SU1402260A3 - Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида - Google Patents
Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида Download PDFInfo
- Publication number
- SU1402260A3 SU1402260A3 SU853898053A SU3898053A SU1402260A3 SU 1402260 A3 SU1402260 A3 SU 1402260A3 SU 853898053 A SU853898053 A SU 853898053A SU 3898053 A SU3898053 A SU 3898053A SU 1402260 A3 SU1402260 A3 SU 1402260A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- product
- ethyl
- animals
- oxo
- pyrrolidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N 0.000 title 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 15
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 claims description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Seasonings (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс замещенных гетероциклических веществ, в частности получени (--этил-2г-оксо-1-пир- ролидинацетамида (ПАЦ), обладающего антигипоксической и антиишемической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичиых веществ указанного класса. Синтез ПАЦ в.едут из ,i-этил-2-oкco-l-пиppo- лидинуксусной кислоты, которую последовательно обрабатывают этилхлорфор- миатом и аммиаком. Выход ПАЦ 78%, т.пл. 155-156&deg;С, брутто-ф-ла . Активна доза 0,016 ммоль/кг, токсичность: LDfo 1081 мг/кг. 3 табл. СО
Description
ы
Изобретение относитс к способу получени лр.вовращающего энантиоме- ра uL -ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинацета- мида, обладающего антигипоксической и антиишемической активностью.
Целью изобретени вл етс разработка на основе известных методов способа получени левовращающего энантиомера, имеющего абсолютную кон фигурацию S и обладающего ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.
Пример, а) Получение соли R -oi-метил-бензиламина Б -о -этил- 2-ОКСО-1-пирролидинуксусной кислоты.
В реакторе емкостью 50 л суспендируют 8,7 кг (50,8 моль) рацемической (1 )-5 -этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты в 21,5 л безводного бензола. К этой суспензии постепенно добавл ют раствор, содержащий 3,08 кг (25,45--моль.) (4 )ме- тил-беизиламина .и 2,575 кг (25,49. моль) триэтиламина в. 2,4 л безводного бензола. Затем смесь кип т т с обратным холодильником вплоть до Полного растворени . Охлаждают и оставл ют кристаллизоватьс в течение нескольких часов. Таким образом получают 5,73 кг соли ,-метил- бензиламина (-этил-2-оксо- -пирролидинуксусной кислоты. Т.пл. 148 - 151°С. Выход 77,1%. Эта соль может быть очищена путем кип чени с обрат ным холодильником в течение 4ч в 48,3 л бензола. Охлаждают и отфильтр вьшают. Таким образом получают 5,040 кг целевой соли. Т.пл. 152 - 153,5°С. Выход 67,85%. б) Получение Б -о -этш1-2-оксо-1 -пирролидинуксусной кислр.ты.
5,04 кг соли, полученной по пункту а), раствор ют в 9 л воды. Туда же медленно добавл ют 710 г 30%-ного раствора гидроксида натри . рН достигает 12,6 и температура не превышает 25 С. Раствор перемешивают еще в течение 20 мин и освободившийс oi - метил-бензиламин экстрагируют несколько раз объемом в целом 18 л бензола .
Затем водную фазу подкисл ют до
рН 1,1 добавлением 3,2 л 6н. сол ной кислоты. Образовавшийс осадок отфильтровывают , промывают водой и высушивают .
..
с
15
20 . 25 зо -,r о- 40 j 50
55
Фильтрат экстрагируют несколько раз объемом в целом 50 л дихлормета- на. Органическую фазу высутиивают над сульфатом натри , фильтруют ее и выпаривают досуха при пониженном давлении .
Полученный после выпаривани остаток и ранее выделенный осадок раствор ют вместе при нагревании в 14 л дихлорметана. Дихлорметан отгон ют и замен ют постепенно 14 л толуола, в котором продукт кристаллизуетс . Охлаждают до комнатной температуры и кристаллы отфильтровывают. Таким образом получают 2,780 кг З3-о,-этил- 2-ОКСО-1-пирролидинуксусной кислоты. Т.пл. 125,, М - 26,4°(с,- ацетон), выход 94,5%.
