DK174599B1 - 3-Substituerede 3-aroyloxy-propanaminer og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler - Google Patents
3-Substituerede 3-aroyloxy-propanaminer og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK174599B1 DK174599B1 DK198706648A DK664887A DK174599B1 DK 174599 B1 DK174599 B1 DK 174599B1 DK 198706648 A DK198706648 A DK 198706648A DK 664887 A DK664887 A DK 664887A DK 174599 B1 DK174599 B1 DK 174599B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- compound
- compounds
- methyl
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
Description
DK 174599 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-substituerede 3-aryloxy-propanaminer samt en anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et lægemiddel med serotonin- og norepinephrininhiberende virkning.
5 I løbet af de seneste ti år har man anerkendt og undersøgt forholdet imellem monoamin-optagelsen og en række forskellige sygdomme og sygdomstilstande. F.eks. er hydrochloridsaltet af fluorxsetin (dl-N-methyl-y-[4-(trifluor~ methyl)phenoxy]benzenpropan-amin) en selektiv og specifik inhibitor for optagelse af serotonin (5-hydroxytryptamin), og forbindelsen undergår for øje-10 blikket en klinisk bedømmelse med henblik på en eventuel anvendelse ved behandling af depressioner, angst, appetitløshed og andre lidelser. På tilsvarende måde er tomoxetin-hydrochlorid ((-)-N-methyl-y-(2-methylphenoxy)ben-zenpropanamin-hydrochlorid) en selektiv og specifik inhibitor for optagelsen af norepinephrin, som for øjeblikket undersøges klinisk med hensyn til en 15 eventuel antidepressiv virkning. Disse forbindelser er blandt mange andre beskrevet i US-patentskrifteme nr. 4 018 895, 4 194 009 og 4 134 081 som værende kraftigt virkende, men selektive blokkere for optagelsen af en bestemt monoamin-inhibitor.
20 Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil ukendte 3-substituerede 3-aryloxy-propanaminer, som er kraftigt virkende inhibitorer for serotonin-optagelsen og i de fleste tilfælde også for norepinephrin-optagelsen.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes forbindelser med den almene 25 formel r1-chch2ch2nr2r3 o 30 ^ DK 174599 B1 2 hvori R1 er thienyl, furanyl eller pyridyl;
Arer Vw%
5 W
og hver af grupperne R2 og R3 er uafhængigt hydrogen eller methyl og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
10 Opfindelsen angår også farmaceutiske formuleringer, der indeholder en forbindelse med den ovenfor viste formel eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, fortyndingsmiddel eller exipiens.
15 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse anvendes til fremstilling af lægemidler. Lægemidlerne kan anvendes ved metoder til selektivt at inhibere optagelsen af serotonin og norepinephrin såvel som til behandling af en række lidelser, som er blevet knyttet til en forringet neurotransmission af serotonin og norephinephrin i pattedyr, herunder fedme, depressioner, alkoholisme, 20 smerter, hukommelsestab, angst, tobaksmisbrug og lignende, ved hvilke metoder man kan anvende en forbindelse ifølge opfindelsen.
Når Ar er naphthalenyl, kan der være tale om enten 1 -naphthalenyl eller 2-naphthalenyl.
25 Når R1 er thienyl, kan det være enten 2-thienyl eller 3-thienyl; når R1 er furanyl, kan det være enten 2-furanyl eller 3-furanyl; når R1 er pyridyl, kan det være enten 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl.
30 Alle forbindelserne ifølge opfindelsen menes at inhibere optagelsen af serotonin og norepinephrin i pattedyr, men visse af de omhandlede forbindelser er særligt foretrukne til sådanne anvendelser. Fortrinsvis betegner R1 thienyl.
Desuden foretrækkes det, at den ene af grupperne R2 og R3er hydrogen, DK 174599 B1 3 mens den anden er methyl. Man foretrækker ligeledes at anvende de forbindelser, hvori både R2 og R3 betegner andet end methyl, til at inhibere optagelsen af norepinephrin i pattedyr. Andre foretrukne aspekter ved den foreliggende opfindelse vil fremgå af det følgende.
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder et asymmetrisk carbonatom, som er det carbonatom, der er mærket * "CM i den følgende formel: 10
Rl -CHCH2 CH2NR2 R3 I
O
Ar 15
Som sådanne kan forbindelserne eksistere som individuelle stereoisomere, ligesom de kan foreligge i form af en racemisk blanding. Forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter således ikke kun dl-racematerne, men også deres 20 respektive, optisk aktive d- og l-isomere.
Som beskrevet i det foregående omfatter opfindelsen de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelsernes defineret ved den ovenfor viste formel. Eftersom forbindelserne ifølge opfindelsen er aminer, er de basiske af 25 natur, og de vil følgelig reagere med en række forskellige uorganiske og organiske syrer til dannelse af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Eftersom de frie aminer ifølge opfindelsen typisk er olier ved stuetemperatur, foretrækker man at omdanne de frie aminer til deres tilsvarende farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, som almindeligvis er faste ved stuetempera-30 tur. Herved bliver det lettere at håndtere forbindelserne. De syrer, som sædvanligvis anvendes til dannelse af sådanne salte, omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodsyre, svovlsyre og phos-phorsyre, såvel som organiske syrer, såsom p-toluensulfonsyre, methan- 4 DK 174599 B1 sulfonsyre, oxalsyre, p-bromphenylsulfonsyre, kulsyre, ravsyre, citronsyre, benzoesyre og eddikesyre, samt lignende uorganiske og organiske syrer.
Sådanne farmaceutisk acceptable salte omfatter således sulfater, pyrosulfa-ter, bisulfater, sulfitter, bisulfitter, phosphater, monohydrogenphosphater, di-5 hydrogenphosphater, metaphosphater, pyrophosphater, chlorider, bromider, iodider, acetater, propionater, decanoater, caprylater, acrylater, formiater, isobutyrater, caprater, heptanoater, propiolater, oxalater, malonater, succina-ter, suberater, sebacater, fumarater, maleater, butyn-1,4-dioater, hexyn-1,6-dioater, benzoater, chlorbenzoater, methylbenzoater, dinitrobenzoater, hy-10 droxybenzoater, methoxybenzoater, phthalater, terephathalater, sulfonater, xylensulfonater, phenylacetater, phenylpropionater, phenylbutyrater, citrater, lactater, β-hydroxybuty rater, glycollater, maleater, tartrater, methansulfona-ter, propansulfonater, naphthalen-1 -sulfonater, naphthalen-2-sulfonater, mandelater og lignende salte. De foretrukne farmaceutisk acceptable syre-15 additionssalte omfatter de salte, som er dannet med mineralsyrer såsom saltsyre og hydrogenbromidsyre, og især salte dannet med organiske syrer, såsom oxalsyre og maleinsyre.
