ES2390455T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina de fórmula general (I), y sus sales, en la que : R1 es Ra o Rb; R3 y R4 son iguales o distintos y es cada uno, de forma independiente, hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, Ra, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi o amidooxi; X es -CONR5R6, -COOR7 o -CN; R5, R6, R7 son iguales o distintos, y es cada uno, de forma independiente, hidrógeno, Ra o Rb; Ra es alquilo C1-20 o alquilo C1-20 sustituido con uno o más hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi; Rb es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o los mismos sustituidos con uno o más Ra, hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, arilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, heterocicloalquilo, heteroarilo, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi; indicando el asterisco (*) un centro estereogénico que puede estar en una configuración R o S; que comprende la reacción de un derivado de furano de fórmula (II) o (III) en las que R2 y R2’ son iguales o distintos y cada es uno alquilo C1-10 o el mismo sustituido con arilo, con un compuesto de fórmula (IV) y con H2 en presencia de catalizador y un alcohol como disolvente.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina. En la patente europea nº 0 162 036 se divulga (S)-(-)-a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, a la que se hace referencia
con la Denominación Común Internacional (DCI) de Levetiracetam,
como un agente protector para el tratamiento y la prevención de agresiones del sistema nervioso central de tipo hipóxico e isquémico. Este compuesto también es eficaz en el tratamiento de la epilepsia.
La preparación de Levetiracetam se ha descrito en la patente europea nº 0 162 036 y en la patente británica 10 nº 2 225 322.
En el documento WO 01/62726 se han divulgado otros derivados de 2-oxo-1-pirrolidina y su síntesis. Esta solicitud de patente divulga de forma específica la síntesis de (2S)-2-(2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida usando una reacción en dos etapas en la que, en la primera etapa, se hace reaccionar 4-n-propil-hidroxifuranona con S-2aminobutiramida en presencia de NaBH4 con el objeto de formar y aislar la pirrolidona insaturada correspondiente,
15 seguido por una segunda etapa de reacción, en la que la pirrolidona insaturada se hidrogena con NH4COOH en presencia de un catalizador de Pd/C.
En Helv. Chim. Acta; EN; 75; 3; 1992, 892-900 se divulga la transformación de (1,5-dihidro-4-metoxi-2-oxo-2H-1-il)acetamida para proporcionar 4-metoxi-2-oxopirrolidin-1-il)acetamida usando hidrogenil PdIC.
La presente invención se refiere a un procedimiento sencillo y más económico para la preparación de derivados de 20 2-oxo-1-pirrolidina.
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina de fórmula general (I) y sus sales,
en la que: 25 R1 es Ra o Rb; R3 y R4 son iguales o distintos y es cada uno, de forma independiente, hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, ciano,
carboxi, ácido sufónico, Ra, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi o amidooxi; X es -CONR5R6, -COOR7 o -CN;
30 R5, R6, R7 son iguales o distintos, y es cada uno, de forma independiente, hidrógeno, Ra o Rb; Ra es alquilo C1-20 o alquilo C1-20 sustituido con uno o más hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sulfónico, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi;
Rb es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o los mismos sustituidos con uno o más Ra, hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, arilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, heterocicloalquilo, heteroarilo, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi;
que comprende la reacción de un derivado de furano de fórmula (II) o (III)
en la que R2 y R2’ son iguales o distintos es cada uno alquilo C1-10 o el mismo sustituido con arilo, con un compuesto de fórmula (IV)
y con H2 en presencia de catalizador.
El término “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se define para que incluya radicales hidrocarbonados
10 monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados o sus combinaciones y que contienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono para alquilo no cíclico y de 3 a 8 átomos de carbono para cicloalquilo.
El término “arilo” tal como se usa en el presente documento, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por retirada de un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo.
15 El término “heterocicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un alquilo cíclico (cicloalquilo), que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura de anillo carbocíclico tal como grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y pirrolidinilo.
El término “heteroarilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un “arilo” como se ha definido antes, que tiene al menos un O, S y/o N que interrumpe la estructura de anillo carbocíclico, tal como piridilo, furilo, pirrolilo,
20 tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo.
