SU1402260A3 - Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида - Google Patents

Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида Download PDF

Info

Publication number
SU1402260A3
SU1402260A3 SU853898053A SU3898053A SU1402260A3 SU 1402260 A3 SU1402260 A3 SU 1402260A3 SU 853898053 A SU853898053 A SU 853898053A SU 3898053 A SU3898053 A SU 3898053A SU 1402260 A3 SU1402260 A3 SU 1402260A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
product
ethyl
animals
oxo
pyrrolidine
Prior art date
Application number
SU853898053A
Other languages
English (en)
Inventor
Гобэр Жан
Жерт Жан-Пьер
Бодзон Ги
Original Assignee
Юцб,С.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10560974&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1402260(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Юцб,С.А. (Фирма) filed Critical Юцб,С.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1402260A3 publication Critical patent/SU1402260A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных гетероциклических веществ, в частности получени  (--этил-2г-оксо-1-пир- ролидинацетамида (ПАЦ), обладающего антигипоксической и антиишемической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичиых веществ указанного класса. Синтез ПАЦ в.едут из ,i-этил-2-oкco-l-пиppo- лидинуксусной кислоты, которую последовательно обрабатывают этилхлорфор- миатом и аммиаком. Выход ПАЦ 78%, т.пл. 155-156°С, брутто-ф-ла . Активна  доза 0,016 ммоль/кг, токсичность: LDfo 1081 мг/кг. 3 табл. СО

