CZ304602B6 - Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) - Google Patents

Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) Download PDF

Info

Publication number
CZ304602B6
CZ304602B6 CZ2009-584A CZ2009584A CZ304602B6 CZ 304602 B6 CZ304602 B6 CZ 304602B6 CZ 2009584 A CZ2009584 A CZ 2009584A CZ 304602 B6 CZ304602 B6 CZ 304602B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
duloxetine hydrochloride
solvent
crystalline duloxetine
crystalline
crystals
Prior art date
Application number
CZ2009-584A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2009584A3 (cs
Inventor
Luděk Ridvan
Josef Cinibulk
Veronika Grünwaldová
Hana Brusová
Original Assignee
Zentiva, K. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K. S. filed Critical Zentiva, K. S.
Priority to CZ2009-584A priority Critical patent/CZ304602B6/cs
Priority to MX2012002621A priority patent/MX2012002621A/es
Priority to EA201290127A priority patent/EA021528B1/ru
Priority to CN2010800392370A priority patent/CN102482254A/zh
Priority to KR1020127004225A priority patent/KR20120047262A/ko
Priority to PCT/CZ2010/000099 priority patent/WO2011026449A1/en
Priority to BR112012004862A priority patent/BR112012004862A2/pt
Priority to EP10771629A priority patent/EP2473497A1/en
Priority to JP2012527196A priority patent/JP2013503823A/ja
Publication of CZ2009584A3 publication Critical patent/CZ2009584A3/cs
Priority to IL218329A priority patent/IL218329A0/en
Priority to ZA2012/01570A priority patent/ZA201201570B/en
Publication of CZ304602B6 publication Critical patent/CZ304602B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Abstract

Duloxetin hydrochlorid vzorce I se krystalizuje tak, že se suspenze hydrochloridu duloxetinu ve směsi aprotického rozpouštědla, ze skupiny esterů nebo ketonů, a protického rozpouštědla míchá při teplotě varu směsi rozpouštědel po dobu 0,5 až 1 hodiny a následně se ochladí během 1 hodiny na teplotu od 30 do 40 .degree.C a míchá při této teplotě po dobu alespoň 1 hodiny. Krystalický duloxetin hydrochlorid je charakterizovaný tím, že alespoň 65 % krystalů má hodnotu parametru protažení v intervalu 1 až 2 nebo alespoň 85 % krystalů má hodnotu parametru protažení v intervalu 1 až 3, dále tím, že má sypnou hustotu větší než 0,25 g/cm.sup.3.n., hodnotu percentilu d(0,9) nejméně 80 .mi.m, hodnotu percentilu d(0,5) nejméně 30 .mi.m a hodnotu percentilu d(0,1) nejméně 10 .mi.m.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového postupu přípravy krystalické formy s definovanými fyzikálními parametry (Nj-jV-methy 1-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylam inu hydrochloridu, známého pod generickým názvem duloxetin hydrochlorid, vzorce I.
Duloxetin je inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, má terapeutické využití v oblasti deprese a urinámí inkontinence.
Příprava duloxetinu a jeho meziproduktů je popsána např. v patentech EP 0 273 658, US 5 362 886, WO 2004/005239, US 2003/0225153. Základní používaný postup přípravy je uveden v následujícím schématu 1.
Schéma 1
Příprava látky I je popsána v příkladu 2 (příprava 2) patentu US 5 362 886. Konečný produkt vzniká působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové na roztok báze duloxetinu v ethylacetátu. K okyselené reakční směsi se přidá očkovací krystal látky I a směs se naředí dalším ethylacetátem, po 30 minutovém míchání se směs opět zahustí na původní objem, načež se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě 0 °C.
Příprava látky I je popsána také v příkladu 4 patentové přihlášky WO 2005/108386. Působením 20% HC1 v 2-propanolu na roztok báze duloxetinu v acetonu je získán krystalický hydrochlorid, tj. látka I.
Při reprodukci těchto postupů se však ukázalo, že získaný duloxetin hydrochlorid obsahuje nečistoty, především 3-izomer vzorce II,
- 1 CZ 304602 B6
dále opačný (7?)_enantiomer a látka takto připravená je navíc zbarvená do béžová. Další nevýhodou jsou fyzikální vlastnosti takto připraveného materiálu znesnadňující jeho technologické zpracování. Duloxetin hydrochlorid krystaluje obvykle ve formě malých jehliček, což působí potíže při míchání krystalizační směsi a následné filtraci. Při závěrečné úpravě, tj. např. sítování, pak vzniká velmi vzdušný materiál, jehož manipulovatelnost je velmi obtížná.
Je tedy zřejmé, že příprava hydrochloridu duloxetinu s kvalitou potřebnou pro farmaceutické účely vyžaduje dodatečnou úpravu fyzikálně-chemických vlastností.