El término “halógeno”, tal como se usa en el presente documento, incluye un átomo de Cl, Br, F, I.
El término “hidroxi”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -OH.
25 El término “tiol”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SH.
El término “ciano”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -CN.
El término “carboxi”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -COOH.
El término “ácido sulfónico”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SO3H.
El término “sulfonamida”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SO2NH2 en el
30 que uno o ambos hidrógenos pueden estar opcionalmente reemplazados por “alquilo”, “arilo”, “heteroarilo” y/o “heterocicloalquilo” o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “acilo” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula RCO- en el que R representa un “alquilo”, “arilo”, un resto “heterocicloalquilo” o “heteroarilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
35 El término “éster”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -COOR en el que R representa un “alquilo”, “arilo”, un resto “heterocicloalquilo” o “heteroarilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “alcoxi”, tal como se usa en el presente documento, incluye grupos -OR en los que R representa un “alquilo” o un resto “heterocicloalquilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “ariloxi”, tal como se usa en el presente documento, incluye grupos -OR en los que R representa un “arilo”
o un resto “heteroarilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “alquiltio” tal como se usa en el presente documento, incluye grupos -SR en los que R representa un “alquilo” o un resto “heterocicloalquilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “ariltio”, tal como se usa en el presente documento, incluye grupos -SR en los que R representa un “arilo”
o a un resto “heteroarilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “aciloxi”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula RCOO- en el que R representa un “alquilo”, “arilo”, un resto “heteroarilo” o “heterocicloalquilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “alquilsulfonilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SO2R en el que R representa un “alquilo” o un resto “heterocicloalquilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “arilsulfonilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SO2R en el que R representa un “arilo” o un resto “heteroarilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “alquilsulfinilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SO-R en el que R representa un “alquilo” o un resto “heterocicloalquilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “arilsulfinilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SO-R en el que R representa un “arilo” o un resto “heteroarilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “esteroxi”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -OCOOR, en el que R representa un “alquilo”, “arilo”, un resto “heteroarilo” o “heterocicloalquilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “amido”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -CONH2 en el que uno o ambos de los átomos de hidrógeno pueden estar opcionalmente reemplazados por “alquilo”, “arilo”, “heteroarilo” y/o “heterocicloalquilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
El término “amidooxi”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -OCONH2 en el que uno o ambos de los átomos de hidrógeno pueden estar opcionalmente reemplazados por “alquilo”, “arilo”, “heteroarilo” y/o “heterocicloalquilo” o los mismos sustituidos como se ha definido antes.
En el procedimiento de acuerdo con la presente invención,
Ra es preferentemente alquilo C1-20 o alquilo C1-20 sustituido con uno o más hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, arilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, heterocicloalquilo, heteroarilo, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi; y
Rb es preferentemente arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o los mismos sustituidos con uno o más alquilo, hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, arilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, heterocicloalquilo, heteroarilo, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi.
En los compuestos de fórmula (I) y (IV),
X es preferentemente -CONR5R6, más preferentemente -CONH2.
R1 es preferentemente alquilo C1-6, más preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, o isobutilo; lo más preferentemente metilo, etilo o n-propilo, en especial etilo.
En el procedimiento de la presente invención se usa preferentemente un derivado de furano de fórmula (II).
En los compuestos de fórmula (I), (II) y (III), R3 es preferentemente hidrógeno, halógeno o un alquilo C1-4. Más preferentemente R3 es hidrógeno.
Cuando se usa un derivado de furano de fórmula (II), R4 es preferentemente Ra o hidrógeno, más preferentemente alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno o más halógenos. Lo más preferentemente, R4 es n-propilo.
Cuando se usa un derivado de furano de fórmula (III), R3 y R4 son preferentemente iguales. En dicho caso, R3 y R4 se seleccionan más preferentemente de hidrógeno, halógeno o un alquilo C1-4. Lo más preferentemente, R3 y R4 son hidrógeno.
En los derivados de furano de fórmula (III), R2 y R2’ son preferentemente alquilo C1-4 o bencilo, lo más preferentemente metilo.
