SU1428195A3 - Способ получени (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида - Google Patents

Способ получени (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида Download PDF

Info

Publication number
SU1428195A3
SU1428195A3 SU864027938A SU4027938A SU1428195A3 SU 1428195 A3 SU1428195 A3 SU 1428195A3 SU 864027938 A SU864027938 A SU 864027938A SU 4027938 A SU4027938 A SU 4027938A SU 1428195 A3 SU1428195 A3 SU 1428195A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alpha
ethyl
product
animals
oxo
Prior art date
Application number
SU864027938A
Other languages
English (en)
Inventor
Гобэр Жан
Жерт Жан-Пьер
Бодзон Ги
Original Assignee
Юцб С.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10560974&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1428195(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Юцб С.А. (Фирма) filed Critical Юцб С.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1428195A3 publication Critical patent/SU1428195A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных пирролидина, в частности получени  ( S) -ot.-3Tmi-2-oKco-1 -пирродинацетами- да, который обладает антигипоксической и антиишемической активностью и может быть использован в медицине. Цель изобретени  - создание активного и малотоксичного вещества указанного класса. Синтез ведут циклизацией

Description

Изобретение относитс  к получению нового соединени  - (5)-альфа-этил- 2-ОКСО-1-пирролидинацетамида, обладающего антигипоксической и антиишеми- ческой активностью.
Цель изобретени  - разработка на основе известных методов способа получени  нового соединени , обладающего ценными фармакологическими свойст вами при низкой токсичности.
Пример 1. а) Получение этил- (8)-4-//1-(аминокарбонил) пропил/- /-амино/бутирата.
К суспензии 47,75 г (0,345 моль) хлоргидрата (8)-2-аминобутанамида (альфа : +26,1°; , метанол) в 400 мл толуола добавл ют 143,6 мл .(1,035 моль) триэтиламина. Смесь нагревают до и ввод т в нее по капл м 67,2 г (0,345 моль) этил-4- бромбутирата..
Выдерживают реакционную среду при 80°С в течение 10 ч, затем фильтруют в гор чем состо нии с целью удалени  солей триэтиламина. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают 59.г масл нистого остатка, состо щего в основном из продукта моно- алкилировани  и содержащего незначительное количество диалкилпроизвод- ного.
Полученный неочищенный продукт использован как таковой без дополнительной очистки дл  получени  (S)- альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида циклизацией,
б) Получение (5)-альфа-этил-2- оксо-1-пирролидинацетамида.
Раствор ют 54 г неочищенного продукта , полученного в а), в 125 мл толуола в присутствии 2 г 2-оксипи- ридина. Выдерживают смесь при 110 С а течение 12 ч.
Нерастворимое вещество отфильтровывают в гор чем состо нии. Затем выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на колонке 1,1 кг диоксида кремни  (диаметр колонки 5 см; элюент - смесь этилацетата, метанола и концентрированного аммиака в объемном соотношении 85:12:3),
Выделенный продукт повторно кристаллизуют из 50 мл этилацетата. Получают таким образом 17,5 г (З)-альфа- ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинацетамида, Т,пл, 117°С альфа : -90,0° ( , ацетон). Выход 41%,
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Пример2, а) Получение (S)-N-/ /1-(аминокарбонил)пропил/-4-хлорбу- танамида.
Смешивают 345,6 г (2,5 моль) измельченного карбоната кали  и 138,5 г (1 моль) хлоргидрата (8)-2-амино- бутанамида в 2,5 л ацетонитрила. Реакционную смесь охлаждают до температуры приблизительно 0°С л ввод т в нее по капл м раствор 129,2 г (1,2 моль) 4-хлорбутирилхлорида в 500 мл ацетонитрила. По окончании добавлени  реакционную смесь оставл ют , нагреватьс  до температуры окружающей среды. Отдел ют нерастворимое вещество фильтрованием и вьтаривают фильтрат при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток перемешивают в течение 30 мин в 1,2 л безводного эфира при 5-.10°С, Осадок отфильтровывают,.промывают его дваж-. ды 225 мл эфира и сушат в вакууме. Получают таким образом 162,7 г (S)- Н-/1-Саминокарбонил)пропил/4-хлорбу- танамида, Т,пл, 118-123 с, альфа j, : -18° (, метанол). Выход 78,7%,
