HU206309B - Process for producing 3-aroyl-3-substtuted-propanamines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 3-aroyl-3-substtuted-propanamines and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206309B
HU206309B HU875863A HU586387A HU206309B HU 206309 B HU206309 B HU 206309B HU 875863 A HU875863 A HU 875863A HU 586387 A HU586387 A HU 586387A HU 206309 B HU206309 B HU 206309B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
thienyl
propanamine
formula
oxalate
Prior art date
Application number
HU875863A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47561A (en
Inventor
David Wayne Robertson
David Taiwai Wong
Joseph Herman Krushinski
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT47561A publication Critical patent/HUT47561A/hu
Publication of HU206309B publication Critical patent/HU206309B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Description

A találmány tárgya eljárás új 3-ariloxi-3-szubsztituáltpropánaminok előállítására, amelyek szerotonin és norepinefrin felvétel inhibiálásra alkalmazhatók.
Az utóbbi évtizedben számos betegséget és rendellenes állapotot fedeztek fel és vizsgáltak, amelyek monoamin felvétellel álltak kapcsolatban. Például a fluoxetine (d,l-N-metil-gamma [(4-(trifluor-metil)-fenoxi]-fenil]-propánamin) sósavas sója, amely specifikus szerotonin (5-hidroxi-triptamin) felvétel inhibitor klinikai vizsgálat alatt áll, mint depresszió, szorongás, étvágycsökkenés és más betegségek elleni hatóanyag. Hasonlóan a tomoxetine sósavas só (a (-)-N-metilgamma-[(2-metil-fenoxi)-fenil]-propánamin sósavas só) a norepinefrin felvétel specifikus és hatásos inhibitora, amelyet jelenleg klinikailag vizsgálnak depresszió ellenes hatás szempontjából. Ezek a vegyületek a 4018 895, a 4194009 és a 4314081 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban található számos vegyűlet reprezentánsai, amelyeket mint hatásos és szelektív monoamín felvétel inhibitorokat írtak le.
A találmány tárgya új 3-ariIoxi-3-szubsztituált-propánaminok előállítása, amelyek hatásos inhibitorai mind a szerotonin, mind a norepinefrin felvételnek.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit és optikai izomerjeit állítjuk elő, ahol az általános képletben
R1 jelentése 5-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, tienil-csoport, halo-tienil-csoport, (1-4 szénatomszámú alkil)-tienil-csoport, furanil-csoport, piridilcsoport vagy tiazolil-csoport;
Ar jelentése (II) általános képletű csoport vagy (III) általános képletű csoport;
R2 és R3jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; minden
R4 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 14 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxi-csoport vagy trifluor-metil-csoport; minden
R5 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 14 szénatomszámú alkilcsoport vagy trifluor-metilcsoport;
m jelentése 0 vagy 1;
n jelentése 0 vagy 1.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és/vagy hígító és adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak a szerotonin és a norepinefrin felvételének szelektív inhibiálására és olyan betegségek kezelésére, amelyek a szerotonin és a norepinefrin emlősökbeni csökkentett idegrendszeri átvitelével kapcsolatosak, mint például az elhízás, a depresszió, a fájdalom, a memóriavesztés, a szorongás, a dohányzás és hasonlók.
A fenti általános képletben 1-4 szénatomszámú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak. Ilyen alkilcsoportok például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek.-butilcsoport és a t.-butilcsoport.
Az 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport elnevezés alatt metoxicsoportot, etoxicsoportot, propoxicsoportot vagy izopropoxicsoportot értünk.
A halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
Amennyiben Árjelentése naftil-csoport, ez lehet 1naftil-csoport vagy 2-naftil-csoport.
Amennyiben R1 jelentése tienil-csoport, jelentése lehet 2-tienil-csoport vagy 3-tienil-csoport; amennyiben R1 jelentése furanil-csoport, jelentése lehet 3-furanilcsoport vagy 2-furanil-csoport; amennyiben R! jelentése piridil-csoport, jelentése lehet vagy 2-piridil-csoport, 3-piridil-csoport vagy 4-piridil-csoport; amennyiben R1 jelentése tiazolil-csoport, jelentése lehet 2-tiazolil-csoport, 4-tiazolil-csoport vagy 5-tiazolil-csoport.
Az 1-4 szénatomszámú alkil-tienil-csoport elnevezés alatt 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált tienil-csoportot értünk. Ilyen jellemző tienil-csoportok például a 4-metil-2-tienil-csoport, a 3-etiI-2-tienilcsoport, a 2-metil-5-tienil-csoport, a 4-propil-3-tienilcsoport, az 5-butil-2-tienil-csoport, a 4-metiI-3-tienilcsoport, a 3-metil-2-tienil-csoport és hasonló csoportok.
A halo-tienil-csoport elnevezés alatt halogénatom szubsztituenssel monoszubsztituált tienil-csoportot értünk. Ilyen jellemző halo-tienil-csoportok például a 3-klór-2-tienil-csoport, a 4-bróm-3-tienil-csoport, a 2jód-3-tienil-csoport, az 5-jód-3-tienil-csoport, a 4-fluor-2-tienil-csoport, a 2-bróm-3-tienil-csoport, a 4-klór2-tienil-csoport és hasonló csoportok.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek valamennyien szeritonin és norepinefrin felvételt inhibiáló hatásúak emlősökben, vagyis bizonyos találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók erre a célra. Ilyen előnyös vegyületek, amelyekben R1 jelentése halo-tienil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-tienil-csoport, valamint különösen előnyösen tienil-csoport. Továbbá R2 és R3 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése metilcsoport. Ugyancsak előnyös vegyületek emlősökbeni norepinefrin felvétel inhibiálásában azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az általános képletben R2 és R3 mindegyikének jelentése a metilcsoporttól eltérő. Egyéb találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületeket az alábbiakban ismertetünk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a Cx jelzésű szénatom esetében aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Emiatt ezek a vegyületek egyes sztereoizomer és racém keverék formában is létezhetnek. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárásba beleértendő a d,l-racemátok, valamint az egyes, ezeknek megfelelő 1- és d-optikai izomerek előállítása is.
Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti eljárás vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek gyógy2
HU 206 309 Β szerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására is. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aminok, ezek bázikus természetűek és ennek megfelelően számos szerves vagy szervetlen savval reagáltathatók gyógyszerészetileg elfogadható sók képzése céljából. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított szabad aminok szobahőmérsékleten általában olajos anyagok, előnyös ezek megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókká történő átalakítása, amelyek általában szobahőmérsékleten szilárd anyagok és így könnyebben kezelhetőek. Az ilyen sók képzésére alkalmazható savak lehetnek szervetlen savak, mind például sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav és foszforsav, valamint szerves savak, mint például p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenilszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav és ecetsav, valamint hasonló szervetlen és szerves savak. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók például a szulfátok, a piroszulfátok, a hidrogénszulfátok, a szulfitok, a foszfátok, a monohidrogén-foszfátok, a dihidrogén-foszfátok, a metafoszfátok, a pirofoszfátok, a kloridok, a bromidok, a jodidok, az acetátok, a propionátok, a dekamoátok, a kaprilátok, az akrilátok, a formiátok, az izobutirátok, a kaprátok, a heptanoátok, a propiolátok, az oxalátok, a malonátok, a szukcinátok, a szuberátok, a szebacátok, a fumarátok, a maleátok, a butin-1,4-dioátok, a hexin-l,6-dioátok, a benzoátok, a hidroxi-benzoátok, a metoxi-benzoátok, a ftalátok, a tereftalátok, a szulfonátok, a xilolszulfonátok, a fenilacetátok, a fenil-propionátok, a fenil-butirátok, a cifrátok, a laktátok, a béta-hidroxi-butirátok, a glikolátok, a maleátok, a tartarátok, a metánszulfonátok, a propánszulfonátok, a naftilszulfonátok, a naftil-2-szulfonátok, a mandelátok és hasonló sók. Előnyös gyógyszeiészletileg elfogadható savaddíciós sók és ásványi savakkal, mint például sósavval, és hidrogénbromiddal képzett sók, különösen előnyös ilyen sók a szerves savakkal, mint oxálsavval és maleinsavval képzett sók.