Autoři patentové přihlášky WO 2006/099468 popisují čištění hydrochloridu duloxetinu krystalizací ve vodě a ve směsi organických rozpouštědel a vody. Výhodný objemový poměr organického rozpouštědla a vody je udán v rozmezí 97:3 až 98,25:1,75. U nejvíce preferovaného provedení krystalizace, kdy se duloxetin hydrochlorid rozpustí při refluxu v desetinásobku směsi aceton/voda (poměr acetomvoda = 49:1, Příklady lc a ld) a po ochlazení se vyloučí krystaly, je uveden výtěžek 80 %, resp. 73 %. Při vyšším obsahu vody (Příklady 2a, 2b) klesá výtěžek krystalizace na 68 %, resp. až na pouhých 36 %. Při tomto provedení je sice možné připravit duloxetin hydrochlorid s nízkým obsahem nečistot, dochází však k poměrně velkým ztrátám hmoty. V tomto patentu nejsou uvedeny fyzikální vlastnosti připraveného hydrochloridu duloxetinu.
Pro farmaceutické účely je jednou z významných veličin charakterizujících fyzikálních vlastností všech pevných materiálů, tedy i účinné látky, sypná hustota (viz Český lékopis 2002, kap. 2.9.15). Sypná hustota je, podobně jako u kapalin, definovaná jako hmotnost materiálu uloženého v definovaném objemu (g/cm3). Běžně se sypná hustota měří tak, že se látka nasype do válce o definovaném objemu a sypná hustota se stanoví podle vzorce:
Sypná hustota = hmotnost látky (g) / objem (cm3)
Pokud např. látka o hmotnosti 20 g zaujímá objem 100 cm3, je její sypná hustota 0,20 g/cm3.
„Nadýchaný“, často elektrostaticky snadno nabíjitelný materiál, který je obtížně sypatelný, vykazuje nízké hodnoty sypné hustoty, tj. nižší než zhruba 0,25 g/cm3. Dalším parametrem je distribuce velikosti částic, která definuje relativní množství částic přítomných ve vzorku v závislosti na jejich velikosti. Distribuci velikosti částic lze stanovit např. laserovou difrakcí s použitím komerčně dostupných přístrojů (např. Malvem Matersizer 2000). V tomto případě je velikost částice vyjádřena pomocí průměru ekvivalentní koule, což je teoretická koule o stejném objemu jako analyzovaná částice. Při srovnávání distribuce velikosti částic různých vzorků je výhodné sledovat hodnoty percentilů d(0,1), d(0,5) a d(0,9). Tyto percentily vyjadřují, že 10, 50 a 90 % částic je menších než hodnota percentilů.
Se sypnou hustotou a distribucí velikostí částic úzce souvisí tvar krystalů. Materiál tvořený z drobných jehlic nebo tyčinek, které se často spojují do svazků, vykazuje nevhodné vlastnosti jako je nízká sypná hustota a obtížná sypatelnost. Vzhled krystalů lze pozorovat běžným optickým mikroskopem a jejich tvar a velikost je pak možno popsat morfologickými parametry obrazové analýzy. Plocha krystaluje parametrem souvisejícím jak s tvarem, tak s velikostí částic. Tento parametr ve zkalibrovaném obrázku vyjadřuje skutečnou plochu průmětu částice. Tvar krystalu dobře charakterizuje morfologický parametr protažení, který je definován jako poměr maximálního a minimálního Feretova průmětu. Maximální resp. minimální Feretův průměr je
-2CZ 304602 B6 maximální resp. minimální vzdálenost mezi dvěma rovnoběžkami přiloženými k měřené částici. Čím je hodnota parametru protažení větší, tím jsou částice protáhlejší. Částice ve tvaru krychle nebo koule mají parametr protažení hodnotu blízkou 1. Parametr protažení má v případě jehlicovitých částic relativně velkou hodnotu.
Tyto charakteristické veličiny souvisí přímo s celkovými vlastnostmi materiálu, které jsou důležité pro manipulaci během celého výrobního procesu, jako např. rychlost filtrace, sušení, přesýpání, příprava lékové formy atd.
V dostupné literatuře není řešena příprava hydrochloridu duloxetinu s výhodnými fyzikálními vlastnostmi pro technologii její přípravy i pro následnou formulaci, tj. přípravu lékové formy.
Tento vynález popisuje řešení přípravy hydrochloridu duloxetinu s minimálním obsahem nečistot ve vysokém výtěžku a zároveň s fyzikálními vlastnostmi, jako je sypná váha a velikost a tvar krystalů, výhodnými pro použití ve farmaceutické výrobě.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob výroby krystalické formy (ó)-/V-methy 1-3-(1 -naftyloxy)-3-(2thienyl)propylaminu hydrochloridu, známého pod generickým názvem duloxetin hydrochlorid, vzorce I,
s výhodnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi.
