CN101130504B

CN101130504B - 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法

Info

Publication number: CN101130504B
Application number: CN200610030420XA
Authority: CN
Inventors: 史宝珠; 蔡彤�; 阙利明
Original assignee: ABA Chemicals Corp
Current assignee: ABA Chemicals Corp
Priority date: 2006-08-25
Filing date: 2006-08-25
Publication date: 2010-07-28
Anticipated expiration: 2026-08-25
Also published as: CN101130504A

Abstract

本发明公开了一种具有抗癫痫作用的手性药(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成新工艺。以2-溴丁酸为起始原料，经胺化、酯化、氨解、拆分、环合等反应制得目标化合物。该方法首先制备混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，再采用半量拆分的方法，与化学拆分剂结合成盐析出，达到分离纯化的目的，经碱化去除拆分剂，进而得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，母液还可继续采用本方法制得产品。本发明方法收率高，原材料价廉易得，工艺操作简便，成本低，拆分后母液继续消旋后再拆分，反复循环利用，减少对环境的污染，适合工业化生产。

Description

经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法

技术领域

本发明涉及手性药物中间体制备技术领域。尤其涉及手性药左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成、拆分与消旋方法。

背景技术

手性药物左乙拉西坦的制备方法已有文献报道，如EP1566376、CN1015541B和CN1583721A分别介绍了该化合物的合成，主要路线有，一是以L-2-氨基丁酸为起始原料，经酯化、氨解、环合或先环合、酯化、再氨解制得，目标化合物。虽然该路线步骤少，但起始原料L-2-氨基丁酸价格昂贵，成本较高。二是以正丙醛为起始原料，经斯特雷克反应、水解、拆分、酯化、氨解、环合六步反应制备目标化合物，该方法的反应步骤长，收率仅为4.7％，CN1583721A对该路线进行了改进，以正丙醛、***为起始原料，经斯特雷克反应、水解、拆分、环合四步反应制备目标化合物，用此方法，产品的收率得到了提高，但该方法采用剧毒化合物***，对操作人员的安全性、三废处理及环保等要求较高。

(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐是合成手性药物左乙拉西坦的重要中间体。在CN1583721A中提到采用非对应异构体拆分的方法，将混旋(±)-2-氨基丁酰胺盐酸盐经拆分分别获得光学纯的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和(R)-(-)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。但以混旋(±)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料进行拆分时，由于碱的存在，如氢氧化钠，有相当一部分的无机盐类，如氯化钠，酒石酸钠等与产物会同时沉淀析出，造成分离困难，得到的产品纯度不高。

另外，由于(R)-构型的异构体生物活性远低于(S)-构型的异构体，没有利用价值，CN1583721A并没有进行回收再利用。因此，该路线收率低，成本较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。

本发明提供一种(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成、拆分与消旋方法。

本发明的合成工艺采用了半量拆分的方法，即拆分剂的用量是被拆分化合物量的一半。具有单一手性中心的外消旋化合物含两个对映异构体，其中任何单一异构体均占总量的1/2，选择特定的拆分剂，按与单一异构体相同摩尔数的用量，并在特定的溶剂中，与其定量结合成盐析出，另一构型的异构体因在该溶剂中与拆分剂无法形成牢固的化学键即无法成盐而仍以游离状态存在于该溶剂中，从而得到分离的目的。

本发明以混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺为原料，采用半量拆分的方法，得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。

拆分后的母液中主要含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，该化合物在酸性溶剂及少量催化剂的作用下，经消旋化反应，可得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，再经半量拆分法仍可得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，而该拆分后母液可继续消旋后再拆分。

本发明的方法是将混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺在溶剂中，经与拆分剂采用半量拆分的方法得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，不存在无机盐等杂质，纯度高，拆分剂用量少，(R)-构型异构体可消旋后再利用，提高了整个反应的收率，进而明显降低了原材料成本。

本发明制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，其理化性质与标准样品一致。

本发明的拆分方法采用半量拆分法，被拆分的混旋化合物与光学拆分剂的摩尔比为2：1，混旋化合物中的单一光学异构体与拆分剂结合，沉淀析出，而另一构型的异构体保留在溶剂中，从而达到分离提纯的目的。

本发明采用混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺为原料，拆分剂为L-酒石酸。

本发明拆分的溶剂为低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，与水的混和物，浓度50％～99％，首选为90％～95％。

一般光学活性胺类化合物的消旋原理是在酸性条件下，与醛类或同类化合物形成不稳定的希夫碱，随着电子的转移，从而达到消旋的目的。

本发明消旋反应采用的酸性溶剂为低级酸，如甲酸、乙酸、丙酸或它们的混和溶剂，首选为乙酸。

本发明消旋反应采用的酸性溶剂的用量与底物的重量比为1～20：1，首选为5～10：1。

本发明消旋反应采用的催化剂为芳香醛类化合物，如苯甲醛、对甲基苯甲醛、水杨醛，首选为水杨醛。

本发明消旋反应采用的催化剂的用量与底物的摩尔比为0.05～0.50：1，首选为0.10～0.20：1。

本发明消旋反应采用的温度为室温至所使用溶剂的沸点，首选为80～100℃.