в) Получение Б}-о -этил-2-оксо- 1-пирролидинацетамида,
34,2 г (0,2 моль) Б - -этш1-2- оксо-1-пирролидинуксусной кислоты суспендируют в 225 мл дихлорметана, охлажденного до - 30 С. К полученной суспензии прикапывают 24,3 г (о,24 моль) триэтиламина в течение 15 мин. Реакционную смесь затем охлаждают до -40 С и добавл ют в нее 24,3 г (0,224 моль) этилхлорформиата в течение 12 мин. Затем пропускают ток аммиака в течение 4,5 ч. Оставл ют температуру повышатьс до комнатной и удал ют образовавшиес соли аммони путем отфильтровывани и промывки Дихлорметаном. Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Таким образом полученный твердый остаток диспергируют в 55 мл толуола и перемешивают в течение 30 мин, затем отфильтровывают и перекристаллизуют из 280 мл этилацетата в присутствии 9 г порошкообразного молекул рного сита 0,4 нм.
Получают 24,6 г Б -oi-этил-2-oк- со-1-пирролидинацетамида. Т.пл. 115 - 18 С (oi) - 89,7° (, ацетон). Выход 72,3%.
Рассчитано,%: С 56,45; И 8,29; N 16,46.
С8Н,4,0
Найдена,%: С 56,71; Н 8,22; N 16,48.
Используемую в этом синтезе рацемическую (i )-а -этил-2-оксо-1-пирро- лидинуксусную кислоту получают описанным образом.
В колбу емкостью 20 л, содержащую 3,65 кг (18,34 моль) (этил)-(1 )-piЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролндинацетата в речение 2 ч добавл ют при температуре , не пpeвbШJaюl eй бо с, раствор, содержащий 788 г (19,7 моль) гидрокси- да натри в . л воды. Когда это добавление закончитс , температуру смеси довод т до 80 С и отгон ют образующийс спирт до тех пор, пока температура в среде не достигнет , Охлаждают до 0°С и в течение 2,5 ч добавл ют 1,66 л ( моль) 12 и. сол ной кислоты. Отфильтровывают осадок, промывают его двум литрами толуола и перекристаллизуют его из изопропилового спирта. Таким образом получают 2,447 кг рацемической (±)-о -этил-2-оксо-1 -пирролидин- уксусной кислоты, плав щейс при 155-156°С. Выход 78%.
Рассчитано,%: С 56,12; Н 7,65; N 8,18.
CgH.NO,
Н 8,10;
Найдено,%: С 55,82; N 7,97.
Фармакологические испытани .
Рацемический oi -этил-2-оксо-1-пи ролидинацетамид (продукт А) и ог,-этш1-2-оксо-1 -пирролидинацетамид (продукт в) изобретени подвергают фармакологическим тестам.
Защита по отношению к гипоксии (мышь).
Дл каждой дозы испытуемого про-.
Метод этого теста основан на измерении возможностей выживани организ- 35ДУкта эксперименты повтор ют один ма мыши в посто нно обедн емой кисло-или два раза, результаты обобщают дл родом атмосфере. Учитыва особую чув-получени минимума 40 (или 60) обра- ствительность нервной системы к та-ботанных дозой животных и 40 (или 60) кого типа поражению (агрессии), по-соответствующих контрольных животных.
40
лученные в этом тесте результаты могут интерпретироватьс как величина сопротивлени нервной системы. Продукты, увеличивающие сопротивление животных, следовательно, пригодДл каждой дозы испытуемого продукта число выживших животных из обработанных продуктов животных сравнивают с числом выживших животных из контрольных животных. Разница между
жена устройством дл подачи азота с посто нным дебитом и отверстием, сооб- 1чающимс с окружающим воздухом.