V patentu EP 1 758 879 (ZENTIVA) je v příkladu 7 uvedena krystalizace hydrochloridu duloxetinu z ethylmethylketonu bez uvedení detailů. V patentové přihlášce WO 2006/099468 je popsána krystalizace hydrochloridu duloxetinu jeho rozpuštěním za varu a následným ochlazením ve směsi organického rozpouštědla a vody, kdy obsah vody je minimálně 1,75 %. Preferovaným rozpouštědlem je aceton a voda nebo 2-propanol.
Při reprodukci těchto postupů jsme narazili na následující potíže. Díky nízké rozpustnosti hydrochloridu duloxetinu v ethylmethylketonu je nutné použít vysokého přebytku rozpouštědla, což je nevýhodné z hlediska využití výrobních kapacit i z hlediska ekonomického. Malý přídavek vody (řádově několik málo procent) dramaticky zvyšuje rozpustnost hydrochloridu duloxetinu v organických rozpouštědlech. Při běžném provedení krystalizace, kdy se látka rozpustí za tepla ve směsi méně polárního aprotického rozpouštědla (např. aceton) a více polárního protického rozpouštědla (např. voda) za zvýšené teploty (obvykle za varu) a krystaly se vyloučí po ochlazení roztoku (viz příklady uvedené ve WO 2006/099468), však dochází v případě hydrochloridu duloxetinu k nezanedbatelným ztrátám na výtěžku. Při zchlazení krystalizační směsi se navíc duloxetin hydrochlorid vylučuje ve formě tenkých dlouhých vláken popř. jehliček, takže krystalizační směs je velmi obtížně míchatelná a následně se také prodlužuje doba filtrace a promývání filtračního koláče. Po vysušení se získaný materiál obtížně sítuje, finální produkt je pak velmi jemný s nízkou sypnou hustotou (typicky okolo 0,2 g/cm3).
-3CZ 304602 B6
My jsme překvapivě zjistili, že při rekrystalizaci hydrochloridu duloxetinu při zvýšené teplotě ve vhodném rozpouštědle popř. směsi rozpouštědel dochází ke vzniku relativně velkých, dobře sedimentujících a také dobře filtrovatelných krystalů. Zároveň dochází i ke zvyšování chemické čistoty. Během tohoto procesu tedy dochází ke zlepšování fyzikálních vlastností, které se projeví při izolaci krystalů (rychlost filtrace a sítování), v čistotě získaného materiálu a v neposlední řadě i vjeho vlastnostech (velikost a tvar krystalů, sypná hustota, distribuce částic, sypatelnost, atd.).
Sypná hustota hydrochloridu duloxetinu připraveného známými postupy se pohybuje typicky v rozmezí 0,18 až 0,25 g/cm3. Duloxetin hydrochlorid připravený podle zde popsaného postupu krystalizace dosahuje typicky hodnot 0,30 až 0,40 g/cm3. Sypná hustota materiálu souvisí s velikostí a tvarem částic daného materiálu.
Příklad distribuce velikosti částic (měřeno na přístroji Malvem Matersizer 2000) hydrochloridu duloxetinu připraveného podle známých postupů je uveden na Obr. 1. Příklady distribuce velikosti částic způsobem dle vynálezu rekrystalovaného hydrochloridu duloxetinu jsou uvedeny na Obr. 2 a 3. Z těchto obrázků je patrné, že zde popsanou rekrystalizaci hydrochloridu duloxetinu se výrazně změní hodnoty percentilů distribuce velikosti částic d(0,5) a d(0,9). Duloxetin hydrochlorid připravený podle známých postupů (Obr. 1) vykazuje hodnotu d(0,5) = 19 pm a d(0,9) = 59 pm, tj. obsahuje 50 % částic větších než 19 pm a 10 % částic větších než 59 pm. Na druhou stranu způsobem dle vynálezu rekrystalizovaný duloxetin hydrochlorid (Obr. 2 resp. 3) dosahuje hodnot d(0,5) = 73 pm a d(0,9) = 174 pm, tj. 50 % částic je větších než 72 pm a 10 % částic je větších než 174 pm resp. d(0,5) - 47 pm a d(0,9) - 129 pm, tj. 50 % částic je větších než 47 pm a 10 % částic je větších než 129 pm. Zde popsanou rekrystalizaci je tedy možno připravit hydrochlorid duloxetinu s výrazně větším podílem relativně velkých částic.
Při měření průmětné plochy krystalů jsme zjistili, že duloxetin hydrochlorid připravený podle dříve popsaných postupů dosahuje hodnoty zhruba do 90 pm2, zatímco duloxetin hydrochlorid připravený podle nového postupu dosahuje hodnoty více než dvojnásobně (viz Obr. 4 v porovnání s Obr. 5 a 6). Kromě velikosti částic se vhodně provedenou krystalizací mění i jejich tvar, což dokumentují jednak fotografie (Obr. 4, 5 a 6) a také morfologické parametry protažení (viz Obr. 3 a 4). Duloxetin hydrochlorid připravený podle známých postupů obsahuje relativně velký podíl částic ve tvaru tyčinek. U takového materiálu (Obr. 7) má pouze 33 % částic parametr protažení v intervalu 1 až 2. Naproti tomu částice způsobem podle vynálezu rekrystalovaného hydrochloridu duloxetinu jsou hladké a transparentní destičkovitého tvaru (Obr. 5 a 6). Jejich parametr protažení (Obr. 8 a 9) je pro 74 % částic v intervalu 1 až 2. Částice způsobem podle vynálezu rekrystalovaného hydrochloridu duloxetinu jsou tedy výrazně méně protažené než částice hydrochloridu duloxetinu připravené podle stavu techniky.
