JPH0368582A - Ｎ―オキソ―テトラヒドロ―β―カルボリンおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は既知のおよび新規なＮ−オキソ−テトラヒドロ
−β−カルボリンの新規な製造方法に関する。

テトラヒドロ−β−カルポリン　クイブ、例えばジイソ
ビン、ビンカミン（ｖｉｎｃａｍｉｎｅ）およびコリナ
ンセリン（ｃｏｒｙｎａｔｈｅｉｎｅ）のあるアルカロ
イドは興味ある薬理学的特性を有していることが知られ
ている（引用文献１）。

更に、細菌において、少数のテトラヒドロ−Ｎ−オキソ
カルボリン化合物（いわゆる、ニーシスタミン（ｅｕｄ
ｉｓｔａｍｉｎｓ）が単純（５ｌｍｐｌｅｘ）−および
ポリオーウィルスに関して強い抗ウィルス活性を示すこ
とが報告されており（引用文献２）；更にこれらの化合
物は抗腫瘍活性を有することが報告されている（引用文
献３）。これらのニーシスタミンは極めて少ない量で生
物学的材料から分離されており（引用文献４）、全合成
により極めて低い収率で得られている（引用文献５）。

本発明においては、一般式１： 場合すでに存在する酸素原子および窒素原子のほかに、
基ＯｌＳおよびＮからの余分のへテロ原子が存在するこ
とができ、この環系は１または２個以上の置換基アルキ
ル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルコキシ
、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジアルキ
ルアごノ、アルカノイル−またはアルコキシカルボニル
アミノで置換することができ、この環系は５または６個
の環原子の飽和炭素環基と結合する（ａｎｎｅｌａｔｅ
ｄ）ことができる）で表わされる化合物を、一般式２：
（式中、Ｒ１は低級アルキルまたはアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、ヒドロキ
シ、アミノ、低級モノ−またはジアルキル−またはアシ
ルアミノを示し：ｎは０．１または２を示し：Ｒｔは水
素、低級アルキルまたはアシルを示し；Ｒ１は水素、低
級アルキルまたはアルコキシカルボニル、または基Ｒ，
で任意に置換したフェニル基を示し；およびＡは基−Ｃ
−Ｎ−０−と６〜８個の環原子からなる飽和複素環系を
形威し、この（式中、ＲＩ＋　ｎｌ　Ｊ＋　ＬおよびＡ
は上記と同様の意味を有し、およびＺはアルデヒド機能
またはアセタール機能を示し、または閉環反応中かかる
機能に転化できる官能基を示す）で表わされる化合物の
分子内閉環反応によって良い収率を得ることができるこ
とを見出した。

置換基を示すのに用いる上述する記号の意味において、
１〜４個の炭素原子を有する基はアルキルまたはアルコ
キシ、アルキルチオ、低級アルキル、アルコキシまたは
アルキルチオで示すことを意味する。

本発明における分子内環化反応についての式２の出発化
合物における基Ｚは、インドール環の脂肪族窒素原子お
よび炭素原子の両者に二重求電子攻撃することのできる
基を意味する。一方において、特にアルデヒド基および
アセタール基に関係し、他方においてエステル基に関係
する。前者の場合には、いわゆる、ビクテトースペング
ラー（Ｐｔｃｔｅｔ−３ｐｅｎｇｌｅｒ）環化が酸触媒
、例えばトリフルオロ酢酸の影響により生ずる。後者の
場合には、還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウム
（ＤＩＢＡＬ）を基ＺのＣ・原子において所望レベルの
酸化を生じさせるのに用いる。

式２の出発化合物は式３： （式中、ＲＩ＋　ｎｌ　ｐ、およびＲ１は上記と同様の
意味を有する）で表わされる化合物を、式４：（式中、
ＡおよびＺは上記と同様の意味を有し、およびＸはいわ
ゆる除去基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）　、好まし
くはハロゲンまたはスルホネート基を示す）で表わされ
る化合物と反応して得ることができる。

式３の化合物は１部、知られている化合物であり（引用
文献５）、または既知の化合物に類似して作ることがで
きる。

式４の化合物は、このタイプの化合物の製造について知
られているようにして得ることができる。

式３の化合物と式４の化合物とのカップリングはそれだ
けでは行うことができない。なぜならば、窒素原子およ
び酸素原子が求核的特性を有しているから、式３のヒド
ロキシアミノ基が式４の化合物と非選択的に反応するた
めである。式３の化合物と式４の化合物との反応におい
て、先ず窒素原子を選択的に保護する場合には、力・ン
プリッグが酸素にもっばら生ずることを確かめた。カッ
プリング反応および窒素原子からの保護基の除去後、式
２の所望の化合物を得ることができる。

窒素原子についての好ましい保護基としては、例えばア
シルまたはアルコキシカルボニル、例えばトリクロロエ
トキシカルボニルまたは２−（トリメチルシリル）エト
キシカルボニルを挙げることができる。保護基は例えば
文献（引用文献６）に記載されているように、それ自体
、知られているようにして除去することができる。

上述する合成手段中に保護すべき官能基、例えばヒドロ
キシル基またはアミノ基が１または２個以上の基Ｒ，，
Ｒ□Ｒ１またはＡに存在する場合には、これらの保護基
は合成後に、再びそれ自体知られているようにして除去
することができ、しかる後に式１の目的化合物を得るこ
とができる。