Description

ы
Изобретение относитс  к способу получени  лр.вовращающего энантиоме- ра uL -ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинацета- мида, обладающего антигипоксической и антиишемической активностью.
Целью изобретени   вл етс  разработка на основе известных методов способа получени  левовращающего энантиомера, имеющего абсолютную кон фигурацию S и обладающего ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.
Пример, а) Получение соли R -oi-метил-бензиламина Б -о -этил- 2-ОКСО-1-пирролидинуксусной кислоты.
В реакторе емкостью 50 л суспендируют 8,7 кг (50,8 моль) рацемической (1 )-5 -этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты в 21,5 л безводного бензола. К этой суспензии постепенно добавл ют раствор, содержащий 3,08 кг (25,45--моль.) (4 )ме- тил-беизиламина .и 2,575 кг (25,49. моль) триэтиламина в. 2,4 л безводного бензола. Затем смесь кип т т с обратным холодильником вплоть до Полного растворени . Охлаждают и оставл ют кристаллизоватьс  в течение нескольких часов. Таким образом получают 5,73 кг соли ,-метил- бензиламина (-этил-2-оксо- -пирролидинуксусной кислоты. Т.пл. 148 - 151°С. Выход 77,1%. Эта соль может быть очищена путем кип чени  с обрат ным холодильником в течение 4ч в 48,3 л бензола. Охлаждают и отфильтр вьшают. Таким образом получают 5,040 кг целевой соли. Т.пл. 152 - 153,5°С. Выход 67,85%. б) Получение Б -о -этш1-2-оксо-1 -пирролидинуксусной кислр.ты.
5,04 кг соли, полученной по пункту а), раствор ют в 9 л воды. Туда же медленно добавл ют 710 г 30%-ного раствора гидроксида натри . рН достигает 12,6 и температура не превышает 25 С. Раствор перемешивают еще в течение 20 мин и освободившийс  oi - метил-бензиламин экстрагируют несколько раз объемом в целом 18 л бензола .
Затем водную фазу подкисл ют до
рН 1,1 добавлением 3,2 л 6н. сол ной кислоты. Образовавшийс  осадок отфильтровывают , промывают водой и высушивают .
..
с
15
20 . 25 зо -,r о- 40 j 50
55
Фильтрат экстрагируют несколько раз объемом в целом 50 л дихлормета- на. Органическую фазу высутиивают над сульфатом натри , фильтруют ее и выпаривают досуха при пониженном давлении .
Полученный после выпаривани  остаток и ранее выделенный осадок раствор ют вместе при нагревании в 14 л дихлорметана. Дихлорметан отгон ют и замен ют постепенно 14 л толуола, в котором продукт кристаллизуетс . Охлаждают до комнатной температуры и кристаллы отфильтровывают. Таким образом получают 2,780 кг З3-о,-этил- 2-ОКСО-1-пирролидинуксусной кислоты. Т.пл. 125,, М - 26,4°(с,- ацетон), выход 94,5%.
в) Получение Б}-о -этил-2-оксо- 1-пирролидинацетамида,
34,2 г (0,2 моль) Б - -этш1-2- оксо-1-пирролидинуксусной кислоты суспендируют в 225 мл дихлорметана, охлажденного до - 30 С. К полученной суспензии прикапывают 24,3 г (о,24 моль) триэтиламина в течение 15 мин. Реакционную смесь затем охлаждают до -40 С и добавл ют в нее 24,3 г (0,224 моль) этилхлорформиата в течение 12 мин. Затем пропускают ток аммиака в течение 4,5 ч. Оставл ют температуру повышатьс  до комнатной и удал ют образовавшиес  соли аммони  путем отфильтровывани  и промывки Дихлорметаном. Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Таким образом полученный твердый остаток диспергируют в 55 мл толуола и перемешивают в течение 30 мин, затем отфильтровывают и перекристаллизуют из 280 мл этилацетата в присутствии 9 г порошкообразного молекул рного сита 0,4 нм.
Получают 24,6 г Б -oi-этил-2-oк- со-1-пирролидинацетамида. Т.пл. 115 - 18 С (oi) - 89,7° (, ацетон). Выход 72,3%.
Рассчитано,%: С 56,45; И 8,29; N 16,46.
С8Н,4,0
Найдена,%: С 56,71; Н 8,22; N 16,48.
Используемую в этом синтезе рацемическую (i )-а -этил-2-оксо-1-пирро- лидинуксусную кислоту получают описанным образом.
В колбу емкостью 20 л, содержащую 3,65 кг (18,34 моль) (этил)-(1 )-piЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролндинацетата в речение 2 ч добавл ют при температуре , не пpeвbШJaюl eй бо с, раствор, содержащий 788 г (19,7 моль) гидрокси- да натри  в . л воды. Когда это добавление закончитс , температуру смеси довод т до 80 С и отгон ют образующийс  спирт до тех пор, пока температура в среде не достигнет , Охлаждают до 0°С и в течение 2,5 ч добавл ют 1,66 л ( моль) 12 и. сол ной кислоты. Отфильтровывают осадок, промывают его двум  литрами толуола и перекристаллизуют его из изопропилового спирта. Таким образом получают 2,447 кг рацемической (±)-о -этил-2-оксо-1 -пирролидин- уксусной кислоты, плав щейс  при 155-156°С. Выход 78%.
Рассчитано,%: С 56,12; Н 7,65; N 8,18.
CgH.NO,
Н 8,10;
Найдено,%: С 55,82; N 7,97.
Фармакологические испытани .
Рацемический oi -этил-2-оксо-1-пи ролидинацетамид (продукт А) и ог,-этш1-2-оксо-1 -пирролидинацетамид (продукт в) изобретени  подвергают фармакологическим тестам.
Защита по отношению к гипоксии (мышь).
Дл  каждой дозы испытуемого про-.
Метод этого теста основан на измерении возможностей выживани  организ- 35ДУкта эксперименты повтор ют один ма мыши в посто нно обедн емой кисло-или два раза, результаты обобщают дл  родом атмосфере. Учитыва  особую чув-получени  минимума 40 (или 60) обра- ствительность нервной системы к та-ботанных дозой животных и 40 (или 60) кого типа поражению (агрессии), по-соответствующих контрольных животных.