De følgende forbindelser er eksempler på forbindelser, som falder inden for 20 rammerne af den foreliggende opfindelse: N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-thienyl)-propanaminphosphat, N,N-dimethyl-3-(2-naphthalenyloxy)-3-(2-pyridyl)-propanamin, 25 N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-furanyl)-propanaminsulfat, N-methyl-3-(2-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)-propanamin-hydrochlorid, 30 N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-pyridyl)-propanamin-hydroiodid, N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-furanyl)propanamintartrat.
DK 174599 B1 5
Forbindelserne ifølge opfindelsen Kan fremstilles ved procedurer, som er velkendte for fagmanden. Fortrinsvis syntetiseres forbindelserne ved, at man behandler et hydroxy-mellemprodukt med et alkalimetalhydrid til dannelse af det tilsvarende alkalimetalsalt, som derefter omsættes med en passende for-5 bindelse, der indeholder en god fraspaltelig gruppe. På denne måde opnår man den tilsvarende 3-substituerede 3-aryloxy-propanamin ifølge opfindelsen. Denne reaktion kan angives ved det følgende reaktionsskema: 10 mh R1“CHCH2CH2NR2R3 -» R1 -CHCH2 CH2NR2 R3
I I
X o f Ar Y-Ar 15 20 i det ovenfor viste reaktionsskema betegner M et alkalimetal, substituenterne R\ R2, R3 og Ar har de ovenfor angivne betydninger, og den ene af grupperne X og Y er hydroxy, mens den anden er en let fraspaltelig gruppe, såsom p-toluensulfonyl, methansulfonyl, triphenylphosphinoxid, halogen eller lignende. Fortrinsvis er X hydroxy, og Y er halogen. Alkalimetalhydridet kan er-25 stattes af andre baser, som er stærke nok til at frembringe anionen,
Denne reaktion gennemføres ved, at man kombinerer omkring ækvimolære mængder af alkalimetalhydridet med alkoholen, eventuelt et lille overskud af alkalimetalhydridet i forhold til alkoholen, hvorved man opnår det tilsvarende 30 alkalimetalsalt. Typisk alkalimetalhydrider er natriumhydrid og kaliumhydrid. Forbindelsen omsættes derefter med en ækvimolær mængde, eventuelt et lille overskud, af den forbindelse, som indeholder en let fraspaltelig gruppe.
Reaktionen gennemføres i et egnet aprotisk opløsningsmiddel, såsom N,N- 6 DK 174599 B1 dimethylacetatamid eller et dermed beslægtet opløsningsmiddel. Reaktionen er i det væsentlige forløbet til ende i løbet af mellem ca. 10 min. og ca. 24 timer, når den gennemføres ved en temperatur på mellem ca. 25 og ca. 150 °C. Fortrinsvis løber reaktionen til ende i løbet af mellem ca. 30 min. og ca. 6 5 timer, når den gennemføres ved en temperatur på mellem ca. 75 og ca. 125 °C. Produktet kan også isoleres ved standardbetingelser. Typisk fortyndes blandingen med vand og extraheres med et organisk opløsningsmiddel, som ikke er blandbart med vand, såsom diethylether, ethylacetat, chloroform eller lignende. Typisk bliver de organiske extrakter kombineret og tørret. Efter af-10 dampning af det organiske opløsningsmiddel kan den isolerede rest oprenses yderligere ved standardteknikker, såfremt dette er ønskeligt. Oprensningen kan ske ved krystallisation fra sædvanlige opløsningsmidler, ved kromatografi over faste bærere, såsom silicagel eller aluminiumoxid, eller på lignende måde.
15
Forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori den ene af grupperne R2 og R3 er hydrogen, mens den anden er methyl, fremstilles fortrinsvis ved demethyle-ring af den tilsvarende N,N-dimethylpropanamin. Fortrinsvis omsætter man et reagens, såsom phenylchlorformiat eller trichlorethylchlorformiat, med N.N-20 dimethylpropanaminen til opnåelse af det tilsvarende mellemprodukt, som derefter hydrolyseres i en base til opnåelse af den tilsvarende N-methyl-propanamin.
Som nævnte ovenfor opfattes de optisk aktive isomere af racematerne ifølge 25 opfindelsen også som en del af opfindelsen. Sådanne optisk aktive isomere kan fremstilles ud fra deres tilsvarende optisk aktive præcursorer ved de procedurer, som er beskrevet ovenfor, eller ved opdeling (resolution) af de racemiske blandinger. Denne resolution kan gennemføres i nærværelse af et resolverende middel, ved kromatografi eller ved gentagen krystallisation.
30 Som eksempler på særligt nyttige resolverende midler kan nævnes diben-zoyl-d- og -l-vinsyre og lignende.
7 DK 174599 B1
Forbindelserne, som anvendes som udgangsmaterialer ved syntese af forbindelserne ifølge opfindelsen, fremstilles ligeledes ved standardprocedurer.
Fortrinsvis anvender man standard Mannich-reaktionsbetingelser til at syntetisere den tilsvarende Mannich-base ud fra en passende keton, formaldehyd 5 og dimethylamin, hvorefter man reducerer basen med et reducerende hydrid, såsom natriumborhydrid, under anvendelse af standardreduktionsbetingei-ser. De analoge forbindelser, som indeholder den fraspaltelige gruppe, fremstilles ligeledes ved kendte procedurer, eller også kan de fremskaffes kommercielt fra forskellige organisk-kemiske laboratorier.
10
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ifølge opfindelsen dannes typisk ved at omsætte en 3-substitueret 3-aryloxy-propanamin ifølge opfindelsen med en ækvimolær mængde syre eller med et overskud af syren. Reaktanterne kombineres generelt i et fælles opløsningsmiddel, såsom diethy-15 lether eller benzen, og normalt fælder saltet ud af opløsningen i løbet af mellem ca. 1 time og ca. 10 dage, hvorefter det kan isoleres ved filtrering.