Полученный таким образом неочищенный продукт вполне пригоден дл  следующей стадии циклизации. Однако он может быть очищен путем перемешивани  в течение 1 ч в безводном этилацета- те, Т,пл, 120-122 С, альфа :-22,2° (, метанол),
б). Получение (5)-альфа-этил-2-ок- со-1-пирролидинацетамида,
При в атмосфере азота смешивают в 45 мл дихлорметана 6,2 г (0,03 моль) (S)-N-(1-(аминокарбонил) пропил/-4-хлорбутанамида и 0,484 г (0,0015 моль) тетрабутиламмонийброми- д.а. Добавл ют в течение 30 мин не превыша  температуры реакционной смеси +2°С, 2,02 г (О,036.моль) порошкообразного гидроксида кали . Затем смесь перемешивают в течение 1 ч, К ней добавл ют еще 0,1 г (0,0018 моль) измельченного гидроксида кали  и перемешивают еще в течение 30 мин при О С, Оставл ют нагреватьс  до температуры окружающей среды, . I Удал ют нерастворимое вещество фильтрованием и концентрируют фильтрат при пониженном давлении, Получен- ньй остаток кристаллизуют повторно в 40 мл этилацетата в присутствии 1,9 г молекул рного сита -0,4 нм, которое уда,л ют эатем фильтрованием в гор чем состо нии. Получают таким обра3 ,
зон 3,10 г (5)-альфа-этил-2-оксо-1- пирролидинацетамида. Т. пл. 116,7 С, альфа : -90,1° ( , ацетон) . Выход 60,7%.
Пример 3. Получение (8)-аль- фа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида
Этот пример.иллюстрирует вариант способа, указанного в примере 2, согласно которому промежуточное соедине ние 4-хлорбутанамид, полученный in situ, не выделен.
К суспензии 69,25 г (0,5 моль) хлоргидрата (3)-2-аминобутанамида в 600 мл дихлорметана добавл ют при температуре окружающей среды 84 г безводного сульфата натри . Охлаждаю до 0°С и добавл ют 115 г измельченного гидроксида кали , затем 8,1 г (0,025 моль) тетрабутиламмонийброми- да, растворенного в 100 мл дихлорметана . При энергичном перемешивании добавл ют .по капл м при О С раствор 77,5 г 4-хлорбутилхлорида в 100 мл дихлорметана. Спуст  5 ч реакции до- бавл ют еще 29 г измельченного гидроксида кали . Через 2 ч реакционную смесь фильтруют через byflo-cel и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток (93,5 г) дисперги руют в 130 мл гор чего толуола в течение 45 мин. Фильтруют и вьтаривают при пониженном давлении. Раствор ют остаток (71,3 г) в гор чем состо нии в 380 мл этилацетата, к которому прибавлено 23 г молекул рного сита 0, 4 нм в виде порошка. Эту смесь нагревают с рефлюксом и фильтруют в гор чем состо нии. После охлаждени  фильтрата целевой продукт кристаллизуетс . Получают таким образом 63 г (S)-альфа-этш1-2-оксо-1-пирролидинацетамида . Т. пл. 117 С. альфа : -91,3° (, ацетон). Выход 74,1%.
Фармацевтические испытани .
Рацемический альфа-этил-2-оксо-1- пирролидинацетамид (продукт А) и (S)- альфа-этил-2-оксо-пирролидинацетамид (продукт В), полученный согласно изобретению, были подвергнуты фармакологическим испытани м.
1. Защита против гипоксии (мьши).
Принцип этого испытани  состоит в измерении выживаемости, организма, подвергнутого действию атмосферы, прогрессивно обедн емой кислородом. Принима  во внимание особую чувствительность нервной системы к поражени м такого типа, полученные результаты
с
Q
n 5 ,.
0
0
5
95
этого испытани  можно интерпретировать как меру сопротивл емости нервной системы. Следовательно, продукты, повышающие сопротивл емость животных, пригодны дл  лечени  и предупреждени  агрессий центральной нервной системы гипоксического характера.
Методика. Прибор представл ет собой герметичную прозрачную клетку высотой 37 см, глубиной 39 см и шириной 97 см. Эта клетка объемом 140 л имеет 60 прозрачных отсеков размерами 6 « 10 )( 10 см, позвол ющих содержать в изол ции 60 мьшей.
Вентил тор обеспечивает.перемеши вание атмосферы, циркулирующей по отсекам через решетчатый пол. Клетка оборудована устройством дл  ввода азота с посто нным расходом и отвер стием, сообщающимс - с окружающим воздухом. .
в качестве животных вз ты мыши- самцы CNMRI) весом 20-22 г. Им перестают давать пищу накануне испытани . Опыт провод т на следующий ден одновременно с трем  группами по 20 мышей; контрольна  группа получает орально воду (25 мл/кг), а остальные две группы получают кажда  испытуемый продукт орально..
Через 25 мин после введени  животных перераспредел ют наудачу между отсеками такш образом, чтобы ни одна из трех групп не попала в лучшее ме- С7 о в клетке.
Через 30 мин после введени  клет (