Животными вл ютс самцы (род NMRl) весом по 20-22 г. Они подвергаютс натощак бодрствованию до опыта . Эксперимент осуществл етс на следующий день и одновременно на трех
группах из 20 мышей; контрольна группа получает воду (25 мл/кг) перораль- но, а две другие группы, кажда пе- рорально, получают испытуемый продукт. Спуст 25 мин после введени , живот
бы ни одна из трех групп животных не была локализована в предпочтительном месте клетки.
Спуст 30 мин после введени клетки закрывают и туда впускают азот с посто нным дебитом (7,750 л технического азота в минуту) в течение примерно 37 мин; атмосфера содержит тогда 3,7% кислорода.
Коробка (клетка) остаетс закрытой вплоть до критического момента, когда не наблюдаетс более, чем трое выживших из 20 контрольных животных. Б этот момент клетку открывают и туда попадает окружающий воздух. Несколькими моментами позднее пересчитывают выживших в каждой группе животных .
Дл каждой дозы испытуемого про-.
ДУкта эксперименты повтор ют один или два раза, результаты обобщают дл получени минимума 40 (или 60) обра- ботанных дозой животных и 40 (или 60) соответствующих контрольных животных.
Дл каждой дозы испытуемого продукта число выживших животных из обработанных продуктов животных сравнивают с числом выживших животных из контрольных животных. Разница между
ны дл лечени и предохранени от по- 45 этими числами выражает загтитнун) а.кражений типа гипоксии центральной нервной системы.
Прибор состоит из герметичной и прозрачной камеры, имеющей высоту 37 см, глубину 39 см и ширину 97 см. Эта коробка (камера) емкостью 140 л снабжена 60 прозрачными отделени ми (секци ми) 6x10x10 см, позвол ющими принимать 60 мышей, по отдельности. Вентил тор обеспечивает там перемешивание атмосферы, котора циркулирует среди отделений (секций) через, решетчатое перекрытие. Камера снаб0
5
тивность продукта по отношению к гипоксии , вызванной лишением кислорода . Статистическое значение (Р) этой разницы оцениваетс тестом Fischer- late s.
В табл.1 даютс результаты, полученные дл возрастающих доз продук-- тов А и В.
В тесте левовращающий энан- тиомер (продукт В) повышает выживание животных, лишенных кис- .лорода, начина с дозы 0,032 ммоль/кг. Рацемат (продукт А) про вл ет
подобную активность только начина с 0,32 ммоль/кг (1- эффективна доза) и, следовательно, в 10 раз менее активен, чем левовра- щающий энантиомер.
Защита по отношению к церебральной ишемии (крысы).
Электроэнцелографические контрол показали, что лигатура (перев зка) обеих сонных артерий вместе у крысы вызывает посто нную церебральную ишемию: крива электроэнцелограммы сплющиваетс и становитс даже изоэлект- рической (электрическое молчание).
Сам1ц 1 крыс Вистер весом по 250 - 350 г анестезируютс пентабарбита- лом, вводимым интраперитонеально в дозе 50 мг/кг (0,5 мл/100 г). Немедленно после анестезии животным ввод т интраперитонеально по 0,5 мл/ 100 г испытуемого продукта, растворенного в изотоническом растворе хлорида натри (обработанные животные)
Из табл.2 следует, что рацемат (продукт А) активен только начина с дозы 0,64 ммоль/кг. Напротив, лево- вращающий энантиомер изобретени
или только изотонический раствор хло- 25 (продукт В) защищает животных от ле- рида натри или плацебо (контрольные животные).
Спуст примерно 20 мин обе сонные артерии вместе обнажают и, спуст около 10 мин, их одновременно перев зывают . Эта операци проводитс одновременно на контрольных и на обработанных животных.
Спуст час после введени испытуетальности , вызванной одновременной лигатурой обеих сонных артерий, начина с 0,16 ммоль/кг, и, следовательно , оказываетс в 4 раза более актив- 30 ньм, чем рацемат.