I overensstemmelse hermed angår opfindelsen endvidere en fremgangsmåde af den i krav 10 angivne art.
20
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
Eksempel 1 25 N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminoxalat A. 3-Dimethylamino-1 -(2-thienyl)-1 -propanon-hydrochlorid.
En blanding af 2-acetylthiophen (63,1 g; 0,5 mol), dimethylamin-hydrochlorid 30 (53,0 g; ,065 mol), paraformaldehyd (19,8 g; 0,22 mol) og 12N saltsyre (1 ml) i ethanol (80 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 -1,5 timer. Opløsningen blev fortyndet med 100 ml ethanol og 500 ml acetone. Derefter blev opløsningen afkølet natten over, hvorpå det resulterende faste stof blev opsam 8 DK 174599 B1 let ved filtrering. Herved opnåedes 75,0 g (73 %) 3-dimethylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon-hydrochlorid som et farveløst Krystallinsk fast stof med et smeltepunkt på182-184 eC.
5 Analyse beregnet for CgHuCI NOS:
Teoretisk: C 49,20; H 6,42; N 6,37;
Fundet: C 49,40; H 6,21; N 6,09.
10 B. a-[2-dimethylamino)ethyl]-2-thiophen-methanol
Til en opløsning af 3-dimethylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon-hydrochlorid (70,0 g; 0,34 mol) i 840 ml methanol og 420 ml vand ved ca. 0 °C sattes 5N 15 natriumhydroxid, indtil opløsningen var blevet svagt basisk. Til den resulterende opløsning sattes portionsvis 12,9 g (0,34 mol) natriumborhydrid. Den resulterende blanding fik lov at opvarme til stuetemperatur natten over. Derefter blev methanolen fjernet i vakuum, og den tiloversblevne opløsning blev fortyndet med vand. Opløsningen blev extraheret med diethylether, hvorefter 20 den blev vasket med en mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af 56,7 g farveløse krystaller. Ved omkrystallisation af krystallerne fra en blanding af hexaner opnåedes 49,24 g (78 %) af titelforbindelsen i form af farveløse krystaller med et smeltepunkt på 72-74 °C.
25
Analyse for C9H15NOS:
Teoretisk: C 58,34; H 8,16 N 7,56; 30 Fundet : C 58,62; H 8,29; N 7,68.
C. a-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-thiophøn-methanol (2,0 g; 0,011 mol) sattøs portionsvis til en opløsning af 60 % natriumhydrid, (463 mg; 0,012 mol) i 100 DK 174599 B1 9 ml dimethylacetamid. Den resulterende blanding blev opvarmet til 70 °C i 20 min. Til blandingen sattes dråbevis 1,27 ml (0,012 mol) 1-fluornaphthalen, hvorefter den resulterende opløsning opvarmedes til 110 "C i 60 min. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand og extraheret to gange med di-5 ethylether. Extrakterne blev kombineret, vasket med vand og derefter med en mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 3,2 g af en olie. Ved krystallisation af olien som et oxalatsalt fra ethylacetat/methanol opnåedes 3,28 g (75,6 %) N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminoxalat som et 10 hvidt fast stof. Smeltepunkt: 148-148,5 °C.
Analyse beregnet for C21H23NO5S:
Teoretisk: C 62,83; H 5,77; N 3,49; 15
Fundet : C 62,70; H 5,88; N 3,26.
Eksempel 2 20 N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)-propanaminoxalat 794 μΙ (0,0063 mol) phenylchlorformiat sattes dråbevist til en opløsning af 1,79 g (0,0058 mol) N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propan-amin i 100 ml toluen under tilbagesvaling. Den herved fremkomne opløsning 25 blev opvarmet i 1,5 timer under tilbagesvaling og derefter afkølet til stuetemperatur. Opløsningen blev vasket (2,5N natriumhydroxid, vand, 1N saltsyre og saltvand), tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret i vakuum, hvilket gav 2,4 g af det rå carbamat. Der sattes 11,5 ml (0,058 mol) 5N natriumhydroxid til en opløsning af carbamatet (2,4 g, 0,0058 mol) i propylengly-30 col (100 ml). Den resulterende blanding blev opvarmet til 110 “C i 75 min. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand og extraheret med diethyl-ether. Den organiske fase blev vasket med vand og derefter med en mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret DK 174599 B1 10 under vakuum til opnåelse af 1,5 g af en olie. Ved krystallisation af olien som et oxalatsalt fra ethylacetat/methanol opnåedes 920 mg (41,3 %) af titelforbindelsen som et hvidt pulver ved et smeltepunkt på 136-138,5 °C.
5 Analyse beregnet for C2oH2tNOsS:
Teoretisk: C 62,00; H 5,46; N 3,62; '
Fundet : C 62,21; H 5,72; N 3,57.
10
Eksempel 3 N,N-Dimethyl-3-(1-naphthalenyoxy)-3-(3-thienyl)propanaminoxalat 15 A. 3-Dimethylamino-1 -(3-thienyl)-1 -propanon-hydrochlorid
Man fremstillede titelforbindelsen i overensstemmelse med proceduren fra eksempel 1, idet man som udgangsmateriale anvendte 3-acetylthiophen. Ved krystallisation fra acetone opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 73,9 g 20 (84,9 %) som et gyldent pulver. Smeltepunkt: 143-145 “C.
Analyse beregnet for CgHuCINOS:
Teoretisk: C 49,20, H 6,42; N 6,37; 25
Fundet : C 46,27; H 6,11; N 7,00.
B. a-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-thiophen-methanol 30 Man fremstillede titelforbindelsen i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 1, idet man som udgangsmateriale anvendte 3-dimethyl-amino-1-(3-thienyl)-1-propanon-hydrochlorid. Ved krystallisation fra diethyl- DK 174599 B1 11 ether/hexan opnåede man 29,0 g (47,7 %) af titelforbindelsen i form af et fast stof med smeltepunkt 63-65 °C.
Analyse beregnet for C9H15NOS: 5
Teoretisk: C 58,34; H 8,16; N 7,56;
Fundet : C 58,34; H 8,17; N 7,72.
10 C. N,N-Dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-thienyl)propanaminoxalat fremstilledes ifølge proceduren fra eksempel 1 ved anvendelse af cc-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-3-thiophen-methanol som udgangsmateriale. Ved krystallisation fra ethylacetat/methanol opnåedes 5,88 g (69,8 %) af et hvidt pulver med smeltepunkt 164-165 eC.
15
Analyse beregnet for C21H23NO5S:
Teoretisk: C 62,83; H 5,77; N 3,49; 20 Fundet : C 63,12; H 6,01; N 3,51.
Eksempel 4 N-Methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-thienyl)-propanaminoxalat 25
Man fremstillede titelforbindelsen i overensstemmelse med proceduren fra eksempel 2 ud fra N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-thienyl)propan-amin. Ved krystallisation fra ethylacetat/methanol opnåedes 2,97 g (63,6 %) af et hvidt pulver med et smeltepunkt på 148-150 °C.
30
Analyse beregnet for C20H21NO5S:
Teoretisk: C 62,00; H 5,46; N 3,62; DK 174599 B1 12
Fundet : C 62,23; H 5,59; N 3,85.
De følgende forbindelser blev fremstillet i overensstemmelse med de gene-5 relle procedurer beskrevet i eksemplerne 1 og 2 ovenfor:
Eksempel 5 (+)-N-Methyl-3-( 1 -naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)-propanaminmaleat; smp: 10 118-122 °C.
[<x]589 = +82°; [a]365 = +3910 ved C=1 i methanol
Analyse beregnet for C22H23NO5S: 15
Teoretisk: C 63,90; H 5,61; N 3,39; S 7,75;
Fundet : C 63,78; H 5,44; N 3,35; S 7,64.
20 Eksempel 6 N,N-Dimethy!-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-furanyl)propanaminoxalat; smp: 153-155,5 °C.
25 Analyse beregnet for C21H23NO6:
Teoretisk: C 65,44; H 6,02; N 3,63;
Fundet : C 65,21; H 5,75; N 3,78.
30 DK 174599 B1 13
Eksempel 7 N-Methyl-3-(1 -naphthalenyloxy)-3-(2-furanyl)propanaminoxalat; smp: 145-146 °C.
5
Analyse beregnet for C20H21 NOe:
Teoretisk: C 64,68; H 5,70; N 3,77; 10 Fundet : C 64,79; H 5,51; N 3,95.
Eksempel 8 N-Methyl-3-( 1 -naphthalenyloxy)-3-(3-pyridyl)propanaminoxalat; smp: 98 °C 15 (dek.).
Analyse beregnet for C21H22N2O5:
Teoretisk: C 65,96; H 5,80; N 7,33; 20
Fundet : C 64,27; H 5,67; N 7,01.
Eksempel 9 25 N,N-Dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-pyridyl)propanaminoxalat; smp: 176-178 °C.
Analyse beregnet for C22H24N2O5: 30 Teoretisk: C 66,65; H 6,10; N 7,07;
Fundet : C 66,53; H 6,36; N 6,41.
DK 174599 B1 14
Eksempel 10 (+)-N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminoxaiat; smp: 133-134 °C.
5
Analyse beregnet for C20H21NO5S:
Teoretisk: C 62,00; H 5,46; N 3,62; 10 Fundet : C 62,03; H 5,51; N 3,87.
Eksempel 11 (-)-N-methyl-3-(1 -naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminoxalat; smp: 138-15 138,5 °C.
Analyse beregnet for C20H21NO5S:
Teoretisk: C 62,00; H 5,46; N 3,62; 20
Fundet : C 61,72; H 5,32; N 3,82.
Som anført ovenfor er forbindelserne ifølge opfindelsen nyttige til inhibering af optagelsen af serotonin. Den foreliggende opfindelse kan anvendes til 25 fremstilling af et lægemiddel med serotonininhiberende virkning i pattedyr ved at indgive lægemidlet til et pattedyr, som har behov for en forøget neurotransmission af serotonin, en farmaceutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen.
30 Den foreliggende opfindelse kan også anvendes til fremstilling af et lægemiddel med norepinephrininhiberende virkning i pattedyr ved at indgive lægemidler til et pattedyr, som har behov for en forøget neurotransmission af norepinephrin, en farmaceutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge op findelsen.
DK 174599 B1 15
Udtrykket "farmaceutisk effektiv mængde" betyder i nærværende sammen-5 hæng en mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen, som er i stand til at inhibere optagelsen af serotonin eller norepinephrin. Den bestemte dosis af forbindelsen, som indgives i det enkelte tilfælde, bestemmes naturligvis af de særlige omstændigheder, som gør sig gældende i hvert enkelt tilfælde, herunder den indgivne forbindelse, den valgte indgivelsesvej, den bestemte til-10 stand, som skal behandles, og lignende overvejelser. Forbindelserne kan indgives ad en række forskellige indgivelsesveje, herunder ad oral, rectal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intranasal vej. Forbindelserne ifølge opfindelsen bevirker på uventet måde en inhibering af optagelsen af ikke blot serotonin, men også norepinephrin i pattedyr. Det er et 15 særligt træk ved de omhandlede forbindelser, at de har en god oral biotilgængelighed, uden at de taber deres betydelige inhiberende effekt over for optagelsen af serotonin og norepinephrin. Det er ligeledes et særligt træk ved forbindelserne ifølge opfindelsen, at disse har vist en lav grad af toxicitet over for pattedyr. En typisk daglig dosis vil indeholde fra omkring 0,01 til omkring 20 20 mg/kg af den aktive forbindelse ifølge opfindelsen. Foretrukne daglige do ser ligger på mellem ca. 0,05 og ca. 10 mg/kg, især på mellem ca. 0,1 og ca.
5 mg/kg.
•
En række forskellige fysiologiske funktioner har vist sig at kunne påvirkes af 25 serotoninerge og norepinephrinerge nervesystemer i hjernen. Som sådanne må forbindelserne ifølge opfindelsen forventes at kunne anvendes til fremstilling af lægemidler, der kan anvendes til behandling af en række lidelser hos pattedyr, som er knyttet til disse nervesystemer, såsom fedme, depressioner, alkoholisme, smerter, hukommelsestab, angst og tobaksafhængighed.