式１の化合物は次の式５で示す多数のニーシスタミン誘
導体を除いて新規な化合物である：式５ （式中、 （ａ）　ｍおよびｎが０、およびＲ４が水素またはｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、または０
））ｎが１、ｍが０または１、Ｒ１が１ｌ−Ｂｒ　、お
よびＲ４が水素またはアセチルである、または（ｃ）　
ｎが１、ｍが０、Ｒ１が１Ｏ−ＢｒおよびＲ４が水素ま
たはＢｏｃである、または （ｄ）ｎが２、ｍがＯＳＲ，が１Ｏ−ＯＨ，１ｌ−Ｂｒ
およびＲ４が水素である、または （ｅ）　ｎが２、ｍがＯ，Ｒ，が９−Ｂｒ、　１Ｏ−Ｏ
ＨおよびＲ４が水素であるもので、しかもＣ８およびＣ
１ｆｆｂにおける立体化学配置がＳ−配置であり、およ
びＳ３における任意のオキシド置換基がＣ５における置
換基から見てシスー位に存在するという条件を有する）
。

本発明の方法は、新規なおよび既知のニーシスタミン誘
導体の立体選択的全合成について特に適当である。従来
において用いられているプロセス（引用文献４）は、式
３および４の化合物の官能基を互いに結合する順序を逆
にする特徴がある。

しかしながら、この事は、第１反応段階（すなわち、分
子内ピクテトースペングラー反応）、において炭素原子
Ｃ−１に完全ラセミ化を生ずるか、および／または第２
段階（すなわち熱力学的に好ましくない７−員環を形成
する）において極めて低い収率を与える。これらの欠点
は上述する新規な方法を用いる場合には生じない。

本発明の他の観点は、Ｒ４がＢｏｃである相当する化合
物から出発して、Ｒ４が水素であるニーシスタミンを作
る新規な方法を提供することである。強酸（トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ））による既知の方法（引用文献４）は
極めて効果的でなく、所望の生成物を著しく分解（ｄｅ
ｇｒａｄｔｉｏｎ）する。しかしながら、本発明におい
て、Ｂｏｃ−基を有する化合物を他の求電子性試薬（ト
リメチルシリル　ハロゲン化物（引用文献７））で処理
する場合に所望の化合物が極めて良い収率で得られるこ
とを確かめたことは驚くべきことである。

また、本発明は式１の新規な化合物およびその塩に関す
る。１または２個以上のキラル中心が存在する場合には
、本発明は種々のジアステレオ異性体および鏡像異性体
に、およびその（ラセミ）混合物に関する。

式１の化合物は興味ある製薬学的特性を有している。あ
る既知のニーシスタミン（ｅｕｄｉｓｔｏｍｉｎｓ）と
同様に、式５の新規の化合物は強い抗ウィルスおよび抗
腫瘍活性を有している。化合物Ｎ［Ｌ６３および６７が
２２の抗ウィルス試験モデルにおいて極めて広い範囲の
抗ウィルス活性を有することを確かめたことは驚くべき
ことである。この事は、既知の抗ウィルス剤、例えばア
シクロフラ（ａｃｙｃｌｕｆｕｒ）、リバビリン（ｒｉ
ｂａｖｉｒｉｎ）および他のヌクレオシド類似体と比較
して独特のことである。更に、新規の化合物Ｎα６７は
自然に見出されている既知の化合物Ｎα６３と比較して
、少なくとも１０倍以上の効力を有することを確かめた
。

式１の化合物およびその適当な塩は、投与の目的のため
に、通常用いられている技術および補助物質を用いて、
投与に適当な形態、例えば丸薬、錠剤、コーテッド（ｃ
ｏａｔｅｄ）錠剤、カプセル剤、粉剤、注射液などにす
ることができる。

上述において引用した文献を次に示す：狙里文献 １：Ｊ、Ｅ、サックストン氏（編集者）　　ｒＴｈｅ　
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　
ｃｏｍｐｏｕｎｄｓＪｖｏｌ、２５＋第４巻（１９８３
）。

２　：　　ｒＪ、Ａｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、Ｊ　１０９
．３３７８　（１９８７）；およびｒＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　ＬｅｔｔｅｒｓＪ２９．２２５５　（１９８８
）。

３　：　ｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔｔｅｒｓＪ
２９．４９７１　（１９８Ｂ）およびｒＡｕｓｔｒ、Ｊ
、ｃｈｅｍ、Ｊ　４２．１２０１　（１９８９）。

４　：　ｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔｔｅｒｓＪ
３０．１０４１　（１９８９）およびｒＪ、Ａｍ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ　１１１　２７２１　（１９８９）。

５　：　ｒＪ、ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、Ｊ　４７．２１４７
　（１９８２）およびｒＪ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、Ｊ　（
１９６５）、　　７１７９゜６　：　　ｒＪ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、　」１９７９＋　５１
４゜７　：　ｒＪ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、ｃｏｍｍ、」１
９７９＋　４９５および「Ｊ。

Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ、　Ｊ　４４．　１２４７　（１９７
９）　　。

８　：　　’Ｉｎｔｅｒｎ、Ｊ、ｏｆ　Ｃｅ１ｌ　Ｃｌ
ｏｎｉｎｇＪ５Ｌ３３５　（１９８７）。

９　：　ｒＪ、Ｉｎｆｅｃｔ、Ｄｉｓ、Ｒｅｖｉｅｗ」
５．５６３　（１９８０）およびｒＡｎｔｉｖｉｒａｌ
　Ｒｅｓ、　Ｊ　３．１７　（１９８３）。

次に、本発明を特定の例に基づいて説明する。

例Ｉ〜■において使用する略語は次の意味を有する。

Ｅｔ：エチル ｒＥｏｃニトリメチルシリルエチルオキシカルボニルＴ
ｒａｃｅ）リクロロエチルオキシカルボニルＭｅ＝メチ
ル Ｂｏｃ　　：　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルＴＬ
Ｃ：薄層クロマトグラフィー ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＤＮＳＯニジメチルスルホキシド ＴＨＦ　　：テトラヒドロフラン ＤＭＥニジメトキシエタン Ｂｕ：ｎ−ブチル ＴＦＡ　　：　ｌ−リフルオロ酢酸 ０１ＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウムＭＴＰ　
　＋４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）■土 １　　：　　Ｒｉ−１０，Ｒｔ　；℃ＣＩｌＣｌ１（Ｏ
＋２　　：　　Ｒ１−Ｈ，Ｒｔ＋＊ＣＯＯＭｅ３　　：
　　（Ｓ）−Ｒａ−ＨＮＢｏｃ、Ｒ７−ＣＯＯＭｅ４　
　：　　（Ｒ）−Ｒ，−１ＩＮＢｏｃ、　　Ｒｔ−ＣＯ
ＯＭｅ５　　：　　（Ｓ）−Ｒｉ−ＯＭＴＰ、Ｒｔ−Ｃ
ＯＯＭｅ化合物Ｈ１１１（２，３ｇ、　１６．９　ミリ
モル）およびトリエチルベンジルアンモニウム　クロリ
ド（０，３８ｇ。

１．７２９モル）を３０１ｎｆ！、のブロモクロロメタ
ンに溶解した。この溶液に微粉末のＫｏｌ＋（１，４２
ｇ、　２５　ミリモル）を添加し、この混合物を１５分
間にわたり激しく撹拌した。混合溶液を蒸留水で２回洗
浄し、ブラインおよびＮａｔＳＯ，で乾燥した。溶剤を
蒸発した 後、３．０ｇ　（９６％）の化合物Ｎｏ、６を得た（沸
点７５〜７８°Ｃ（３，５ｍｍＨｇで）　　；　ｎｉｌ
　＝　１．４９７０）。

次の化合物を同様にして得た。

１）化合物（２）からの３−３−（クロロメチル）−メ
チルプロピオネート（７）： ＣＩＭＳ　　Ｍ／Ｚ　　１８４　　（〔Ｍ＋Ｚ”）　　
）、　　１８２（Ｍ”）　　。

２）化合物（３）かからのＮ−（（ｔｅｒｔ、−ブチル
オキシ）カルボニル）　−Ｓ−（クロロメチル〕−Ｄ−
システィン　メチルエステル（８）　：　ＴＬＣＲｒ＝
０．５２　（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン１／１．　ｖ／
ｖ）。

３）化合物（４）からのＮ−（（ｔｅｒｔ、−ブチルオ
キシ）カルボニル）　−５−（クロロメチル〕−Ｌ−シ
スティン　メチルエステル（９）　：　ＴＬＣ（化合物
（８）参照）。

４）化合物（５）からの（２Ｓ）　−３−Ｓ’　−（ク
ロロメチル）−２−０−（４−（４’−メトキシ−テト
ラヒドロビラニル）〕−〕メチループロピオネート１０
）：　ＴＬＣＲｒ　□　０．４１（ＣＩＩＣＩ、中３％
Ｈｅ’ｌｌ。

批 ｖ／ｖ）。

エチル−α−ＮＮ−（２−（ト　　メチルシリル）−チ
ル：　　Ｒ１１Ｉｌ、　　Ｒ３−Ｃ００Ｅｔ、　　Ｒｓ
−Ｉｆ’　　Ｒ１１Ｒ１Ｒｓ−Ｉｆ ：　　Ｒ＊Ｊｅ＋　　ＲｓＪｌ＋　　Ｒａ４：　　Ｒｔ
！Ｈ＋　　Ｒｉ＝Ｍｅｌ　　Ｒ５−Ｈ＋　　Ｒｘ＋　　
Ｒ５−１１＋　　ＲｓｌｌＯＭｅ：　　Ｒ□　Ｒ１−Ｈ
＋　　Ｒ５−Ｂｒ＋　　Ｒｒ−Ｈ，Ｒ１１１ＣＯＯＥｔ
　、　Ｒａ　ツ４［！ＯＣＩ　Ｒｓ　奪１０：　　Ｒｔ
　−ＩＩ　＋　　Ｒｓ　−ＣＯ０１！　ｔ　ｌＲａ　＝
　Ｔ　ｒ　ＯＣ＋　　Ｒｓ−Ｈ：　　Ｒ１＋　　Ｒ１１
ｌＩＩ、　　Ｒ４１１Ｔｔ！０Ｃ１Ｒａ”ｌｌ：　　Ｒ
ｘ−Ｍｅ、　　ＲｌＩＩＨ，Ｒａ−ＴＥＯＣ，Ｒｉ−）
ＩＲｇ＝ｌＩ、　　Ｒ３Ｊｅ、　　Ｒｒ−ＴＥＯＣ，Ｒ
１１１Ｉｌ：　　Ｒｔ　＋　　Ｒｓ　＝　ＩＩ　＋　　
Ｒａ　＝　Ｔ　Ｅ　ＯＣ＋　　Ｒｓ　！ＯＭ　ｅ：　　
Ｒｔ、Ｒ３−１１，Ｒａ＝Ｔｔ！ＱＣ，Ｒ５−Ｂｒ１．
０８ｇ　　（６ミリモル）の２−（トリメトルシリル）
−エチルクロロホルメートを、化合物（１１）　（１，
０ｇ、　４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ□／ジオキサン、　
１／１　（２５ｍ）に溶解した溶液に撹拌しながら滴下
した。反応をＴＬＣ（溶離系、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，
９３／７）により行った。２時間にわたり撹拌した後、
反応混合物は殆んど完全に蒸発した。残留物をジクロロ
メタンに吸収させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でおよびブラ
インで洗浄した。

