ES8704893B9 - Procedimiento para preparar (s)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida. - Google Patents
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Description
Procedimiento para preparar
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto nuevo, la
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
utilizarle en el campo terapéutico.
En la patente británica nº 1.309.692, a nombre
de la solicitante, se describe la
alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
(punto da fusión 122ºC) y se indica que las sustancias de este tipo
se pueden utilizar en el campo de la terapéutica, por ejemplo para
tratamiento del mareo, hiperquinesias, hipertonías y epilepsia.
Por otra parte, también se menciona allí que
estos compuestos pueden hallar aplicación en el campo de las
alteraciones de la memoria, en condiciones normales o
patológicas.
Además, es igualmente sabido que la
alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
tiene actividad de protección contra las agresiones al sistema
nervioso central causadas por hipoxias, isquemia cerebral, etc
(Pharmazie, 37/11 (1982) 753-765).
Siguiendo sus trabajos de investigación en este
campo, la solicitante ha preparado y aislado el enantiómero
levógiro de
alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
y ha hallado que ese compuesto se distingue, de forma completamente
imprevista, de la forma racémica conocida:
- (1)
- por una actividad 10 veces más elevada de protección contra la hipoxia (antihipoxia), y
- (2)
- Por una actividad 4 veces superior de protección contra la isquemia cerebral (antiisquemia).
En este conjunto imprevisible de propiedades,
resulta que el enantiómero levógiro de la
alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
es más conveniente para el tratamiento y prevención de agresiones
de tipo hipóxico e isquémico al sistema nervioso central. La
importante contribución del fenómeno hipóxico en ciertas patologías
del sistema nervioso central permite predecir un efecto terapéutico
de este producto en el tratamiento de las consecuencias de
accidentes vasculares cerebrales y traumatismos craneales, secuelas
de procesos de envejecimiento o insuficiencias circulatorias del
sistema nervioso central resultantes de accidentes cerebroisquémicos
o de hipoxia resultante, p.ej., del nacimiento. Por extensión, se
puede prever la utilización de ese producto en las afecciones de
tipo hipóxico de otros órganos o tejidos: corazón y riñones.
Por ello, la presente invención tiene por objeto
un procedimiento para preparar el enantiómero levógiro de
alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
que tiene la configuración absoluta S, estando dicho compuesto
sustancialmente exento de enantiómero dextrógiro, que tiene la
configuración absoluta R.
La
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
preparada según la presenta invención no se puede obtener
directamente a partir de la forma racémica por separación de ambos
enantiómeros.
Según el procedimiento de la presente invención
se prepara la
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
por ciclisación, en un disolvente inerte y en presencia de una
sustancia básica, de una
(S)-2-aminobutanamida de
fórmula:
donde:
- X
- representa un radical ZOOC- ó HalCH_{2}-, siendo Z un radical alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y Hal un átomo de halógeno, de preferencia cloro o bromo, e
- Y
- representa un radical -CH_{2}- ó -CO-,
con la condición de que cuando X representa un
radical ZOOC- y la Y es un radical -CH_{2}-, y cuando X
representa un radical HalCH_{2}- y la Y es un radical -CO-.
La ciclización de la
(S)-2-aminobutanamida de fórmula (A)
se efectúa en un disolvente inerte tal como tolueno o diclorometano,
a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de
ebullición del disolvente. Esta ciclización se realiza
ventajosamente en presencia de una sustancia básica como
catalizador. Este catalizador es de preferencia
2-hidroxipiridina cuando el compuesto de fórmula (A)
es un éster (X = ZOOC-), y bromuro de tetrabutilamonio cuando el
compuesto de fórmula (A) es un haluro (X = HalCH_{2}-).
Cuando X representa un radical ZOOC- e Y es un
radical -CH_{2}-, el compuesto de fórmula A es un
(S)-4-[[1-(aminocarbonil)-propil]-amino]-butirato
de alquilo de fórmula
ZOOCCH_{2}CH_{2}CH_{2}NHCH(C_{2}H_{5})CONH_{2},
donde Z tiene el significado antes dado. Este último se puede
preparar por condensación de
(S)-2-aminobutanamida con un
4-halogenobutirato de alquilo de fórmula
ZOOCCH_{2}CH_{2}CH_{2}-Hal, donde Z tiene el
significado antes dado y Hal es un átomo de halógeno. Cuando X
representa un radical HalCH_{2}-, e Y es entonces un radical -CO-,
el compuesto de fórmula A es una
(S)-N-[1-(aminocarbonil)-propil]-4-halogenobutanamida
de fórmula
HalCH_{2}CH_{2}CH_{2}CONHCH(C_{2}H_{5})CONH_{2},
donde Hal tiene el significado antes dado. Esta última se puede
preparar por condensación de
(S)-2-aninobutanamida con un haluro
de 4-halogenobutirilo de fórmula
HalCH_{2}CH_{2}CH_{2}COHal, donde Hal es un átono de
halógeno.