Az alábbi vegyületek bemutatják a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körét: N-metil-3-(l-naftiloxi)-3-(3-tienil)-propánamin foszfát;
N-metil-3-(2-naftiloxi)-3-ciklohexil-propánamin cifrát; N,N-dimetil-3-(4-klór-l-naftiloxi)-3-(3-furanil)propánamin hidroklorid;
N-metil-3-(5-metil-2-naftiloxi)-3-(2-tiazolil)-propánamin hidrogénbromid;
N-metil-3-[3-(trifluor-metil)-l-naftiloxi]-3-(3-metil-2tienil)-propánamin oxalát;
N-metil-3-(6-jód-l-naftiloxi)-3-(4-piridil)-propánamin maleát;
N,N-dimetil-3-(l-naftiloxi)-3-cikloheptil-propánamin formiát;
N,N-dimetil-3-(2-naftiloxi)-3-(2-piridil)-propánamin; N-metil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-furanil)-propánamin szulfát;
N-metil-3-(4-metil-l-naftiloxi)-3-(4-tiazolil)-propánamin oxalát;
N-metil-3-(2-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propánamidhidroklorid;
N,N-dimetil-3-(6-jód-2-naftiloxi)-3-(4-bróm-3-tienil)propánamin malonát;
N,N-dimetil-3-(l-naftiloxi)-3-(3-piridil)-propánamin hidrogénjodid;
N,N-dimetil-3-(4-metil-2-naftiloxi)-3-(3-furanil)-propánamin maleát;
N-metil-3-(2-naftiloxi)-3-ciklohexil-propánamin kaprát;
N-metil-3-(6-propil-l-naftiloxi)-3-(3-izopropil-2-tienil)-propánamin citrát;
N,N-dimetil-3-(2-metil-l-naftiloxi)-3-(4-tiazoIil)-propánamin monohidrogénfoszfát;
3-( 1 -naftiloxi)-3-(5-etil-3-tienil)-propánamin szukcinát;
3-[3-(trifluor-metil)-l-naftiloxi]-3-(3-piridil)-propánamin acetát;
N-metil-3-(6-metil-1 -naftiloxi)-3-(4-klór-2-tienil)-propánamin tartarát;
3-(2-naftiloxi)-3-ciklopentil-propánamin; N-metil-3-(4-butil-l-naftiloxi)-3-(3-furanil)-propánamin metánszulfonát;
3-(2-klór-l-naftiloxi)-3-(5-tiazolil)-propánamin oxalát; N-metil-3-(l-naftiloxi)-3-(furanil)-propánamin tartarát;
N,N-dimetil-3-fenoxi-3-(2-furanil)-propánamin oxalát; N,N-dimetil-3-(4-trifluor-metil)-fenoxi-3-ciklohexilpropánamin sósavas só;
N-metil-3-(4-metil-fenoxi)-3-(4-klór-2-tienil)-propánamin propionát;
N-metil-3-fenoxi-3-(3-piridil)-propánamin oxalát; N,N-dimetil-3-(3-metoxi-fenoxi)-3-(3-bróm-2-tienil)propánamin citrát;
N-metil-3-(4-bróm-fenoxi)-3-(4-tiazolil)-propánamin maleát;
N,N-dÍmetil-3-(2-etil-fenoxi)-3-(5-metil-3-tienil)-propánamin;
N-metil-3-(2-bróm-fenoxi)-3-(3-tienil)-propánamin szukcinát;
3-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-3-(3-furanil)-propánamin oxalát;
3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-3-(2-tiazolil)propánamin;
N-metil-3-fenoxi-3-(5-metil-2-tienil)-propánamin citrát;
3-(4-metil-fenoxi)-3-(4-piridil)-propánamin sósavas só;
N-metil-3-(3-propil-fenoxi)-3-(2-tienil)-propánamin sósavas só;
N-metil-3-fenoxi-3-(3-tienil)-propánamin foszfát; N-metil-3-(4-metoxi-fenoxi)-3-cikloheptil-propánamin cifrát;
3-(2-klór-fenoxi)-3-(5-tiazolil)-propánamin propionát; 3-fenoxi-3-(4-metil-2-tienil)-propánamin; N,N-dimetil-3-(4-etil-fenoxi)-3-(3-piridil)-propánamin maleát;
N,N-dimetil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-3-(2-piridil)propionamin.
A találmány szerinti eljárással a vegyületek a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az előnyös vegyűleteket a hidroxil közbenső termék alkáli3
HU 206 309 Β fém hidriddel megfelelő alkálifém sóvá történő átalakítással, majd ezt követően jó hasadó csoportot tartalmazó vegyülettel való reakcióban a megfelelő 3-ariloxi-3szubsztituált-propánamin származékká történő átalakításával állítjuk elő. A reakciót az I. reakcióvázlat szerint végezzük, ahol az általános képletben M jelentése alkálifém, R1, R2, R3 és Árjelentése a fent megadott, és X vagy Y egyikének jelentése hidroxilcsoportot, a másik jelentése jó hasadó csoport, mint például p-toluolszulfonil-csoport, metánszulfonil-csoport, trifenil-foszfinoxid, halogénatom és hasonló csoportok. Az alkálifém más anion képzésére alkalmas, elég erős bázisokkal is helyettesíthető.
A reakciót az alkálifém hidrid ekvimoláris vagy kis feleslegű mennyiségének és az alkoholnak elegyítésével végezzük, aminek révén fémsót képezünk. Jellemzően alkalmazható alkálifém hidrid a káliumhidrid, és a náíriumhidrid.
Ezt a vegyületet ezután a hasadó csoportot tartalmazó vegyület kis feleslegben alkalmazott mennyiségével reagáltatjuk. A reakciót alkalmas aprotikus oldószerben, mint például Μ,Μ-dimetil-acetamidban és hasonló oldószerekben hajtjuk végre. A reakció lényegében körülbelül 10 perc-körülbelül 24 óra időtartam alatt befejeződik, amennyiben azt körülbelül 25 °C—körülbelül 150 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyös kivitelezési mód szerint a reakció körülbelül 3 percen-körülbelül 6 órán belül lejátszódik, amennyiben azt körülbelül 75 °C—körülbelül 125 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A tennéket a szokásosan alkalmazott eljárásokkal izolálhatjuk. Jellemzően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint például dietiléterrel, etilacetáttal, klorofonnmal és hasonló oldószerekkel extraháljuk. A szerves extraktumokat jellemzően egyesítjük és szárítjuk. A szerves oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot kívánt esetben például standard eljárásokkal, mint például szokásosan alkalmazott oldószerekből történő átkristályosítással, vagy szilárd hordozókon, mint például szilikagélen vagy alumíniumoxidon végzett kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 és R3 egyikének jelentése metilcsoport, előnyösen a megfelelő N,N-dimetilpropánamin demetilezésével állítjuk elő. Előnyösen a reakcióban például fenil-klór-hangyasav észtert vagy triklór-etil-klór-hangyasav észtert alkalmazunk reagensként és ezt az Ν,Ν-dimetil-propánamiddal reagáltatjuk, majd ezután a megfelelő N-metii-propánaminná hidrolizáljuk.
Mint korábban leírtuk, az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeinek és racemátjainak előállítása is a találmány szerinti eljárás tárgykörébe tartozik. Az ilyen fenti optikailag aktív vegyületeket a megfelelő optikailag aktív prekurzorjaik fent leírt reakciókban történő átalakításával állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatók elő. Alkalmasan a szokásosan használt Mannich reakciókörülményeket alkalmazzuk formaldehidből és dimetilaminból, a megfelelő Mannich bázis megfelelő ketonból történő előállítására, amely bázist ezután hidrid reagenssel, mint például nátriumbórhidriddel, szokásosan alkalmazott redukció körülményei között redukálunk. A hasonló csoportot tartalmazó analógokat vagy ismert eljárásokkal állítjuk elő, vagy kereskedelemben kapható vegyületek.
A találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően a 3-ariloxi-3-szubsztituált-propánamin és ekvimoláris mennyiségű sav reakciójával állíthatjuk elő. A reagenseket általában közös oldószerben, mint például dietiléterben vagy benzolban, elegyítjük és a só közönséges esetben körülbelül 1 óra-10 nap időtartamon belül csapadékként kiválik az oldatból és szűréssel izolálható.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
N,N-Dimetil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propánamin oxalát
A) 3-(Dimetil-amino)-l-(2-tienil)-l-propanon hidroklorid
63,1 g (0,5 mól) 2-acetil-tiofén, 53,0 g (0,65 mól) dimetilamin hidroklorid, 19,80 g (0,22 mól) paraformaldehid és 1 ml 12 n sósav 80 ml etanolban készült elegyét 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot 100 ml etanollal és 500 ml acetonnal hígítjuk. Az oldatot éjjelen át hűtjük, majd a kapott szilárd anyagot leszűrjük és 75,0 g (73%) 3-(dimetilamino)-l-(2-tienil)-l-propanon hidrokloridot kapunk színtelen kristályos anyagként, op.: 182-184 °C. Elemanalízis a C9H|4C1NOS képlet alapján: számított: C 49,20; H 6,42; N 6,37;
mért: C 49,40; H6,21; N 6,09.