В табл.З приведены значени , внутри венно, дл продуктов А и В, ЛД д-определенные у самца мъти и самца крысы
Из табл.З следует, что левовращаюИз табл.З следует, что левовращаю
мого продукта или плацебо снова вво- 5 Щий энантиомер изобретени (продукт д т интраперитонеально,. в той же до- в) вл етс , как и рацемат (прозе , либо испытуемый продукт (обработанным животным), либо плацебо (контрольным животным).
Спуст 5 ч после первого введени третий раз инъекцируют дозу либо испытуемого продукта (выжившим обработанным животным), либо плацебо (выжившим контрольным животным). Спуст 24 ч после первого введени , у всех животных под анестезией за счет пен- табарбитала провер ют эффективность
дукт А), очень мало токсичным и ток сическа до за находитс вьш1е активной дозы.
Claims (1)
- 40 Формула изобретениСпособ получени 8 -о -этил-2- оксо-1-пирролидинацетамида, отличающийс тем, что s3-oi- 4g ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинуксусную кис лоту подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом, затем с аммиаком.лигатуры путем сечени сонных артерий ниже ее. Отмечают число выживших животных как среди обработанных животных , так и среди контрольных животных . Дл каждой дозы испытуемого продукта число выживших средиживотных , обработанных продуктом, сравнивают с числом выживошх среди контрольных животных. Различие выражает защитную активность продукта по отношению к летальности, вызванной одновременной лигатурой (перев зкой) обеих сонных артерий.Статистическое значение (Р) этого различи оцениваетс тестом Brandt - Snedecor.В табл.2 представлены результаты, - полученные дл возрастающих доз продуктов А и В.Из табл.2 следует, что рацемат (продукт А) активен только начина с дозы 0,64 ммоль/кг. Напротив, лево- вращающий энантиомер изобретени(продукт В) защищает животных от ле-(продукт В) защищает животных от ле-тальности, вызванной одновременной лигатурой обеих сонных артерий, начина с 0,16 ммоль/кг, и, следовательно , оказываетс в 4 раза более актив- ньм, чем рацемат.В табл.З приведены значени , внутривенно , дл продуктов А и В, ЛД д-определенные у самца мъти и самца крысы.Из табл.З следует, что левовращаюЩий энантиомер изобретени (продукт в) вл етс , как и рацемат (продукт А), очень мало токсичным и токсическа до за находитс вьш1е активной дозы.Формула изобретениСпособ получени 8 -о -этил-2- оксо-1-пирролидинацетамида, отличающийс тем, что s3-oi- ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинуксусную кислоту подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом, затем с аммиаком.Таблица 1Табл ица2А В1790 1081 .1500 1038
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848412357A GB8412357D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Pharmaceutical composition |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1402260A3 true SU1402260A3 (ru) | 1988-06-07 |
Family
ID=10560974
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU853898053A SU1402260A3 (ru) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида |
SU853968802A SU1430392A1 (ru) | 1984-05-15 | 1985-10-25 | Левовращающий энантиомер (S)- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, про вл ющий антигипоксическую и антиишемическую активность |
SU864027938A SU1428195A3 (ru) | 1984-05-15 | 1986-08-13 | Способ получени (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU853968802A SU1430392A1 (ru) | 1984-05-15 | 1985-10-25 | Левовращающий энантиомер (S)- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, про вл ющий антигипоксическую и антиишемическую активность |
SU864027938A SU1428195A3 (ru) | 1984-05-15 | 1986-08-13 | Способ получени (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4696943A (ru) |
EP (1) | EP0162036B1 (ru) |
JP (1) | JPH0629186B2 (ru) |
KR (1) | KR920003819B1 (ru) |
CN (1) | CN1015541B (ru) |
AT (1) | ATE45567T1 (ru) |
AU (1) | AU574465B2 (ru) |
BG (2) | BG50156A3 (ru) |
CA (1) | CA1235129A (ru) |
CY (2) | CY1567A (ru) |
DE (3) | DE10199005I2 (ru) |
DK (1) | DK163501C (ru) |
ES (2) | ES8608485A1 (ru) |
FI (1) | FI80673C (ru) |
GB (1) | GB8412357D0 (ru) |
GE (1) | GEP20002001B (ru) |
GR (1) | GR851155B (ru) |
HK (1) | HK52391A (ru) |
IE (1) | IE59950B1 (ru) |
IL (1) | IL75179A (ru) |
LT (1) | LT2584B (ru) |
LU (2) | LU90615I2 (ru) |
LV (1) | LV5233A3 (ru) |
MY (2) | MY101725A (ru) |
NL (1) | NL300028I2 (ru) |
NO (2) | NO164534C (ru) |
PL (2) | PL147386B1 (ru) |
