シロツプ
　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍＱ安息香酸溶
液　　　　　　　　　　　　０．１０ｍＱ香味料　　　
　　　　　　　　　　　　ｑ、ｖ・着色料　　　　　　
　　　　　　　　　ｑ、　ｖ。

精製水を加えて計　　　　　　　　　　５ｍＱ薬物をふ
るい（ｌに４５メツシユ、Ｕ、Ｓ、）ニ通Ｌ、カルボキ
シメチルセルロース　ナトリウムおよびシロップと混合
し、なめらかなペーストを生成する。安息香酸溶液、香
味料および着色料を少量の水で希釈して加え、撹拌する
。次に充分な水を加。

えて必要な容量にする。

製剤例８　静脈内製剤を以下の様に調製する。

Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニル オキシ）−３−（３−メチル−２−チ エニル）プロパンアミン　酢酸塩１００１１Ｉ９等調生
理食塩水　　　　　　　　　　１０００１００Ｏ上記成
分の溶液をうつ病にかかつている対象に１ｍＱ／１分の
速度で静脈内投与する。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿５−Ｃ＿７シクロアルキル、チエ
   ニル、ハロチエニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）チエ
   ニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ａ
   ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼であり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は各々、独立して水素またはメチル
   であり、各Ｒ＾４は独立して、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシまたはトリフル
   オロメチルであり、各Ｒ＾５は独立して、ハロゲン、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはトリフルオロメチルであり
   、ｍは０、１または２であり、ｎは０または１である〕
   で示される化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加
   塩。
2. （２）Ａｒが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ である第１項に記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１がチエニルである第１項または第２項に記
   載の化合物。
4. （４）Ｒ＾２およびＲ＾３の内の一方が水素であり、も
   う一方がメチルである第１項〜第３項のいずれかに記載
   の化合物。
5. （５）Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−
   ３−（２−チエニル）プロパンアミンまた　はその医薬
   的に許容し得る酸付加塩。
6. （６）（＋）−立体異性体である第５項に記載の化合物
   。
7. （７）（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオ
   キシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンマレイン
   酸塩。
8. （８）第１項〜第７項のいずれかに記載の式（ I ）で
   示される化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩
   と、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体、希釈
   剤または賦形剤とを含有する医薬製剤。
9. （９）第１項〜第７項のいずれかに記載の式（ I ）で
   示される化合物またはその塩の製造方法であつて、 （Ａ）式：Ｒ＾１−ＣＨＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾
   ３で示される化合物と、式：Ｙ−Ａｒで示される試薬〔
   上記式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＡｒは第１項
   で定義したとおりであり、ＸおよびＹの内、一方は水酸
   基であり、もう一方は良好な脱離基である〕とを、水酸
   基含有化合物のアニオンを生じるのに充分な強さの塩基
   の存在下に反応させるか、 （Ｂ）Ｒ＾２およびＲ＾３の両方がメチルである式（
   I ）で示される化合物を脱メチル化して、Ｒ＾２および
   Ｒ＾３の一方が水素であり、他方がメチルである式（
   I ）で示される化合物を得、 （Ｃ）所望により、反応（Ａ）または（Ｂ）の後、塩化
   し、医薬的に許容し得る酸付加塩を形成することからな
   る方法。
10. （１０）第９項記載の方法により合成される式（ I ）
    で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。