B) alfa-[2-(Dimetil-amino)-etil]-2-tiofén-metanol g (0,34 mól) 3-(dimetil-amino)-l-(2-tienil)-l-propanon hidroklorid 840 ml metanol, valamint 420 ml víz elegyében körülbelül 0 °C-on 5 n nátriumhidroxidot adunk, amíg az oldat enyhén bázikussá válik. A kapott oldathoz részletekben 12,9 g (0,34 mól) nátriumbórhidridet adagolunk. Az elegyet hagyjuk éjjelen át szobahőmérsékletre melegedni. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradék oldatot vízzel hígítjuk. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk és az oldatot telített nátriumklorid oldattal mossuk. Ezután vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 56,7 g színtelen kristályos anyagot kapunk. Az anyagot hexánból átkristályosítjuk és 49,24 g (78%) címbeli színtelen kristályos tennéket kapunk, op.: 72-74 °C.
Elemanalízis a C9HI5NOS képlet alapján:
számított: C 58,34; H 8,16; N 7,56;
mért: C 58,62; H 8,29; N7,68.
C) alfa-[2-(Dimeti1-amino)-etil]-2-tiofén-metanolt (2,0 g, 0,011 mól) adagolunk részletekben 463 mg (0,012 mól) nátriumhidrid 100 ml dimetil-acetamidban készült oldatához. A kapott elegyet 20 percig 70 °C-ra melegítjük. Ezután 1,27 ml (0,012 mól) 1-fluor-naftalint csepegtetünk az elegyhez és a kapott oldatot 60 percig 110 °G-ra melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és kétszer dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített sőoldattal
HU 206 309 Β mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,2 g olajos anyagot kapunk, amelyet oxalát sóként etilacetát/metanol oldószerelegyből átkristályosítunk és 3,28 g (75,6%) N,Ndimetil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propánamin oxalátot kapunk. Fehér kristályos anyag, op.: 148-148,5 °C. Elemanalízis: a C2]H23NO5S képlet alapján: számított: C 62,83; H5,77; N 3,49;
mért C 62,70; H5,88; N3.26.
2. példa
N-Metil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propánamin oxalát
794 μΐ 1 (0,0063 mól) fenil-kloroformiátot csepegtetünk 1,79 g (0,0058 mól) N,N-dimetil-3-(l-naftiloxi)3-(2-tienil)-propánamin 100 ml toluolban készült visszafolyatás mellett forralt oldatához. A kapott oldatot 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatot 2,5 n nátriumhidroxid oldattal, vízzel In sósavoldattal, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,4 g nyers karbamátot kapunk. A 2,4 g (0,0058 mól) nyers karbamát 100 ml propilén-glikolban készült oldatához 5 n nátriumhidroxid oldatot (11,5 ml, 0,058 mól) adunk. Az elegyet 75 percig 110 °C-ra melegítjük, majd vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk és 1,5 g olajos anyagot kapunk. Az olajos terméket oxalát sóként etilacetát/metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és 920 mg (41,3%) címbeli vegyületet kapunk, fehér porszerű anyagként, op.: 136-138,5 °C. Elemanalízis a C2oH21N05S képlet alapján: számított: C 62,00; H 5,46; N 3,62;
mért: C 62,21; H5,72; N3,57.
3. példa
N,N-DÍmetil-3-(]-naftÍloxi)-3-(5-metil-2-tienil)-propánamin oxalát
A) 3-(N,N-Dimetil-am ino)-1 -(5-metil-2-tien il)-1 propánon hidroklorid
A címbeli vegyületet 2-acetil-5-metil-tiofén kiindulási anyag alkalmazásával az 1. példa szerinti általános eljárással állítjuk elő. 31,3 g (37,4%) címbeli vegyületet kapunk, sárga porszerű anyag formájában acetonból történő átkristályosítás után. Op.: 145-147 °C. Elemanalízis a C|0HI6C1NOS képlet alapján: számított C 51,38; H6,90; N5,99;
mért C 51,53; H6,82; N5.66.
B) alfa-[2-(Dimetil-amino)-etil]-5-metiI-2-tiofénmetanol
3-(dimetil-amino)-1 -(5-metil-2-tienil)-l -propánon hidroklorid kiindulási anyagot alkalmazva az 1. példa eljárása szerint a címbeli vegyületet állítjuk elő. Opálos kristályos anyagot (50,9% termelés) kapunk, op.: 66,5— 68 °C.
Elemanalízis a C10H17NOS képlet alapján: számított C 60,26; H 8,60; N 7,03;
mért: C 60,49; H 8,58; H6.91.
C) Alfa-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-metil-2-tiofénmetanol kiindulási anyagot alkalmazva az 1. példa eljárása szerint N,N-dimetil-3-(l-naftiloxi)-3-(5-metil-2tienil)-propánamint állítunk elő. A nyersterméket szilikagélen, diklórmetán/metanol eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk és az olajos anyag kis mennyisége mint oxalát só a kívánt címbeli vegyületet szolgáltatja sárga kristályos formában. Op.: 151 °C. Elemanalízis a C^H^NOjS képlet alapján: számított: C 63,59; H 6,06; N 3,37;
mért C 63,36; H5,84; N3,33.
4. példa
N,N-Dimetil-3-( 1 -naftiloxi)-3-(3-metil-2-tienil)-propánamin oxalát
A) 3-(Dimetil-amino)-l-(3-metil-2-tienil)-l-propanon hidroklorid
A címbeli vegyületet az 1. példa szerinti eljárással
2-acetil-3-metil-tiofén kiindulási anyag alkalmazásával állítjuk elő. A nyersterméket acetonból átkristályosítjuk és 43,4 g (60,7%) fehér porszerű címbeli terméket kapunk. Op.: 157-158 °C.
Elemanalízis a C,0H16C1NOS képlet alapján: számított: C 51,38; H6,90; N5,99;
mért: C 51,63; H7,14; N5.82.
B) alfa-[2-(Dimetil-amino)-etil]-3-metil-2-tiofénmetanol
A címbeli vegyületet 3-(dimetil-amino)-l-(3-metil2-tienil)-l-propanon hidroklorid kiindulási anyag alkalmazásával az 1. példa eljárása szerint állítjuk elő. A nyersterméket hexánból átkristályosítjuk és 11,38 g (53,7%) opálos kristályos terméket kapunk. Op.: 41,542,5 °C.
Elemanalízis a C10H17NOS képlet alapján: számított: C 60,26; H 8,60; N 7,05;
mért: C60;80; H8,35; N6.56.
C) Az 1. példa eljárása szerint előállított N,N-dimetiI-3-(l-naftiIoxi)-3-(3-metiI-2-tienil)-propánamint szilikagélen, diklórmetán-/metanol eluens alkalmazásával kromatografáljuk és 10,4 g (74,3%) olajos terméket kapunk. Az olajos anyagot oxalát sóvá alakítjuk és etilacetát/metanol elegyből átkristályosítjuk, fehér, szilárd porszerű anyagot kapunk, op.: 140-141 °C. Elemanalízis a C^H^NOjS képlet alapján: számított: C 63,59; H6,06; N3,37;
mért: C 63,85; H6,07; N3,49.
5. példa
N,N-Dimetil-3-(]-naftiloxi)-3-(5-klór-2-tienil)-propánamin oxalát
A) 3-(DimetÍl-amino)-l-(5-klór-2-tienil)-l-propanon hidroklorid
A címbeli vegyületet az 1. példa eljárása szerint 2-acetil-5-klór-tiofén kiindulási anyag alkalmazásával állítjuk elő. A termék acetonból történő átkristályosításával 14,55 g (36,9%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 170-171 °C.
Elemanalízis a C9H13C12NOS képlet alapján: számított: C 42,53; H5,16; N5.51;
mért: C 42,00; H5,25; N6.50.
HU 206 309 Β
B) alfa-[2-(Dimetil-amino)-etil]-5-klór-2-tiofén-metanol
Három gramm címbeli vegyületet állítunk elő 3-(dimetil-amino)-l-(5-klór-2-tienil)-l-propanon hidroklorid kiindulási anyagból az 1. példa eljárása szerint hexánból történő átkristályosítással (38,6%). Op.: 76-77 °C. Elemanalízis a C9H,4C1NOS képlet alapján: számított: C 49,20; H 6,42; N6,37;
mért: C 47,37; H 6,65; N 6,40.
C) N,N-Dimetil-3-( l-naftiloxi)-3-(5-klór-2-tienil)propánamint állítunk elő alfa-[2-(dimetil-amino)-etil]~ (5-klór-2-tiofén-il)-metanolból kiindulva az 1. példa eljárása szerint. A nyersterméket szilikagélen, diklórmetán/metanol/ammóniumhidroxid eluens alkalmazásával kromatografáljuk és 320 mg (5,5%) olajos terméket kapunk. Az olajos anyagot oxalát só formában etilacetát/metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és bama, szilárd anyagot kapunk. Op.: 134-135 °C. Elemanalízis a C21H22CINO5S képlet alapján: számított: C 57,86; H5,09; N3,21;
mért: C57,73; H 5,35; N 3,30.