PT (1) | PT80460B (ru) |
SA (1) | SA01210656A (ru) |
SG (1) | SG80090G (ru) |
SU (3) | SU1402260A3 (ru) |
UA (1) | UA6158A1 (ru) |
ZA (1) | ZA853635B (ru) |
Families Citing this family (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8827389D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
GB9319732D0 (en) | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
US6124473A (en) * | 1998-05-08 | 2000-09-26 | Ucb, S.A. | Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
US6107492A (en) * | 1998-05-08 | 2000-08-22 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
EA002379B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью |
EA002380B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Антиишемическое средство |
AR026610A1 (es) * | 1999-12-01 | 2003-02-19 | Ucb Sa | Un derivado pirrolidinacetamida solo o en combinacion para tratamiento de desordenes del sistema nervioso central |
GB0004297D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
US6686477B2 (en) * | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
AU2002224847A1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-06-03 | U C B, S.A. | N-alkylated gaba compounds, processes for their preparation and their use as medicaments |
WO2002053153A1 (fr) | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments permettant de traiter et de prevenir une douleur neurologique |
US20040116505A1 (en) * | 2001-02-23 | 2004-06-17 | Gregory Krauss | Treatment of tics, tremors and related disorders |
AU2002329233B2 (en) * | 2001-08-10 | 2007-08-16 | Ucb Pharma | Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues |
MXPA04002714A (es) * | 2001-10-08 | 2004-07-05 | Ucb Sa | Uso de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina para el tratamiento de trastornos del movimiento y de la discinesia. |
AU2003242538A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-11 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug |
CN1802352A (zh) * | 2003-02-03 | 2006-07-12 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备左乙拉西坦的方法 |
ES2214147B1 (es) | 2003-02-28 | 2005-10-01 | Farma-Lepori S.A. | Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. |
AU2003217438A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-10-11 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of levetiracetam |
EP1663968A1 (en) * | 2003-09-05 | 2006-06-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure levetiracetam |
ES2390455T3 (es) * | 2003-09-24 | 2012-11-13 | Ucb Pharma, S.A. | Procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina |
AU2004295083B2 (en) | 2003-12-02 | 2010-08-19 | Ucb Pharma | Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses |
US7531673B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-05-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of amino acid amides |
CA2488325C (en) * | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
EP1843761B1 (en) * | 2005-01-27 | 2018-01-31 | Alembic Limited | Extended release formulation of levetiracetam |
US20070298098A1 (en) * | 2005-02-16 | 2007-12-27 | Elan Pharma International Limited | Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam |
WO2006088864A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Elan Pharma International Limited | Controlled release compositions comprising levetiracetam |
WO2006090265A2 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of levetiracetam, its intermediate and the use of levetiracetam in pharmaceutical compositions |
EP1863761A1 (en) * | 2005-03-10 | 2007-12-12 | Rubamin Limited | Process for preparing levetiracetam |
AU2006228947A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Mylan Pharmaceuticals Ulc | Combined-step process for pharmaceutical compositions |
EP1879861A2 (en) * | 2005-04-01 | 2008-01-23 | Rubamin Laboratories Limited | Process for preparing levetiracetam and racemization of (r)- and (s)-2-amino butynamide and the corresponding acid derivatives |
WO2006128692A2 (en) | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Ucb Pharma, S.A. | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system |
TW200738280A (en) * | 2005-07-26 | 2007-10-16 | Ucb Sa | Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam and process for their preparation |
US8338621B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-12-25 | Ucb S.A. | Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