40
лученные в этом тесте результаты могут интерпретироватьс  как величина сопротивлени  нервной системы. Продукты, увеличивающие сопротивление животных, следовательно, пригодДл  каждой дозы испытуемого продукта число выживших животных из обработанных продуктов животных сравнивают с числом выживших животных из контрольных животных. Разница между
жена устройством дл  подачи азота с посто нным дебитом и отверстием, сооб- 1чающимс  с окружающим воздухом.
Животными  вл ютс  самцы (род NMRl) весом по 20-22 г. Они подвергаютс  натощак бодрствованию до опыта . Эксперимент осуществл етс  на следующий день и одновременно на трех
группах из 20 мышей; контрольна  группа получает воду (25 мл/кг) перораль- но, а две другие группы, кажда  пе- рорально, получают испытуемый продукт. Спуст  25 мин после введени , живот
бы ни одна из трех групп животных не была локализована в предпочтительном месте клетки.
Спуст  30 мин после введени  клетки закрывают и туда впускают азот с посто нным дебитом (7,750 л технического азота в минуту) в течение примерно 37 мин; атмосфера содержит тогда 3,7% кислорода.
Коробка (клетка) остаетс  закрытой вплоть до критического момента, когда не наблюдаетс  более, чем трое выживших из 20 контрольных животных. Б этот момент клетку открывают и туда попадает окружающий воздух. Несколькими моментами позднее пересчитывают выживших в каждой группе животных .
Дл  каждой дозы испытуемого про-.
ДУкта эксперименты повтор ют один или два раза, результаты обобщают дл  получени  минимума 40 (или 60) обра- ботанных дозой животных и 40 (или 60) соответствующих контрольных животных.
Дл  каждой дозы испытуемого продукта число выживших животных из обработанных продуктов животных сравнивают с числом выживших животных из контрольных животных. Разница между
ны дл  лечени  и предохранени  от по- 45 этими числами выражает загтитнун) а.кражений типа гипоксии центральной нервной системы.
Прибор состоит из герметичной и прозрачной камеры, имеющей высоту 37 см, глубину 39 см и ширину 97 см. Эта коробка (камера) емкостью 140 л снабжена 60 прозрачными отделени ми (секци ми) 6x10x10 см, позвол ющими принимать 60 мышей, по отдельности. Вентил тор обеспечивает там перемешивание атмосферы, котора  циркулирует среди отделений (секций) через, решетчатое перекрытие. Камера снаб0
5
тивность продукта по отношению к гипоксии , вызванной лишением кислорода . Статистическое значение (Р) этой разницы оцениваетс  тестом Fischer- late s.
В табл.1 даютс  результаты, полученные дл  возрастающих доз продук-- тов А и В.
В тесте левовращающий энан- тиомер (продукт В) повышает выживание животных, лишенных кис- .лорода, начина  с дозы 0,032 ммоль/кг. Рацемат (продукт А) про вл ет
подобную активность только начина  с 0,32 ммоль/кг (1-  эффективна  доза) и, следовательно, в 10 раз менее активен, чем левовра- щающий энантиомер.
Защита по отношению к церебральной ишемии (крысы).
Электроэнцелографические контрол  показали, что лигатура (перев зка) обеих сонных артерий вместе у крысы вызывает посто нную церебральную ишемию: крива  электроэнцелограммы сплющиваетс  и становитс  даже изоэлект- рической (электрическое молчание).
Сам1ц 1 крыс Вистер весом по 250 - 350 г анестезируютс  пентабарбита- лом, вводимым интраперитонеально в дозе 50 мг/кг (0,5 мл/100 г). Немедленно после анестезии животным ввод т интраперитонеально по 0,5 мл/ 100 г испытуемого продукта, растворенного в изотоническом растворе хлорида натри  (обработанные животные)
Из табл.2 следует, что рацемат (продукт А) активен только начина  с дозы 0,64 ммоль/кг. Напротив, лево- вращающий энантиомер изобретени 
или только изотонический раствор хло- 25 (продукт В) защищает животных от ле- рида натри  или плацебо (контрольные животные).
Спуст  примерно 20 мин обе сонные артерии вместе обнажают и, спуст  около 10 мин, их одновременно перев зывают . Эта операци  проводитс  одновременно на контрольных и на обработанных животных.
Спуст  час после введени  испытуетальности , вызванной одновременной лигатурой обеих сонных артерий, начина  с 0,16 ммоль/кг, и, следовательно , оказываетс  в 4 раза более актив- 30 ньм, чем рацемат.
В табл.З приведены значени , внутри венно, дл  продуктов А и В, ЛД д-определенные у самца мъти и самца крысы
Из табл.З следует, что левовращаюИз табл.З следует, что левовращаю
мого продукта или плацебо снова вво- 5 Щий энантиомер изобретени  (продукт д т интраперитонеально,. в той же до- в)  вл етс , как и рацемат (прозе , либо испытуемый продукт (обработанным животным), либо плацебо (контрольным животным).
Спуст  5 ч после первого введени  третий раз инъекцируют дозу либо испытуемого продукта (выжившим обработанным животным), либо плацебо (выжившим контрольным животным). Спуст  24 ч после первого введени , у всех животных под анестезией за счет пен- табарбитала провер ют эффективность
дукт А), очень мало токсичным и ток сическа  до за находитс  вьш1е активной дозы.