有機層をＮａｚＳＯ，で乾燥して、濾別した。溶剤を蒸
発して結晶材料を得、しかる後にカラムクロマトグラフ
ィー（ＣＨＣ１ｊ／ｎ−ヘキサン、９９．５１０．５）
を行い、ＣＨ２ＣＩｚ／ｎ−ヘキサンから再結晶して、
上記化合物（１７ａ）を１．５１ｇ（９６％）で得た（
融点：１０１〜１０２．５°Ｃ）。

同様にして次の化合物を得た： １）化合物（１１）からのエチル−α−（Ｎ、　Ｎ−（
２，２，２−（トリクロロ）−エチルオキシカルボニル
、ヒドロキシ）−アミノコ−β−インドール−３−イル
　プロパノエート　（１７ｂ）　（油状物として）。

２）化合物（１２）からのα−（Ｎ、　Ｎ−（２−（）
リメチルシリル）−エチルオキシカルボニル、ヒドロキ
シ）−アミノコ−β−インドール−３−イル　エタン（
１８）。

ＥｔｏＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶；融点９５〜９７
°Ｃ６３）化合物（１３）からの２−　（Ｎ、Ｎ−（２
−（）リメチルシリル）−エチルオキシカルボニル、ヒ
ドロキシ）−アミノ）−３−（インドール−３〜イル）
−プロパン（１９）。

ＣＨＣＯ３／ｎ−ヘキサンから再結晶；融点１２２〜１
２５°Ｃ０ ４）化合物（１４）からのα−（Ｎ、　Ｎ−（２−（）
リメチルシリル）−エチルオキシカルボニル、ヒドロキ
シ）−アミノ）−β−インドール−１−メチル−３−イ
ルエタン（２０）　（油状物として）。

５）化合物（１５）からのα−（Ｎ、Ｎ−（２−）リメ
チルシリル）−エトキシカルボニル、ヒドロキシ）−ア
ミノコβ−インドール−５−メトキシ、３−イルエタン
（２１）　；融点１１５〜１１７°Ｃ０ ６）化合物〈１６）からのα−（Ｎ、Ｎ−（２−）リメ
チルシリル）−エチルオキシカルボニル、ヒドロキシ）
−アミノコ−β−インドール−５−ブロモ−３−イルエ
タン（２２）；　Ｉ！ｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結
晶；融点１４５〜１４８℃。

班エ ツー２２ 日 ３５：Ｌ−１１＋　　Ｒ３−Ｃ００Ｅｔ、　　Ｒ５−Ｈ
，Ｒｅ−ＣＨｚＣＩＩ＊Ｃ）ＩｘＣＩ（（ＯＭｅ）　ｘ
３６：Ｒｉ＋Ｒｓ＋’５ｌｌＨ＋　　Ｒｓ−Ｃ１ｈＣＨ
ｚＣ１ｈＣ１ｌ（ＯＭｅ）ｉ３７：Ｒｔ＋Ｒ３＋Ｒｓ富
ｔｌ、　　Ｒ＊ｓ＋ＣＨ＊ＣＨ１ＣＨ１ＣＯＯＭｅ３８
：ＬｆｆｉＬ　Ｒ３Ｊｅ＋　　Ｒ５−１１＋　　Ｒｅ−
ＣＩＩｚＣＨｔＣＩＩｚＣＯＱＭｅ３９：Ｉｈ＋１ｈＪ
ｓ＊Ｈ＋　　ＲｓｌｌＣＨｚＳＣＨｚＣＨｚＣＨ（ＯＭ
ＩＢ）ｚ４０：Ｒ＊＋ＲｉＪｉｌＩＨ＋　　ＲｍｌｌＣ
Ｉｌ＊ＳＣＨｔＣＩＩｚＣＯＯＭｅ４１：ＲｔＩＲｉ、
Ｒ５１ｌＨ１（Ｓ）−Ｒｓ−ＣＨｔＳＣＨｚＣＨ（ＨＮ
Ｂｏｃ）ＣＯＯＭｅＲｚＪｅ、　　Ｒｓ＋Ｒｓ”Ｈ＋　
　（Ｓ）−Ｒｓ−ＣＨｚＳＣＨｚＣＨ（ＨＮＢｏｃ）Ｃ
ＯＯＭｅＲｚ＋Ｒｚ−Ｈ＋　　Ｒｓ−ＯＭｅ、（Ｓ）−
Ｒｗ＝ＣＨｚＳＣ）ｌｔＣＨ（ＨＮＢｏｃ）ＣＯＯＭｅ
ＲｔｌＲｓ’Ｈ＋　　ＲＩＪｒ、　　（Ｓ）−Ｒｓ−Ｃ
ＨｔＳＣＨｚＣＨ（ＨＮＢｏｃ）ＣＯＯＭｅＲｚｒＲｓ
＊Ｒｓ＝ＩＬ　　（Ｒ＞−Ｒｍ−ＣＨｚＳＣＨ２ＣＨＣ
ＨＮＢｏｃ）ＣＯＯＭｅＲｚ＋Ｒ１＋Ｒｓ”Ｈ＋　　（
Ｓ）−Ｒｓ”ＣＨｚＳＣＨｚＣＨ（ＯＭＴＰ）ＣＯＯＭ
ｅ化合物（１７ａ）　（１５６８■、４ミリモル）、４
−ブロモ−ｌ、１−ジメトキシブタン（１５７５■、８
ミリモル）およびにＩＣＯ３（８２８■、６ミリモル）
をＤＭＳＯ（２５ｄ）に溶解した溶液を４５°Ｃで２４
時間にわたって撹拌した。この反応混合物をジクロメタ
ン（１００ｄ）で稀釈し、しかる後に大部分のＤＭＳＯ
を水および０．１ＮＨＣＩで洗浄して除去した。有機相
をブラインで洗浄し、ＮａｚＳＯａで乾燥した０反応混
合物を蒸発して油状物を得、しかる後にカラムクロマト
グラフィ（ＣＨＣ１ｉ／ｎ−へ牛サン９０／１０）を行
い、化合１ｉｌｌ（２３）１、．３７ｇ　、（６７％）
を得た。化合物（２３）　（１，３５ｇ、　２．６５ミ
リモル）および弗化テトラブチルアンモニウム（５，３
ｄ、　ＴＨＦにおけるＩＮ溶液）をＴＨＦ　（２５ｄ）
に溶解して溶液を２時間にわたり撹拌して、しかる後に
反応混合物を飽和Ｎａ１ｌＣＯ＋溶液でおよびブライン
で順次に洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶剤を蒸発し
て化合物（３５）の粗混合物を得、しかる後にカラムク
ロマトグラフィー（ＣＨＣＩ：ｌ）で精製して化合物（
３５）　７０６■（７８％〉を油状物として得た。