ку закрывают и ввод т азот с посто нным расходом (7,750 л технического азота в 1 мин) в течение приблизительно 37 мин. К этому времени атмосфера содержит 3,7% кислорода. Клетку оставл ют закрытой до критического момента - когда из двадцати контрольных животных остаютс  в живых не более трех. В это врем  клетку открывают и впускают в нее окружающий воздух . Через несколько мгновений под- : считывают количество выживших животных в каждой группе.
Опыты -повтор ют дл  каждой дозы испытуемого продукта один или два раза. Результаты подытоживают дл  получени  минимум 40 (или 60) животных на дозу и 40 (60) соответйтвую- щйх контрольных животных,
Дл , каждой дозы испытанного продукта количество выживших животных
среди обработанных данным продуктом сравнивают с количеством выживших контрольных животных. Разность между этими числами выражает защитную активность продукта по отношению к гипоксии, вызванной недостатком кислорода . Статистическое значение {YT этой разности оцениваетс  тестом Fischer-Gates.
В табл.1 приведены результаты, полученные дл  возрастающих доз продуктов А и В, (
Таблица 1
Примечание, -NS- разность незначительна 
В этом опыте левовращающий энан- тиомер, полученный согласно изобрёте- ЛИЮ (продукт В), повышает выживаемость животных, лишЬнных кислорода, начина  с дозы 0,032 ммоль/кг. Рацемат (продукт А) про вл ет подобную активность только начина  с дозы 0,32 ммоль/кг (перва  эффективна  доза ), а следовательно, он в 10 раз менее активен левовращающего энантио- мера,
2. Защита против церебральной ише- мии (крысы).
Принцип. Электроэнцефалографические проверки показывают,, что перев з ка двух общих сонных артерий у крыс вызывает истинную ишемию головнбго мозга: крива  электроэнцефалограммы становитс  плоской и даже изоэлектри- ческой (электрическа  пауза).
Методика. Крыс-самцов Wistar весом 250-350 г анестезируют пентобарбита- лом, который ввод т интраперитонеаль- но в дозе 50 мг/кг (0,5 мл/100 г).
Сразу же после анестезии животным ввод т интраперитонеально, из расчета
0,5 мл/100 г, либо испытуемый продукт растворенный в изотоническом растворе хлорида натри  (обработанные животные ) , либо только изотонический раствор хлорида натри , или плацебо (конт . рольные животные,
Приблизительно через 20 мин снимают лигатуру с обеих общих сонных артерий и приблизительно через 10 мин их одновременно перев зывают. Эту операцию проделывают одновременно на контрольных и обработанных животных .
Через 1 ч после введени  испытуе-. мого продукта или плацебо ввод т снова интраперитонеально такую же дозу либо испытуемого продукта (обработанным животным), либо плацебо (контрольным животным).
Через 5 ч после первого введени  ввод т в третий раз дозу либо испытуемого продукта (выжившим обработанным животным), либо плацебо (выжившим контрольным животным).
Через 24 ч после первого введени  провер ют у всех животных под анесте
зией, вызванной пентобарбитапом, эффективность лигатуры путем рассечени  сонных артерий ниже лигатуры. Отмечают количество выживших животных как из обработанных, так и из контрольных животных. Дл  каткдой дозы испытанного продукта количество выживших животных из обработанных данным продуктом сравнивают с количеством выживших животных из контрольных. Разность вьфажает защитную активность продукта против летальности, вызванной одновременной лигатурой обеих сонных артерий. Статистическое значение (Р) этой разности оцениваетс  тестом Brandt - Snedecor,
.В табл.2 приведены результаты, по- лученные дл  возрастающих доз продуктов А и В.
Таблица2
Примечание. NS- разность незначительна 
Из табл.2 следует, что рацемат (продукт А) активен лишь начина  с дозы 0,64 ммоль/кг. Напротив, лево- вращающий энантиомер, полученный согласно изобретению (продукт В),
защищает животных от смерти, вызванной однозременной лигатурой обеих сонных артерий, начина  с дозы 0,16 ммоль/кг, следовательно, он в четыре раза более активен, чем рацемат .
Токсичность. В табл.3 приведены дл  продуктов А и В значени  LD мг/кг,, при внутривенном введении, определенные у мышей-самцов, к крыс- самцов.
ТаблицаЗ
1790
1500
20
1081
1038
Из табл.3 следует, что левовращаю- щий энантиомер, полученный согласно изобретению (продукт В),  вл етс , как и рацемат (продукт А), очень малотоксичным , и что токсична  доза гораздо больше активной дозы.