6. példa
N,N-Dimetil-3-[4-(trifluor-metil)-l-naftiloxi]-3-(2tienil)-propánamin oxalát
4-(Trifluor-metil)-l-fluor-naftalin kiindulási anyag alkalmazásával az 1. példa eljárása szerint a címbeli vegyületet állítjuk elő. 1,7 g (66,9%) barna, szilárd anyag, amelyet etilacetát/metanol oldószerelegyből történő átkristályosítással nyerünk. Op.: 146-147 °C. Elemanalízis a C22H22F3NOsS képlet alapján: számított: C56,28; ' H 4,72; N 2,98;
mért: C56,04; H 4,65; N 3,23.
7. példa
N-Metil-3 -[4-( trífluor-metil)-l-naftiloxi]-3-(2-tienil)-propánamin oxalát
A 2, példa eljárása szerint N,N-dimetiI-3-[4-(trifluor-metii)-l-naftiIoxi]-3-(2-tienil)-propánamin oxalátot a címbeli vegyületté alakítunk. Etilacetát/metanol oldószerelegyből történő átkristályosítással 430 mg (33,8%) bama, porszerű terméket kapunk. Op.: 154156 °C.
Elemanalízis a C20H20F3NO5S képlet alapján: számított: C 55,38; H 4,43; N 3,08;
mért: C55,63; H4,55; N 3,27.
8. példa
N,N-Dimetil-3-(]-naftiloxi)-3-(3-tienÍl)-propánatnirt oxalát
A) 3-(Dimetil-amino)-1 -(3-tienil)- 1-propanon hidroklorid
3-Acetil-tiofén kiindulási anyag alkalmazásával a címbeli vegyületet állítjuk elő az 1. példa szerinti eljárással, A termék acetonból történő átkristályosításával 73,9 g (84,9%) barna, porszerű anyagot kapunk. Op.: 143-145 °C.
Elemanalízis a CgH^ClNOS képlet alapján: számított: C 49,20; H 6,42; N6,37;
mért: 046,27; H 6,11; N7,00.
B) alfa-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-tiofén-metanol
3-(Dimetil-amino)-l-(3-tienil)- 1-propanon hidroklorid kiindulási anyagot alkalmazva az 1. példa eljárása szerint a címbeli vegyületet állítjuk elő. A terméket dietiléter/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 29,0 g (47,7%) szilárd terméket kapunk. Op.: 6365 °C.
Elemanalízis a C9H15NOS képlet alapján: számított: C58,34; H 8,16; N 7,56;
mért: 0 58,34; H8.17; N7.72.
0) N,N-Dimetil-3-(l-naftiloxi)-3-(3-tienil)-propánamin oxalátot állítunk elő az 1. példa eljárása szerint alfa-[2-(dimetil-amino)-etil]-3-tiofén-metanol kiindulási anyag alkalmazásával. A terméket etilacetát/metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és 5,88 g (69,8%) fehér, porszerű címbeli vegyületet kapunk. Op.: 164-165 °C.
Elemanalízis a C2]H23NO5S képlet alapján: számított: 0 62,83; H5.77; N3.49;
mért: 0 63,12; H6,01; N3,51.
9. példa
N-Metil-3-(l-naftiloxi)-3-(3-tienil)-propánamin oxalát
N,N-dimetil-3-(l-naftiloxi)-3-(3-tienil)-propánaminból kiindulva a 2. példa eljárása szerint a címbeli vegyületet állítjuk elő. A terméket etilacetát/metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és 2,97 g (63,6%) fehér, porszerű anyagot kapunk. Op.: 148-150 °C. Elemanalízis a C2oH2lN05S képlet alapján: számított: 0 62,00; H 5,46; N 3,62;
mért: C 62.23; H 5.59; N 3,85.
10. példa
N,N-DimetiI-3-(4-klór-l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propánamin oxalát
5,36 g (0,03 mól) 4-klór-1 -naftol, 5,56 g (0,03 mól) aIfa-[2-(dimetil-amino)-etil]-2-tiofén-metanol, 7,87 g (0,03 mól) trifenilfoszfin és 75 ml tetrahidrofurán elegyéhez nitrogén atmoszférában 4,8 ml (0,03 mól) dietil-azo-dikarboxilátot csepegtetünk. Szükség esetén a reakcióelegyet hűteni kell, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 30 °C-on tartsuk. A kapott oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd az elegyet 5 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A keveréket dietiléterrel extraháljuk, majd a szerves oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszántjuk, A dietilétert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagél oszlopon, diklórmetán/metanol oldószerelegy eluens alkalmazásával nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk. 3,7 g (36% termelés) szabad bázist kapunk olajos termékként. A szabad bázist etilacetátos oldatban oxálsavval reagáltatva oxalát sót képezünk és a kapott csapadékot etanolból átkristályosítjuk. Színtelen kristályos terméket kapunk. Op.: 155 °C (bomlik). Elemanalízis a C2jH22ClNO5S képlet alapján: számított: C 57,86; Ή 5,09; N3,21;
mért: 057,66; 114,94; N3,12.
HU 206 309 Β
11. példa
N-Metil-3-(4-klór-]-naftiloxi)-3-(2-tieml)-propánamin oxalát
2,81 g (8,12 mmól) N,N-dimetil-3-(4-klór-l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propánamin 20 ml toluolban készült oldatát 85 °C-ra melegítjük és eközben 1,89 g (8,93 mmól) triklór-etil-kloroformiátot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet három óráig 85 °C-on keverjük, majd jeges fürdővel lehűtjük. Az elegyhez 0,13 ml 98%-os hangyasavat, majd 0,28 ml trietilamint adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és a kapott keveréket dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot sorrendben telített nátriumklorid oldattal, 2 n sósavval és telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk. 3,83 g (92% termelés) nyers olajos karbamátot kapunk. A nyers karbamát 10,0 ml dimetilformamidban készült oldatához 0,69 g (14,9 mmól) 98%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában körülbelül 15 °C alatti hőmérsékletre hűtjük és 30 perc alatt részletekben 1,22 g (18,7 mmól) cinkport adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig körülbelül 15 °C-on, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet zsugorított üvegszűrőn szűrjük és a szűrletet vízzel hígítjuk. A savas oldatot felesleg, hideg ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd dietilétenel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot preparatív nagynyomású kromatográfia segítségével szilikagél oszlopon, diklórmetán/rnetanol/ammóniumhidroxid (100:5:1, térf: térf: térf) eluens alkalmazásával tisztítjuk és 1,26 g (51% termelés) szabad bázis olajos terméket kapunk.
A szabad bázis etilacetátos oldatát oxálsavval reagáltatjuk és oxálsavas sót képezünk. A kivált szilárd csapadékot metanolból átkristályosítjuk és színtelen kristályos terméket kapunk. Op.: 182 °C (bomlik). Elemanalízis a C20H20ClNO5S képlet alapján: számított: C 56,94; H 4,78; N 3,52;
mért: C 57,22; H5,54; N 3,48.
72. példa
N,N-Dimetil-3-(4-metil-1 -naftiloxi)-3-(2-tienil)-propánamin oxalát
N,N-dimetil-3-(4-metil-1 -nafti loxi)-3-(2-tien il)-propánamin oxalátot állítunk elő 12%-os termeléssel a 10. példa eljárása szerint. Az oxalát sót etanolból átkristályosítjuk és színtelen kristályos címbeli vegyűletet kapunk. Op.: 151 °C (bomlik).
Elemanalízis a C22H25NO5S képlet alapján: számított C 64,59; H 6,06; N 3,37;
mért: C 63,29; H6,02; N3,23.
13. példa
N-Metil-3-(4-metil-l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propánamin maleát
A címbeli vegyület szabad fázis formáját állítjuk elő 44% termeléssel all. példa eljárása szerint. A szabad bázisból maleát sót állítunk elő ennek etilacetátos oldatát maleinsavval reagáltatva. A kapott csapadékot etanolból átkristályosítva színtelen kristályos terméket kapunk. Op.: 174 °C (bomlik).
Elemanalízis a C^H^NC^S képlet alapján: számított: C 64,62; H5,89; N3,28;
mért: C 64,49; H5,71; N3,48.
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő az 1. és 2. példák eljárása szerint.
14. példa (+)-N-metil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propánamin maleát, op.: 118-122 °C [a]589 - +82° [a]365 _ +391°, C - 1 metanolban. Elemanalízis a C22H23NO5S képlet alapján: számított: C 63,90; H5,61; N3.39; S7.75;
mért: C 63,78; H5,44; N3,35; S7,64.
75. példa
N-metil-3-( 7 -naftiloxi)-3-ciklohexil-propánamin oxalát, op.: 184-185 °C.
Elemanalízis a C22H29NO5 képlet alapján: számított: C 68,20; H 7,54; N 3,61;
mért: C 68,36; H7,30; N3,45.
76. példa
N-metil-3-(J-nafiÍloxi)-3-(2-tiazolil)-propánamin oxalát, op.: 183-185 °C.
