PL224543B1 - Dojelitowa tabletka duloksetyny - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest tabletka dojelitowa zawierająca chlorowodorek duloksetyny oraz sposób wytwarzania tabletki dojelitowej.

Duloksetyna, (S)-(+)-N-metylo-3-(1-naftalenyloksy)-2-tiofenopropyloamina, jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Związek ten i jego właściwości ujawniono w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego EP0273658A. Duloksetynę stosuje się w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej, w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych, a także w leczeniu umiarkowanego lub ciężkiego wysiłkowego nietrzymania moczu u kobiet. W dostępnych handlowo preparatach leczniczych, m.in. Cymbalta® i Yentreve®, duloksetyna jest obecna w postaci chlorowodorku.

Ze względu na nietrwałość duloksetyny w środowisku kwaśnym (m.in. katalizowaną kwasem hydrolizę z utworzeniem toksycznego 1-naftolu), duloksetynę podaje się doustnie w postaci preparatów powlekanych dojelitowo. Jednak jak wykazały pierwsze badania nad preparatami tego typu duloksetyna reaguje z wieloma składnikami powłok dojelitowych, w skład których wchodzą polimery z grupami kwaśnymi, tworząc powoli rozpuszczające się, a nawet nierozpuszczalne warstwy. Powodowało to niezadowalający profil uwalniania i niską biodostępność leku. Rozwiązaniem powyższego problemu były peletki, ujawnione w zgłoszeniu EP0693282A, w których pomiędzy rdzeniem zawierającym duloksetynę a powłoką rozpuszczającą się w jelitach z octano-bursztynianem hydroksypropylo-metylocelulozy (HPMCAS), umieszczano warstwę (powłokę) rozdzielającą, która zapobiegała bezp ośredniemu stykaniu się duloksetyny z polimerem powłoki dojelitowej.

W stanie techniki opisano wiele kompozycji dojelitowych z duloksetyną, w których duloksetyna była zazwyczaj oddzielona warstwą izolującą od powłoki dojelitowej. Tego rodzaju kompozycje opis ano m.in. w WO2007/139886, WO2008/020286, EP1938840A, WO2009/066181, WO2009/001043, WO2009/010238 oraz w WO2010/037849. W niektórych kompozycjach, m.in. opisanych w EP2133072A, WO2009/087657, WO2009/150238, oprócz powłoki rozdzielającej stosowano dodatkowe substancje stabilizujące duloksetynę poprzez zmniejszanie negatywnego wpływu kwaśnego środowiska, w tym wpływu grup kwasowych z polimerów powłok dojelitowych.

W dokumencie WO2004/047830, opisano złożoną kompozycję duloksetyny, gdzie tabletka była bezpośrednio powlekana powłoką zawierającą polimer Eudragit L-30 D55 (kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu 1:1). Jednak, jak stwierdzili twórcy niniejszego wynalazku, skład rdzenia nie był odpowiedni dla zapewnienia stabilności i właściwego profilu uwalniania duloksetyny. Przyrost zanieczyszczeń, między innymi wskutek zastosowania metody granulacji na mokro i obecności laktozy oraz rozwiniętej powierzchni kontaktu z polimerem dojelitowym był bardzo szybki.

Dwukrotne powlekanie kompozycji duloksetyny zwiększa koszty i komplikuje proces wytwarzania, nie zawsze skutkując osiągnięciem zamierzonego efektu, zwłaszcza w kontekście stabilności duloksetyny i zapewnienia odpowiedniego profilu uwalniania. Jak zauważono w publikacji WO2007/139886, mieszanina do powlekania kompozycji duloksetyny, zawierająca octano-bursztynian hydroksypropylometylocelulozy (HPMCAS), powinna być ochłodzona przed nanoszeniem, podobnie jak rurka i dysza powlekarki. Ponadto, zgodnie z opisem EP0693282A, HPMCAS poddaje się zobojętnianiu amoniakiem w celu ułatwienia rozpuszczania.

Stąd też, jeśli chodzi o prostotę przygotowania i technologię nanoszenia powłoki, kopolimery kwasu metakrylowego i ftalany hydroksypropylometylocelulozy jako polimery powłoki dojelitowej posiadają w porównaniu z HPMCAS liczne przewagi, jak na przykład: mogą być nanoszone w temperaturze otoczenia przy pomocy konwencjonalnego oprzyrządowania, nie wymagają zobojętniania przy pomocy zasad. W publikacji P. J. Jansen et al. (J. Pharm. Sci., vol. 87 (1) p. 81-85, (1998)) m.in. dla ftalanu hydroksypropylometylocelulozy opisano jednak zjawisko przyrostu produktów degradacji duloksetyny, będące skutkiem migracji składników kompozycji powłoki dojelitowej przez warstwę ro zdzielającą lub przez jej uszkodzenia. Rozwiązaniem tego problemu miało być zwiększenie grubości warstwy rozdzielającej.