La reacción entre
(S)-2-aminobutanamida, por una
parte, y 4-halogenobutirato de alquilo o haluro de
4-halogenobutirilo por otra parte, se efectúa
generalmente en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno,
diclorometano o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre
-5 y +100ºC, en presencia de un aceptor de ácido tal como una base
orgánica terciaria (p.ej. trietilamina) o una base mineral (p.ej.
carbonato o hidróxido potásicos o sódicos).
Cuando X representa un radical HalCH_{2}- e Y
un radical -CO-, no es indispensable aislar el compuesto de fórmula
(A) obtenido a partir de las materias primas citadas antes. En
efecto, el compuesto de fórmula (A), obtenido in situ, se
puede ciclizar directamente a
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
según la presente invención (véase, el siguiente ejemplo 4).
La
(S)-2-aminobutanamida utilizada como
materia prima se puede obtener a partir de ácido
(S)-2-aminobutírico, por amonolisis
del éster metílico correspondiente, según el método descrito por K.
FOLKERS y otros en J. Med. Chem. 14 (6) (1971)
464-487.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
sin limitarla. En esos ejemplos, la pureza óptica de los productos
obtenidos ha sido comprobada por determinación calorimétrica de
entalpías diferenciales (C. FOUQUEY y J. JACQUES, Tetrahedron
23 (1967) 4009-19).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una suspensión de 47,75 g (0,345 moles) de
clorhidrato de (S)-2-aminobutanamina
([alfa])^{25}_{D} : +26,1º; c = 1, metanol) en 400 ml de tolueno
se añaden 143,6 ml (1,035 moles) de trietilamina. Se lleva la mezcla
a 80ºC y se introducen gota a gota 67,2 g (0,345 moles) de
4-bromobutirato de etilo.
Se mantiene el medio de reacción a 80ºC durante
10 horas, y luego se filtra en caliente para eliminar las sales de
trietilamina. Se evapora el filtrado bajo presión reducida, y se
obtienen 59 g de un residuo aceitoso constituido esencialmente por
el producto de monoalquilación, y que contiene un poco de derivado
dialquilado.
El producto obtenido en estado bruto se utiliza
tal cual, sin más purificación, en la preparación de
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
por ciclización.
54 g del producto bruto antes obtenido en a) se
disuelven en 125 ml de tolueno en presencia de 2 g de
2-hidroxipiridina. Se mantiene la mezcla a 110ºC
durante 12 horas.
Se filtra en caliente lo insoluble, y luego se
evapora el filtrado bajo presión reducida.
Se purifica el residuo por cromatografía en
columna de 1,1 kg de sílice (diámetro de la columna: 5 cm; eluyente;
una mezcla de acetato de etilo, metanol y amoniaco concentrado, en
proporciones 85:12:3 en volumen).
El producto aislado se recristaliza en 50 ml de
acetato de etilo. Así se recogen 17,5 g de
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida.
P.f.: 117ºC. [alfa]^{25}_{D}: -90,0º (c
= 1, acetona). Rendimiento: 41%.
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Ejemplo
2
Se mezclan 345,6 g (2,5 moles) de carbonato
potásico sólido y 138,5 g (1 mol) de clorhidrato de
(S)-2-aminobutanamida en 2,5 litros
de acetonitrilo. Se enfría la mezcla de reacción hacia 0ºC, y se
introduce gota a gota una solución de 129,2 g (1,2 moles) de cloruro
de 4-clorobutirilo en 500 ml de acetonitrilo. Tras
la adición se deja que la mezcla de reacción vuelva a la temperatura
ambiente; se elimina lo insoluble por filtración, y se evapora el
filtrado bajo presión reducida. El residuo bruto obtenido se agita
durante 30 minutos en 1,2 litros de éter anhidro, a una temperatura
comprendida entre 5 y 10ºC. Se filtra el precipitado, se lava 2
veces con 225 ml de éter y se seca bajo vacío. Así se obtienen 162,7
g de (S)-N-[1-(aminocarbonil
)-propil]-4-clorobutanamida.
P.f.: 118-123ºC.
[alfa]^{25}_{D}: -18º (c = 1, metanol). Rendimiento:
78,7%.