PT1810676E (pt) * | 2006-01-24 | 2009-01-02 | Teva Pharma | Formulações de levetiracetam e métodos para a sua preparação |
US20080014264A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Ucb, S.A. | Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam |
WO2008012268A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
WO2008021666A2 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
CN101130504B (zh) * | 2006-08-25 | 2010-07-28 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
EP1932922A1 (de) * | 2006-12-13 | 2008-06-18 | Desitin Arzneimittel GmbH | Schnelltest zum Nachweis von DNA-Sequenzen |
WO2008077035A2 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of levetiracetam |
CN101333180B (zh) * | 2007-06-29 | 2011-05-18 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备左乙拉西坦中间体的方法 |
US20090082422A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched levetiracetam |
WO2009050735A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Lupin Limited | A novel polymorph of levetiracetam and a process for its preparation |
US20090263481A1 (en) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Atul Vishvanath Patil | Levetiracetam formulations |
US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
EP2147911A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-27 | ZaCh System S.p.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
US20100190752A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
EA033130B1 (ru) * | 2008-10-16 | 2019-08-30 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Способы и композиции для улучшения когнитивной функции |
EP2179725A1 (en) | 2008-10-23 | 2010-04-28 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising levetiracetam |
CA2741660A1 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Novabay Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions |
US20100159009A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Zhongshui Yu | Controlled-release formulations |
US20100172979A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-07-08 | Zhongshui Yu | Controlled-release formulations |
WO2010132693A2 (en) | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Nektar Therapeutics | Oligomer-containing pyrrolidine compounds |
CN101885696A (zh) * | 2009-05-14 | 2010-11-17 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种合成高纯度左乙拉西坦的方法 |
EP2461808A2 (en) | 2009-08-07 | 2012-06-13 | UCB Pharma S.A. | Methods for enhancing the cognitive function |
EP2298290A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-23 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Controlled release composition comprising levetiracetam |
US7939676B2 (en) * | 2009-09-17 | 2011-05-10 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
AU2010310100B2 (en) | 2009-10-23 | 2015-09-10 | Ucb Biopharma Sprl | 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives |
US20110212928A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-09-01 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
EP2539444A4 (en) | 2010-02-26 | 2013-09-18 | Univ California | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PRODUCTION OF L-HOMOALANINE |
EP2563340A2 (en) | 2010-04-26 | 2013-03-06 | Mahmut Bilgic | Water soluble pharmaceutical composition |
US9333175B2 (en) | 2010-06-16 | 2016-05-10 | Mylan Inc. | Controlled release levetiracetam formulations and methods for producing the same |
EP2492354A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Institut National De La Recherche Agronomique (INRA) | Method for identifying compounds useful in the treatment of photosensitive reflex epilepsy |
JP5969003B2 (ja) | 2011-04-18 | 2016-08-10 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 2−オキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体 |
EP2524910A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | DSM IP Assets B.V. | Process for the resolution of aminobutyramide |
CN102382027B (zh) * | 2011-09-20 | 2013-11-13 | 浙江江北药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
CN102617436B (zh) * | 2012-03-20 | 2014-02-12 | 浙江洪波化工有限公司 | 2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法 |
CN102633675A (zh) * | 2012-04-10 | 2012-08-15 | 南京大学 | 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法 |
CN102675181B (zh) * | 2012-06-07 | 2013-11-20 | 北京师宏药物研制中心 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
CN102702063B (zh) * | 2012-06-15 | 2013-09-04 | 孙威 | 一种左乙拉西坦制备方法 |