Claims (1)

  1. 40 Формула изобретени 
    Способ получени  8 -о -этил-2- оксо-1-пирролидинацетамида, отличающийс  тем, что s3-oi- 4g ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинуксусную кис лоту подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом, затем с аммиаком.
    лигатуры путем сечени  сонных артерий ниже ее. Отмечают число выживших животных как среди обработанных животных , так и среди контрольных животных . Дл  каждой дозы испытуемого продукта число выживших средиживотных , обработанных продуктом, сравнивают с числом выживошх среди контрольных животных. Различие выражает защитную активность продукта по отношению к летальности, вызванной одновременной лигатурой (перев зкой) обеих сонных артерий.
    Статистическое значение (Р) этого различи  оцениваетс  тестом Brandt - Snedecor.
    В табл.2 представлены результаты, - полученные дл  возрастающих доз продуктов А и В.
    Из табл.2 следует, что рацемат (продукт А) активен только начина  с дозы 0,64 ммоль/кг. Напротив, лево- вращающий энантиомер изобретени 
    (продукт В) защищает животных от ле-
    (продукт В) защищает животных от ле-
    тальности, вызванной одновременной лигатурой обеих сонных артерий, начина  с 0,16 ммоль/кг, и, следовательно , оказываетс  в 4 раза более актив- ньм, чем рацемат.
    В табл.З приведены значени , внутривенно , дл  продуктов А и В, ЛД д-определенные у самца мъти и самца крысы.
    Из табл.З следует, что левовращаюЩий энантиомер изобретени  (продукт в)  вл етс , как и рацемат (продукт А), очень мало токсичным и токсическа  до за находитс  вьш1е активной дозы.
    Формула изобретени 
    Способ получени  8 -о -этил-2- оксо-1-пирролидинацетамида, отличающийс  тем, что s3-oi- ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинуксусную кислоту подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом, затем с аммиаком.
    Таблица 1Табл ица2
    А В
    1790 1081 .
    1500 1038
SU853898053A 1984-05-15 1985-05-14 Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида SU1402260A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848412357A GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-05-15 Pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1402260A3 true SU1402260A3 (ru) 1988-06-07

Family

ID=10560974

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853898053A SU1402260A3 (ru) 1984-05-15 1985-05-14 Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида
SU853968802A SU1430392A1 (ru) 1984-05-15 1985-10-25 Левовращающий энантиомер (S)- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, про вл ющий антигипоксическую и антиишемическую активность
SU864027938A SU1428195A3 (ru) 1984-05-15 1986-08-13 Способ получени (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853968802A SU1430392A1 (ru) 1984-05-15 1985-10-25 Левовращающий энантиомер (S)- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, про вл ющий антигипоксическую и антиишемическую активность
SU864027938A SU1428195A3 (ru) 1984-05-15 1986-08-13 Способ получени (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида

Country Status (33)