El producto bruto así obtenido es muy adecuado
para la etapa siguiente de ciclización. Sin embargo, se puede
purificar por agitación durante una hora en acetato de etilo
anhidro.
P.f.: 120-122ºC.
[alfa]^{25}_{D}: -22,2º (c = 1, metanol).
A 0ºC y bajo atmósfera de nitrógeno se mezclan
en 45 ml de diclorometano 6,2 g (0,03 moles) de
(S)-H-[1-(aminocarbonil)-propil]-4-clorobutanamida
y 0,484 g (0,0015 moles) de bromuro de tetrabutilamonio. Sin pasar
de +2ºC en la mezcla de reacción, se añaden en 30 minutos 2,02 g
(0,036 moles) de hidróxido potásico en polvo. Luego se agita la
mezcla durante una hora, y después se le siguen añadiendo 0,1 g
(0,0018 moles) de hidróxido potásico molido, y se sigue agitando
durante 30 minutos a 0ºC. Se deja volver a temperatura ambiente. Se
elimina lo insoluble por filtración, y se concentra el filtrado
bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristaliza en 40 ml
de acetato de etilo en presencia de 1,9 g de tamiz molecular de 0,4
nm, que se elimina por filtración en caliente. Así se obtienen 3,10
g de
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida.
P.f.: 116,7ºC. [alfa]^{25}_{D}: -90,1º
(c = 1, acetona). Rendimiento: 60,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Este ejemplo ilustra una variante del
procedimiento del ejemplo 2 en la que no se aísla la
4-clorobutanamida intermedia obtenida in
situ.
A una suspensión de 69,25 g (0,5 moles) de
clorhidrato de (S)-2-aminotutanamida
en 600 ml de diclorometano se añaden, a temperatura ambiente, 84 g
de sulfato sódico anhidro. Se enfría a 0ºC y se añadan 115 g de
hidróxido potásico molido, y luego 8,1 g (0,025 moles) de bromuro de
tetrabutilamonio disueltos en 100 ml de diclorometano. Con buena
agitación se añade gota a gota, a 0ºC, una solución de 77,5 g de
cloruro de 4-clorobutilo en 100 ml de diclorometano.
Tras 5 horas de reacción se vuelven a añadir 29 g de hidróxido
potásico molido. Dos horas más tarde se filtra la mezcla de
reacción con hyflo-cel y se evapora el filtrado bajo
presión reducida. El residuo (93,5 g) se dispersa en 130 ml de
tolueno caliente durante 45 minutos. Se filtra y evapora bajo
presión reducida. Se disuelve el residuo (71,3 g) en caliente en 380
ml de acetato de etilo, al que se añaden 23 g de tamiz molecular da
0,4 nm, en polvo. Se lleva esta mezcla a reflujo y se filtra en
caliente. Tras enfriamiento del filtrado cristaliza el producto
deseado. Así se recogen 63 g de
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida.
P.f.: 117ºC. [alfa]^{25}_{D}: -91,3º (c
= 1, acetona). Rendimiento: 74,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
La
alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
racémica (producto A) y
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
(producto B) preparada según la presente invención han sido
sometidas a ensayos farmacológicos.
a. Principio (C. GIURGEA y F.
MOURAVIEFF-LESUISSE; Proc. Xth Intern. Congr. of the
Coll. Intern. Neuro-psych. - Pergamon Press, Oxford
y Nueva York, 1978, p. 1623-1631).
El principio de este ensayo consiste en medir
las posibilidades de supervivencia del organismo sometido a una
atmósfera progresivamente empobrecida en oxígeno. Dada la particular
sensibilidad del sistema nervioso a este tipo de agresión, los
resultados obtenidos en este ensayo se pueden interpretar como
medida de la resistencia del sistema nervioso. En consecuencia, los
productos que aumentan la resistencia de los animales son adecuados
para el tratamiento y prevención de agresiones de tipo hipóxico al
sistema nervioso central.
El aparato consiste en un recinto estanco y
transparente que mide 37 cm de altura, 39 cm de profundidad y 97 cm
de anchura. Esta jaula de 140 litros está provista de 60
compartimentos transparentes de 6 x 10 x 10 cm, que permiten alojar
por separado a 60 ratones.
Un ventilador realiza el mezclado de la
atmósfera que circula entre los compartimentos a través de un suelo
de rejilla. El recinto está provisto de un dispositivo de entrada de
nitrógeno a caudal constante, y de una abertura que se comunica con
el aire ambiente.