Elemanalízis a C]9H2oN205S képlet alapján: számított: C 58,75; H5,19; N7.21;
mért: C 59,02; H4,94; N7,47.
77. példa
N,N-dimetil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-3-(2-fitranil)-propánamin oxalát, op.: 144,5-145,5 °C.
Elemanalízis a C,8H20F3NO6 képlet alapján: számított: C 53,60; H 5,00; N 3,47;
mért: C 53,83; H5.22; N3,23.
18. példa
N,N-dimetil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-3-(2-tienilpropánamin oxalát, op.: 130-131,5 °C.
Elemanalízis a C|8H20F3NO5S képlet alapján: számított: C 51,55; H 4,81; N3.34;
mért: C 51,25; H4,91; N3,55.
79. példa
N,N-dimetll-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-3-(3-tienilpropánamin oxalát, op.: 124-125 °C.
Elemanalízis a C18H20F3NO5S képlet alapján: számított: C 51,55; H4,81; N 3,34;
mért: C 51,35; H4,68; N3,39.
20. példa
N-Metil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-3-(2-tienil)propánamin oxalát, op.: 167-168 °C (bomlik).
Elemanalízis a C)7H18F3NO5S képlet alapján: számított: C 50,37; H4,48; N3,46;
mért: C 50,40; H 4,66; N3,72.
HU 206 309 Β
2J. példa
N,N-DimeÍil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-3-(2-furanil)-propánamin, olajos anyag.
Elemanalízis a C16HI8F3NO2 képlet alapján: számított: C 61,34; H 5,79; N 4,47;
mért: C 61,07; H5,82; N 4,68.
22. példa
N-Metil-3-[4-(lrifluor-metil)-fenoxi]-3-(3-tienil)propánamin oxalát, op.: 181-182 °C.
Elemanalízis a C17H18F3NO5S képlet alapján: számított: C 50,37; H 4,48; N 3,46;
mért: C 50,49; H4.42; N 3,67.
23. példa
N-Métil-3-[4-(trlfluor-metil)-fenoxi]-3-(2-júranil)propánamin oxalát, op.: 98-102 °C (bomlik). Elemanalízis a C|7H|8F3NO6 képlet alapján: számított: C 52,45; H 4,66; N 3,60;
mért: C 52,52; H 4,45; N 3,80.
24. példa
N,N-Dimetil-3-(4-metil-fenoxi)-3-(2-íienil)-propánamin oxalát, op.: 132,5-133,5 °C.
Elemanalízis a C|8H23NO5S képlet alapján: számított: C59.16Í H 6,34; N 3,83;
mért; C 59,06; H 6,12; N 4,11.
25. példa
N. N-Dimeti 1-3-(4-klór-fenoxi )-3-(2-tieni l)-propánamin oxalát, op.: 118-119 °C.
Elemanalízis a C17H20CiNO5S képlet alapján: számított: C 52,59; H 5,22; N 3,63;
mért: C 52,85; H 5,22; N 3,48.
29. példa
N,N-Dimetil-3-(4-metoxi-fenoxi)-3-(2-tieml)-propánamin oxalát, op.: 110-111,5 °C.
Elemanalízis a C18H23NO6S képlet alapján: számított: C 56,68; H 6,08; N 3,67;
mért: C 56,43; H5,85; N3,81.
30. példa
N,N-Dimetil-3-(1 -naftiloxi)-3-(2-furanil)-propánamin oxalát, op.: 153-155,5 °C.
Elemanalízis a C2 j H23NO6 képlet alapján: számított: C 65,44; H 6,02; N 3,63;
mért: C 65,21; H5,75; N3,78.
31. példa
N-Metil-3-(1 -naftiloxi )-3-(2-furanil)-propánamin oxalát, op.: 145-146 °C.
Elemanalízis a C20H2,NO6 képlet alapján: számított: C 64,68; H 5,70; N 3,77;
mért: C 64,79; H5,51; N3,95.
32. példa
N,N-Dimetil-3-(I -naftiloxi)~3-(2-tiazolil)-propánatnin oxalát, op.: 190-191 °C (bomlik). Elemanalízis a C20H22N2O5S képlet alapján: számított: C 59,69;’ H5,5l; N 6,96;
mért: C 59,99; H5.80; N7,01.
33. példa
N,N-Dimetil-3-(1 -nafti loxi )-3-ciklohexil-propánamin oxalát, op.: 167-169 °C.
Elemanalízis a C23H3]NO5 képlet alapján: számított: C 68,80; H 7,78; N 3,49;
mért: C 68,53; H 7,53; N3,54.
26. példa
N-metil-3-(4-metil-fenoxi)-3-(2-tienil)-propánamin oxalát, op.: 152-153 °C.
Elemanalízis a CygH^NOfS képlet alapján:
számított: C 58,10; ' H 6,02; N 3,99;
mért: C 58,05; H6,04; N 3,72.
27. példa
N-Metil-3-(4-klór-fenox!)-3-(2-tienil)-propánamin oxalát, op.: 126-129 °C.
Elemanalízis a CI6H18C1NO5S képlet alapján: számított: C 51,68; ' H4,88; N3,77;
mért: C 51,60; H 5,01; N3,52.
34. példa
N-Metil-4-[4-( trifl.uor-nieril)-fenoxi]-3 -ciklohexilpropánamin oxalát, op.: 212-213 °C.
Elemanalízis a C|9H26F3NO5 képlet alapján: számított: C 56,29; H 6,46; N 3,45;
mért: C 56,19; H 6,37; N3,32.
35. példa
N,N-Dimetil-3-(4-trifluor-metil)-fenoxi-3-ciklohexilpropánamin oxalát, op.: 159-160 °C.
Elemanalízis a C20H28F3NO5 képlet alapján: számított: C 57,27; H6.73; N3,34;
mért: C 57,49; H6,61; N3,20.
28. példa
N-Metil-3-(4-metoxi-fenoxi)-3-(2-tienil)-propánamin oxalát, op.: 140-143 °C.
Elemanalízis a Ci7H21NO6S képlet alapján: számított: C55,57; H5,76; N3,81;
mért: C 55,31; H5,55; N4.06.
36. példa
N-Metil-3-(l-naftiloxi)-3-(3-piridil)-propánamin oxalát, op.: 98 °C (bomlik).
Elemanalízis a C21H22N2O5 képlet alapján: számított: 065,96; 115,80; N7,33;
mért: C 64,27; II 5,67; N7,01.
HU 206 309 Β
37. példa
N,N-Dimetil-3-(l-naftÍloxi)-3-(3-piridll)-propánamin oxalát, op.: 176-178 °C.
Elemanalízis a képlet alapján:
számított: C 66,65; H6,10; N7,07;
mért: C 66,53; H 6,36; N 6,41.
38. példa (+)-N-Metil-3-( 1 -naftiloxi)-3-(2-tienil)-propánamin oxalát, op.: 133-134 °C.
Elemanalízis a C20H21NO5S képlet alapján: számított: C 62,00; H 5,46; N 3,62;
mért: C 62,30; H5,51; N3,87.
39. példa (-)-N-Metil-3-( 1 ·ηα/ίίΙοχΙ)-3·(2-ίΙβηΙΙ)·ρι·οράηαηΰη oxalát, op.: 138-138,5 °C.
Elemanalízis a C20H21NO5S képlet alapján: számított: C 62,00; H 5,46; N 3,62;
mért: C 61,72; H5,32; N3,82.
Mint a fentiekben leírtuk, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerotonin felvétel inhibiálására alkalmazható anyagok. így emlősökben szerotonin felvétel inhibiálására, a megnövekedett neuroátvitelt igénylő állatnak a találmány szerinti eljárással előállított vegyület gyógyszerészletileg hatásos mennyiségét kell adagolni.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek norepinefrin felvételt inhibiáló hatással is rendelkeznek. Tehát a norepinefrin megnövekedett neuroátvitelét igénylő állatnak a találmány szerinti vegyület gyógyszerészetileg hatásos mennyiségét adagoljuk.
A „gyógyszerészetileg hatásos mennyiség” megnevezés alatt a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét értjük, amely a szerotonin vagy norepinefrin felvételt inhibiálni képes. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület egyedi dózist természetesen az egyedi körülményeknek megfelelően, az alkalmazott anyag minőségétől, az adagolás útjától, a kezelendő betegségtől és hasonlóktól függően kell meghatározni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek számos úton adagolhatok, mint például orálisan, rektálisan, bőrön keresztül, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy orron keresztül. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a várkozástól eltérően nemcsak a szerotonin, hanem a norepinefrin felvételt is inhibiálják emlősökben.
A vegyületek különleges tulajdonsága, hogy orális adagolás esetében is jó biológiai stabilitással rendelkeznek és nem vesztik el szerotonin és norepinefrin felvételt inhibiáló hatásukat. Ugyancsak előnyös tulajdonsága a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek, hogy emlősökben csak kis toxicitást mutatnak. Jellemző napi dózisuk általában 0,01 mg/kgkörülbelül 20 mg/kg aktív anyag. Előnyösen alkalmazható napi dózisuk körülbelül 0,05-körülbelül 10 mg/kg, ideális esetben körülbelül 0,1—körülbelül 5 mg/kg dózis.