WO2014012563A1 (en) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Ucb Pharma, S.A. | Compounds for enhancing the cognitive function |
EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
CN103012190B (zh) * | 2012-12-05 | 2015-03-18 | 江苏拜克新材料有限公司 | 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法 |
US9339489B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-17 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
US10806717B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-10-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
ES2881081T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-11-26 | Agenebio Inc | Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva |
AU2014228990B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-02 | Aprecia Pharmaceuticals LLC | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
JP6629740B2 (ja) | 2014-01-21 | 2020-01-15 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用 |
KR20200036063A (ko) | 2014-01-21 | 2020-04-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
CN103910649A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-09 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦中间体(s)-n-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法 |
CN103922988A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-16 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法 |
CN104860863B (zh) * | 2015-04-10 | 2017-06-20 | 惠州信立泰药业有限公司 | 左乙拉西坦和含其的药物组合物 |
JP6899043B2 (ja) | 2015-05-22 | 2021-07-07 | エージンバイオ, インコーポレイテッド | レベチラセタムの持続放出性医薬組成物 |
US10973783B2 (en) | 2015-12-30 | 2021-04-13 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders |
CN106432032B (zh) * | 2016-09-14 | 2019-07-12 | 苏州天马药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
CN106591179B (zh) * | 2016-12-05 | 2018-07-03 | 长兴制药股份有限公司 | 甲基包囊菌及其在选择性拆分制备(S)-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酸盐上的应用 |
KR102296653B1 (ko) | 2016-12-16 | 2021-09-01 | 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 | T-유형 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조합물 |
CN108503610B (zh) | 2017-02-24 | 2019-09-13 | 北京艾百诺医药股份有限公司 | 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 |
CN107337628B (zh) | 2017-08-10 | 2022-02-08 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备左乙拉西坦的方法 |
TWI826531B (zh) | 2018-09-21 | 2023-12-21 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物 |
CN110003074A (zh) | 2019-04-23 | 2019-07-12 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种左乙拉西坦中间体的制备方法 |
TW202114655A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 瑞士商辛鐵堤卡公司 | 左乙拉西坦(levetiracetam)之鞘內投藥 |
US11384050B1 (en) | 2021-02-03 | 2022-07-12 | Vitaworks Ip, Llc | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof |
BR112023017222A2 (pt) | 2021-02-26 | 2023-11-21 | Syndesi Therapeutics Sa | Composto que é um triazol de 2-oxo-1-pirrolidinila substituído de fórmula (i), e, composição farmacêutica compreendendo um composto que é um triazol de 2-oxo-1-pirrolidinila substituído de fórmula (i) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
GB1583871A (en) * | 1976-10-19 | 1981-02-04 | Ucb Sa | Anti-aggregants |
FR2418790A1 (fr) * | 1978-03-02 | 1979-09-28 | Philagro Sa | Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant |
GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
-
1984
- 1984-05-15 GB GB848412357A patent/GB8412357D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-04 BG BG89449/89A patent/BG50156A3/xx unknown
- 1985-05-13 GR GR851155A patent/GR851155B/el unknown
- 1985-05-13 IL IL75179A patent/IL75179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 FI FI851875A patent/FI80673C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 ZA ZA853635A patent/ZA853635B/xx unknown
- 1985-05-14 BG BG70238A patent/BG47497A3/xx unknown
- 1985-05-14 DE DE2001199005 patent/DE10199005I2/de active Active
- 1985-05-14 JP JP60102529A patent/JPH0629186B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-14 PL PL1985257385A patent/PL147386B1/xx unknown
- 1985-05-14 PL PL1985253374A patent/PL144346B1/pl unknown
- 1985-05-14 ES ES543124A patent/ES8608485A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 DE DE2000175021 patent/DE10075021I1/de active Pending
- 1985-05-14 AT AT85870069T patent/ATE45567T1/de active
- 1985-05-14 ES ES000551428A patent/ES8704893B9/es not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-14 PT PT80460A patent/PT80460B/pt unknown