皿に 水素化ナトリウム（４１■、１．７ミリモル）を、化合
物（１８）　（５００ｍｇ、　１．５６　Ｚリモル）を
乾燥ＤＭＥ（１０ｍ）に溶解した冷（−１０″Ｃ）溶液
にアルゴン雰囲気下で撹拌しながら転化した。室温まで
に加温中、Ｒ２の生成を観察した。生成した透明な溶液
を、４−ブロモ−１，１−ジメトキシブタン（３６８■
、　１．８７ミリモル）およびＮａ　Ｉ　（２６０ｇ、
　１．８７　、”リモル）をＤＭＥ（１０ｍｆｆｉ）に
溶解した溶液に撹拌しながら滴下した。反応混合物を室
温で２４時間にわたって撹拌した後、Ｏ，ＩＮＨＣＪ溶
液でおよびブラインで順次に洗浄し、ＦＩｇＳＯａで乾
燥した。溶剤を蒸発して粗化合物（２４）を得、この化
合物（２４）をＢｕＪＦ（２ｅｑ）をＴＨＦに溶解した
溶液に転化した。２時間にわたって撹拌した後、反応を
完了させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ＋溶液でおよ
びブラインで順次に洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥した。溶
剤を蒸発して化合物（３６）の粗混合物を得、しかる後
にカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ　ｓ／ＭｅＯＨ
。

９９／１）で精製して化合物（３６）　３０６■（６７
％）を油状物として得た。

同様にして、次の化合物を得た： １）化合物（２５）からのα−（メチル−４−ブタノエ
ートオキサミノ）−β−（インドール−３−イル）−エ
タン（３７）　（油状物として）。

２）化合物（２６）からの２−（メチル−４−ブタノエ
ートオキサミノ）−３−（インドール−３−イル）プロ
パン（３８）　（油状物）。

３）化合物（２７ンからの化合物（３９）　（油状物）
。

４）化合物（２８）からの化合物（４０）　（油状物）
。

５）化合物（２９）からの（Ｄ）−化合物（４１）　（
油状物）；〔α〕。＝　＋　５　＠（Ｃ＝０．５；　　
メタノール）。

７）化合物（３Ｉ）からのＤ−化合物（４３）　（油状
物）；〔α）ｅ＝＋１６．７°　（Ｃ−３，６，メタノ
ール）。

８）化合物（３２）からのＤ−化合物（４４）　（油状
物）。

９）化合物（３３）からの（Ｌ）−化合物（４５）　（
油状物）；〔α〕。−一５°　（Ｃ＝３．　　メタノー
ル）。

１０）化合物（３４）からのＤ−化合物（４６）　（油
状物）；〔α）　ｍ　＝　＋　１７．５＠（Ｃ−３，２
５，メタノール）。

班父 ４７ａＩ　４７ｂ：　　ＲトＣ００Ｅｔ４８　　：　　
Ｒｓ＝ｌ１ ４９ａ、　　４９ｂ：　　Ｒ１＝Ｃｌｌ１６）化合物（
３０）からのＤ−化合物（４２）　（油状物）。