Rozpouštědla používaná pro krystalizací lze obecně rozdělit na protická, která ve své chemické struktuře obsahují OH skupinu, a aprotická. Mezi běžná protická rozpouštědla patří vody a alkoholy, jako např. methanol, ethanol, 2-propanol apod. Duloxetin hydrochlorid se velmi dobře rozpouští vaprotických rozpouštědlech ajejich směsích. Naopak, duloxetin hydrochlorid je špatně rozpustný v aprotických rozpouštědlech jako jsou ketony (např. aceton, ethylmethylketon) nebo estery (např. ethylacetát) a prakticky nerozpustný je duloxetin hydrochlorid v uhlovodících (např. heptan) nebo etherech (např. diethylether, terc-butylmethylether).
Vhodnými rozpouštědly pro rekrystalizaci hydrochloridu duloxetinu jsou především relativně méně polární ketony C3-6 popř. estery C3-6, jako např. aceton, ethylmethylketon, ethylacetát, ve směsi s protickými rozpouštědly, jako např. vodou, methanolem, ethanolem nebo 2-propanolem. Vhodný obsah více polárního rozpouštědla ve směsi rozpouštědel je zhruba od 50 % objemových do 0 % objemových a může s výhodou během rekrystalizace klesat od vyšších hodnot až k nule. Obsah vody se v průběhu krystalizace pohybuje v rozmezí od 1,70 % objemových do 0 % objemových.
-4CZ 304602 B6
Snížení obsahu protického rozpouštědla ve směsi je možné dosáhnout následujícími způsoby:
(a) ke směsi se přidá aprotické rozpouštědlo, (b) ze směsi se oddestiluje protické rozpouštědlo, (c) ze směsi se oddestiluje protické a přidá aprotické rozpouštědlo.
Krystalizaci lze provést buď zahříváním suspenze hydrochloridu duloxetinu ve směsi rozpouštědel, úpravou jejich poměru a následným ochlazením nebo přípravou roztoku hydrochloridu duloxetinu za tepla ve směsi rozpouštědel, úpravou jejich poměru a následným ochlazením. Velikost a tvar krystalů hydrochloridu duloxetinu závisí na době míchání a také na teplotě. Vhodná doba míchání suspenze je v rozmezí zhruba od 0,5 hodiny do 24 hodin, nejlépe od 1 hodiny do 6 hodin. Při zchlazení roztoku hydrochloridu duloxetinu pod 35 °C má látka tendenci krystalovat v relativně malých krystalech resp. shluků menších krystalů. Vhodná teplota při krystalizaci tedy je v rozmezí zhruba od 30 °C do 120 °C, nejlépe od 40 °C do teploty varu rozpouštědla popř. směsi rozpouštědel. Výhodné provedení rekrystalizace suspenze hydrochloridu duloxetinu spočívá v míchání směsi při teplotě varu rozpouštědla resp. teplotě varu směsi rozpouštědel po dobu 0,5 hodiny až 1 hodiny, následném ochlazení na 30 až 40 °C a míchání směsi.
Vhodně provedenou krystalizaci lze tedy výrazně změnit velikost a tvar krystalů hydrochloridu duloxetinu, což má za následek změnu fyzikálních vlastností získaného materiálu. Tyto fyzikální vlastnosti je možné charakterizovat různými metodami, např. stanovením sypné hustoty, distribuce částic, parametru protažení, apod. Fyzikální vlastnosti mají zásadní vliv na procesy používané jednak při přípravě hydrochloridu duloxetinu (např. rychlost filtrace nebo sušení), tak i při přípravě lékové formy (např. přesypávání látky, granulace, přímé tabletování, homogenizace neboli míchání s pomocnými látkami).
Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby hydrochloridu duloxetinu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: Distribuce velikosti částic krystalického hydrochloridu duloxetinu připraveného podle Příkladu 2 (dříve známý postup).
Obr. 2: Distribuce velikosti částic krystalického hydrochloridu duloxetinu připraveného podle Příkladu 3.
Obr. 3: Distribuce velikosti částic krystalického hydrochloridu duloxetinu připraveného podle Příkladu 6.
Obr. 4: Krystalický duloxetin hydrochlorid připravený podle Příkladu 2 (dříve známý postup).
Obr. 5: Krystalický duloxetin hydrochlorid připravený podle Příkladu 3.