Számos fiziológiai funkciót befolyásol az agy szerotonin és norepinefrin által szabályozott idegrendszere. Ennél fogva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek potenciálisan alkalmasak számos emlősökben előforduló és a fenti idegrendszeri működéssel kapcsolatos betegség, mint például szorongás, elhízás, depresszió, alkoholizmus, fájdalom, memóriavesztés és dohányzás kezelésére. Ebből következően a találmány tárgya eljárás a fenti betegségek kezelésére a szerotonin és norepinefrin felvétel inhibiálása által.
Az alábbi kísérletet végeztük, hogy kimutassuk, miszerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak a szerotonin és a norepinefrin felvétel inhibiálására. Az eljárás Wong és munkatársai által, Drug Development 6:397-403 (1985) közleményében leírt eljárással azonos. Hím, 110-150 g-os Harlan Industries (Cumberland, IN) által szolgáltatott SpragueDawley patkányokat legalább három napig tetszés szerint Purina Chow tápanyaggal etettünk a kísérlet megkezdése előtt. Ezután lefejeztük az állatokat. A teljes agyat eltávolítottuk és boncoltuk. Az agyi kéregállományt 9 térfogat közegben homogenizáltuk, amely közeg 0,32 mól szukrózt és 10 mmól glükózt tartalmazott. Nyers idegsejt (szinapszis) preparátumot izoláltunk frakcionált centrifugálással, amelyet 1,000 g/10 percig és 17,000 g/28 percig végeztünk. A végső labdacsokat ugyanezen közegben szuszpendáltuk és ugyanezen a napon történő feldolgozásig jégen tároltuk.
A 3H-szerotonin (3H-5-hidroxi-triptamin), (3H5HT) és a 14C-l-norepinefrin (14C-NE) idegszövet (szinopszis) általi felvételét az alábbi eljárással határoztuk meg. Agykérgi idegsejt összeköttetést (ami 1 mg fehérjével ekvivalens) 5 percig 37 °C-on 1 ml Krabs-féle hidrogénkarbonát közegben inkubálunk, amely 10 mmól glükózt, 0,1 mmól iproniazidot, 1 mmól aszkorbinsavat, 0,17 mmól EDTA-t, 50 mmól 3H-5HT-t és 100 mmól 14C-NE-t tartalmaz. Ezután a reakcióelegyet azonnal 2 ml jégben hűtött Krebs-féle hidrogénkarbonát pufferrel hígítjuk és sejtszűrőn vákuumban szűrjük (Brandel, Gaithersburg, MD). A szűrt anyagot kétszer körülbelül 5 ml jéggel hűtött 0,9%-os fiziológiás sóoldattal öblítjük, majd számlálócsőbe töltjük, amely 10 ml szcintillációs folyadékot tartalmaz (PCS, Amersham, Arlington Heights, IL). A radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrofotométerrel mérjük. A 3H-5HT és a 14C-NE háttér 4 °C-on mért értékét minden minta esetében levonjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított különféle vegyületek esetében nyert értékeket az I. táblázatban közöljük. A táblázatban az 1-4. oszlopokban a vizsgálatra került vegyületek szerkezetét írjuk le, az 5. oszlopban a só formajelölése található; és a 6. és 7. oszlopban a vizsgált vegyület koncentrációját jelezzük 109 mól (nmól) értékben, amely ahhoz szükséges, hogy sorrendben a szerotonin (5HT) és a norepinefrin felvételt 50%-ban inhibiálja (ezt a táblázatban IC^ értékként jelezzük). A zárójelben található számok 1000 nmól koncentráció melletti inhibiálási értéket mutatják.
HU 206 309 Β
I. táblázat
A 5HT és a norepinefrin in vitro felvétel inhibiálása (I) általános képletű vegyület
Vegyüld példaszáma Ar R1 R2 R3 Só forma ICj(/nmól)
5HT NE
1 (IV) (V) metil metil oxalát 13 600
2 (IV) (V) metil hidrogén oxalát 17,5 38,5
3 (IV) (VI) metil metil oxalát 55 720
4 (IV) (VII) metil metil oxalát 76 (41)
5 (IV) (Vili) metil metil oxalát 62 725
6 (VII) (V) metil metil oxalát 114 (9)
7 (VII) (V) metil hidrogén oxalát 95 (46)
8 (IV) (IX) metil metil oxalát 25 630
9 (IV) (IX) metil hidrogén oxalát 18 69
10 (X) (V) metil metil oxalát 36 (31)
11 (X) (V) metil hidrogén oxalát 49 77
12 (XI) (V) metil metil oxalát 58 (40)
13 (XI) (V) metil hidrogén maleát 33 47
15 (IV) (XIII) metil hidrogén oxalát 125 90
16 (IV) (XIV) metil hidrogén oxalát 70 205
17 (XII) (XV) metil metil oxalát 210 (5)
18 (XII) (V) metil metil oxalát 190 (15)
19 (XII) (IX) metil metil oxalát 125 (17)
20 (XII) (V) metil hidrogén oxalát 46 (52)
21 (XII) (XV) metil metil 140 (14)
22 (xii) (IX) metil hidrogén oxalát 100 (36)
23 (XII) (XV) metil hidrogén oxalát 54 1100
24 (XVI) (V) metil metil oxalát 125 430
25 (XVII) (V) metil metil oxalát 170 820
26 (XVI) (V) metil hidrogén oxalát 112 22
27 (VII) (V) metil hidrogén oxalát 91 59
28 (XVIII) (V) metil hidrogén oxalát 50 260
29 (XVIII) (V) metil metil oxalát 410 (18)
30 (IV) (XV) metil metil oxalát 11 30
31 (IV) (XV) metil hidrogén oxalát 20 22,7
32 (IX) (XIV) metil metil oxalát 50 510
33 (IV) (XIII) metil metil oxalát 210 (47)
34 (XII) (XIII) metil hidrogén oxalát 79 285
35 (XII) (XIII) metil metil oxalát 260 (21)
36 (IV) (XIX) metil metil oxalát 30 30
37 (IV) (XIX) metil metil oxalát 315 315
38 (IV) (V) metil hidrogén oxalát 12,3 38
39 (IV) (V) metil hidrogén oxalát 21,5 34
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előállítására, azaz a találmány szerinti vegyület gyógyadagolás előtt előnyösen formáljuk. Ennél fogva a talál- szerészetileg elfogadható hordozó és/vagy adalékanyamány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény gokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU 206 309 Β
A találmány szerinti eljárással a gyógyszerészeti készítményeket a szakirodalomban jól ismert módszerek szerint állítjuk elő. Az aktív hatóanyagot általában hordozóanyaggal keverjük, vagy hordozóanyaggal hígítjuk vagy hordozóanyagba foglaljuk, amely forma lehet kapszula, zacskó, papír vagy más tartó. Amennyiben a hordozóanyagok mint hígítóanyagok szerepelnek, ezek lehetnek szilárd, félszilárd vagy folyadék halmazállapotúak, amelyek a hatóanyag számára hordozóként, formáló anyagként vagy közegként szerepelnek. A formált alak így lehet tabletta, pirula, por, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (mint szilárd anyag folyadék közegben), kenőcs, amely például 10% mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmazhat, lágy vagy kemény kapszula, kúp, steril injektálható oldat és steril csomagolt por.
Néhány alkalmazható hordozóanyag, hígítóanyag és formáló anyag például a laktóz, a dextróz, a szukróz, a szorbitol, a mannitol, a keményítők, a gumi akácia, a kalciumfoszfát, az alginátok, a tragakant, a zselatin, a kalciumszilikát, a mikrokristályos cellulóz, a polivinilpirrolidon, a cellulóz, a víz szirup, a metil-cellulóz, a metil- és propil-hidroxi-benzoátok, a talkum, a magnéziumsztearát és az ásványi olaj. A formált alakok ezen kívül kenőanyagokat, nedvesítőanyagokat, emulzifikáló szereket és szuszpendálószereket, tartósító anyagokat, édesítő anyagokat vagy ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással gyors, késleltetett vagy hosszasan fenntartott felszívódási formált alakok készíthetők a szakirodalomban ismert eljárások szerint.
A gyógyszerészeti készítményt előnyösen egységdózis formában állítjuk elő, amely esetben minden dózis körülbelül 5-500 mg, szokásosan körülbelül 25300 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis formált alak elnevezés alatt fizikailag elkülönítő egységeket értünk, amelyek alkalmasak emberek és más emlősök számára való adagolásra, és amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmaz, amelyet úgy határozunk meg, hogy az a kívánt terápiás hatást kifejtse, valamint gyógyszerészeti hordozóanyagokat tartalmaz.
Az alábbi formálási példákban részletesen bemutatjuk a formálási eljárást.
1. formált alak
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő és az alábbi alkotó anyagok alkalmazásával:
Mennyiség (mg/kapszula)
(+)-N-metil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-
propánamin maleát 250
keményítő, szárított 200
magnézium-sztearát 10
Összesen 460 mg
A fenti alkotó anyagokat összekeverjük és 460 mg-
os adagokban kemény zselatin kapszulákba töltjük.
2. formált alak
Az alábbi alkotó anyagokat felhasználva tabletta formált alakot készítünk:
Mennyiség (mg/tabletta)
N,N-dimetil-3-(l-naftiloxi)-3-(5-klór2-tienil)-propánamin oxalát . 250 cellulóz, mikrokristályos 400 szilíciumdioxid, gőzölt 10 sztearinsav 5
Összesen 665 mg
Az alkotó elemeket elkeverjük és 665 mg tömegű tablettákká préseljük.
3. formált alak
Az alábbi alkotó elemekből aeroszol formált alakot készítünk:
3-( 1 -nafitiloxi)-3-(2-tiazolil)-propána- Iomeg%
min hidroklorid 0,25
etanol 29,75
Propellant 22 (klór-difluor-metán) 70,00
Összesen 100,00
Az aktív hatóanyagot etanollal elegyítjük és az elegyet
a Propellant 22 egy részletéhez adjuk, amelyet előzetesen -30 °C-ra hűtünk. Ezután ezt az elegyet töltőegységbe helyezzük. A kívánt mennyiséget rozsdamentes acél tartályba töltjük, majd a maradék Propellant anyaggal hígítjuk. A szelepegységet a tartályra szereljük.
4. formált alak
Egyenként 60 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk az alábbi anyagok felhasználásával:
N,N-dimetil-3-[4-(trifluor-metil)-fen-
oxi]-3-(3-tienil)-propánamin oxalát 60 mg
keményítő 45 mg
mikrokristályos cellulóz 35 mg
polivinil-pirrolidon (10%-os vizes ol-
datként) 4 mg
nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg
talkum 1 mg
Összesen: 150 mg
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 45 mesh US szitán átszitáljuk, majd alaposan keverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot elkeverjük a porral és a keveréket No. 14 mesh US szitán átszitáljuk. Az így kapott granulátumot 50 °C-on szárítjuk, majd No. 18 mesh US szitán átszitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-cellulózt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen No. 60 mesh US szitán szitáljuk, majd a granulátumhoz adjuk, amelyet keverés után tablettává préselünk olyan présgéppel, amely 150 mg tömegű tabletták készítésére alkalmas.
5. formált alak
Egyenként 80 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk:
NN-dimetil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-
3-(2-furanil)-propánamin hidrobromid 80 mg
keményítő 59 mg
mikrokristályos cellulóz 59 mg
magnézium-sztearát 2 mg
Összesen 200 mg
HU 206 309 Β
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot összekeverjük, No. 45 mesh US szitán szitáljuk, majd kemény zselatin kapszulákba töltjük 200 mg-os adagokban.
6. formált alak
Egyenként 225 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kúpokat készítünk:
N-metil-3-(2-naftiloxi)-3-(2-tienil)propánamin maleát 225 mg telített zsírsav gliceridek 2000 mg
Összesen 2225 mg
Az aktív hatóanyagot No. 60 mesh US szitán szitáljuk, majd előzetesen minimális szükséges hő alkalmazásával megolvasztott telített zsírsav gliceridben szuszpendáljuk. Az elegyet ezután kúp öntőformába öntjük, amelynek névleges kapacitása 2 g, és hagyjuk lehűlni.
7. formált alak
Egyenként 5 ml dózisokban 5 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió formált alakot készítünk:
NJ4-dimetil-3-(4-klór-fenoxi)-3-(2-tienil)-propánamin szukcinát 50 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesav oldat 0,10 ml ízesítőanyag színezőanyag ml össztérfogatra kiegészítő mennyiségű tisztított víz.
A hatóanyagot No. 45 mesh US szitán szitáljuk, majd elkeverjük a karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal és egyenletes pasztát készítünk. A benzoesav oldatot, a színező és ízesítő anyagokat egy részlet vízzel hígítjuk és a pasztához adjuk keverés közben. Ezután a végtérfogathoz szükséges vizet adjuk hozzá az elegyhez.
8. formált alak
Intravénás adagolásra alkalmas formált alakot készítünk:
N-metiI-3-( l-naftiloxi)-3-(3-metil-2-tienil)-propánamin acetát 100 mg izotóniás sóoldat 1000 ml
A fenti anyagokból készült oldat intravénásán ml/perc sebességgel adagolható olyan betegnek, aki depresszióban szenved.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik és optikai izomerjeik előállítására, ahol az általános képletben
    R, jelentése 5-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, tienil-csoport, halo-tienil-csoport, (14-szénatomszámú alkilj-tienil-csoport, furanil-csoport, piridilcsoport vagy tiazolil-csoport;
    Ar jelentése (II) általános képletű csoport vagy (III) általános képletű csoport;
    R2 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R4 mindegyikének jelentése lehet egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy trifluormetil-csoport;
    R5 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül lehet halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport;
    m jelentése 0 vagy 1;
    n jelentése 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy (a) egy (IA) általános képletű vegyületet, egy (XX) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletekben R|, R2, R3 és Árjelentése a fent megadott,
    X és Y egyikének jelentése hidroxilcsoport és a másik jelentése jó hasadó csoport, bázis jelenlétében, amely elegendően erős ahhoz, hogy a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületből aniont képezzen, reagáltatjuk; vagy (b) egy (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R2 és R3 jelentése egyaránt metilcsoport, dimetilezzük és olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R2 és R3 egyikének jelentése hidrogénalom és a másik jelentése metilcsoport; majd kívánt esetben eljárással nyert.
    az (a) vagy (b) szerinti eljárással nyert termékből sót képezünk és így gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót állítunk elő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Ar jelentése a (III) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R, jelentése tienil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R2 és R3 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az N-metil-3-(lnaftiloxi)-3-(2-tienil)-propánamin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás a (+)-sztereoizomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás a (+)-N-metil-3-(lnaftiloxi)-3-(2-tienil)-propánamin maleát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. -..
    HU 206 309 Β előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját - ahol a képletben R‘-R3, Árjelentése az 1. igény pont szerinti - hígító és/vagy adalékanyagokkal gyógy szerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU875863A 1986-12-22 1987-12-18 Process for producing 3-aroyl-3-substtuted-propanamines and pharmaceutical compositions containing them HU206309B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94512286A 1986-12-22 1986-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47561A HUT47561A (en) 1989-03-28
HU206309B true HU206309B (en) 1992-10-28

Family

ID=25482649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875863A HU206309B (en) 1986-12-22 1987-12-18 Process for producing 3-aroyl-3-substtuted-propanamines and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0273658B1 (hu)
JP (1) JP2549681B2 (hu)
KR (2) KR880007433A (hu)
CN (1) CN1019113B (hu)
AR (1) AR243868A1 (hu)
AT (1) ATE57924T1 (hu)
AU (1) AU591007B2 (hu)
CA (1) CA1302421C (hu)
CY (2) CY1682A (hu)
DE (3) DE3765919D1 (hu)
DK (1) DK174599B1 (hu)
EG (1) EG18230A (hu)
ES (1) ES2019949B3 (hu)
GR (1) GR3001207T3 (hu)
HK (1) HK69693A (hu)
HU (1) HU206309B (hu)
IE (1) IE873449L (hu)
IL (1) IL84863A (hu)
LU (1) LU91131I2 (hu)
MX (1) MX9845A (hu)
NL (1) NL300171I2 (hu)
NZ (1) NZ222980A (hu)
PH (1) PH26556A (hu)
PT (1) PT86389B (hu)
SG (1) SG114992G (hu)
SU (1) SU1598865A3 (hu)
ZA (1) ZA879472B (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902710A (en) * 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
FI912280A (fi) * 1990-05-17 1991-11-18 Lilly Co Eli Kiral syntes av 1-aryl-3-aminopropan-1 -oler.