Ｒ□Ｒｓ、Ｒｉ’４１ Ｒ２＋Ｒｓ”Ｈ＋　　（１Ｓ、１３ｂＳ）Ｒｉ・ＨＮＢ
ｏｃＲｚ＋Ｒｓ＝Ｈ＋　　（１Ｓ、１３ｂＲ）Ｒｂ□Ｈ
ＮＢｏｃＲｚ＝Ｍｅ＋　　Ｒｓ＝Ｈ１（１Ｓ、１３ｂＳ
）Ｒ６＝ＨＮＢｏｃＲｚＪｅ＋　　Ｒｓ＝Ｈ＋　　（Ｉ
ｓ１１３ｂＲ）Ｒ６＝ＨＮＢｏｃＲ１＝Ｈ，Ｒｓ＝ＯＭ
ｅ、　　（１Ｓ、１３ｂＳ）Ｒ６＝ＨＮＢｏｃＲｚ＝Ｈ
，Ｒｓ＝ＯＭｅ、　　（１Ｓ、１３ｂＲ）Ｒａ＝ＨＮＢ
ｏｃＲｚ＝Ｈ＋　　Ｒｓ＝Ｂｒ＋　　（１Ｓ、１３ｂＳ
）Ｒｉ□ＨＮＢｏｃＲ＊＝Ｈ＋　　Ｒｓ＝Ｂｒ＊　　（
ＩＳ＋１３ｂＲ）Ｒｈ＝ＨＮＢｏｃＲｚ＋Ｒｓ”Ｈ＋　
　（ＩＲ，１３ｂＲ）Ｒａ＝ＨＮＢｏｃＲｚ、Ｒｓ４．
　（ＩＲ＞１３ｂＳ）Ｒａ＝ＨＮＢｏｃＲｚ、Ｒｓ＝Ｈ
，（１Ｓ、１３ｂＲ）Ｒｉ＝ＯＭＴＰＲｚ＋Ｒｓ＝Ｌ　
　（１Ｓ、１３ｂＲ）Ｒ，・ＯＨに溶解した溶液を室温
で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を０．ＩＮ　
ＮａＨＣＯｘ溶液でおよびブラインで順次に洗浄し、Ｎ
ａｚＳＯａで乾燥した。溶剤を蒸発した後、結晶材料を
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
、　７５／２５）で精製し、４１５　ｍｇ（７７％）の
化合物（４７ａ）および１１０ｍｇ　（２０％）の化合
物（４７ｂ）を得た。

化合物（４７ａ）：　ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから結
晶；融点１５６〜１５８°Ｃ 化合物（４７ｂ）：　ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから結
晶；融点１４５〜１４７°Ｃ 同様にして、次の化合物を得た： １）オクタヒドロオキサジノ−（２，３−ａ）−β−カ
ルボリン（４８）　、融点１７８〜１８０℃。

２）（±）−デアミノ、デブロモ　ユージストミンしく
５０）　、融点１５８〜１６０″Ｃ０班旦 化合物（３５）　（６５０■、　１．７９Ｇリモル）お
よびＴＦＡ（２２８■、２ミリモル）をジクロロメタン
（２０ｄ）ジバル（ＤＩＢＡＬ）　（ＩＮ、　３ｒｄ）
をトルエンに溶解した溶液を、化合物（３７）　（３９
０■、１．４４９モル）を乾燥トルエン（７５ｄ）に溶
解して冷（−７０°Ｃ）溶液にアルゴン雰囲気下で撹拌
しながら滴下した。２時間にわたり撹拌した後、過剰の
ジバルを一７０°Ｃでトルエン中°のＴＦＡ　（５ｅｑ
）を注意しながら滴下して破壊し、しかる後に反応混合
物を氷−水（１００ｄ）に注いだ。有機相を分離し、中
和した水相を１００ｍ１のＥｔＯＡｃで２回洗浄した。

合わせた有機相をブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥した。溶剤を蒸発して結晶して化合物（４８）を得
、この化合物壱カラムクロルトグラフィ（ＣＨＣＩｓ／
ＭｅＯＨ，９９／Ｉ）で精製し、化合物（４８）　２４
１■（７６％）を得た（融点１７８〜１８０°Ｃ）。

同様にして、次の化合物を得た： １）シス−６−メチル−オクタヒドロオキサジノ−〔２
゜３−ａ〕−β−カルボリン（４９ａ）　、融点１９４
〜１９６’Ｃおよびトランス−６−メチル−オクタヒド
ロオキサジノ−（２，３−ａ　）−β−カルボリン（４
９ｂ）　、融点１７４〜１７６°Ｃ６ ２）（±）−デアミノ、デブロモ　ユージストミ、ンＬ
（５０）　、融点１５８〜１６０℃。

３）（１Ｓ、　１３ｂＳ）−デブロモー１４−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル　ユージストミンＬ　（５１
）、融点２１４〜２１６°Ｃ，（α〕ゎ・−６０°およ
び（ＩＳ、　１３ｂＲ）−デブロモー１４−ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル　ユージストミン［、（５２）
、　Ｃα）。−一３゜４）（１Ｓ、　１３ｂＳ）−デプ
ロモー１３−メチルー１４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル　ニーシストξンＬ　（５３）。

〔α〕、・−１５２，２＠（ｃ　＝２．０５．メタノー
ルにおいて） ５）（１Ｓ、　１３ｂＲ）−デブロモー１３−メチルー
１４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル　ニーシスト
ごンＬ　（５４）。

〔α〕、・＋９０，２°　（ｃ　＝２．３５．メタノー
ルにおいて） ６）（１Ｓ、　１３ｂＳ）−５−メトキシ−１４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニル　ユージストミンＬ　（
５５）、　Ｃα〕。