Istnieje zatem potrzeba opracowania stabilnej, posiadającej odpowiedni profil uwalniania kompozycji duloksetyny, dającej się otrzymać w prostym, ekonomicznym procesie.

Nieoczekiwanie okazało się, że trwałe kompozycje dojelitowe duloksetyny, o biodostępności i profilu uwalniania analogicznym do handlowo dostępnych kompozycji, można wytworzyć nie narażając duloksetyny na kontakt z cieczami do granulacji oraz nie stosując powłoki rozdzielającej. Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że możliwe jest otrzymanie dojelitowych tabletek duloksetyny,

PL 224 543 B1 w których rdzeń powlekany jest bezpośrednio pojedynczą powłoką dojelitową, w których substancja czynna pozostaje stabilna w całym okresie przechowywania i które można wytworzyć w prostym i ekonomicznym procesie.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest dojelitowa tabletka duloksetyny składająca się z:

- rdzenia zawierającego chlorowodorek duloksetyny wymieszany jednorodnie i bez użycia jakichkolwiek cieczy z cukrem do tabletkowania jak określony w monografii w Farmakopei Brytyjskiej 2013, tom II, strony 2117-2118, w ilości 60-85% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia, i ewentualnie jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, oraz

- powłoki dojelitowej nałożonej bezpośrednio na rdzeń i zawierającej kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu (1:1) jako jedyny polimer odporny na działanie kwasu żołądkowego oraz jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych.

W korzystnym wykonaniu cukier do tabletkowania stanowi 65-70% wag., a jeszcze bardziej korzystnie 67% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia.

Cukier do tabletkowania (ang. compressible sugar), nazywany również cukrem do bezpośredniego tabletkowania, w kontekście niniejszego wynalazku oznacza substancję jak opisana w monografii zawartej Farmakopei Brytyjskiej 2013, tom II, strony 2117-2118. Cukier do tabletkowania zdefiniowano tam jako zawierający sacharozę (95-98%) i maltodekstrynę lub suchy syrop glukozowy (2-5%). Może on zawierać ponadto odpowiedni środek smarujący, cukier inwertowany lub odpowiedni środek barwiący. Cukier do tabletkowania ma postać suchego sypkiego proszku lub mikrokrystalicznych aglomeratów.

W korzystnym wykonaniu dojelitowej tabletki według wynalazku obecny w rdzeniu cukier do tabletkowania stanowi suszona rozpyłowo mieszanka sacharozy oraz cukru inwertowanego i maltodekstryn, w której sacharoza stanowi 95-98% wag., zaś cukier inwertowany wraz z maltodekstrynami stanowią sumarycznie 2-5% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę cukru do tabletkowania. Przykładem dostępnego handlowo cukru do tabletkowania jest Compressuc MS.

W kolejnym wykonaniu dojelitowej tabletki duloksetyny według wynalazku chlorowodorek duloksetyny stanowi 15-30% wag., a korzystnie 23% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia.

Dojelitowa tabletka duloksetyny według wynalazku dodatkowo może zawierać w rdzeniu jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, korzystnie wybranych z grupy składającej się z substancji poślizgowej, substancji smarującej, oraz ich mieszaniny.

W korzystnym wariancie, rdzeń dojelitowej tabletki duloksetyny poza substancją czynną i cukrem do tabletkowania zawiera mieszaninę substancji poślizgowej i substancji smarującej.

W preferowanym wykonaniu substancja poślizgowa stanowi 7-11% wag., korzystnie 9% wag., zaś substancja smarująca stanowi 0,5-3% wag., korzystnie 1% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia.

Korzystnie, substancję poślizgową stanowi skrobia kukurydziana, zaś substancję smarującą stanowi stearynian magnezu.

Dojelitowa powłoka tabletki według wynalazku korzystnie zawiera kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) w ilości 60-70% wag., bardziej korzystnie 67% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę powłoki dojelitowej.