Claims (1)

  1. Формула изобретени .
    Способ получени  (8)-альфа-этил- 2-оксо-1-пирролидинацетамида, о т - лич ающийс  тем, что (S)-2- аминобутанамид общей формулы
    Х-СН2-СН -У-гасн(СгН5)СОШ2, где X - ZOOC при Y -СН„-, где Z - С -С -алкил,
    или X - HalCH, при Y -СО-, где Hal - галоген,
    подвергают циклизации в среде инертного органического растворител  в присутствии в качестве катализатора 2-оксипиридина или тетрабутиламмоний- бромида соответственно.
SU864027938A 1984-05-15 1986-08-13 Способ получени (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида SU1428195A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848412357A GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-05-15 Pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1428195A3 true SU1428195A3 (ru) 1988-09-30

Family

ID=10560974

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853898053A SU1402260A3 (ru) 1984-05-15 1985-05-14 Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида
SU853968802A SU1430392A1 (ru) 1984-05-15 1985-10-25 Левовращающий энантиомер (S)- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, про вл ющий антигипоксическую и антиишемическую активность
SU864027938A SU1428195A3 (ru) 1984-05-15 1986-08-13 Способ получени (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853898053A SU1402260A3 (ru) 1984-05-15 1985-05-14 Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида
SU853968802A SU1430392A1 (ru) 1984-05-15 1985-10-25 Левовращающий энантиомер (S)- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, про вл ющий антигипоксическую и антиишемическую активность

Country Status (33)

Country Link
US (3) US4696943A (ru)
EP (1) EP0162036B1 (ru)
JP (1) JPH0629186B2 (ru)
KR (1) KR920003819B1 (ru)
CN (1) CN1015541B (ru)
AT (1) ATE45567T1 (ru)
AU (1) AU574465B2 (ru)
BG (2) BG50156A3 (ru)
CA (1) CA1235129A (ru)
CY (2) CY1567A (ru)
DE (3) DE10199005I2 (ru)
DK (1) DK163501C (ru)
ES (2) ES8608485A1 (ru)
FI (1) FI80673C (ru)
GB (1) GB8412357D0 (ru)
GE (1) GEP20002001B (ru)
GR (1) GR851155B (ru)
HK (1) HK52391A (ru)
IE (1) IE59950B1 (ru)
IL (1) IL75179A (ru)
LT (1) LT2584B (ru)
LU (2) LU90615I2 (ru)
LV (1) LV5233A3 (ru)
MY (2) MY101725A (ru)
NL (1) NL300028I2 (ru)
NO (2) NO164534C (ru)
PL (2) PL147386B1 (ru)
PT (1) PT80460B (ru)
SA (1) SA01210656A (ru)
SG (1) SG80090G (ru)
SU (3) SU1402260A3 (ru)
UA (1) UA6158A1 (ru)
ZA (1) ZA853635B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA002380B1 (ru) * 1999-07-21 2002-04-25 Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена Антиишемическое средство