Country Link
US (3) US4696943A (ru)
EP (1) EP0162036B1 (ru)
JP (1) JPH0629186B2 (ru)
KR (1) KR920003819B1 (ru)
CN (1) CN1015541B (ru)
AT (1) ATE45567T1 (ru)
AU (1) AU574465B2 (ru)
BG (2) BG50156A3 (ru)
CA (1) CA1235129A (ru)
CY (2) CY1567A (ru)
DE (3) DE10199005I2 (ru)
DK (1) DK163501C (ru)
ES (2) ES8608485A1 (ru)
FI (1) FI80673C (ru)
GB (1) GB8412357D0 (ru)
GE (1) GEP20002001B (ru)
GR (1) GR851155B (ru)
HK (1) HK52391A (ru)
IE (1) IE59950B1 (ru)
IL (1) IL75179A (ru)
LT (1) LT2584B (ru)
LU (2) LU90615I2 (ru)
LV (1) LV5233A3 (ru)
MY (2) MY101725A (ru)
NL (1) NL300028I2 (ru)
NO (2) NO164534C (ru)
PL (2) PL147386B1 (ru)
PT (1) PT80460B (ru)
SA (1) SA01210656A (ru)
SG (1) SG80090G (ru)
SU (3) SU1402260A3 (ru)
UA (1) UA6158A1 (ru)
ZA (1) ZA853635B (ru)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827389D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
US6124473A (en) * 1998-05-08 2000-09-26 Ucb, S.A. Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
US6107492A (en) * 1998-05-08 2000-08-22 Ucb, S.A. Process for the preparation of levetiracetam
EA002379B1 (ru) * 1999-07-21 2002-04-25 Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью
EA002380B1 (ru) * 1999-07-21 2002-04-25 Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена Антиишемическое средство
AR026610A1 (es) * 1999-12-01 2003-02-19 Ucb Sa Un derivado pirrolidinacetamida solo o en combinacion para tratamiento de desordenes del sistema nervioso central
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) * 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
AU2002224847A1 (en) * 2000-11-21 2002-06-03 U C B, S.A. N-alkylated gaba compounds, processes for their preparation and their use as medicaments
WO2002053153A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments permettant de traiter et de prevenir une douleur neurologique
US20040116505A1 (en) * 2001-02-23 2004-06-17 Gregory Krauss Treatment of tics, tremors and related disorders
AU2002329233B2 (en) * 2001-08-10 2007-08-16 Ucb Pharma Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
MXPA04002714A (es) * 2001-10-08 2004-07-05 Ucb Sa Uso de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina para el tratamiento de trastornos del movimiento y de la discinesia.
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
CN1802352A (zh) * 2003-02-03 2006-07-12 特瓦制药工业有限公司 制备左乙拉西坦的方法
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
AU2003217438A1 (en) * 2003-03-18 2004-10-11 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of levetiracetam
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
ES2390455T3 (es) * 2003-09-24 2012-11-13 Ucb Pharma, S.A. Procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina
AU2004295083B2 (en) 2003-12-02 2010-08-19 Ucb Pharma Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
US7531673B2 (en) 2004-02-18 2009-05-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of amino acid amides
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
EP1843761B1 (en) * 2005-01-27 2018-01-31 Alembic Limited Extended release formulation of levetiracetam
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
WO2006088864A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising levetiracetam
WO2006090265A2 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of levetiracetam, its intermediate and the use of levetiracetam in pharmaceutical compositions
EP1863761A1 (en) * 2005-03-10 2007-12-12 Rubamin Limited Process for preparing levetiracetam
AU2006228947A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Mylan Pharmaceuticals Ulc Combined-step process for pharmaceutical compositions
EP1879861A2 (en) * 2005-04-01 2008-01-23 Rubamin Laboratories Limited Process for preparing levetiracetam and racemization of (r)- and (s)-2-amino butynamide and the corresponding acid derivatives
WO2006128692A2 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
TW200738280A (en) * 2005-07-26 2007-10-16 Ucb Sa Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam and process for their preparation
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
PT1810676E (pt) * 2006-01-24 2009-01-02 Teva Pharma Formulações de levetiracetam e métodos para a sua preparação
US20080014264A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb, S.A. Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
WO2008012268A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
CN101130504B (zh) * 2006-08-25 2010-07-28 苏州雅本化学股份有限公司 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法
EP1932922A1 (de) * 2006-12-13 2008-06-18 Desitin Arzneimittel GmbH Schnelltest zum Nachweis von DNA-Sequenzen
WO2008077035A2 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of levetiracetam
CN101333180B (zh) * 2007-06-29 2011-05-18 浙江华海药业股份有限公司 一种制备左乙拉西坦中间体的方法
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
WO2009050735A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Lupin Limited A novel polymorph of levetiracetam and a process for its preparation
US20090263481A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Atul Vishvanath Patil Levetiracetam formulations