＝　−５５，３°　（ｃ　＝４．０５．メタノールにお
いて）７）（１Ｓ、　１３ｂＲ）−５−メトキシ−１４
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル　ユージストミン
Ｌ　（５６）、　（α〕。

＝　−２３，１（ｃ　＝５．１０．メタノールにおいて
）８）　（ＩＳ、　１３ｂＲ）−１４−ｔｅｒｔ−プチ
ルオキシ力ルポニルユージストミンＬ　（５７）、　（
α〕。＝−４３，８″′（ｃ＝０．８．メタノールにお
いて） ９）　（１Ｓ、　１３ｂＲ）−１４−ｔｅｒｔ−プチル
オキシ力ルポニルユージストミンＬ　（５８）、　（α
）　Ｄ　＝−４０，６゜（ｃ　＝０．９６．メタノール
において）１０）（ＩＲ，３ｂＲ）−デブロモー１４−
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル　ニージスＦ　Ｓン
Ｌ　（５９）、融点２１３〜２１６℃、　　Ｃａ’Ｊ　
ｏ　＝　＋６１”　、　オヨヒ（ＩＲ，１３ｂＳ）−デ
ブロモー１４〜ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル　ユ
ージストミンＬ　（６０）、固体物質　非結晶性；　［
α］。・＋４゜ １１）（１Ｓ、　１３ｂＲ）−デブロモー１−　（４−
（４’−メトキシテトラヒドロピラニル）〕ユージスト
ミンＬ、　（６１）。

Ｃａ：〕ｏ　＝　＋４１．８　＠（ｃ　＝１．７．メタ
ノール〉１２）（１Ｓ、　１３ｂＲ）−デブロモー１−
ヒドロキシ　ュージストミンＬ、　（６２）、Ｃｔｘ〕
ｏ　＝　−３，６°　（ｃ　＝２．２゜メタノール） 撚出 Ｒ□Ｒｓ＝８．　　（ＩＳ、１３ｂＲ）Ｒｔ＋Ｒｓ＋ａ
Ｈ＋　　（１Ｓ、１３ｂＲ）Ｒ１＝ｔＭｅ、Ｒ，＝Ｈ＋
　　（ＩＳ＋１３ｂＳ）Ｒｚ＝Ｍｅ、Ｒｓ＝Ｈ，（１Ｓ
、１３ｂＲ）Ｒｚ□Ｈ，Ｒｓ＝＝ＯＭｅ、（１Ｓ、１３
ｂＳ）Ｒ＊＝Ｈ，ＲｓＪＭｅ、　　（Ｉｓ１１３ｂＲ）
Ｒｉａｌ、ＲｓＪｒ＋　　（ＩＳ＋１３ｂＳ）Ｒ＊　＝
ｌｔｌ　＋　　Ｒｓ　＝ＩＢ　ｒ　＋　　（Ｉ　Ｓ　＋
　１３　ｂ　Ｒ）Ｒ１Ｒ８”Ｈ＋　　（ＩＲ，１３ｂＲ
）Ｒ□Ｒ５＝Ｈ，（ＩＲ，１３ｂｓ） 化合物（５１）　（３２７ｍｇ、　０．８１１リモル）
を１００ｍ１のアセトニトリルに溶解した。この溶液に
塩化トリメチルシリル（１９０■、　１．７４ミリモル
）およびＮａ１（２６０■、　１．７４ミリモル）を添
加し、この混合物を３時間にわたって撹拌した。

溶剤を減圧下で除去して得た残留物をＣＨ１ＣＩ□に抽
出し、水およびブラインで順次に洗浄した。有機相をＭ
ｇ５Ｏａで乾燥し、蒸発した。残留物をカラムクロマト
グラフィ（ＥｔＯＡｃ／１−ヘキサン、　１／１）で精
製し、２２５■（９４％）の化合物（６３）を得た；〔
α）　ｏ　□　−１１５，３°　（ｃ＝３．（Ｌメタノ
ール）。

同様にして１、次の化合物を得た： １）　（１Ｓ、　１３ｂＲ）−デブロモ　ニーシスト果
ンＬ、　（６４）。

〔α〕。・＋２３．２°　（ｃ　＝３．８．メタノール
）２）　（１Ｓ、　１３ｂｓ）−デブロモー１３−メチ
ル　ニーシスト旦ン　し、　　（６５） ３）　（ＩＳ、　１３ｂＲ）−デブロモ＝１３−メチル
　ユージストミンＬ、　（６６） ４）　（１Ｓ、　１３ｂＳ）−５−メトキシ　ュージス
トミンＬ、　（６７）。

〔α〕。−−７６，６°　（Ｃ＝２．７１メタノール）
５）　（ＩＳ、　１３ｂＲ）−５−メトキシ　ュージス
トミンＬ、　（６８）。

〔α〕。＝　＋３．０＠（ｃ　＝２．０．メタノール）
６）　（１Ｓ、　１３ｂＳ）ユージストミンＬ、　（６
９）、　　（α〕。・６４．５＠（ｃ　＝２．９．メタ
ノール）？）　（１Ｓ、　１３ｂＲ）ユージストミンＬ
、　（７０）８）　（ＩＲ，１３ｂＲ）−デブロモ　ユ
ージストミンＬ、　（７１）。