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827389D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
US6124473A (en) * 1998-05-08 2000-09-26 Ucb, S.A. Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
US6107492A (en) * 1998-05-08 2000-08-22 Ucb, S.A. Process for the preparation of levetiracetam
EA002379B1 (ru) * 1999-07-21 2002-04-25 Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью
AR026610A1 (es) * 1999-12-01 2003-02-19 Ucb Sa Un derivado pirrolidinacetamida solo o en combinacion para tratamiento de desordenes del sistema nervioso central
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) * 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
AU2002224847A1 (en) * 2000-11-21 2002-06-03 U C B, S.A. N-alkylated gaba compounds, processes for their preparation and their use as medicaments
WO2002053153A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments permettant de traiter et de prevenir une douleur neurologique
US20040116505A1 (en) * 2001-02-23 2004-06-17 Gregory Krauss Treatment of tics, tremors and related disorders
AU2002329233B2 (en) * 2001-08-10 2007-08-16 Ucb Pharma Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
MXPA04002714A (es) * 2001-10-08 2004-07-05 Ucb Sa Uso de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina para el tratamiento de trastornos del movimiento y de la discinesia.
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
CN1802352A (zh) * 2003-02-03 2006-07-12 特瓦制药工业有限公司 制备左乙拉西坦的方法
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
AU2003217438A1 (en) * 2003-03-18 2004-10-11 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of levetiracetam
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
ES2390455T3 (es) * 2003-09-24 2012-11-13 Ucb Pharma, S.A. Procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina
AU2004295083B2 (en) 2003-12-02 2010-08-19 Ucb Pharma Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
US7531673B2 (en) 2004-02-18 2009-05-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of amino acid amides
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
EP1843761B1 (en) * 2005-01-27 2018-01-31 Alembic Limited Extended release formulation of levetiracetam
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
WO2006088864A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising levetiracetam
WO2006090265A2 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of levetiracetam, its intermediate and the use of levetiracetam in pharmaceutical compositions
EP1863761A1 (en) * 2005-03-10 2007-12-12 Rubamin Limited Process for preparing levetiracetam
AU2006228947A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Mylan Pharmaceuticals Ulc Combined-step process for pharmaceutical compositions
EP1879861A2 (en) * 2005-04-01 2008-01-23 Rubamin Laboratories Limited Process for preparing levetiracetam and racemization of (r)- and (s)-2-amino butynamide and the corresponding acid derivatives
WO2006128692A2 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
TW200738280A (en) * 2005-07-26 2007-10-16 Ucb Sa Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam and process for their preparation
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
PT1810676E (pt) * 2006-01-24 2009-01-02 Teva Pharma Formulações de levetiracetam e métodos para a sua preparação
US20080014264A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb, S.A. Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
WO2008012268A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
CN101130504B (zh) * 2006-08-25 2010-07-28 苏州雅本化学股份有限公司 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法
EP1932922A1 (de) * 2006-12-13 2008-06-18 Desitin Arzneimittel GmbH Schnelltest zum Nachweis von DNA-Sequenzen
WO2008077035A2 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of levetiracetam
CN101333180B (zh) * 2007-06-29 2011-05-18 浙江华海药业股份有限公司 一种制备左乙拉西坦中间体的方法
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
WO2009050735A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Lupin Limited A novel polymorph of levetiracetam and a process for its preparation
US20090263481A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Atul Vishvanath Patil Levetiracetam formulations
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
US20100190752A1 (en) * 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
EA033130B1 (ru) * 2008-10-16 2019-08-30 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Способы и композиции для улучшения когнитивной функции
EP2179725A1 (en) 2008-10-23 2010-04-28 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising levetiracetam
CA2741660A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
US20100159009A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