本发明消旋反应采用的时间为0.5～10小时，首选为3～5小时。

本发明采用半量拆分方法及消旋后再拆分得到的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，其理化性质与标准样品一致。

合成工艺包括：

(1)以2-溴丁酸为原料在氨水中经胺化得到2-氨基丁酸，参照EP1566376的方法，经酯化、氨解得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，再按本发明采用半量拆分的方法，得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。

(2)上述拆分后的母液含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，本发明采用酸性溶剂及少量催化剂水杨醛的作用下，经消旋化反应，可得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺。

本发明的方法有以下优点：1、采用半量拆分方法拆分混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，制备光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，拆分剂用量少，纯度高，操作简单；2、(R)-构型异构体(R)-(-)-2-氨基丁酰胺经消旋回收再利用，使整个合成反应的收率明显提高，从而降低了成本，减少了对环境的污染；3、各步原材料价廉易得，单元操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。

附图说明：

图1(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐标准样品HPLC图谱。

图2实施例1.3拆分制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐HPLC图。

图3实施例2.3拆分制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐HPLC图。

图4实施例3.3拆分制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐HPLC图。

图5(±)-2-氨基丁酰胺标准样品HPLC图。

图6实施例1.4消旋制得的(±)-2-氨基丁酰胺HPLC图。

图7实施例2.4消旋制得的(±)-2-氨基丁酰胺HPLC图。

图8实施例3.4消旋制得的(±)-2-氨基丁酰胺HPLC图。

具体实施方式：

以下结合实施例对本发明作进一步说明，但并非限制本发明的应用范围。

实施例1：

1.1：制备2-氨基丁酸

在5000ml烧瓶中，加入1500ml28％氨水，室温滴加500g2-溴丁酸，滴加完毕，加热至40℃，反应12小时。减压浓缩至干，残余固体用甲醇精制，得到白色结晶2-氨基丁酸220g，收率71％，含量99.45％。

1.2：制备混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺

在2000ml烧瓶中，加入88g(0.854mol)2-氨基丁酸，600ml甲醇，冷却至0℃以下，滴加142.6g(1.2mol)氯化亚砜，滴加完毕，回流3小时，减压浓缩除去甲醇，加入400ml氨水，用400ml二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，加入660ml无水甲醇，搅拌溶解，冷却至0℃，通入氨气至饱和，室温搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，得到白色固体80g，收率91.8％，纯度98.6％。

1.3：制备(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐

在1000ml烧瓶中，加入80g(0.784mol)混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，480ml95％乙醇，加热至60℃，加入58g(0.392mol)L-酒石酸，搅拌2小时，过滤，用适量95％乙醇洗涤，滤饼为(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体，滤液减压浓缩除去溶剂，残余液约42g，主要含有将(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，[a]＝-19.1°(c＝1，1N HCl)。

将(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体悬浮与无水乙醇中，通入氨气至饱和，室温搅拌6～8小时，过滤，减压浓缩至大约200ml，滴加30％氯化氢/乙醇溶液，调节pH＝1～2，过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐45.8g，收率40.2％，[a]＝+25.9°(c＝1，MeOH)，mp：258.0～258.6℃。纯度99.01％

1.4：(R)-(-)-2-氨基丁酰胺的消旋制备混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺

将实施例1.3中拆分后母液浓缩残余液约21g(0.206mol)，溶于105ml乙酸，加入4ml(0.041mol)水杨醛，加热至80～90℃，反应2小时，减压浓缩除去乙酸，加入105ml无水乙醇，滴加30％氯化氢/乙醇溶液，调节pH＝1，过滤，用乙醇洗涤，滤饼悬浮于乙醇中，通入氨气至饱和，搅拌3小时，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺12.6g，收率60％，纯度98.78％，[a]＝0°(c＝1，1N HCl)。

实施例2：

2.1：制备2-氨基丁酸

在5000ml烧瓶中，加入2400ml28％氨水，室温滴加800g2-溴丁酸，滴加完毕，加热至40℃，反应12小时。减压浓缩至干，残余固体用甲醇精制，得到白色结晶2-氨基丁酸340g，收率68.9％，含量99.3％。