Obr. 6: Krystalický duloxetin hydrochlorid připravený podle Příkladu 6.
Obr. 7: Protažení částic krystalického hydrochloridu duloxetinu připraveného podle Příkladu 2 (dříve známý postup).
Obr. 8: Protažení částic krystalického hydrochloridu duloxetinu připraveného podle Příkladu 3. Obr. 9: Protažení částic krystalického hydrochloridu duloxetinu připraveného podle Příkladu 6.
-5CZ 304602 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (dříve popsaný postup)
Příprava hydrochloridu (S)-V-methyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)
K roztoku (VHV-methyl-3-(nafty loxy )-3-(2-thienyl)propanam inu (311 g) v toluenu (1200 ml) se přidá diisopropylethylamin (210 ml) a pak při 60 °C fenylchlorformiát (150 ml). Po dvou hodinách míchání při 80 °C se směs ochladí, protřepe zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a 2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v dimethylsulfoxidu (300 ml) a za refluxu se přikape 5M roztok hydroxidu draselného (400 ml). Po dvou hodinách při 60 °C se směs naředí vodou (1000 ml) a duloxetin báze se extrahuje do terc-butylmethyletheru (300 ml). Roztok se naředí ethylmethylketonem (butanonem) a zchladí na 0 °C. Pak se pH upraví přikapáním konc. kyseliny chlorovodíkové na hodnotu zhruba 5. Poté se vyloučené, lehce nahnědlé krystaly odsají. Výtěžek surového hydrochloridu duloxetinu 183 g (55 %), t.t. 167 až 169 °C.
Sypná hustota 0,18 g/cm3.
d(0,5) = 22 pm a d(0,9) = 65 pm.
Obsah částic s parametrem protažení v intervalu 1 až 2: 29 %.
Příklad 2 (dříve popsaný postup)
Rekrystalizace hydrochloridu (ó)-/V,V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
Suspenze hydrochloridu duloxetinu (183 g) v ethylmethylketonu (1100 ml) se 1 hodinu refluxuje. Směs se pak ochladí na 10 °C a zfiltruje. Výtěžek 178 g (97 %), t.t. 169 až 171 °C.
Sypná hustota 0,20 g/cm3.
d(0,5) = 19 pm a d(0,9) = 59 pm.
Obsah částic s parametrem protažení v intervalu 1 až 2: 33 %.
Příklad 3
Rekrystalizace hydrochloridu (iYHV/V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
Duloxetin hydrochlorid (160 g) se rozmíchá v 500 ml ethylmethylketonu a přileje se 8,5 ml vody. Směs se vyhřeje k varu a suspenze se refluxuje 30 minut. Poté se během 30 minut přikape za refluxu 300 ml MEK (butanon). Po přikapání se supenze během 1 hodiny zchladí na 35 °C a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají, promyjí ethylmethylketonem a terc-butylmethyletherem. Výtěžek 144 g (90 %), t.t. 170,5 až 171,5 °C.
Sypná hustota 0,31 g/cm3.
d(0,5) = 72 pm a d(0,9) = 174 pm.
Obsah částic s parametrem protažení v intervalu 1 až 2: 74 %.
-6CZ 304602 B6
Příklad 4
Rekiystalizace hydrochloridu (.S)-/V,V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
Duloxetin hydrochlorid (160 g) se rozmíchá v 750 ml ethylmethylketonu a 75 ml methanolu, směs se vyhřeje k varu. Poté se během 30 minut oddestiluje 150 ml (azeotropická směs metanol / ethylmethylketon) a následně přikape 150 ml ethylmethylketonu. Suspenze se během 1 hodiny zchladí na 30 °C a při této teplotě míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají, promyjí ethylmethylketonem a terc-butylmethyletherem. Výtěžek 146 g (90 %), t.t. 170,5 až 171,5 °C.
Sypná hustota 0,32 g/cm3.
d(0,5) = 38 pm a d(0,9) = 94 pm.
Obsah částic s parametrem protažení v intervalu 1 až 2: 71 %.
Příklad 5
Rekrystalizace hydrochloridu (ó)-/V,/V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
Duloxetin hydrochlorid (160 g) se rozmíchá v 1200 ml ethylmethylketonu a přileje se 19 ml vody. Poté se během 1 hodiny oddestiluje 300 ml (azeotropická směs voda / ethylmethylketon). Suspenze se během 1 hodiny zchladí na 30 °C a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají, promyjí ethylmethylketonem a terc-butylmethyletherem. Výtěžek 144 g (90 %), t.t. 170,5 až 171,5 °C.
Sypná hustota 0,31 g/cm3.
d(0,5) = 51 pm a d(0,9) =112 pm.
Obsah částic s parametrem protažení v intervalu 1 až 2: 72 %.