US20100172979A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-08 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
WO2010132693A2 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Nektar Therapeutics Oligomer-containing pyrrolidine compounds
CN101885696A (zh) * 2009-05-14 2010-11-17 上海华理生物医药有限公司 一种合成高纯度左乙拉西坦的方法
EP2461808A2 (en) 2009-08-07 2012-06-13 UCB Pharma S.A. Methods for enhancing the cognitive function
EP2298290A1 (en) 2009-09-16 2011-03-23 LEK Pharmaceuticals d.d. Controlled release composition comprising levetiracetam
US7939676B2 (en) * 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
AU2010310100B2 (en) 2009-10-23 2015-09-10 Ucb Biopharma Sprl 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
US20110212928A1 (en) 2010-02-09 2011-09-01 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2539444A4 (en) 2010-02-26 2013-09-18 Univ California COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PRODUCTION OF L-HOMOALANINE
EP2563340A2 (en) 2010-04-26 2013-03-06 Mahmut Bilgic Water soluble pharmaceutical composition
US9333175B2 (en) 2010-06-16 2016-05-10 Mylan Inc. Controlled release levetiracetam formulations and methods for producing the same
EP2492354A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Institut National De La Recherche Agronomique (INRA) Method for identifying compounds useful in the treatment of photosensitive reflex epilepsy
JP5969003B2 (ja) 2011-04-18 2016-08-10 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体
EP2524910A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 DSM IP Assets B.V. Process for the resolution of aminobutyramide
CN102382027B (zh) * 2011-09-20 2013-11-13 浙江江北药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN102617436B (zh) * 2012-03-20 2014-02-12 浙江洪波化工有限公司 2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法
CN102633675A (zh) * 2012-04-10 2012-08-15 南京大学 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法
CN102675181B (zh) * 2012-06-07 2013-11-20 北京师宏药物研制中心 一种左乙拉西坦的制备方法
CN102702063B (zh) * 2012-06-15 2013-09-04 孙威 一种左乙拉西坦制备方法
WO2014012563A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Ucb Pharma, S.A. Compounds for enhancing the cognitive function
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
CN103012190B (zh) * 2012-12-05 2015-03-18 江苏拜克新材料有限公司 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
ES2881081T3 (es) 2013-03-15 2021-11-26 Agenebio Inc Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva
AU2014228990B2 (en) 2013-03-15 2017-02-02 Aprecia Pharmaceuticals LLC Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
JP6629740B2 (ja) 2014-01-21 2020-01-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
CN103910649A (zh) * 2014-04-29 2014-07-09 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种左乙拉西坦中间体（s）-n-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法
CN103922988A (zh) * 2014-04-29 2014-07-16 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法
CN104860863B (zh) * 2015-04-10 2017-06-20 惠州信立泰药业有限公司 左乙拉西坦和含其的药物组合物
JP6899043B2 (ja) 2015-05-22 2021-07-07 エージンバイオ， インコーポレイテッド レベチラセタムの持続放出性医薬組成物
US10973783B2 (en) 2015-12-30 2021-04-13 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN106432032B (zh) * 2016-09-14 2019-07-12 苏州天马药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN106591179B (zh) * 2016-12-05 2018-07-03 长兴制药股份有限公司 甲基包囊菌及其在选择性拆分制备(S)-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酸盐上的应用
KR102296653B1 (ko) 2016-12-16 2021-09-01 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 T-유형 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조합물
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN107337628B (zh) 2017-08-10 2022-02-08 浙江华海药业股份有限公司 一种制备左乙拉西坦的方法
TWI826531B (zh) 2018-09-21 2023-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物
CN110003074A (zh) 2019-04-23 2019-07-12 浙江华海药业股份有限公司 一种左乙拉西坦中间体的制备方法
TW202114655A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 瑞士商辛鐵堤卡公司 左乙拉西坦(levetiracetam)之鞘內投藥
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
BR112023017222A2 (pt) 2021-02-26 2023-11-21 Syndesi Therapeutics Sa Composto que é um triazol de 2-oxo-1-pirrolidinila substituído de fórmula (i), e, composição farmacêutica compreendendo um composto que é um triazol de 2-oxo-1-pirrolidinila substituído de fórmula (i)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1583871A (en) * 1976-10-19 1981-02-04 Ucb Sa Anti-aggregants
FR2418790A1 (fr) * 1978-03-02 1979-09-28 Philagro Sa Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 1309692, кл. С 2 С, 1973. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA002380B1 (ru) * 1999-07-21 2002-04-25 Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена Антиишемическое средство