Zaskakująco, twórcy wynalazku stwierdzili, że w dojelitowej powłoce według wynalazku nie ma potrzeby stosowania zasadowych substancji zobojętniających wolne grupy karboksylowe kopolimeru kwasu metakrylowego z akrylanem etylu.

Przykładami dostępnych handlowo kopolimerów kwasu metakrylowego z akrylanem etylu (1:1) są stały EUDRAGIT® L 100-55 oraz EUDRAGIT® L 30 D-55, który stanowi gotową do użycia 30%-ową wodną dyspersję wspomnianego kopolimeru.

Kompozycje dojelitowe, w szczególności tabletka dojelitowa według niniejszego wynalazku, m ają zapewnić przejście leku przez żołądek pacjenta zasadniczo bez uwolnienia substancji czynnej. Substancja czynna zawarta w takich kompozycjach powinna uwalniać i rozpuszczać się dopiero w jelicie cienkim pacjenta, co zapewnia się dzięki powłoce dojelitowej, która jest nierozpuszczalna w kwaśnym środowisku soku żołądkowego.

Obecna w powłoce dojelitowej jedna lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych wybrana jest korzystnie z grupy składającej się z plastyfikatora, substancji przeciwzbr ylającej, pigmentu, barwnika, substancji zapobiegającej pienieniu się zawiesiny powlekającej podczas procesu powlekania oraz ich mieszanin.

PL 224 543 B1

W korzystnym wariancie jedną lub więcej substancji pomocniczych w powłoce dojelitowej stanowi mieszanina plastyfikatora, substancji przeciwzbrylającej oraz pigmentu.

W preferowanym wykonaniu plastyfikator stanowi 8-12% wag., korzystnie 10% wag., substancja przeciwzbrylająca stanowi 18-22% wag., korzystnie 20% wag., zaś pigment stanowi 2-5% wag., korzystnie 3% wag., w przeliczeniu na całkowitą masę powłoki dojelitowej.

Korzystnie plastyfikator stanowi cytrynian trietylu, substancję przeciwzbrylającą stanowi talk, zaś pigment stanowi dwutlenek tytanu.

Powłoka dojelitowa korzystnie stanowi 8-13% wag., korzystnie 9-10% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki dojelitowej według wynalazku.

Tabletka według wynalazku zawiera chlorowodorek duloksetyny w ilości odpowiadającej 20, 30, 40 lub 60 mg duloksetyny w postaci wolnej zasady. W tych dawkach duloksetyna stosowana jest obecnie w terapii depresji i neuropatii cukrzycowej (30 i 60 mg) oraz w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu (20 i 40 mg).

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletki dojelitowej, jak opisana powyżej, obejmujący etapy, w których:

a) dostarcza się przygotowaną bez użycia jakichkolwiek cieczy mieszankę chlorowodorku duloksetyny z cukrem do tabletkowania oraz ewentualnie jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych,

b) uzyskaną mieszankę poddaje się tabletkowaniu z wytworzeniem rdzenia tabletki, po czym

c) na rdzeń tabletki bezpośrednio nakłada się powłokę dojelitową z kopolimerem kwasu metakrylowego z akrylanem etylu 1:1 oraz jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych.

W korzystnym wykonaniu powyższego sposobu w etapie a) chlorowodorek duloksetyny miesza się z cukrem do tabletkowania oraz ewentualnie jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i uzyskaną mieszankę poddaje się granulacji na sucho.

W bardziej korzystnym wariancie powyższego wykonania chlorowodorek duloksetyny miesza się z cukrem do tabletkowania i substancją poślizgową, korzystnie skrobią kukurydzianą, uzyskaną mieszankę poddaje się granulacji na sucho, po czym otrzymany granulat miesza się z substancją smarującą, korzystnie stearynianem magnezu i tak otrzymaną mieszankę poddaje się tabletkowaniu b).

Bezpośrednie nałożenie powłoki dojelitowej w kontekście niniejszego wynalazku oznacza, że rdzeń bezpośrednio styka się na całej powierzchni z powłoką dojelitową; nie ma zatem powłoki (warstwy) rozdzielającej.

Określenie rdzenia tabletki według wynalazku, w którym chlorowodorek duloksetyny jest jednorodnie i bez użycia jakichkolwiek cieczy wymieszany z cukrem do tabletkowania i ewentualnie jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych oznacza, że wymienione substancje są poddane mieszaniu bez udziału jakichkolwiek cieczy (np. rozpuszczalników), zaś w próbce stanowiącej fragment masy lub objętości uzyskanej mieszaniny proporcje (udziały) składników są takie same.