EP0571685A1 (en) * 1992-05-27 1993-12-01 Novo Nordisk A/S Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004149D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20030087965A1 (en) * 2001-07-31 2003-05-08 Robertson David W. Treatment of chronic pain with 3-aryloxy-3-phenylpropanamines
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
WO2003078418A1 (fr) * 2002-03-19 2003-09-25 Mitsubishi Chemical Corporation Compose de 3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionamide, procede de fabrication correspondant, et procede de fabrication d'un compose de 3-amino-1-(2-thienly)1-propanol a partir de ce dernier
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
EP1506965A4 (en) * 2002-05-20 2010-11-03 Mitsubishi Rayon Co PROPANOLAMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-N-METHYLAMINO-1- (2-THIENYL) -1-PROPANOLS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF PROPANOLAMINE DERIVATIVES
DE10235206A1 (de) * 2002-08-01 2004-02-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methylmino-1-(thien-2-yl)propan-1-ol
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
GB0229583D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cipla Ltd A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein
DE10302595A1 (de) 2003-01-22 2004-07-29 Basf Ag 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung
DE10345772A1 (de) 2003-10-01 2005-04-21 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-1-(thien-2-yl)-propan-1-ol
DE102004004719A1 (de) 2004-01-29 2005-08-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen
DK1720852T3 (da) * 2004-02-19 2012-10-22 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomerrene 1-substituerede 3-aminoalkoholer
DE102004022686A1 (de) 2004-05-05 2005-11-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole
GB0410470D0 (en) * 2004-05-11 2004-06-16 Cipla Ltd Pharmaceutical compound and polymorphs thereof
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006021564A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Neurosearch A/S Novel substituted aryloxy alkylamines and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2006071868A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof
US7534900B2 (en) 2005-03-14 2009-05-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of duloxetine hydrochloride
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
DE102005044736A1 (de) 2005-09-19 2007-03-22 Basf Ag Neue Dehydrogenasen, deren Derivate und ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkanolen
EP1838692A2 (en) * 2005-09-22 2007-10-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Dnt-maleate and methods of preparation thereof
ITMI20051970A1 (it) * 2005-10-18 2007-04-19 Solmag S P A Processo per la preparazione di eteri misti derivanti dall'inaftolo e intermedi di forme cristalline definite di + e - duloxetina
EP1957488B1 (en) * 2005-11-30 2009-09-09 F.Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-2-arylpropyl azaindoles and uses thereof
US7759500B2 (en) 2005-12-05 2010-07-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-(N-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol)thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
DE102005062661A1 (de) 2005-12-23 2007-08-16 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (1S)-3-Chlor-(-thien-2-yl)-propan-1-ol
DE102005062662A1 (de) 2005-12-23 2007-06-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole
CZ299270B6 (cs) 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
US8362279B2 (en) 2006-01-06 2013-01-29 Msn Laboratories Limited Process for pure duloxetine hydrochloride
WO2008077645A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Synthon B.V. Process for making duloxetine and related compounds
US9233165B2 (en) * 2008-04-11 2016-01-12 Nektar Therapeutics Oligomer-aryloxy-substituted propanamine conjugates
EP2133072A1 (en) 2008-06-13 2009-12-16 KRKA, D.D., Novo Mesto Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives
CN101613347B (zh) * 2008-06-23 2012-07-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途
HU230480B1 (hu) * 2008-07-25 2016-07-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás N-metil-ariloxi-propánamin származékok előállítására
WO2010025287A2 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
US8426178B2 (en) 2008-08-27 2013-04-23 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
CZ304602B6 (cs) 2009-09-02 2014-07-30 Zentiva, K. S. Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
EP2377525A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Duloxetine enteric pellets
SI2558455T1 (sl) 2010-04-13 2017-12-29 Krka, D.D., Novo Mesto Sinteza duloksetina in/ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
US9045468B2 (en) 2010-08-17 2015-06-02 Albany Molecular Research, Inc. 2,5-methano- and 2,5-ethano-tetrahydrobenzazepine derivatives and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP2508519A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-10 Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.p.A In forma abbreviata Bioindustria L.I.M. S.p.A. "Process for the preparation of duloxetine and its hydrochloride salt"
GR1007725B (el) 2011-10-17 2012-10-18 Φαρματεν Αβεε, Μεθοδος δια την παρασκευη υδροχλωρικης ντουλοξετινης υψηλης καθαροτητας
PL224543B1 (pl) 2013-08-21 2017-01-31 Pabianickie Zakłady Farm Polfa Spółka Akcyjna Dojelitowa tabletka duloksetyny
US9668975B2 (en) 2014-10-14 2017-06-06 PharmaDax Inc. Method of preparing drug agglomerate
CN105777706B (zh) 2014-12-25 2019-08-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种3-[(苯并[d][1, 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用
JP2016222628A (ja) * 2015-06-03 2016-12-28 株式会社トクヤマ デュロキセチン塩酸塩の製造方法
JP6182183B2 (ja) * 2015-07-07 2017-08-16 東和薬品株式会社 デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法
CN106349211B (zh) * 2016-08-26 2020-10-16 江苏恩华药业股份有限公司 2-甲基-3-芳氧基-3-杂芳基丙胺类化合物及应用
EP3339304A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-27 Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. Quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions
CN114206859A (zh) * 2019-05-16 2022-03-18 上海璃道医药科技有限公司 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其晶型和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2842555A (en) * 1954-07-27 1958-07-08 Burroughs Wellcome Co Method of preparing quaternary salts of amino carbinols
AT255400B (de) * 1965-03-22 1967-07-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern
US3423510A (en) * 1966-08-31 1969-01-21 Geigy Chem Corp 3-(p-halophenyl) - 3 - (2'-pyridyl-n-methylpropylamine for the treatment of depression
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
FR2482956A1 (fr) * 1980-05-22 1981-11-27 Synthelabo Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
PT86389B (pt) 1990-11-20
DK174599B1 (da) 2003-07-14
JPS63185946A (ja) 1988-08-01
SG114992G (en) 1993-01-29
HK69693A (en) 1993-07-30
SU1598865A3 (ru) 1990-10-07
CN87108175A (zh) 1988-07-06
NZ222980A (en) 1989-11-28
GR3001207T3 (en) 1992-07-30
CY2005001I2 (el) 2009-11-04
PT86389A (en) 1988-01-01
ES2019949B3 (es) 1991-07-16
KR960003808B1 (ko) 1996-03-22
DE122005000002I2 (de) 2006-08-24
AU591007B2 (en) 1989-11-23
ATE57924T1 (de) 1990-11-15
MX9845A (es) 1993-12-01
AU8266087A (en) 1988-06-23
NL300171I2 (nl) 2005-06-01
DK664887D0 (da) 1987-12-17
ZA879472B (en) 1989-08-30
DE122005000002I1 (de) 2005-05-12
CN1019113B (zh) 1992-11-18
CY1682A (en) 1993-10-10
EG18230A (en) 1992-10-30
CY2005001I1 (el) 2009-11-04
PH26556A (en) 1992-08-19
HUT47561A (en) 1989-03-28
EP0273658A1 (en) 1988-07-06
IL84863A0 (en) 1988-06-30
LU91131I2 (fr) 2005-03-29
DE3765919D1 (de) 1990-12-06
KR880007433A (ko) 1988-08-27
DK664887A (da) 1988-06-23
JP2549681B2 (ja) 1996-10-30
IL84863A (en) 1992-03-29
EP0273658B1 (en) 1990-10-31
NL300171I1 (nl) 2005-04-01
AR243868A1 (es) 1993-09-30
IE873449L (en) 1988-06-22
CA1302421C (en) 1992-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206309B (en) Process for producing 3-aroyl-3-substtuted-propanamines and pharmaceutical compositions containing them
US5023269A (en) 3-aryloxy-3-substituted propanamines
US4902710A (en) Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
TWI579277B (zh) 取代桂皮醯胺衍生物、其製備方法、其應用及醫藥組成物
EP0288188B1 (en) 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines
NL8501124A (nl) Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.
JPH02262552A (ja) プロペノンオキシムエーテル類、その製造方法、並びにこれを含有する調剤組成物
CZ256090A3 (cs) Derivát v poloze 8-substituovaného 2-aminotetralinu, způsoby jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
EA019360B1 (ru) Алканолпиперазиновые производные бензотиофена и их применение в качестве антидепрессанта
JPH08502243A (ja) 炎症性および免疫性疾患の治療のための２，５‐ジアリールテトラヒドロ‐チオフェン、‐フランおよび類似体
JPH02235A (ja) セロトニンおよびノルエピネフリン摂取阻害剤
Carter et al. Analogs of oxybutynin. Synthesis and antimuscarinic and bladder activity of some substituted 7-amino-1-hydroxy-5-heptyn-2-ones and related compounds
US5712299A (en) (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl methylamine derivatives
SE446980B (sv) Alkyltiofenoxialkylaminer samt forfarande for framstellning derav
IE912491A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
US4876282A (en) 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors
JP5621037B2 (ja) アルキルジアミン類誘導体及びその抗うつ薬としての使用
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
JPS6013028B2 (ja) 抗抑うつ活性を有するトリフルオロメチル置換化合物
JP3857430B2 (ja) 抗真菌剤
JPH0971562A (ja) チオカルバミン酸誘導体
JPH0525044A (ja) 抗不整脈薬
JPH0226628B2 (hu)
JPH04330071A (ja) トリフェニルエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
SI8310863A8 (sl) Postopek za pripravo 1-<disubst.fenil)-2-amino-etanolnih derivatov