30
Det følgende eksperiment blev gennemført med henblik på at vise evnen hos de omhandlede forbindelser til at inhibere optagelsen af serotonin og norepi- DK 174599 B1 16 nephrin. Denne generelle procedure er beskrevet af Wong et al. i Drug Development Research 6:397-403 (1985).
Hanrotter af stammen Sprague-Dawley (110-150 g) fra Harlan Industries 5 (Cumberland, IN) blev fodret med Purina Chow ad libitum i mindst tre dage, inden de blev anvendt ved undersøgelserne. Rotterne blev dræbt ved halshugning, hvorefter de hele hjerner blev udtaget og dissekeret. Hjernebarken blev homogeniseret i 9 volumener af et medium indeholdende 0,32 M saccharose og 10 mM glucose. Rå synaptosomal-præparater blev isoleret efter 10 differentiel centrifugering ved 1000 g i 10 min. og ved 17.000 g i 28 min. De resulterende bundfald blev suspenderet i det samme medium og opbevaret i is indtil anvendelse i løbet af den samme dag.
Synaptosomal-optagelsen af 3H-serotonin(3H-5-hydroxytryptamin, 3H-5HT) 15 og 14C^-norepinephrin (14C-NE) blev bestemt på følgende måde: Cortical-synaptosomer (ækvivalente med 1 mg protein) blev inkuberet ved 37 °C i 5 min. i 1 ml Krebs-bicarbonat-medium, der også indeholdt 10 mM glucose, 0,1 mM iproniazid, 1 mM ascorbinsyre, 0,17 mM EDTA, 50nM 3H-5HT og 100 nM 14C-NE. Reaktionsblandingen blev omgående fortyndet med 2 ml isafkø-20 let Krebs-bicarbonatpuffer og filtreret under vakuum med en celleopsamler (Brandel, Gaithersburg, MD). Filtrene blev renset to gange med omkring 5 ml isafkølet 0,9 % saltvand, hvorefter de overført til en optællingsbeholder indeholdende 10 ml scintillationsvæske (PCS, Amersham, Arlington Heights, IL). Radioaktiviteten blev målt ved hjælp af et væskescintillationsspectrophoto-25 meter. Akkumuleringen af 3H-5HT og 14C-NE ved 4 °C repræsenterede baggrundsværdierne, som blev trukket fra samtlige prøver.
Resultaterne af en bedømmelse af forskellige forbindelser ifølge opfindelsen er angivet i den nedenstående tabel I. Til sammenligning er der sidst i tabel-30 len angivet sammenligningsdata for den nærmest beslægtede forbindelse, som er kendt fra US 4,018,895. Tabellen viser, at de forskellige forbindelser ifølge opfindelsen har den angivne uventede nyttige bedre serotonin- og nor-ephinephrin-inhiberende virkning i forhold til de kendte forbindelser. I tabellen DK 174599 B1 17 identificerer kolonnerne 1-4 forbindelsernes struktur sammenholdt med den angivne almene formel. Kolonne 5 identificerer saltformen af den undersøgte forbindelse, hvis denne foreligger på saltform, og kolonnerne 6 og 7 angiver den koncentration af testforbindelsen ved 10‘9M (nM), som er nødvendig for 5 at inhibere henholdsvis 50 % serotonin (5HT) og 50 % norepinephrin. Disse koncentrationer er i tabellen angivet som IC50· Tallene anført i parentes repræsenterer den procentvise inhibering ved 1000 nM.
18 DK 174599 B1
1/1 O O
ω - ro o >-g o æ io SO Γ0
C O
c
Q * '-O
r oh !, t-4 & cn c* tA co % ΙΛ rH i—i μ ή ί α •Η r m -I-1 ^ ti c «ο ίο «o «1
'M ,P .-t rH Ή *H
f- 43 nj nJ (0 *0
"9 rH XXX X
9- id o o.o o ® cn
•H
CL
® cj n tC n ® t-ι o: æ k o „ o o c « _ <* cn qj
0 2 cm c*j co fy W
1 * οι 0ί ΣΠ 2G 33 ffi
t— jjj .0-0 O O
-h x o tu tn μ jo tU
te ti- o h in |u j-i o — o < c 1 II, <u ~ i · L·,·. · ! ‘ -« f\ f> I > > 5 V / v/ \/ %/
D
U-
CD
en c
*H
ω _ e_e //* *^ h ^ ^ ^ 'V % /* \. ,/ 1 s ” w w _>=<. .v > *-( X. -V_// %- // ^ ·-· m α
*—t E
ω ω Ό tn C -St •H <D 01 ro H- -Q I (-1 coj o (-< DK 174599 B1 19
O · Γ" O
ω ro - m — 'Z Oi
S <N
c
IT
OH Λ M S «—I o o in h <N tn
u -P -P +J
o ni ni to 'j— I—I r~t '“j +j ni <o Ό
£ X X S
«ο o o tn
ot ot £U W
os a o
4J
CD
ØJ w to « JJ1 f os a a ®
t-1 <J O U
O
Ct—
M
o i i
' « I > Ϊ > -O
v / «Ο O o < O - -o <_> •—t V <D UJ Q.
'—i e ω ω Τ3 m hId ' *° ^ ' æ _Q j H (Di o tj| 20 DK 174599 B1 o
CO ^ rH
td CO CO i—i — 2 S co tn UH ~ - ^ t-4 ffl ί~Ί «Η ‘ '
LT) Η <N
t +J -M
Q, itj iO
iH >—t jj <o m
5 X X
<d O O
to cn ΐΰ S3 * 03
•P
CO
w rj ^ J? J? id t-ι Cti *d K rj o a u ^ (4.
*—l Ή S I 1 xi · ·
T \ ΐ V -/ V
03 I > I y ^ \/ W" 'w' < *V/' ~\_V* ^X-V'"
4· I
<-H
(DO) lo C0 CL <Ji η E ro
0) tD
Ό tn o ** ro
coc H H
—i <U o X3 u to o u
u-·4- <I
tn
D
DK 174599 B1 21
Forbindelserne ifølge opfindelsen bliver fortrinsvis formuleret inden indgivelsen. Opfindelsen angår derfor også en farmaceutisk formulering, som består af en forbindelse ifølge opfindelsen i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, fortyndingsmiddel eller excipiens.