Los animales son ratones (cepa NMRI) macho de 20
a 22 g. Se dejan en ayuno la víspera del ensayo. La experiencia se
realiza al día siguiente, y simultáneamente con tres grupos de 20
ratones: un grupo testigo recibe agua (25 ml/kg) por vía oral, y
cada uno de los otros dos grupos recibe un producto a ensayar, por
vía oral.
Veinticinco minutos después de la administración
se reparten los animales al azar en los compartimentos, de manera
que ninguno de los tres grupos da animales esté localizado en un
lugar preferente de la jaula.
Treinta minutos después de la administración se
cierra la jaula y se introduce nitrógeno a caudal constante (7,750
litros de nitrógeno técnico por minuto) durante aproximadamente 37
minutos; la atmósfera contiene entonces 3,7% de oxígeno.
La jaula sigue cerrada hasta el momento crítico
en que ya no se observan más que tres supervivientes entre los
veinte animales de control. En este momento se abre la jaula y se
deja entrar aire ambiente. Algunos instantes más tarde se cuentan
los supervivientes de cada grupo de animales.
Para cada dosis da producto a ensayar se repiten
las experiencias una o dos veces, y se recopilan los resultados para
obtener un mínimo de 40 (o 60) animales tratados por dosis, y 40 (o
60) animales de control correspondientes.
Para cada dosis de producto ensayado, el número
de animales supervivientes entre los tratados con el producto se
compara con el número de animales supervivientes entre los animales
de control. La diferencia entre esos números expresa la actividad de
protección del producto contra la hipoxia causada por privación de
oxígeno. El significado estadístico (F) de esa diferencia se evalúa
por el ensayo de Fischer-Yates.
En la siguiente tabla I se dan los resultados
obtenidos para dosis crecientes de los productos A y B.
\vskip1.000000\baselineskip
d.
Conclusiones
En este ensayo, el enantiomero levógiro
preparado según la invención (producto B) aumenta la supervivencia
de los animales privados de oxígeno a partir de una dosis de 0,032
mmoles/kg. El racemato (producto A) ejerce una actividad similar
sólo a partir de 0,32 mmoles/kg (1ª dosis eficaz), y por tanto es 10
veces menos activo que el enantiómero levógiro.
a. Principio (C. GIURGEA y F.
MOURAVIEFF-LESUISSE; loc. cit. en I.a)
Testigos electroencefalográficos han mostrado
que la ligadura de las dos carótidas comunes en ratas provoca una
verdadera isquemia cerebral: el perfil del electroencefalograma se
aplasta, e incluso se hace isoeléctrico (silencio eléctrico).
Ratas Wistar macho, de peso comprendido entre
250 y 350 g, se anestesian con pentobarbital administrado por vía
intraperitoneal en dosis de 50 mg/kg (0,5 ml/100 g).
Inmediatamente después de la anestesia se
administra a los animales, por vía intraperitoneal, a razón de 0,5
ml/100 g, o bien el producto a ensayar, disuelto en solución
isotónica de cloruro sódico (animales tratados) o bien únicamente
solución isotónica de cloruro sódico o placebo (animales
testigo).
Aproximadamente 20 minutos después se exponen
las dos carótidas comunes, y aproximadamente diez minutos después se
ligan simultáneamente. Esta operación se hace simultáneamente en los
animales testigo y los animales tratados.
Una hora después de la administración del
producto a ensayar, o del placebo, se vuelve a administrar, por vía
intraperitoneal, una misma dosis del producto a ensayar (a los
animales tratados) o del placebo (a los animales testigo).
Cinco horas después de la primera administración
se inyecta por tercera vez una dosis del producto a ensayar (a los
animales tratados supervivientes) o del placebo (a los animales
testigo supervivientes). Veinticuatro horas después de la primera
administración se verifica en todos los animales, bajo anestesia con
pentobarbital, la eficacia de la ligadura, por sección de las
carótidas aguas abajo de ella. Se observa el número de animales
supervivientes, tanto entre los animales tratados como entre los
animales testigo. Pera cada dosis de producto ensayado, el número de
animales supervivientes entre los tratados con el producto se
compara con el número de animales supervivientes entre los animales
testigo. La diferencia expresa la actividad de protección del
producto contra la mortalidad inducida por ligadura simultánea de
ambas carótidas. El significado estadístico (P) de esa diferencia se
evalúa por el ensayo de Brandt-Snedecor.
En la siguiente tabla II se dan los resultados
obtenidos para dosis crecientes de los productos A y B:
\vskip1.000000\baselineskip
d.