2.2：制备混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺

在5000ml烧瓶中，加入325g2-氨基丁酸，2200ml甲醇，冷却至0℃以下，滴加527g(1.2mol)氯化亚砜，滴加完毕，回流3小时，减压浓缩除去甲醇，加入1480ml氨水，用1500ml二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，加入2440ml无水甲醇，搅拌溶解，冷却至0℃，通入氨气至饱和，室温搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，得到白色固体294.8g，收率91.6％，纯度98.2％。

2.3：制备(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐

在3000ml烧瓶中，加入294.8g混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，1800ml95％乙醇，加热至60℃，加入213.7gL-酒石酸，搅拌使溶解，继续搅拌2小时，有固体析出，过滤，用适量95％乙醇洗涤，滤饼为(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体，滤液减压浓缩除去溶剂，残余液约185.4g，主要含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺。

将(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体悬浮与无水乙醇中，通入氨气至饱和，室温搅拌6～8小时，过滤，减压浓缩至大约750ml，滴加30％氯化氢/乙醇溶液，调节pH＝1～2，过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐135.2g，收率33.8％，[a]＝+26.3°(c＝1，MeOH)，mp：258.7～259.1℃。纯度99.04％

2.4：(R)-(-)-2-氨基丁酰胺的消旋制备混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺

将实施例2.3中拆分后母液浓缩残余液约19.6g，溶于100ml乙酸，加入4ml水杨醛，加热至80～90℃，反应2小时，减压浓缩除去乙酸，加入100ml无水乙醇，滴加30％氯化氢/乙醇溶液，调节pH＝1，过滤，用乙醇洗涤，滤饼悬浮于乙醇中，通入氨气至饱和，搅拌3小时，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺11.6g，收率59％，纯度98.86％，[a]＝0°(c＝1，1N HCl)。

实施例3：

3.1：制备2-氨基丁酸

在5000ml烧瓶中，加入2400ml28％氨水，室温滴加800g2-溴丁酸，滴加完毕，加热至40℃，反应12小时。减压浓缩至干，残余固体用甲醇精制，得到白色结晶2-氨基丁酸355g，收率71.9％，含量99.0％。

3.2：制备混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺

在5000ml烧瓶中，加入350g2-氨基丁酸，2300ml甲醇，冷却至0℃以下，滴加549g氯化亚砜，滴加完毕，回流3小时，减压浓缩除去甲醇，加入1540ml浓氨水，用1540ml二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，加入2540ml无水甲醇，搅拌溶解，冷却至0℃，通入氨气至饱和，室温搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，得到白色固体308.7g，收率89.1％，纯度99.0％。

3.3：制备(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐

在3000ml烧瓶中，加入308.7g混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，1850ml95％乙醇，加热至60℃，加入223.8gL-酒石酸，搅拌使溶解，继续搅拌2小时，有固体析出，过滤，用适量95％乙醇洗涤，滤饼为(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体，滤液减压浓缩除去溶剂，残余液约189.4g，主要含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺。

将(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体悬浮与无水乙醇中，通入氨气至饱和，室温搅拌6～8小时，过滤，减压浓缩至大约770ml，滴加30％氯化氢/乙醇溶液，调节pH＝1～2，过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐146.3g，收率35.0％，[a]＝+26.1°(c＝1，MeOH)，mp：258.6～259.0℃。纯度99.06％

3.4：(R)-(-)-2-氨基丁酰胺的消旋制备混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺

将实施例4中拆分后母液浓缩残余液约189.4g，溶于947ml乙酸，加入37.8ml水杨醛，加热至80～90℃，反应2小时，减压浓缩除去乙酸，加入947ml无水乙醇，滴加30％氯化氢/乙醇溶液，调节pH＝1，过滤，用乙醇洗涤，滤饼悬浮于乙醇中，通入氨气至饱和，搅拌3小时，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺114.6g，收率60.5％，纯度98.76％，[a]＝0°(c＝1，1N HCl)。

Claims

1.一种经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于：在化学拆分反应中，以混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺为原料，采用半量拆分的方法，得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐；拆分后母液含有的(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，在酸性溶剂及催化剂的作用下，经消旋化反应，得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，再经半量拆分法仍可得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于半量拆分方法所用的原料为混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，所用的化学拆分剂为L-酒石酸。

3.根据权利要求1所述的经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于拆分的溶剂为C₁～C₄的低级醇与水的混和物，混合物的醇浓度为50％～99％。

4.根据权利要求1所述的经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于消旋化反应的酸性溶剂为甲酸、乙酸或丙酸或它们的混合溶剂，消旋反应采用的酸性溶剂的用量与底物的重量比为1～20∶1。

5.根据权利要求1所述的经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于消旋化反应的催化剂为苯甲醛、对甲基苯甲醛或水杨醛，消旋反应采用的催化剂的用量与底物的摩尔比为0.05～0.50∶1。

6.根据权利要求1所述的经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于消旋化反应为室温至反应溶剂沸点温度，反应时间0.5～10小时。