Wytwarzanie i powlekanie tabletek według wynalazku są to operacje technologiczne znane w technologii farmaceutycznej i dające się realizować z zastosowaniem standardowych metod i środków znanych ze stanu techniki i opisanych przykładowo w podręczniku „Farmacja stosowana” pod red. S. Janickiego, A. Fiebiga, PZWL, wyd. 4.

Operacje mieszania mogą odbywać się w typowych mieszalnikach stosowanych w technologii wytwarzania postaci leku.

Granulację na sucho, czyli bez użycia jakichkolwiek cieczy, prowadzić można przy pomocy standardowego oprzyrządowania. W korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku granulację bez użycia jakichkolwiek cieczy prowadzi się na drodze kompaktorowania lub brykietowania. Korzystnie prowadzi się kompaktorowanie z wykorzystaniem kompaktora walcowego.

Tabletkowanie z wytworzeniem rdzeni może być realizowane przy pomocy tabletkarki rotacyjnej.

Powlekanie rdzeni tabletek powłoką dojelitową można przeprowadzić z użyciem drażownicy z bębnem perforowanym lub powlekarki fluidalnej.

Poniższe przykłady mają na celu zilustrowanie wynalazku i nie stanowią jego ograniczenia.

PL 224 543 B1

P r z y k ł a d 1.

Wytworzono 4 szarże dojelitowych tabletek duloksetyny o różnych dawkach:

Składnik	Dawka duloksetyny w przeliczeniu na wolną zasadę [mg] w tabletce
20	30	40	60
Składniki rdzenia tabletki [% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia]
Chlorowodorek duloksetyny	23	23	23	23
Cukier do tabletkowania (Compressuc MS)	67	67	67	67
Skrobia kukurydziana	9	9	9	9
Stearynian magnezu	1	1	1	1
Składniki powłoki dojelitowej [% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę powłoki]
Kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu 1:1*	67	67	67	67
Cytrynian trietylu	10	10	10	10
Talk	20	20	20	20
Dwutlenek tytanu	3	3	3	3
Udział powłoki dojelitowej [% wag. całkowitej masy tabletki]	10	10	9	9
Całkowita masa tabletki [mg]	111,0	166,5	220,0	330,0

* jako sucha masa; do powlekania użyto 30% wodnej dyspersji kopolimeru kwasu metakrylowego z akrylanem etylu 1:1 Eudragit® L30 D-55

Chlorowodorek duloksetyny, cukier do tabletkowania oraz skrobię kukurydzianą intensywnie mieszano przez 20 minut z wykorzystaniem mieszalniko-granulatora szybkoobrotowego DIOSNA. Otrzymaną mieszankę kompaktorowano przy użyciu kompaktora walcowego Fitzpatrick, stosując siłę docisku walców kompaktora 60 bar oraz siatkę rozdrabniającą o wielkości oczka 1 mm. Uzyskany granulat wymieszano ze stearynianem magnezu w mieszalniku Pharmatech (czas mieszania: 5 minut), po czym poddano tabletkowaniu z użyciem tabletkarki rotacyjnej Fette. Uzyskane w ten sposób rdzenie tabletek powlekano przy pomocy drażownicy z bębnem perforowanym zawiesiną przygotowaną poprzez zmieszanie 30% wodnej dyspersji kopolimeru kwasu metakrylowego z akrylanem etylu z pozostałymi składnikami powłoki.

P r z y k ł a d 2.

Badanie stabilności uzyskanych tabletek na przykładzie dawki 60 mg (skład tabletki, jak opisany w Przykładzie 1).

Zawartość zanieczyszczeń określano metodą HPLC. Warunki oraz wynik testów prezentuje poniższa tabela.

	Zawartość zanieczyszczeń
Warunki	start	1 miesiąc
25°C/ 60% RH	0,07%	0,09%
30°C/ 60% RH	0,07%	0,11%
40°C/ 75% RH	0,07%	0,14%

Dojelitowe tabletki poddano również badaniu profilu uwalniania in vitro metodą współczynnika podobieństwa zgodnie z wytyczną dla doustnych postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu

PL 224 543 B1

CPMP/QWP/604/96. Przykładowo, w teście podobieństwa dojelitowe tabletki 30 i 60 mg według wynalazku wykazały współczynnik podobieństwa f2 równy 69, z profilem preparatu Cymbalta 30 i 60 mg jako profilem odniesienia (zgodnie ze wspomnianą wytyczną współczynnik wyższy niż 50 oznacza, że profile są podobne).

Dzięki zastosowaniu cukru do tabletkowania jako substancji wypełniającej twórcom niniejszego wynalazku nieoczekiwanie udało się uzyskać rdzenie tabletek o bardzo szczególnych i korzystnych w przypadku duloksetyny właściwościach. Rdzenie tabletek podczas testów uwalniania i rozpadu zachowywały się w sposób określany przez specjalistów w dziedzinie jako „umywanie się” tabletek. Zj awisko to polega na stopniowym wymywaniu powierzchni tabletek w teście uwalniania. W przypadku duloksetyny rdzeń posiadający taką właściwość wykazuje bardzo korzystne cechy, stanowiąc ochronę przed zbyt szybkim rozpadem tabletki oraz zbyt dużą powierzchnią kontaktu duloksetyny z polimerem powłoki dojelitowej, co powodowałoby przyrost zanieczyszczeń ponad dopuszczalne poziomy. Pom imo obecności kwaśnych grup w kopolimerze kwasu metakrylowego z akrylanem etylu 1:1 i ich kontaktu z chlorowodorkiem duloksetyny obecnym na powierzchni rdzeni tabletek według wynalazku, neg atywne zjawiska (tworzenie trudnorozpuszczalnych warstw, znaczący przyrost zanieczyszczeń) nie są zauważalne. Nieoczekiwanie, nie ma zatem potrzeby stosowania warstwy rozdzielającej, co przekłada się na znaczne uproszczenie procesu wytwarzania kompozycji.

Powłoki dojelitowe, mimo iż nie rozpuszczają się w żołądku, to ulegają zwilżeniu podczas maceracji w środowisku kwaśnym. Dla rdzenia tabletki, który posiadałby właściwość pęcznienia i rozpadu na drobne cząstki (granulki lub proszek), jak na przykład rdzeń analogiczny do znanego z WO2004/047830, w przypadku zwilżenia powłoki dojelitowej ryzyko degradacji substancji czynnej wrażliwej na środowisko kwaśne byłoby znacznie większe niż dla tzw. rdzenia „umywającego się”. Struktura zwilżonego rdzenia znacznie łatwiej ulega bowiem rozluźnieniu i wchłania wilgoć pochodzącą z soku żołądkowego, który z uwagi na odczyn pH wpływałby degradująco na duloksetynę.

Jak stwierdzono dla tabletki według niniejszego wynalazku, skład rdzenia opartego na cukrze do tabletkowania stanowi czynnik zwiększający ochronę duloksetyny przed degradującym wpływem kwaśnego środowiska. Ponadto postać tabletki jest tu znacznie korzystniejsza niż np. granulat czy peletki, gdyż przy braku powłoki rozdzielającej powierzchnia styku z polimerem powłoki dojelitowej jest możliwie najmniejsza. Kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu pomimo obecności niezobojętnionych grup kwasowych, w przeciwieństwie do powłoki na bazie ftalanu hydroksypropylo-metylocelulozy, nie powoduje przyrostu zanieczyszczeń w tabletkach według wynalazku ponad dopuszczalne limity.

Claims (18)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Dojelitowa tabletka duloksetyny składająca się z:

   - rdzenia zawierającego chlorowodorek duloksetyny wymieszany jednorodnie i bez użycia jakichkolwiek cieczy z cukrem do tabletkowania jak określony w monografii w Farmakopei Brytyjskiej 2013, tom II, strony 2117-2118, w ilości 60-85% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia, i ewentualnie jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, oraz

   - powłoki dojelitowej nałożonej bezpośrednio na rdzeń i zawierającej kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu (1:1) jako jedyny polimer odporny na działanie kwasu żołądkowego oraz jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych.
2. 2. Dojelitowa tabletka duloksetyny według zastrz. 1, znamienna tym, że cukier do tabletkowania stanowi 65-70% wag., a korzystnie 67% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia.
3. 3. Dojelitowa tabletka duloksetyny według dowolnego z zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że obecny w rdzeniu cukier do tabletkowania stanowi suszona rozpyłowo mieszanka sacharozy oraz cukru inwertowanego i maltodekstryn, w której sacharoza stanowi 95-98% wag., zaś cukier inwertowany wraz z maltodekstrynami stanowią sumarycznie 2-5% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę cukru do tabletkowania.
4. 4. Dojelitowa tabletka duloksetyny według dowolnego z zastrz. 1-3, znamienna tym, że chlorowodorek duloksetyny stanowi 15-30% wag., korzystnie 23% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia.