Conclusiones
La tabla II muestra que el racemato (producto A)
no es activo más que a partir de una dosis de 0,64 mmoles/kg. Por el
contrario, el enantiómero levógiro preparado según la invención
(producto B) protege a los animales contra la mortalidad inducida
por ligadura simultánea de ambas carótidas, desde 0,16 mmoles/kg,
por lo que resulta ser 4 veces más activo que el racemato.
En la siguiente tabla III se dan, para los
productos A y B, las DL_{50} por vía intravenosa y en mg/kg,
determinadas en ratón macho y rata macho:
\vskip1.000000\baselineskip
De esta tabla se desprende que el enantiómero
levógiro preparado según la invención (producto B) es, como el
racemato (producto A), muy poco tóxico, y que la dosis tóxica se
encuentra muy por encima de la dosis activa. El compuesto preparado
según la presente invención se puede administrar por vía oral, en
forma de composiciones sólidas o líquidas, por ejemplo en forma de
comprimidos, gélulas, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones o
jarabes, o bien por vía parenteral en forma de soluciones o
suspensiones inyectables.
Las formas farmacéuticas tales como soluciones o
comprimidos se preparan según los métodos habitualmente utilizados
por los farmacéuticos. El compuesto preparado según la invención se
mezcla con un vehículo sólido o líquido, no tóxico, aceptable en
farmacia, y eventualmente con un agente dispersante, un agente
estabilizador, y en su caso, con agentes colorantes, edulcorantes,
etc. Los excipientes farmacéuticos, sólidos para la preparación de
comprimidos o cápsulas son, por ejemplo, almidón, talco, carbonato
cálcico, lactosa, sacarosa, estearato de magnesio, etc.
El tanto por ciento de producto activo en las
composiciones farmacéuticas puede variar entre límites muy amplios,
según el modo de administración y estado del paciente, pudiendo
variar la posología humana, en esas condiciones, entre 250 mg y 3 g
al día.
A título de ejemplo no limitativo de una
composición que contiene el compuesto preparado según la invención,
se da a continuación un ejemplo de una gélula con 100 mg, utilizable
por vía oral:
Claims (6)
1.
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinoacetamida.
2. Procedimiento de preparación de
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinoacetamida,
caracterizado porque se hace reaccionar a una temperatura
comprendida entre -1.0ºC y -60ºC, el ácido
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinoacético
sucesivamente con (1) un halogenoformiato de alquilo de fórmula
Hal-COOZ en la que Hal representa un átomo de
halógeno y Z un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, y (2) con amoniaco.
3. Procedimiento de preparación de
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinoacetamida,
caracterizado porque se cicla, en un disolvente inerte y en
presencia de un catalizador básico elegido entre la
2-hidroxipiridina o el bromuro de tetrabutilamonio
en presencia de hidróxido de potasio, un
(S)-2-amino-butanamida
de fórmula
en la que X representa un radical
ZOOC- o HalCH_{2}-, y Z es un radical alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono y Hal es un átomo de halógeno, e Y representa un
radical -CH_{2}- o -CO-, con la restricción de que cuando X
representa un radical ZCOOC-, Y es un radical -CH_{2}- y que
cuando X representa un radical HalCH_{2}-, Y es un radical
-CO-.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque el compuesto de fórmula A es un
(S)-4-[[1-(aminocarbonil)propil]amino]-butirato
de alquilo de fórmula
ZOOCCH_{2}CH_{2}NHCH(C_{2}H_{5})CONH_{2} y
porque se prepara por condensación de
(S)-2-amino-butanamida
con un 4-halógenobutirato de alquilo de fórmula
ZOOCCH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}Hal, donde Z tiene la significación dada en la reivindicación 3 y Hal es un átomo de halógeno.
CH_{2}Hal, donde Z tiene la significación dada en la reivindicación 3 y Hal es un átomo de halógeno.
5. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque el compuesto de fórmula A es un
(S)-N-[1-(aminocarbonil)propil]-4-halógenobutanamida
de fórmula
HalCH_{2}CH_{2}-CH_{2}CONHCH(C_{2}H_{5})CONH_{2}
y porque se prepara por condensación de
(S)-2-amino-butanamida
con un halogenuro de 4-halógenobutirilo de fórmula
HalCH_{2}
CH_{2}CH_{2}COHal, donde Hal es un átomo de halógeno.
CH_{2}CH_{2}COHal, donde Hal es un átomo de halógeno.
6. Composiciones terapéuticas que contienen una
cantidad terapéuticamente eficaz de
(S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinoacetamida
en asociación con excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos.
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