Por tanto, los compuestos de fórmulas (II) y (III) usados en el procedimiento de acuerdo con la invención se pueden obtener por cualquier procedimiento adecuado.
Los compuestos de fórmula (II) se obtienen preferentemente por reacción de un aldehído de fórmula (V) con un cetoácido de fórmula (VI) en presencia de una base tal como una amina secundaria cíclica, preferentemente morfolina, seguido de hidrólisis en condiciones ácidas. La reacción se lleva a cabo en general a una temperatura comprendida entre 25 ºC y 100 ºC, preferentemente entre 30 ºC y 60 ºC. Más preferentemente, el producto de reacción se purifica por extracción, en particular con un éter, en especial éter diisopropílico.
10 Por tanto, la presente invención también se refiere a la preparación de compuestos de fórmula (II) por el procedimiento citado antes en el presente documento.
El compuesto de fórmula (IV) usado en el procedimiento de acuerdo con la invención se puede obtener por cualquier medio adecuado para ello. Se obtiene preferentemente por neutralización de las sales correspondientes, más preferentemente a partir de la sal hidrocloruro o de ácido tartárico correspondiente, lo más preferentemente a partir
15 de la sal hidrocloruro.
El procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo en general en presencia de disolvente.
Disolventes preferentes se seleccionan de alcoholes, agua, ésteres tales como acetato de etilo y disolventes aromáticos tales como tolueno o mezclas de los mismos. Disolventes más preferentes son alcoholes. El disolvente más preferente es isopropanol.
20 Catalizadores preferentes de acuerdo con la invención son catalizadores a base de metales tales como catalizadores a base de Pd, Pt y Ni. Son más preferentes los catalizadores a base de Pd, lo más preferentemente Pd sobre C tal como Pd al 5% sobre carbón.
La reacción se lleva a cabo por lo general a una temperatura de desde 25 ºC a 100 ºC, preferentemente 30 ºC a 60 ºC, lo más preferentemente 40 ºC.
25 El procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo en presencia de hidrógeno. El procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo por lo general bajo presión de hidrógeno en el intervalo de 104 Pa a 106 Pa, preferentemente 2 x 104 Pa a 5 x 105 Pa y lo más preferentemente 2 x 104 Pa a 5 x 104 Pa, en un reactor cerrado.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención también es aplicable a la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I).
30 El término “sales farmacéuticamente aceptables” de acuerdo con la invención incluye las formas de sales de adición de ácidos y de bases no tóxicas, terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I).
El procedimiento de acuerdo con la invención se refiere a la preparación de todas las formas estereoisoméricas tales como las formas enantioméricas y diastereoméricas geométricas y ópticas de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas (incluyendo racematos). Los compuestos de fórmula (I) y (IV) tienen al menos un centro estereogénico en
35 su estructura, estando el átomo de carbono unido al átomo de nitrógeno del anillo de pirrolidina. Este centro estereogénico está indicado por un asterisco (*) en los compuestos de fórmula (I) y (IV). Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, dicha notación R y S se usa de acuerdo con las reglas descritas en Pure. Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
El procedimiento de acuerdo con la invención es de aplicación preferentemente a la preparación de compuestos de 40 fórmula (I) en la forma (S) o en la forma (R).
El término “forma (S)”, tal como se usa en el presente documento, significa que el compuesto en cuestión está constituido por más de 50%, preferentemente más de 90% del enantiómero que tiene el átomo de carbono estereogénico indicado por un asterisco en la configuración S.
El término “forma (R)”, tal como se usa en el presente documento, significa que el compuesto en cuestión está
45 constituido por más de 50%, preferentemente más de 90% del enantiómero que tiene el átomo de carbono estereogénico indicado por un asterisco en la configuración R.
El procedimiento de acuerdo con la invención es particularmente adecuado para la preparación de compuestos de fórmula general (I) en la forma (S).
En este caso, el procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo preferentemente usando un compuesto de fórmula (IV) en la forma (S) o en la forma (R).
5 Se encontró, de forma sorprendente, que no se produce racemización durante el procedimiento de la presente invención.
Cuando R3 y/o R4 son distintos de hidrógeno, los compuestos de fórmula (I) tienen al menos un centro estereogénico suplementario en su estructura, que es el átomo de carbono al que está unido dicho R3 y R4.