Also Published As

Publication number Publication date
MY101726A (en) 1992-01-17
BG47497A3 (en) 1990-07-16
CN85105301A (zh) 1987-01-14
US4696943A (en) 1987-09-29
LU90682I2 (fr) 2001-01-30
UA6158A1 (uk) 1994-12-29
JPH0629186B2 (ja) 1994-04-20
NO164534B (no) 1990-07-09
CY2004007I1 (el) 2009-11-04
NO164534C (no) 1990-10-17
PL144346B1 (en) 1988-05-31
FI851875A0 (fi) 1985-05-13
EP0162036A1 (fr) 1985-11-21
FI80673C (fi) 1990-07-10
EP0162036B1 (fr) 1989-08-16
PT80460B (pt) 1987-08-19
SU1402260A3 (ru) 1988-06-07
KR850008336A (ko) 1985-12-16
ES8608485A1 (es) 1986-06-16
SU1430392A1 (ru) 1988-10-15
LV5233A3 (lv) 1993-10-10
CY1567A (en) 1991-12-20
GR851155B (ru) 1985-11-25
CA1235129A (en) 1988-04-12
AU4253085A (en) 1986-11-20
DE10199005I1 (de) 2001-07-12
PL253374A1 (en) 1986-05-06
PL257385A1 (en) 1986-10-07
FI851875L (fi) 1985-11-16
GB8412357D0 (en) 1984-06-20
GEP20002001B (en) 2000-03-10
MY101725A (en) 1992-01-17
LU90615I2 (fr) 2000-10-02
DE10199005I2 (de) 2002-03-14
NL300028I1 (nl) 2001-02-01
NL300028I2 (nl) 2001-06-01
IL75179A0 (en) 1985-09-29
HK52391A (en) 1991-07-19
DK163501B (da) 1992-03-09
CY2004007I2 (el) 2009-11-04
JPS60252461A (ja) 1985-12-13
NO851933L (no) 1985-11-18
IL75179A (en) 1988-05-31
PL147386B1 (en) 1989-05-31
ES8704893B9 (es) 2012-02-07
ATE45567T1 (de) 1989-09-15
DK163501C (da) 1992-07-27
ES8704893A1 (es) 1987-04-16
DK212985A (da) 1985-11-16
IE59950B1 (en) 1994-05-04
BG50156A3 (en) 1992-05-15
PT80460A (fr) 1985-06-01
DK212985D0 (da) 1985-05-14
DE10075021I1 (de) 2000-10-19
DE3572348D1 (de) 1989-09-21
KR920003819B1 (ko) 1992-05-15
AU574465B2 (en) 1988-07-07
SG80090G (en) 1990-11-23
US4837223A (en) 1989-06-06
CN1015541B (zh) 1992-02-19
ES543124A0 (es) 1986-06-16
US4943639A (en) 1990-07-24
FI80673B (fi) 1990-03-30
LT2584B (lt) 1994-03-25
IE851193L (en) 1985-11-15
SA01210656A (ar) 2005-12-03
NO2001008I2 (no) 2005-05-30
ZA853635B (en) 1985-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1428195A3 (ru) Способ получени (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида
DD282686A5 (de) Verfahren zur herstellung eines benzothiazolderivates
EP0516588B1 (de) Substituierte Diaminophthalimide und Analoga
EP0327986A2 (de) Arzeneimittel enthaltend Lactame, neue substituierte Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1339803C (en) Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides
US4510156A (en) Bisindolyl alkylene ureas lipid absorption-inhibiting agents and their use thereas
Dumas et al. Synthesis and Metal Complexation Reactions of Bis-Dioxocyclams from Photochemical Reaction of Bis-Chromium Alkoxycarbene Complexes with Imidazolines
JPS61167687A (ja) ４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体
JPH07503022A (ja) ピリドン誘導体，その製造方法およびその医薬としての使用
EP0194464A1 (en) Amino acid derivatives and use thereof for the preparation of an anticonvulsant
DE3319992A1 (de) Amidinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
DD255344A5 (de) Heteroaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE69720515T2 (de) Isoquinolinamin und phtalazinamin derivate, die reagieren mit crf rezeptoren
EP0802195A2 (de) Substituierte 2,3-Benzodiazepinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie ihre Verwendung
Ischler et al. Synthesis of some rifamycin derivatives as inhibitors of an RNA-instructed DNA polymerase function
JPH06500095A (ja) ジフェニルウレア誘導体
KR20010013149A (ko) 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘
KR102623218B1 (ko) 페닐아세트산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물
US3778440A (en) 1-substituted amino-isoquinolines and nitrates thereof
CN110194741A (zh) 4-苯甲酰哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
EP0491243A1 (de) Alkylaminoalkylamin- und -äther- Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3474093A (en) Enamine adducts of n-acyloxy-n-acylaminoacetanilide
JPH0368582A (ja) Ｎ―オキソ―テトラヒドロ―β―カルボリンおよびその製造方法
US3932412A (en) 1-(4-Hydroxyalkylpiperazino)-isoquinoline nitrates
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient