CN102382027B

CN102382027B - 一种左乙拉西坦的制备方法

Info

Publication number: CN102382027B
Application number: CN2011102803612A
Authority: CN
Inventors: 刘文山; 王高峰; 闻小俊; 李丽珍; 章金华; 陆康康; 刘汗荣
Original assignee: ZHEJIANG JIANGBEI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG JIANGBEI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-09-20
Filing date: 2011-09-20
Publication date: 2013-11-13
Anticipated expiration: 2031-09-20
Also published as: CN102382027A

Abstract

本发明提供一种左乙拉西坦的制备方法，包括如下步骤：以2-溴丁酸为原料，经氨解反应后浓缩至干，加入甲醇结晶、烘干，制得2-氨基丁酰胺固体；将2-氨基丁酰胺固体溶解于甲醇，在催化剂存在下，经L-(+)-酒石酸拆分成盐制得S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐；S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐投入非质子溶剂中，加入无水硫酸钠、四丁基溴化铵，在碱性条件下，与4-氯丁酰氯反应后过滤，将滤液减压回收完非质子溶剂后，剩余滤液中加入丙酮重结晶，烘干得左乙拉西坦固体。本发明的制备方法反应步骤短、反应条件温和、成本低、收率高。

Description

一种左乙拉西坦的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体地说涉及一种左乙拉西坦的制备方法。

背景技术

抗癫痫药物是预防和治疗有癫痫病发作引发的阵发性、暂时性脑功能失调的一类药物。左乙拉西坦(Levetiracetam)是有比利时UCB公司研制开发的用于治疗局限性及继发性全身性癫痫的独特药理作用，且不影响其它抗癫痫药物体内代谢。

左乙拉西坦的合成路线大致可以分为如下两条：

第一条是以2-吡咯烷酮和2-溴丁酸甲酯等为原料，经N-烃基化、水解、拆分、酰胺化得到左乙拉西坦的路线。这一路线步骤简单，但反应条件要求苛刻或温和条件下，需要用到剧毒的危险品。

第二条路线经过(S)-2-氨基丁酰胺；或以2-溴丁酸为原料，经氨化、酯化、氨解、拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺。中间体(S)-2-氨基丁酰胺再与4-氯丁酰氯或4-氯丁酸乙酯酰胺化、环合转化为左乙拉西坦的方法。此路线传统工艺原料便宜易购，但缺点是步骤长、收率低、工艺过于复杂。

发明内容

本发明的目的旨在克服上述现有技术中存在的缺点，提供一种反应步骤短、反应条件温和、成本低、收率高的制备高纯度的左乙拉西坦的方法。本发明是通过下述技术方案来实现：

一种左乙拉西坦的制备方法，包括如下步骤：

(1)以2-溴丁酸为原料，经氨解反应后浓缩至干，加入甲醇结晶、烘干，制得2-氨基丁酰胺固体；

(2)将2-氨基丁酰胺固体溶解于甲醇，以水杨醛为催化剂，经L-(+)-酒石酸拆分成盐制得S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐；

(3)S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐投入非质子溶剂中，加入无水硫酸钠、四丁基溴化铵，在碱性条件下，与4-氯丁酰氯反应后过滤，将滤液减压回收完非质子溶剂后，剩余滤液中加入丙酮重结晶，烘干得左乙拉西坦固体。

进一步地，

所述步骤(1)中的原料2-溴丁酸为1摩尔，氨解反应中的氨为5摩尔以上氨水或者液氨；氨解反应的温度为-5℃～0℃；反应时间是3～5天。

所述步骤(2)中的L-(+)-酒石酸为0.5～1.5摩尔，水杨醛为0.01～0.5摩尔。

所述步骤(2)中的催化剂还可以是0.01～0.5摩尔的苯甲醛。

所述步骤(3)中的碱为4摩尔以上的氢氧化钾或氢氧化钠；所述非质子溶剂为二氯甲烷、二甲基叔丁基醚或者乙腈中的一种；所述反应温度为-5℃～0℃，反应完毕后保温5小时。

本发明的反应方程式如下：

本发明与现有技术相比，具备以下突出的实质性特点和显著的进步：

(1)在2-溴丁酸制备2-氨基丁酰胺过程中，传统工艺需要经过氨化、酯化、氨解，而本发明只需经过氨化，因而本发明的反应步骤短。

(2)在2-溴丁酸制备2-氨基丁酰胺过程中，所需反应温度为-5℃～0℃，无特别的低温与高温的要求，因而本发明的反应条件温和。

(3)在2-氨基丁酰胺制备(S)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐过程中，用L-(+)-酒石酸盐做拆分，拆分收率高。因为2-溴丁酸经过氨化制备的2-氨基丁酰胺，经过拆分后得到等量的2种异构体，由于(R)-构型的异构体生物活性远低于(S)-构型的异构体，没有利用价值。传统工艺的理论收率最高为50％。本发明采用酒石酸和催化剂的组合，可以在反应中不断使(R)-构型的异构体转化成混旋的2-氨基丁酰胺，再经酒石酸拆分得到等量的2种异构体，如此循环，拆分收率高，理论上可接近于100％。以下是拆分反应路式：

(4)用(S)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐为原料制得左乙拉西坦，具有收率高，质量好等优点，产品纯度≥99.9％，单个杂质≤0.03％，总杂质≤0.1％。

附图说明

图1是2-溴丁酸经氨解反应制得2-氨基丁酰胺固体，2-氨基丁酰胺固体经L-(+)-酒石酸拆分成盐制得S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐的反应式。

图2是S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐制成左乙拉西坦的反应式。

具体实施方式

实施例1

一种左乙拉西坦的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：2-氨基丁酰胺合成方法。将500g氨水和2-溴丁酸60g在-5℃～0℃下反应3～5天，反应完后浓缩至干，加入甲醇180ml结晶，烘干，得2-氨基丁酰胺白色固体33克，摩尔收率≥90％。

步骤二：(S)-2-氨基丁酰胺酒石酸的合成方法

2-氨基丁酰胺30克溶解在200ml甲醇中，投入45克L-(+)-酒石酸，0.3克水杨醛，升温回流2小时，冷却结晶，抽滤烘干得到的S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸67克，摩尔收率≥90％

步骤三：左乙拉西坦的合成方法

S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸20克投入120ml二氯甲烷中，加入无水硫酸钠10克，四丁基溴化铵0.1g，加入粉状氢氧化钾25g。控制温度5℃以下，滴加4-氯丁酰氯12g，滴完后0℃左右保温5小时。反应完后过滤，滤液减压回收二氯甲烷溶剂，残余物中加入丙酮重结晶，烘干得左乙拉西坦12g，摩尔收率≥88％，熔点：116℃-120℃，纯度≥99.9％，单个杂质≤0.03％，总杂质≤0.1％。

实施例2

一种左乙拉西坦的制备方法，包括如下步骤：

步骤一与实施例1中的步骤一相同。

步骤二：(S)-2-氨基丁酰胺酒石酸的合成方法

2-氨基丁酰胺30克溶解在200ml甲醇中，投入45克L-(+)-酒石酸，0.26克苯甲醛，升温回流2小时，冷却结晶，抽滤烘干得到的S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸67克，摩尔收率≥90％

步骤三：左乙拉西坦的合成方法

S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸20克投入二甲基叔丁基醚120ml中，加入无水硫酸钠10克，四丁基溴化铵0.1g，加入粉状氢氧化钠18g。控制温度5℃以下，滴加4-氯丁酰氯12g，滴完后0℃左右保温5小时。反应完后过滤，滤液减压回收二氯甲烷溶剂，残余物中加入丙酮重结晶，烘干得左乙拉西坦12g，摩尔收率≥88％，熔点：116℃-120℃，纯度≥99.9％，单个杂质≤0.03％，总杂质≤0.1％。

实施例3

一种左乙拉西坦的制备方法，包括如下步骤：

步骤一和步骤二与实施例1中的步骤一和步骤二相同。

步骤三：左乙拉西坦的合成方法

S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸20克投入乙腈120ml中，加入无水硫酸钠10克，四丁基溴化铵0.1g，加入粉状氢氧化钠18g。控制温度5℃以下，滴加4-氯丁酰氯12g，滴完后0℃左右保温5小时。反应完后过滤，滤液减压回收二氯甲烷溶剂，残余物中加入丙酮重结晶，烘干得左乙拉西坦12g，摩尔收率≥88％，熔点：116℃-120℃，纯度≥99.9％，单个杂质≤0.03％，总杂质≤0.1％。

Claims

1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(2)将2-氨基丁酰胺固体溶解于甲醇，以水杨醛或0.01～0.5摩尔的苯甲醛为催化剂，经L-(+)-酒石酸拆分成盐制得S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐；

(3)S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐投入非质子溶剂中，加入无水硫酸钠、四丁基溴化铵，在碱性条件下，与4-氯丁酰氯反应后过滤，将滤液减压回收完非质子溶剂后，剩余滤液中加入丙酮重结晶，烘干得左乙拉西坦固体；

2.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的L-(+)-酒石酸为0.5～1.5摩尔，水杨醛为0.01～0.5摩尔。

3.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的碱为4摩尔以上的氢氧化钾或氢氧化钠；所述非质子溶剂为二氯甲烷、二甲基叔丁基醚或者乙腈中的一种；所述反应温度为-5℃～0℃，反应完毕后保温5小时。