5
De omhandlede farmaceutiske formuleringer fremstilles ved kendte procedurer under anvendelse af velkendte og let tilgængelige ingredienser. Ved fremstillingen af de omhandlede formuleringer vil man sædvanligvis blande den aktive bestanddel med et bærestof, fortynde den med et bærestof eller 10 indeslutte den i et bærestof, som kan have form af en kapsel, en pulverpude, en papirpose eller en lignende beholder. Når bærestoffet tjener som fortyndingsmiddel, kan det være et fast, halvfast eller flydende materiale, som tjener som transportmiddel, excipiens eller medium for den aktive bestanddel.
De farmaceutiske midler kan således være i form af tabletter, piller, pulvere, 15 pastiller, pulverpuder, oblatkapsler, eliksirer, suspensioner, emulsioner, opløsninger, sirupper, aerosoler (som fast stof eller i et flydende medium), salver, der eksempelvis indeholder op til 10 vægt-% af den aktive forbindelse, bløde og hårde gelatinekapsler, suppositorier, sterile injicerbare opløsninger og sterilt pakkede pulvere.
20
Eksempler på egnede bærestoffer, excipienser og fortyndingsmidler omfatter lactose, dextrose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse, acaciegummi, cal-ciumphosphat, alginater, tragantgummi, gelatine, calciumsilicat, mikrokrystal-linsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vand, sirup, methylcellulose, 25 methyl- og propylhydroxybenzoater, talkum, magnesiumstearat og mineralolie. Formuleringerne kan desuden indeholde smørende midler, befugt-ningsmidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, konserveringsmidler, sødemidler og aromastoffer. De omhandlede midler kan formuleres på en sådan måde, at der opnås en hurtig, en vedvarende eller en forsinket frigivelse 30 af den aktive bestanddel efter indgivelse til patienten, idet midlerne kan formuleres ved velkendte procedurer.
DK 174599 B1 22
De omhandlede midler formuleres fortrinsvis i enhedsdosisform, hvori hver dosisenhed indeholder fra omkring 5 til omkring 500 mg, sædvanligvis fra omkring 25 til omkring 300 mg af den aktive bestanddel. Udtrykket "enhedsdosisform" refererer til fysisk adskilte enheder, som egner sig som enheds-5 doser for såvel mennesker som andre pattedyr, idet hver enhed indeholder en på forhånd fastlagt mængde af det aktive materiale, som er beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske effekt, i kombination med et egnet farmaceutisk bærestof.
10 De følgende formuleringseksempler er udelukkende illustrative og skal ikke opfattes som værende begrænsende for opfindelsen.
Formulering 1 15 Man fremstiller hårde gelatinekapsler under anvendelse af de følgende ingredienser: _________Mængde (mo/kapsel) (+)-N-methyl-3-(1 -naphthalenyloxy)-3-(2- 250 thienyl)propanaminmaleat___
Stivelse, tørret_ 200_
Magnesiumstearat__10_
Total__460 mg_
De ovennævnte ingredienser blandes og fyldes på hårde gelatinekapsler i 20 mængder på 460 mg pr. kapsel.
DK 174599 B1 23
Formulering 2
Suppositorier, der hver indeholder 225 mg aktiv bestanddel, kan fremstilles på følgende måde: 5 __ N-methyl-3-(2-naphthalenyloxy)-3-(2- 225 mg thienyljpropanaminmaleat__ Mættede fedtsyreglycerider__2000 mg
Total 2225 mg
Den aktive bestanddel ledes igennem en sigte med maskevidde 250 pm og suspenderes i de mættede fedtsyreglycerider, som forinden er blevet smeltet under anvendelse af den mindst mulige mængde varme. Blandingen udhæl-10 des derefter i en suppositoriestøbeform med en nominel kapacitet på 2 g, hvorefter blandingen får lov at afkøle.
Claims (9)
10 Arer W og R2 og R3 uafhængigt er hydrogen eller methyl; og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, k endetegnet ved, at R^ er thienyl.
3. Forbindelser ifølge krav 1 til 2, kendetegnet ved, at den ene af grupperne R2 og R3 er hydrogen, og den anden er methyl.
4. N'Methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-{2-thienyl)propanamin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er (+)- stereoisomeren.
6. (+)-N-Methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminmaleat. DK 174599 B1 25
7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 til 5, et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, eller det farmaceutisk acceptable syreadditionssalt ifølge krav 6, i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bære- i 5 stoffer, fortyndingsmidler eller excipienser.