En este caso, el procedimiento puede contener una etapa adicional en la que se separen los diastereoisómeros 10 obtenidos. Dicha separación se puede realizar por cualquier medio adecuado para ello. Preferentemente, esta se realiza por cromatografía, en particular, usando una fase estacionaria quiral.
El procedimiento de acuerdo con la invención es de aplicación particular a la preparación de compuestos de fórmula
(I) en la forma (2S,4S) y (2S,4R). El término (2S,4S) [respectivamente (2S,4R)] tal como se usa en el presente documento, significa que el compuesto en cuestión está constituido por de 50%, preferentemente más de 90% del
15 diastereoisómero que tiene el átomo de carbono estereogénico indicado por un asterisco en la configuración S y el átomo de carbono al que está unido R4 en la configuración S [respectivamente, configuración R].
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no se pretende, ni se interpretará, en modo alguno, que limitan la invención.
Ejemplo 1: Síntesis de (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida
20 1.1 Síntesis de (2S)-2-aminobutiramida base libre
Se introducen 1800 ml de isopropanol en un reactor de 5 l. Se añaden con agitación a temperatura ambiente 1800 g de tartrato de (2S)-2-aminobutiramida. Se añaden lentamente 700 ml de una solución acuosa al 25% de hidróxido amónico mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 25 ºC. La mezcla se agita durante otras 3 horas y
25 luego se deja completar la reacción a 18 ºC durante 1 hora. Se filtra el tartrato amónico. Rendimiento: 86%.
1.2 Síntesis de 5-hidroxi-4-n-propil-furan-2-ona
Se introducen en un reactor heptano (394 ml) y morfolina (127,5 ml). La mezcla se enfría hasta 0 ºC y se añade ácido glioxílico (195 g, 150 ml, 50% en peso en agua). La mezcla se calienta a 20 ºC durante 1 hora, y luego se
30 añade valeraldehído (148,8 ml). La mezcla de reacción se calienta a 43 ºC durante 20 horas. Después de enfriar hasta 20 ºC, se añade lentamente a la mezcla una solución acuosa al 37% de HCl (196,9 ml), que luego se agita durante 2 horas.
Después de separar la fase de heptano, se lava la fase acuosa tres veces con heptano. Se añade a la fase acuosa éter diisopropílico. Se separa la fase orgánica y la fase acuosa se vuelve a extraer con éter diisopropílico (2x). Se
35 reúnen las fases de éter diisopropílico, se lavan con salmuera y luego se secan por destilación azeotrópica. Después de filtrar y evaporar el disolvente, se obtienen 170 g de 5-hidroxi-4-n-propil-furan-2-ona como un aceite color pardo. Rendimiento: 90,8 %.
1.3 Síntesis de (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida y (2S)-2-((4S)-2-oxo-4-n-propil-1pirrolidinil)butanamida
La solución de (2S)-2-aminobutiramida en isopropanol que contiene 250 g obtenida como se ha descrito antes se
5 seca por destilación azeotrópica a vacío. A la solución de (2S)-2-aminobutiramida seca se añade 5-hidroxi-4-n-propilfuran-2-ona (290 g) entre 15 ºC y 25 ºC; la mezcla se calienta hasta 30 ºC y se mantiene durante al menos 2 horas a dicha temperatura. Se añaden entonces ácido acético (1,18 eq.), catalizador de Pd/C (5% p/p; Johnson Matthey Pd al 5% sobre carbón - tipo 87L) y se introduce hidrógeno en el sistema a presión. La temperatura se mantiene a 40 ºC como máximo y la presión de H2 se mantiene entre 2 x 104 Pa y 5 x 104 Pa seguido por agitación durante al menos
10 20 horas siguiendo la reacción inicial. La solución se enfría entonces hasta entre 15 ºC y 25 ºC y se filtra para separar el catalizador. Se cambia el disolvente de la solución de producto en isopropanol a una solución de producto en acetato de isopropilo por destilación azeotrópica con acetato de isopropilo. La solución orgánica se lava con bicarbonato sódico acuoso seguido por un lavado con salmuera y luego se filtra. Después de recristalizar, se obtienen 349 g de (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida y (2S)-2-((4S)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)
15 butanamida (Rendimiento: 82,5%).