- 1985-05-14 CA CA000481512A patent/CA1235129A/en not_active Expired
- 1985-05-14 DE DE8585870069T patent/DE3572348D1/de not_active Expired
- 1985-05-14 AU AU42530/85A patent/AU574465B2/en not_active Expired
- 1985-05-14 SU SU853898053A patent/SU1402260A3/ru active
- 1985-05-14 NO NO851933A patent/NO164534C/no active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-05-14 UA UA3968802A patent/UA6158A1/uk unknown
- 1985-05-14 DK DK212985A patent/DK163501C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 US US06/733,790 patent/US4696943A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-14 IE IE119385A patent/IE59950B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 EP EP85870069A patent/EP0162036B1/fr not_active Expired
- 1985-05-15 KR KR1019850003322A patent/KR920003819B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-10 CN CN85105301A patent/CN1015541B/zh not_active Expired
- 1985-10-25 SU SU853968802A patent/SU1430392A1/ru active
-
1986
- 1986-08-13 SU SU864027938A patent/SU1428195A3/ru active
-
1987
- 1987-03-12 US US07/025,277 patent/US4837223A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-20 MY MYPI87000506A patent/MY101725A/en unknown
- 1987-04-20 MY MYPI87000507A patent/MY101726A/en unknown
-
1989
- 1989-02-16 US US07/311,631 patent/US4943639A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-02 SG SG800/90A patent/SG80090G/en unknown
-
1991
- 1991-07-11 HK HK523/91A patent/HK52391A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 CY CY1567A patent/CY1567A/xx unknown
-
1993
- 1993-05-19 LV LV930379A patent/LV5233A3/xx unknown
- 1993-08-17 LT LTRP873A patent/LT2584B/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 GE GEAP19994979A patent/GEP20002001B/en unknown
-
2000
- 2000-07-31 LU LU90615C patent/LU90615I2/fr unknown
- 2000-11-17 NL NL300028C patent/NL300028I2/nl unknown
- 2000-11-30 LU LU90682C patent/LU90682I2/fr unknown
-
2001
- 2001-01-20 SA SA01210656A patent/SA01210656A/ar unknown
- 2001-05-25 NO NO2001008C patent/NO2001008I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY200400007C patent/CY2004007I2/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент GB № 1309692, кл. С 2 С, 1973. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1402260A3 (ru) | Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида | |
US4126635A (en) | 2-amino-3-(5- and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof | |
EP0090341B1 (de) | Spiro(4.(3+n))-2-aza-alkan-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
US3920728A (en) | Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-serine | |
JPS58150547A (ja) | アミノ酸誘導体とその医療への応用 | |
JPS59141545A (ja) | 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法 | |
CA2528586A1 (en) | Cyclohexanecarboxylic acid compound | |
FR2460291A1 (fr) | Nouveaux tripeptides agissant sur le systeme nerveux central et leur procede de preparation | |
DE4333761A1 (de) | Heterocyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
FR2556343A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoguanidine, procede pour leur preparation et medicaments les contenant | |
EP0068407A1 (en) | Aminosulfonylbenzoic acid derivatives | |
US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
PL128998B1 (en) | Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives | |
US4069336A (en) | (2-oxo-pyrrolidines)-acetic hydrazides | |
US3859277A (en) | D-1-1-(' -chloroethyl)-3-(2-oxo-3-hexahydroazepinyl)-1-nitrosourea | |
US3235594A (en) | N-acyl-alpha-amino acid amides | |
US4485239A (en) | 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-4-carboxamide glutaric acid its disodium salt and method of their preparation | |
US4643996A (en) | 5-phenyl-2-furoic acid hydrazides | |
CA1125743A (fr) | Derives d'amino-3-cardenolides, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant | |
US2970159A (en) | Hydrazine derivatives | |
Hase et al. | Synthesis of DL-α-aminosuberic acid and its optical resolution | |
EP0001266B1 (en) | Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates, process for preparing, and pharmaceutical compositions containing the same | |
US4328223A (en) | 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidine derivatives and their medicinal use in combatting circulatory diseases | |
US3876661A (en) | Carbamate esters of serotonin and analogs | |
JPH0379339B2 (ru) |