Příklad 6
Rekrystalizace hydrochloridu (ó)-/V,.V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
Duloxetin hydrochlorid (160 g) se rozmíchá v 750 ml ethylmethylketonu a 75 ml methanolu, směs se vyhřeje k varu. Poté se během 60 minut oddestiluje 150 ml (azeotropická směs methanol / ethylmethylketon) zároveň přikape 150 ml ethylmethylketonu. Suspenze se během 1 hodiny zchladí na 30 °C a při této teplotě míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají, promyjí ethylmethylketonem a terc-butylmethyletherem. Výtěžek 146 g (90 %), t.t. 170,5 až 171,5 °C.
Sypná hustota 0,38 g/cm3.
d(0,5) = 47 pm a d(0,9) = 129 pm.
Obsah částic s parametrem protažení v intervalu 1 až 2: 75 %.
Sypná hustota byla stanovena tak, že se látka volně nasypala (bez setřesení) do odměmého válce o objemu 100 cm3 a stanovila její hmotnost.
-7CZ 304602 B6
Distribuce velikosti částic byla stanovena laserovou difrakcí na mokré cestě za těchto podmínek:
Přístroj
Parametry měření:
Jednotka pro přípravu vzorku Inde lomu částic Absorpce Dispersant
Index lomu dispersantu
Model
Citlivost
Doba měření vzorku i pozadí
Zástin
Míchání
Ultrazvuk
Zpoždění před měřením
Malvern Mastersizer 2000
Hydro 2000S
1,63
0,01
0,1 % roztok lecitinu v hexanu 1,38
General purpose (pro všeobecné používání) Enhanced (zvýšená) s
5-15%
2100 RPM (otáčky za minutu) před měřením, 30 s na 100 % min
Za výsledek analýzy je považován průměr z 20 měření.
Parametr plochy a protažení krystalů byl získán z mikrofotografií vzorků pomocí softwaru obrazové analýzy NIS - Elements.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Krystalický duloxetin hydrochlorid charakterizovaný tím, že alespoň 65 % krystalů má hodnotu parametru protažení v intervalu 1 až 2 nebo alespoň 85 % krystalů má hodnotu parametru protažení v intervalu 1 až 3, přičemž hodnota parametru protažení je stanovena z mikrofotografie vzorku pomocí softwaru obrazové analýzy NIS Elements.
  2. 2. Krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároku 1 charakterizovaný tím, že jeho sypná hustota je větší než 0,25 g/cm3.
  3. 3. Krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároku 1 nebo 2 charakterizovaný tím, že jeho sypná hustota je v rozmezí 0,30 až 0,40 g/cm3.
  4. 4. Krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároků 1 až 3 charakterizovaný tím, že má hodnotu percentilu d(0,9), získanou měřením laserovou difrakcí na mokré cestě v 0,1% roztoku lecitinu v hexanu při otáčkách 2100 ot/min po 30s sonifikaci na 100 % se zpožděním počátku měření 3 min pomocí přístroje Malvern MasterSizer 2000, nejméně 80 pm.
  5. 5. Krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároku 4 charakterizovaný tím, že má hodnotu percentilu d(0,9), získanou měřením laserovou difrakcí, v rozmezí 90 až 190 pm.
    -8CZ 304602 B6
  6. 6. Krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároků 1 až 3 charakterizovaný tím, že má hodnotu percentilu d(0,5), získanou měřením laserovou difrakcí na mokré cestě v 0,1% roztoku lecitinu v hexanu při otáčkách 2100 ot/min po 3 Os sonifikaci na 100 % se zpožděním počátku měření 3 min pomocí přístroje Malvem MasterSizer 2000, nejméně 30 pm.
  7. 7. Krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároku 6 charakterizovaný tím, že má hodnotu percentilu d(0,5), získanou měřením laserovou difrakcí, v rozmezí 35 až 80 pm.
  8. 8. Krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároků 1 až 3 charakterizovaný tím, že dosahuje hodnoty percentilu d(0,1), získanou měřením laserovou difrakcí na mokré cestě v 0,1% roztoku lecitinu v hexanu při otáčkách 2100 ot/min po 3 Os sonifikaci na 100 % se zpožděním počátku měření 3 min pomocí přístroje Malvem MasterSizer 2000, nejméně 10 pm.
  9. 9. Kiystalický duloxetin hydrochlorid podle nároku 8 charakterizovaný tím, že má hodnotu percentilu d(0,1), získanou měřením laserovou difrakcí, v rozmezí 10 až 30 pm.
  10. 10. Krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároků alespoň 10 % krystalů větších než 90 pm.
  11. 11. Krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároků alespoň 33 % krystalů větších než 50 pm.
  12. 12. Krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároků alespoň 90 % krystalů větších než 10 pm.
    až 3 charakterizovaný tím, že obsahuje až 3 charakterizovaný tím, že obsahuje až 3 charakterizovaný tím, že obsahuje až 3 charakterizovaný tím, že obsahuje
  13. 13. Krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároků 1 krystaly s průměrnou hodnotou plochy větší než 150 pm2.