1.4 Preparación de (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida
La separación cromatográfica de los dos diastereoisómeros obtenidos en 1.3 se lleva a cabo usando una fase estacionaria quiral (CHIRALPAK AD 20 μm) y una mezcla 45/55 (volumen/volumen) de n-heptano y etanol como eluyente a una temperatura de 25 ± 2 ºC.
20 La (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida bruta así obtenida se recristaliza en acetato de isopropilo, proporcionando (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida pura (Rendimiento total: 80%).
Ejemplo 2: Síntesis de (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida
Se repite el Ejemplo 1 salvo porque en la Etapa 1.1 se usa una solución de (2S)-2-aminobutiramida·HCl en
25 isopropanol (27,72 g, 1,2 equivalentes), que se neutraliza con una solución de NH3/isopropanol (3,4 - 3,7 mol/l). El cloruro amónico resultante se separa de esta solución por filtración y la solución se usa directamente para la reacción con 5-hidroxi-4-n-propil-furan-2-ona (23,62 g, 1,0 equivalentes) sin secado intermedio de la solución de (2S)-2-aminobutiramida. Rendimiento, después de separación de los dos diastereoisómeros y recristalización: aproximadamente 84%.
Ejemplo 3: Síntesis de (S)-(-)-a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
Se disuelve (2S)-2-aminobutiramida base libre (2 g) en agua (80 ml) y se añade 2,5-dimetoxi-2,5-dihidrofurano (2,4 ml, 1 eq.). Se añade HCl acuoso (2,4 ml, 1,5 eq.) a temperatura ambiente y se agita la mezcla de reacción durante
5 1,5 horas. Se añade entonces carbonato sódico hasta que el pH de la mezcla alcanza 8-9. A continuación, se añade catalizador de Pd/C (5%) en una mezcla de agua y etanol (20 ml) junto con H2 y se mantiene durante 35 minutos. La solución se enfría entre 15 ºC y 25 ºC y se filtra para separar el catalizador.
Se elimina el etanol a vacío y el compuesto deseado se extrae con acetato de etilo; la solución orgánica se lava entonces con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora dando (S)-(-)-a-etil-2-oxo-1
10 pirrolidinacetamida (Rendimiento: 13%).
Ejemplo 4: Síntesis de 1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato de metilo
Se añade éster metílico del ácido 2-hidroxi-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-carboxílico (3,08 g) en metanol (40 ml) a una solución de (2S)-2-aminobutiramida (2,0 g) en metanol (30 ml) en un reactor de hidrogenación y la mezcla se 15 mantiene durante al menos dos horas a temperatura ambiente. Se añade catalizador de Pd/C (10% p/p; Johnson Matthey Pd al 5% sobre carbón - tipo 87L) y se introduce hidrógeno en el sistema a presión. La temperatura se mantiene a 40 ºC como máximo y la presión de hidrógeno entre 4 x 105 Pa y 5 x 105 Pa, seguido por agitación durante al menos 20 horas siguiendo la reacción inicial. La solución se enfría entonces entre 15 ºC y 25 ºC y se filtra para separar el catalizador. El disolvente se evapora a vacío y el producto amarillo resultante se purifica por
20 cromatografía de líquidos preparativa (eluyente: diclorometano / metanol (95:5)) (Rendimiento 43%).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina de fórmula general (I), y sus sales,
    en la que :
    5 R1 es Ra o Rb;
    R3 y R4 son iguales o distintos y es cada uno, de forma independiente, hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, Ra, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi o amidooxi;
    X es -CONR5R6, -COOR7 o -CN;
    10 R5, R6, R7 son iguales o distintos, y es cada uno, de forma independiente, hidrógeno, Ra o Rb;
    Ra es alquilo C1-20 o alquilo C1-20 sustituido con uno o más hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi;
    Rb es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o los mismos sustituidos con uno o más Ra, hidroxi, tiol, halógeno,
    15 ciano, carboxi, ácido sufónico, arilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, heterocicloalquilo, heteroarilo, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi; indicando el asterisco (*) un centro estereogénico que puede estar en una configuración R o S;
    que comprende la reacción de un derivado de furano de fórmula (II) o (III)
    en las que R2 y R2’ son iguales o distintos y cada es uno alquilo C1-10 o el mismo sustituido con arilo, con un compuesto de fórmula (IV)
    y con H2 en presencia de catalizador y un alcohol como disolvente.