〔α〕Ｄ・＋１１１．４’　　（ｃ　＝２．１．メタノ
ール）９）　（ＩＲ，１３ｂＳ）−デプロモ　ユージス
トミンＬ、　（７２）。

〔α〕。・−２８，８（ｃ　＝１．７．メタノール）置
型 若干のユージストミン誘導体および対照の抗腫瘍薬の抗
腫瘍活性を、生体内活性についての高い予見能力による
生体外試験において評価した。この評価において、Ｐ３
８８白血病細胞コロニーの抑制を引用文献８に記載され
ている試験化合物の二三の濃度において調べた。活性を
１０ｓ。値で示した。

このＩＤＳ。値は未処理対照細胞に対して５０％抑制率
を生ずる投与量を示す。次の結果を得た；麦へ Ｂ−Ｅに示す。化合物（６３）、特に化合物（６７）に
おいて、非常に広い範囲の活性が２２の抗ウィルス検定
で確かめた。新規な化合物（６７）は既知の化合物（６
３）と比べて１０倍高い効力の付加利点を有していた。

表旦・ 斑■

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式１： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＿１は低級アルキルまたはアルコキシ、ハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、ヒドロ
   キシ、アミノ、モノ−またはジアルキル−またはアシル
   アミノを示し；ｎは０、１または２を示し；Ｒ＿２は水
   素、低級アルキルまたはアシルを示し；Ｒ＿３は水素、
   低級アルキルまたはアルコキシカルボニル、または基Ｒ
   ＿１で任意に置換したフェニル基を示し；およびＡは基
   −Ｃ−Ｎ−Ｏ−と６〜８個の環原子からなる飽和複素環
   系を形成し、この場合すでに存在する酸素原子および窒
   素原子のほかに、基Ｏ、ＳおよびＮからの余分のヘテロ
   原子が存在することができ、この環系は１または２個以
   上の置換基アルキル、アルコキシカルボニル、アルカノ
   イル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ
   −またはジアルキルアミノ、アルカノイル−またはアル
   コキシカルボニルアミノで置換することができ、この環
   系は５または６個の環原子の飽和炭素環基と結合するこ
   とができる）で表わされる化合物を、一般式２： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｒ＿１、ｎ、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＡは上記と
   同様の意味を有し、およびＺはインドール環の脂肪族窒
   素原子および炭素原子に二重求電子攻撃することのでき
   る基を示す）で表わされる化合物の分子内閉環反応によ
   って生成することを特徴とするＮ−オキソ−テトラヒド
   ロ−β−カルボリンの製造方法。 ２、式２におけるＺがアルデヒド機能またはアセタール
   機能であり、または閉環反応中かかる機能に転化できる
   官能基である請求項１記載の方法。 ３、Ｚがジメチルアセタール機能である請求項１または
   ２記載の方法。 ４、反応を酸触媒、例えばトリフルオロ酢酸の存在で行
   う請求項３記載の方法。 ５、Ｚがアルコキシカルボニル基である請求項３記載の
   方法。 ６、反応を還元剤、例えど水素化ジイソブチルアルミニ
   ウムの存在で行う請求項５記載の方法。 ７、式３： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ＿１、ｎ、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項１に
   記載すると同様の意味を有する）で表わされる化合物に
   おいて、脂肪族窒素原子を選択的に保護し、かように保
   護した化合物を式４： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、ＡおよびＺは請求項１に記載すると同様の意味
   を有し、およびＸは除去基を示す）で表わされる化合物
   で転化し、かようにして得られた式２の化合物を脱保護
   し、および分子内閉環を行う請求項１記載の方法。 ８、Ｘがハロゲンまたはスルホテート基である請求項７
   記載の方法。 ９、式５ ▲数式、化学式、表等があります▼（５） （式中、 （ａ）ｍおよびｎが０、およびＲ＿４が水素またはｔｅ
   ｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、または （ｂ）ｎが１、ｍが０または１、Ｒ＿１が１１−Ｂｒ、
   およびＲ＿４が水素またはアセチルである、または （ｃ）ｎが１、ｍが０、Ｒ＿１が１０−ＢｒおよびＲ＿
   ４が水素またはＢｏｃである、または （ｄ）ｎが２、ｍが０、Ｒ＿１が１０−ＯＨ、１１−Ｂ
   ｒおよびＲ＿４が水素である、または （ｅ）ｎが２、ｍが０、Ｒ＿１が９−Ｂｒ、１０−ＯＨ
   およびＲ＿４が水素であるもので、しかもＣ＿１および
   Ｃ＿１＿３＿ｂ における立体化学配置がＳ−配置であり、およびＳ＿３
   における任意のオキシド置換基がＣ＿１における置換基
   から見てシス−位に存在するという条件を有する）で表
   わされる化合物を除く、請求項１に規定する置換基を有
   する請求項１に記載する化合物およびその塩。 １０、式５（式中Ｒ＿４がｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
   ボニルである）の化合物をトリメチルシリル ハロゲン化合物で処理する式５（式中、Ｒ＿４が水素で
   ある）の新規なおよび既知のユージストミン誘導体の製
   造方法。 １１、請求項９に記載する化合物を有効成分として含む
   薬剤。 １２、抗腫瘍薬として（１Ｓ、１３ｂＳ）−５−メトキ
   シユージストミンＬおよび広い範囲の抗ウィルス活性成
   分を含む請求項１１記載の薬剤。 １３、式２（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｎおよび
   Ａが請求項１に記載すると同様の意味を有し、およびＺ
   がアルデヒド機能またはアセタール機能、またはこの機
   能に転化する官能基である）の中間化合物。