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
US20100190752A1 (en) * 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
EA033130B1 (ru) * 2008-10-16 2019-08-30 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Способы и композиции для улучшения когнитивной функции
EP2179725A1 (en) 2008-10-23 2010-04-28 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising levetiracetam
CA2741660A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
US20100159009A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
US20100172979A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-08 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
WO2010132693A2 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Nektar Therapeutics Oligomer-containing pyrrolidine compounds
CN101885696A (zh) * 2009-05-14 2010-11-17 上海华理生物医药有限公司 一种合成高纯度左乙拉西坦的方法
EP2461808A2 (en) 2009-08-07 2012-06-13 UCB Pharma S.A. Methods for enhancing the cognitive function
EP2298290A1 (en) 2009-09-16 2011-03-23 LEK Pharmaceuticals d.d. Controlled release composition comprising levetiracetam
US7939676B2 (en) * 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
AU2010310100B2 (en) 2009-10-23 2015-09-10 Ucb Biopharma Sprl 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
US20110212928A1 (en) 2010-02-09 2011-09-01 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2539444A4 (en) 2010-02-26 2013-09-18 Univ California COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PRODUCTION OF L-HOMOALANINE
EP2563340A2 (en) 2010-04-26 2013-03-06 Mahmut Bilgic Water soluble pharmaceutical composition
US9333175B2 (en) 2010-06-16 2016-05-10 Mylan Inc. Controlled release levetiracetam formulations and methods for producing the same
EP2492354A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Institut National De La Recherche Agronomique (INRA) Method for identifying compounds useful in the treatment of photosensitive reflex epilepsy
JP5969003B2 (ja) 2011-04-18 2016-08-10 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体
EP2524910A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 DSM IP Assets B.V. Process for the resolution of aminobutyramide
CN102382027B (zh) * 2011-09-20 2013-11-13 浙江江北药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN102617436B (zh) * 2012-03-20 2014-02-12 浙江洪波化工有限公司 2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法
CN102633675A (zh) * 2012-04-10 2012-08-15 南京大学 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法
CN102675181B (zh) * 2012-06-07 2013-11-20 北京师宏药物研制中心 一种左乙拉西坦的制备方法
CN102702063B (zh) * 2012-06-15 2013-09-04 孙威 一种左乙拉西坦制备方法
WO2014012563A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Ucb Pharma, S.A. Compounds for enhancing the cognitive function
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
CN103012190B (zh) * 2012-12-05 2015-03-18 江苏拜克新材料有限公司 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
ES2881081T3 (es) 2013-03-15 2021-11-26 Agenebio Inc Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva
AU2014228990B2 (en) 2013-03-15 2017-02-02 Aprecia Pharmaceuticals LLC Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
JP6629740B2 (ja) 2014-01-21 2020-01-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
CN103910649A (zh) * 2014-04-29 2014-07-09 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种左乙拉西坦中间体（s）-n-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法
CN103922988A (zh) * 2014-04-29 2014-07-16 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法
CN104860863B (zh) * 2015-04-10 2017-06-20 惠州信立泰药业有限公司 左乙拉西坦和含其的药物组合物
JP6899043B2 (ja) 2015-05-22 2021-07-07 エージンバイオ， インコーポレイテッド レベチラセタムの持続放出性医薬組成物
US10973783B2 (en) 2015-12-30 2021-04-13 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN106432032B (zh) * 2016-09-14 2019-07-12 苏州天马药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN106591179B (zh) * 2016-12-05 2018-07-03 长兴制药股份有限公司 甲基包囊菌及其在选择性拆分制备(S)-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酸盐上的应用
KR102296653B1 (ko) 2016-12-16 2021-09-01 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 T-유형 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조합물
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN107337628B (zh) 2017-08-10 2022-02-08 浙江华海药业股份有限公司 一种制备左乙拉西坦的方法
TWI826531B (zh) 2018-09-21 2023-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物
CN110003074A (zh) 2019-04-23 2019-07-12 浙江华海药业股份有限公司 一种左乙拉西坦中间体的制备方法
TW202114655A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 瑞士商辛鐵堤卡公司 左乙拉西坦(levetiracetam)之鞘內投藥
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
BR112023017222A2 (pt) 2021-02-26 2023-11-21 Syndesi Therapeutics Sa Composto que é um triazol de 2-oxo-1-pirrolidinila substituído de fórmula (i), e, composição farmacêutica compreendendo um composto que é um triazol de 2-oxo-1-pirrolidinila substituído de fórmula (i)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1583871A (en) * 1976-10-19 1981-02-04 Ucb Sa Anti-aggregants
FR2418790A1 (fr) * 1978-03-02 1979-09-28 Philagro Sa Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 1309692, кл. С 2 С, 1973. *