  2. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usa un derivado de furano de fórmula (II).
    25 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R3 es hidrógeno.
  3. 4.
    El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en el que R4 es Ra o hidrógeno.
  4. 5.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R4 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno
    o más halógenos.
  5. 6.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R4 es n-propilo.
  6. 7.
    El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es -CONR5R6.
  7. 8.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X es -CONH2.
  8. 9.
    El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es alquilo C1-6.
  9. 10.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R1 es etilo.
  10. 11.
    El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que el compuesto de fórmula
    (II) se obtiene por reacción de un aldehído de formula (V) con un cetoácido de fórmula (VI).
    en las que R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base.
    10 12. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (IV) se obtiene por neutralización de la sal hidrocloruro correspondiente.
  11. 13.
    El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el catalizador es un catalizador a base de Pd, Pt o Ni.
  12. 14.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el catalizador es un catalizador a base de Pd.
    15 15. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los compuestos de fórmula (I) están en la forma (S) o en la forma (R).
  13. 16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que los compuestos de fórmula (I) están en la forma (S).
  14. 17. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cuando R3 y/o R4 son 20 distintos de hidrógeno, los diastereoisómeros obtenidos se separan posteriormente.
  15. 18. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se aplica a la preparación de (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil) butanamida.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006103696A2 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Rubamin Laboratories Limited Process for preparing levetiracetam and racemization of (r)- and (s)-2-amino butynamide and the corresponding acid derivatives
EA016518B1 (ru) * 2005-09-15 2012-05-30 Юсб Фарма, С.А. 4-замещенные пирролидин-2-оны и их применение
EP1993998B1 (en) * 2005-12-07 2013-08-21 UCB Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
JP6872500B2 (ja) 2015-05-25 2021-05-19 エステベ・キミカ・ソシエダッド・アノニマＥｓｔｅｖｅ Ｑｕｉｍｉｃａ， Ｓ．Ａ． ブリバラセタムを製造する方法
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
PL3371150T3 (pl) 2015-11-03 2022-01-17 UCB Biopharma SRL Sposób wytwarzania briwaracetamu
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
CN108218757A (zh) * 2016-12-14 2018-06-29 上海医药集团股份有限公司 对2-(4-丙基吡咯烷-2-酮)-丁酰胺非对映异构体的拆分方法
CN106748950B (zh) * 2017-01-13 2019-09-03 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN108548873A (zh) * 2018-03-20 2018-09-18 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦中间体异构体的检测方法
CN108929289B (zh) * 2018-06-19 2022-01-04 上海博氏医药科技有限公司 一种用于制备布瓦西坦的中间体化合物及其制备方法和用途
CN110615744B (zh) * 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
CN111333563B (zh) 2018-12-19 2023-11-07 上海科胜药物研发有限公司 一种布瓦西坦中间体的制备方法
CN111892526A (zh) * 2019-05-06 2020-11-06 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种布瓦西坦的新制备方法
EP4144724A4 (en) 2020-04-30 2023-03-15 Shanghai Syncores Technologies Inc. Ltd. BRIVARACETAM AND PROCESS FOR MAKING AN INTERMEDIATE THEREOF
WO2023100110A1 (en) 2021-12-02 2023-06-08 Macfarlan Smith Limited Process for preparing brivaracetam

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8827389D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US20040092575A1 (en) * 2001-03-22 2004-05-13 Jacques Peuvot Use of certain substituted pyrrolidones such as piracetam in the treatment of viral and other diseases
EP1395560A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
ATE410412T1 (de) * 2001-08-10 2008-10-15 Ucb Pharma Sa Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen

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