8. Anvendelse af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 ti! 5, et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, eller det farmaceutisk acceptable syreadditionssalt ifølge krav 6, til fremstilling af et lægemiddel med serotonin-og norepinephrininhiberende virkning.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man (A) omsætter en forbindelse med den almene formel r1-chch2ch2nrzr3 15 X med et reagens med den almene formel Y-Ar, i hvilke formler R1, R2, R3 og Ar har de i krav 1 angivne betydninger, og den ene af grupperne X og Y er hydroxy, mens den anden er en let fraspaltelig gruppe, i nærværelse af en base, som er stærk nok til at frembringe anionen af den hydroxy-holdige for-20 bindelse, eller (B) demethylerer en forbindelse med den almene formel I, hvori både R2 og R3 betegner methyl, til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvori den ene af grupperne R2 og R3 er hydrogen og den anden er methyl, hvorefter man om ønsket 25 (C) omdanner en ved reaktion (A) eller (B) opnået forbindelse til et farmaceu tisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94512286A | 1986-12-22 | 1986-12-22 | |
| US94512286 | 1986-12-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK664887D0 DK664887D0 (da) | 1987-12-17 |
| DK664887A DK664887A (da) | 1988-06-23 |
| DK174599B1 true DK174599B1 (da) | 2003-07-14 |
Family
ID=25482649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198706648A DK174599B1 (da) | 1986-12-22 | 1987-12-17 | 3-Substituerede 3-aroyloxy-propanaminer og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0273658B1 (da) |
| JP (1) | JP2549681B2 (da) |
| KR (2) | KR880007433A (da) |
| CN (1) | CN1019113B (da) |
| AR (1) | AR243868A1 (da) |
| AT (1) | ATE57924T1 (da) |
| AU (1) | AU591007B2 (da) |
| CA (1) | CA1302421C (da) |
| CY (2) | CY1682A (da) |
| DE (3) | DE3765919D1 (da) |
| DK (1) | DK174599B1 (da) |
| EG (1) | EG18230A (da) |
| ES (1) | ES2019949B3 (da) |
| GR (1) | GR3001207T3 (da) |
| HK (1) | HK69693A (da) |
| HU (1) | HU206309B (da) |
| IE (1) | IE873449L (da) |
| IL (1) | IL84863A (da) |
| LU (1) | LU91131I2 (da) |
| MX (1) | MX9845A (da) |
| NL (1) | NL300171I2 (da) |
| NZ (1) | NZ222980A (da) |
| PH (1) | PH26556A (da) |
| PT (1) | PT86389B (da) |
| SG (1) | SG114992G (da) |
| SU (1) | SU1598865A3 (da) |
| ZA (1) | ZA879472B (da) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902710A (en) * | 1988-12-14 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors |
| FI912280A (fi) * | 1990-05-17 | 1991-11-18 | Lilly Co Eli | Kiral syntes av 1-aryl-3-aminopropan-1 -oler. |
| EP0571685A1 (en) * | 1992-05-27 | 1993-12-01 | Novo Nordisk A/S | Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use |
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
| GB0004151D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel use |
| GB0004152D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds |
| GB0004149D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds |
| GB0004153D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel use |
| SE0102640D0 (sv) | 2001-07-31 | 2001-07-31 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20030087965A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-05-08 | Robertson David W. | Treatment of chronic pain with 3-aryloxy-3-phenylpropanamines |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| WO2003078418A1 (fr) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Mitsubishi Chemical Corporation | Compose de 3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionamide, procede de fabrication correspondant, et procede de fabrication d'un compose de 3-amino-1-(2-thienly)1-propanol a partir de ce dernier |
| US7659409B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same |
| EP1506965A4 (en) * | 2002-05-20 | 2010-11-03 | Mitsubishi Rayon Co | PROPANOLAMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-N-METHYLAMINO-1- (2-THIENYL) -1-PROPANOLS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF PROPANOLAMINE DERIVATIVES |
| DE10235206A1 (de) * | 2002-08-01 | 2004-02-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methylmino-1-(thien-2-yl)propan-1-ol |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| GB0229583D0 (en) | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| DE10302595A1 (de) | 2003-01-22 | 2004-07-29 | Basf Ag | 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung |
| DE10345772A1 (de) | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-1-(thien-2-yl)-propan-1-ol |
| DE102004004719A1 (de) | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen |
| DK1720852T3 (da) * | 2004-02-19 | 2012-10-22 | Lonza Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomerrene 1-substituerede 3-aminoalkoholer |
| DE102004022686A1 (de) | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole |
| GB0410470D0 (en) * | 2004-05-11 | 2004-06-16 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compound and polymorphs thereof |
| PE20060437A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-06-08 | Novartis Ag | COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006021564A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Neurosearch A/S | Novel substituted aryloxy alkylamines and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| WO2006071868A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof |
| US7534900B2 (en) | 2005-03-14 | 2009-05-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the purification of duloxetine hydrochloride |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7956050B2 (en) | 2005-07-15 | 2011-06-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| DE102005044736A1 (de) | 2005-09-19 | 2007-03-22 | Basf Ag | Neue Dehydrogenasen, deren Derivate und ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkanolen |
| EP1838692A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-10-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Dnt-maleate and methods of preparation thereof |
| ITMI20051970A1 (it) * | 2005-10-18 | 2007-04-19 | Solmag S P A | Processo per la preparazione di eteri misti derivanti dall'inaftolo e intermedi di forme cristalline definite di + e - duloxetina |
| EP1957488B1 (en) * | 2005-11-30 | 2009-09-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 3-amino-2-arylpropyl azaindoles and uses thereof |
| US7759500B2 (en) | 2005-12-05 | 2010-07-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-(N-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol)thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102005062661A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-08-16 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (1S)-3-Chlor-(-thien-2-yl)-propan-1-ol |
| DE102005062662A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole |
| CZ299270B6 (cs) | 2006-01-04 | 2008-06-04 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| US8362279B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-29 | Msn Laboratories Limited | Process for pure duloxetine hydrochloride |
| WO2008077645A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Synthon B.V. | Process for making duloxetine and related compounds |
| US9233165B2 (en) * | 2008-04-11 | 2016-01-12 | Nektar Therapeutics | Oligomer-aryloxy-substituted propanamine conjugates |
| EP2133072A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives |
| CN101613347B (zh) * | 2008-06-23 | 2012-07-04 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物及其医药用途 |
| HU230480B1 (hu) * | 2008-07-25 | 2016-07-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás N-metil-ariloxi-propánamin származékok előállítására |