   PL 224 543 B1
5. 5. Dojelitowa tabletka duloksetyny według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienna tym, że rdzeń dodatkowo zawiera jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych wybraną z grupy składającej się z substancji poślizgowej, substancji smarującej, oraz ich mieszaniny.
6. 6. Dojelitowa tabletka duloksetyny według zastrz. 5, znamienna tym, że jedną lub więcej substancji pomocniczych w rdzeniu stanowi mieszanina substancji poślizgowej i substancji smarującej.
7. 7. Dojelitowa tabletka duloksetyny według zastrz. 6, znamienna tym, że substancja poślizgowa stanowi 7-11% wag., korzystnie 9% wag., zaś substancja smarująca stanowi 0,5-3% wag., korzystnie 1% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia.
8. 8. Dojelitowa tabletka duloksetyny według zastrz. 6 lub 7, znamienna tym, że substancję poślizgową stanowi skrobia kukurydziana, a substancję smarującą stanowi stearynian magnezu.
9. 9. Dojelitowa tabletka duloksetyny według dowolnego z zastrz. 1-8, znamienna tym, że kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu 1:1 stanowi 60-70% wag., korzystnie 67% wag. całkowitej masy powłoki dojelitowej.
10. 10. Dojelitowa tabletka duloksetyny według dowolnego z zastrz. 1-9, znamienna tym, że jedna lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych w powłoce dojelitowej wybrana jest z grupy składającej się z plastyfikatora, substancji przeciwzbrylającej, pigmentu, barwnika, substancji zapobiegającej pienieniu się zawiesiny powlekającej podczas procesu powlekania oraz ich mieszanin.
11. 11. Dojelitowa tabletka duloksetyny według zastrz. 10, znamienna tym, że jedną lub więcej substancji pomocniczych w powłoce stanowi mieszanina plastyfikatora, substancji przeciwzbrylającej oraz pigmentu.
12. 12. Dojelitowa tabletka duloksetyny według zastrz. 11, znamienna tym, że plastyfikator stanowi 8-12% wag., korzystnie 10% wag., substancja przeciwzbrylająca stanowi 18-22% wag., korzystnie 20% wag., zaś pigment stanowi 2-5% wag., korzystnie 3% wag., w przeliczeniu na całkowitą masę powłoki dojelitowej.
13. 13. Dojelitowa tabletka duloksetyny według zastrz. 11 albo 12, znamienna tym, że plastyfikator stanowi cytrynian trietylu, substancję przeciwzbrylającą stanowi talk, zaś pigment stanowi dwutlenek tytanu.
14. 14. Dojelitowa tabletka duloksetyny według dowolnego z zastrz. 1-13, znamienna tym, że powłoka dojelitowa stanowi 8-13% wag., korzystnie 9-10% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki dojelitowej.
15. 15. Dojelitowa tabletka duloksetyny według dowolnego z zastrz. 1-14, znamienna tym, że zawiera chlorowodorek duloksetyny w ilości odpowiadającej 20, 30, 40 lub 60 mg duloksetyny w postaci wolnej zasady.
16. 16. Sposób wytwarzania tabletki dojelitowej, jak określona w zastrz. 1-15, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których:

    a) dostarcza się przygotowaną bez użycia jakichkolwiek cieczy mieszankę chlorowodorku duloksetyny z cukrem do tabletkowania oraz ewentualnie jedną lub więcej farm aceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych,

    b) mieszankę poddaje się tabletkowaniu z wytworzeniem rdzenia tabletki, po czym

    c) na rdzeń tabletki bezpośrednio nakłada się powłokę dojelitową z kopolimerem kwasu metakrylowego z akrylanem etylu 1:1 oraz jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych.
17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w etapie a) chlorowodorek duloksetyny miesza się z cukrem do tabletkowania oraz ewentualnie jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i uzyskaną mieszankę poddaje się granulacji na sucho.
18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że w etapie a) chlorowodorek duloksetyny miesza się z cukrem do tabletkowania i substancją poślizgową, korzystnie skrobią kukurydzianą i uzyskaną mieszankę poddaje się granulacji na sucho, po czym otrzymany granulat miesza się z substancją smarującą, korzystnie stearynianem magnezu i poddaje tabletkowaniu b).