  14. 14. Krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároků 1 až 13 charakterizovaný tím, že obsahuje hladké transparentní krystaly.
  15. 15. Způsob výroby krystalického (3Ó)-N-methyl-3-naftalen-l-yloxy-3-thiofen-2-ylpropan1-aminu hydrochloridu, tedy duloxetin hydrochloridu vzorce I podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že se duloxetin hydrochlorid krystaluje ze směsi aprotického rozpouštědla, vybraného ze skupiny obsahující keton a ester se 3 až 6 atomy uhlíku, aprotického rozpouštědla, přičemž krystalizace spočívá v míchání směsi při teplotě varu po dobu 0,5 až 1 hodiny a v následném ochlazení směsi během 1 hodiny na teplotu od 30 do 40 °C a míchání při této teplotě po dobu alespoň 1 hodiny.
  16. 16. Způsob výroby podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako aprotické rozpouštědlo použije ethylacetát, aceton nebo ethylmethylketon (2-butanon) a jako protické rozpouštědlo voda, methanol, ethanol nebo 2-propanol.
    -9CZ 304602 B6
  17. 17. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 15 a 16, vyznačující se tím, že protickým rozpouštědlem je voda a její obsah se v průběhu krystalizace pohybuje v rozmezí od 1,70 % obj. do 0 % obj.
  18. 18. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 15 a 16, vyznačující se tím, že protickým rozpouštědlem je methanol, ethanol nebo 2-propanol a obsah protického rozpouštědla se v průběhu krystalizace pohybuje v rozmezí od 50 % obj. do 0 % obj.
  19. 19. Způsob výroby podle nároků 15 až 18, vyznačující se tím, že se objemový poměr aprotického a protického rozpouštědla upraví během krystalizace postupným přidáním aprotického rozpouštědla.
  20. 20. Způsob výroby podle nároků 15 až 19, vyznačující se tím, že se obsah protického rozpouštědla během krystalizace sníží postupným oddestilováním protického rozpouštědla, popř. azeotropické směsi rozpouštědel.
  21. 21. Způsob výroby podle nároků 15 až 20, vyznačující se tím, že se obsah protického rozpouštědla během krystalizace sníží postupným oddestilováním protického rozpouštědla, popř. azeotropické směsi rozpouštědel, a současným přidáním aprotického rozpouštědla.
  22. 22. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický duloxetin hydrochlorid podle nároků 1 až 14 a další farmaceuticky akceptovatelné excipienty.
CZ2009-584A 2009-09-02 2009-09-02 Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) CZ304602B6 (cs)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2009-584A CZ304602B6 (cs) 2009-09-02 2009-09-02 Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
PCT/CZ2010/000099 WO2011026449A1 (en) 2009-09-02 2010-09-02 A method of crystallization of (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3- (2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
EA201290127A EA021528B1 (ru) 2009-09-02 2010-09-02 Способ кристаллизации (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина)
CN2010800392370A CN102482254A (zh) 2009-09-02 2010-09-02 (s)-n-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(度洛西汀)的结晶方法
KR1020127004225A KR20120047262A (ko) 2009-09-02 2010-09-02 (ｓ)-ｎ-메틸-3-(1-나프틸옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 하이드로클로라이드(듀록세틴)의 결정화 방법
MX2012002621A MX2012002621A (es) 2009-09-02 2010-09-02 Un metodo de cristalizacion de clorhidrato de (s)-n-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina (duloxetina).
BR112012004862A BR112012004862A2 (pt) 2009-09-02 2010-09-02 método para a preparação de um composto , duloxetina cristalina, e, composição farmacêutica
EP10771629A EP2473497A1 (en) 2009-09-02 2010-09-02 A method of crystallization of (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3- (2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
JP2012527196A JP2013503823A (ja) 2009-09-02 2010-09-02 （ｓ）‐ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン塩酸塩（デュロキセチン）の結晶化方法
IL218329A IL218329A0 (en) 2009-09-02 2012-02-27 A method of crystallization of (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3- (2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
ZA2012/01570A ZA201201570B (en) 2009-09-02 2012-03-01 A method of crystallization of (s)-n-methyl-3-1(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2009-584A CZ304602B6 (cs) 2009-09-02 2009-09-02 Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2009584A3 CZ2009584A3 (cs) 2011-03-09
CZ304602B6 true CZ304602B6 (cs) 2014-07-30

Family

ID=43413356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2009-584A CZ304602B6 (cs) 2009-09-02 2009-09-02 Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP2473497A1 (cs)
JP (1) JP2013503823A (cs)
KR (1) KR20120047262A (cs)
CN (1) CN102482254A (cs)
BR (1) BR112012004862A2 (cs)
CZ (1) CZ304602B6 (cs)
EA (1) EA021528B1 (cs)
IL (1) IL218329A0 (cs)
MX (1) MX2012002621A (cs)
WO (1) WO2011026449A1 (cs)
ZA (1) ZA201201570B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103626735A (zh) * 2012-08-28 2014-03-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法
CN104478849A (zh) * 2014-02-14 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法
CN106265528A (zh) * 2015-05-12 2017-01-04 法德生技药品股份有限公司 制备药物凝集体的方法
JP2016222628A (ja) * 2015-06-03 2016-12-28 株式会社トクヤマ デュロキセチン塩酸塩の製造方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060276660A1 (en) * 2005-03-14 2006-12-07 Santiago Ini Process for the purification of duloxetine hydrochloride
WO2007093439A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Krka Processes for the preparation of crystalline forms of duloxetine hydrochloride
WO2007148096A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Arrow International Limited Crystalline duloxetine hydrochloride
WO2008107911A2 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 Lupin Limited Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride
CZ300116B6 (cs) * 2006-12-05 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880007433A (ko) 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
US5362886A (en) 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
DE10212301A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Aryl-aminopropanolen
ES2293029T3 (es) 2002-07-09 2008-03-16 Lonza Ag Proceso para la preparacion de beta-amino alcoholes n-monosustituidos.