| WO2010025287A2 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-04 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine |
| US8426178B2 (en) | 2008-08-27 | 2013-04-23 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine |
| JP5739415B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用 |
| CA2760837C (en) | 2009-05-12 | 2018-04-03 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| CZ304602B6 (cs) | 2009-09-02 | 2014-07-30 | Zentiva, K. S. | Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) |
| EP2377525A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-10-19 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Duloxetine enteric pellets |
| SI2558455T1 (sl) | 2010-04-13 | 2017-12-29 | Krka, D.D., Novo Mesto | Sinteza duloksetina in/ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| US9045468B2 (en) | 2010-08-17 | 2015-06-02 | Albany Molecular Research, Inc. | 2,5-methano- and 2,5-ethano-tetrahydrobenzazepine derivatives and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| EP2508519A1 (en) * | 2011-04-07 | 2012-10-10 | Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.p.A In forma abbreviata Bioindustria L.I.M. S.p.A. | "Process for the preparation of duloxetine and its hydrochloride salt" |
| GR1007725B (el) | 2011-10-17 | 2012-10-18 | Φαρματεν Αβεε, | Μεθοδος δια την παρασκευη υδροχλωρικης ντουλοξετινης υψηλης καθαροτητας |
| PL224543B1 (pl) | 2013-08-21 | 2017-01-31 | Pabianickie Zakłady Farm Polfa Spółka Akcyjna | Dojelitowa tabletka duloksetyny |
| US9668975B2 (en) | 2014-10-14 | 2017-06-06 | PharmaDax Inc. | Method of preparing drug agglomerate |
| CN105777706B (zh) | 2014-12-25 | 2019-08-23 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种3-[(苯并[d][1, 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用 |
| JP2016222628A (ja) * | 2015-06-03 | 2016-12-28 | 株式会社トクヤマ | デュロキセチン塩酸塩の製造方法 |
| JP6182183B2 (ja) * | 2015-07-07 | 2017-08-16 | 東和薬品株式会社 | デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法 |
| CN106349211B (zh) * | 2016-08-26 | 2020-10-16 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 2-甲基-3-芳氧基-3-杂芳基丙胺类化合物及应用 |
| EP3339304A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-27 | Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. | Quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions |
| CN114206859A (zh) * | 2019-05-16 | 2022-03-18 | 上海璃道医药科技有限公司 | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其晶型和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2842555A (en) * | 1954-07-27 | 1958-07-08 | Burroughs Wellcome Co | Method of preparing quaternary salts of amino carbinols |
| AT255400B (de) * | 1965-03-22 | 1967-07-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern |
| US3423510A (en) * | 1966-08-31 | 1969-01-21 | Geigy Chem Corp | 3-(p-halophenyl) - 3 - (2'-pyridyl-n-methylpropylamine for the treatment of depression |
| US4018895A (en) * | 1974-01-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression |
| FR2482956A1 (fr) * | 1980-05-22 | 1981-11-27 | Synthelabo | Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique |
-
1986
- 1986-12-18 KR KR860014449A patent/KR880007433A/ko unknown
-
1987
- 1987-12-17 DK DK198706648A patent/DK174599B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 CA CA000554601A patent/CA1302421C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 ZA ZA879472A patent/ZA879472B/xx unknown
- 1987-12-17 SU SU874203804A patent/SU1598865A3/ru active
- 1987-12-17 AU AU82660/87A patent/AU591007B2/en not_active Expired
- 1987-12-17 EG EG731/87A patent/EG18230A/xx active
- 1987-12-17 PT PT86389A patent/PT86389B/pt unknown
- 1987-12-17 IL IL84863A patent/IL84863A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 DE DE8787311181T patent/DE3765919D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 HU HU875863A patent/HU206309B/hu unknown
- 1987-12-18 DE DE200512000002 patent/DE122005000002I1/de active Pending
- 1987-12-18 ES ES87311181T patent/ES2019949B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 EP EP87311181A patent/EP0273658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 MX MX984587A patent/MX9845A/es unknown
- 1987-12-18 IE IE873449A patent/IE873449L/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 DE DE19873765919 patent/DE122005000002I2/de active Active
- 1987-12-18 NZ NZ222980A patent/NZ222980A/xx unknown
- 1987-12-18 CN CN87108175A patent/CN1019113B/zh not_active Expired
- 1987-12-18 AT AT87311181T patent/ATE57924T1/de active
- 1987-12-18 KR KR1019870014449A patent/KR960003808B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 AR AR87309638A patent/AR243868A1/es active
- 1987-12-18 PH PH36267A patent/PH26556A/en unknown
- 1987-12-18 JP JP62322617A patent/JP2549681B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-18 GR GR90401079T patent/GR3001207T3/el unknown
-
1992
- 1992-11-04 SG SG1149/92A patent/SG114992G/en unknown
-
1993
- 1993-07-22 HK HK696/93A patent/HK69693A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-10 CY CY1682A patent/CY1682A/xx unknown
-
2005
- 2005-01-26 LU LU91131C patent/LU91131I2/fr unknown
- 2005-01-27 CY CY200500001C patent/CY2005001I1/el unknown
- 2005-01-31 NL NL300171C patent/NL300171I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174599B1 (da) | 3-Substituerede 3-aroyloxy-propanaminer og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler | |
| JPH02218661A (ja) | 改良されたセロトニンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤 | |
| US5023269A (en) | 3-aryloxy-3-substituted propanamines | |
| EP0288188B1 (en) | 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines | |
| JP2000505795A (ja) | 置換シクロアザンから誘導された新規芳香族ピペラジン、それらの調製法、医薬組成物、および薬剤としての使用 | |
| EP1337528B1 (en) | Benzothiophene derivative compounds, process of preparation and use thereof | |
| EP0369685B1 (en) | Fluoxetine analog | |
| JPH02268151A (ja) | 環置換された２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレンおよび３―アミノクロマン類 | |
| JPH02289586A (ja) | １Ｈ，３Ｈ‐ピロロ［１，２‐ｃ］チアゾール‐７‐カルボキサミド誘導体、それらの製造法及び製薬学的組成物 | |
| KR20000075697A (ko) | 5-ｈｔ2ａ-길항제로서의 옥사졸리딘 | |
| DK171485B1 (da) | Indanderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf og mellemprodukter deraf | |
| DK156430B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe2'-hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxyaa-beta-phenylpropiophenon eller syreadditionssalte deraf | |
| MXPA06013520A (es) | Tetrahironaftilpiperazinas como antagonistas, agonistas inversos y agonistas parciales de 5-ht1b. | |
| Carter et al. | Analogs of oxybutynin. Synthesis and antimuscarinic and bladder activity of some substituted 7-amino-1-hydroxy-5-heptyn-2-ones and related compounds | |
| US5177077A (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| EP1020466B1 (en) | 5,11-DIHYDRODIBENZ[b,e][1,4]OXAZEPINE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME | |
| JPH09506638A (ja) | アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体 | |
| EP0318234B1 (en) | Improvements in or relating to selective serotonin uptake inhibitors | |
| FR2761064A1 (fr) | Piperazines derivees d'amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| JPS6411632B2 (da) | ||
| DK175352B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater | |
| JPH0550517B2 (da) | ||
| MXPA97003899A (en) | Arilacrilam derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Spc suppl protection certif: CA 2005 00002 Filing date: 20050131 Expiry date: 20121217 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: PRODUCT NAME: DULOXETIN, DULOXETINHYDROCHLORID Spc suppl protection certif: CA 2005 00002 Filing date: 20050131 |
|
| PUP | Patent expired |