Also Published As

Publication number Publication date
MY101726A (en) 1992-01-17
BG47497A3 (en) 1990-07-16
CN85105301A (zh) 1987-01-14
US4696943A (en) 1987-09-29
LU90682I2 (fr) 2001-01-30
UA6158A1 (uk) 1994-12-29
JPH0629186B2 (ja) 1994-04-20
NO164534B (no) 1990-07-09
CY2004007I1 (el) 2009-11-04
NO164534C (no) 1990-10-17
PL144346B1 (en) 1988-05-31
FI851875A0 (fi) 1985-05-13
EP0162036A1 (fr) 1985-11-21
FI80673C (fi) 1990-07-10
EP0162036B1 (fr) 1989-08-16
PT80460B (pt) 1987-08-19
SU1428195A3 (ru) 1988-09-30
KR850008336A (ko) 1985-12-16
ES8608485A1 (es) 1986-06-16
SU1430392A1 (ru) 1988-10-15
LV5233A3 (lv) 1993-10-10
CY1567A (en) 1991-12-20
GR851155B (ru) 1985-11-25
CA1235129A (en) 1988-04-12
AU4253085A (en) 1986-11-20
DE10199005I1 (de) 2001-07-12
PL253374A1 (en) 1986-05-06
PL257385A1 (en) 1986-10-07
FI851875L (fi) 1985-11-16
GB8412357D0 (en) 1984-06-20
GEP20002001B (en) 2000-03-10
MY101725A (en) 1992-01-17
LU90615I2 (fr) 2000-10-02
DE10199005I2 (de) 2002-03-14
NL300028I1 (nl) 2001-02-01
NL300028I2 (nl) 2001-06-01
IL75179A0 (en) 1985-09-29
HK52391A (en) 1991-07-19
DK163501B (da) 1992-03-09
CY2004007I2 (el) 2009-11-04
JPS60252461A (ja) 1985-12-13
NO851933L (no) 1985-11-18
IL75179A (en) 1988-05-31
PL147386B1 (en) 1989-05-31
ES8704893B9 (es) 2012-02-07
ATE45567T1 (de) 1989-09-15
DK163501C (da) 1992-07-27
ES8704893A1 (es) 1987-04-16
DK212985A (da) 1985-11-16
IE59950B1 (en) 1994-05-04
BG50156A3 (en) 1992-05-15
PT80460A (fr) 1985-06-01
DK212985D0 (da) 1985-05-14
DE10075021I1 (de) 2000-10-19
DE3572348D1 (de) 1989-09-21
KR920003819B1 (ko) 1992-05-15
AU574465B2 (en) 1988-07-07
SG80090G (en) 1990-11-23
US4837223A (en) 1989-06-06
CN1015541B (zh) 1992-02-19
ES543124A0 (es) 1986-06-16
US4943639A (en) 1990-07-24
FI80673B (fi) 1990-03-30
LT2584B (lt) 1994-03-25
IE851193L (en) 1985-11-15
SA01210656A (ar) 2005-12-03
NO2001008I2 (no) 2005-05-30
ZA853635B (en) 1985-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1402260A3 (ru) Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида
US4126635A (en) 2-amino-3-(5- and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof
EP0090341B1 (de) Spiro(4.(3+n))-2-aza-alkan-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
US3920728A (en) Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-serine
JPS58150547A (ja) アミノ酸誘導体とその医療への応用
JPS59141545A (ja) 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法
CA2528586A1 (en) Cyclohexanecarboxylic acid compound
FR2460291A1 (fr) Nouveaux tripeptides agissant sur le systeme nerveux central et leur procede de preparation
DE4333761A1 (de) Heterocyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
FR2556343A1 (fr) Nouveaux derives d'aminoguanidine, procede pour leur preparation et medicaments les contenant
EP0068407A1 (en) Aminosulfonylbenzoic acid derivatives
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
US4069336A (en) (2-oxo-pyrrolidines)-acetic hydrazides
US3859277A (en) D-1-1-(' -chloroethyl)-3-(2-oxo-3-hexahydroazepinyl)-1-nitrosourea
US3235594A (en) N-acyl-alpha-amino acid amides
US4485239A (en) 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-4-carboxamide glutaric acid its disodium salt and method of their preparation
US4643996A (en) 5-phenyl-2-furoic acid hydrazides
CA1125743A (fr) Derives d'amino-3-cardenolides, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant
US2970159A (en) Hydrazine derivatives
Hase et al. Synthesis of DL-α-aminosuberic acid and its optical resolution
EP0001266B1 (en) Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates, process for preparing, and pharmaceutical compositions containing the same
US4328223A (en) 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidine derivatives and their medicinal use in combatting circulatory diseases
US3876661A (en) Carbamate esters of serotonin and analogs
JPH0379339B2 (ru)