GB0410470D0 (en) * 2004-05-11 2004-06-16 Cipla Ltd Pharmaceutical compound and polymorphs thereof
CZ297560B6 (cs) * 2004-10-26 2007-02-07 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)
GB0612509D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Arrow Int Ltd Crystalline duloxetine hydrochloride

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060276660A1 (en) * 2005-03-14 2006-12-07 Santiago Ini Process for the purification of duloxetine hydrochloride
WO2007093439A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Krka Processes for the preparation of crystalline forms of duloxetine hydrochloride
WO2007148096A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Arrow International Limited Crystalline duloxetine hydrochloride
CZ300116B6 (cs) * 2006-12-05 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
WO2008107911A2 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 Lupin Limited Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bhadbhade M., Hook J., et al.: Acta Crystallographica Section E (2009), E65, o 2294, supplementary materials *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120047262A (ko) 2012-05-11
JP2013503823A (ja) 2013-02-04
EP2473497A1 (en) 2012-07-11
CZ2009584A3 (cs) 2011-03-09
BR112012004862A2 (pt) 2015-09-08
EA201290127A1 (ru) 2013-02-28
EA021528B1 (ru) 2015-07-30
CN102482254A (zh) 2012-05-30
IL218329A0 (en) 2012-04-30
MX2012002621A (es) 2012-07-03
WO2011026449A1 (en) 2011-03-10
ZA201201570B (en) 2013-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2644234B2 (ja) 形態学的に均質型のチアゾール誘導体の製造方法
BRPI0617477A2 (pt) mistura de partÍculas cristalinas de laquinimod sàdica, composiÇço, processo de cristalizaÇço de laquinimod sàdica, laquinimod sàdica, e, processo para produzir uma composiÇço farmacÊutica
CA2988393C (en) Solid state forms of sofosbuvir
CZ304602B6 (cs) Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
JP7264999B2 (ja) ２－（１－アシルオキシ－ｎ－ペンチル）安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンによって形成される塩と、その製造方法及び用途
US20080234323A1 (en) Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride
WO2009122301A2 (en) Rasagiline mesylate particles and process for the preparation thereof
JP5552575B2 (ja) アルツハイマー病治療用医薬の製造におけるα−マンゴスチンの使用
RU2485121C1 (ru) Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения
WO2024060373A1 (zh) 一种s-(+)-氟比洛芬盐及其制备方法、药物组合物和用途
JPWO2005103017A1 (ja) 難溶性薬物の比表面積増大方法
CN115043820B (zh) Par-1抑制剂及其类似物的制备方法和在血栓性疾病防治中的应用
JP2014521710A (ja) 新規ソフトｐｄｅ４阻害剤
US20090202647A1 (en) Solid form of racemic rotigotine
CN108699094A (zh) 一种钠依赖性葡萄糖共转运蛋白抑制剂的胺溶剂合物及其制备方法和应用
JP2014521729A (ja) ピラゾロピリミジノン化合物の塩、多形体およびその薬物組成物、製造方法および応用
AU2007274477B2 (en) Novel crystal of substituted phenylalkanoic acid and production process
CN114702477B (zh) 哌嗪桥连的硝基咪唑萘酰亚胺类化合物及其制备方法和应用
WO2011085130A1 (en) Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof
JP5904997B2 (ja) 神経細胞のアポトーシス又は神経変性を阻害するための医薬組成物
RU2778508C1 (ru) Кристаллическая форма моноэтаноламин 3'-[(2Z)-2-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты
CA3060481C (en) Compounds for the treatment of epilepsy, neurodegenerative disorders and other cns disorders
EP1646607B1 (en) A method for the preparation of crystalline dexloxiglumide
JP2018524340A (ja) チアジドアミド誘導体とその利用
TWI532709B (zh) An amine salt of an amine benzoic acid derivative and a process for producing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190902