CN103012190B - 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法,包括如下步骤:1)氨化:2-溴丁酸甲酯分别在甲醇氨溶液、无水异丙醇中氨化生成混旋2-氨基丁酰胺;2)拆分:混旋2-氨基丁酰胺通过与L-酒石酸结合成盐析出,进行拆分纯化;3)释放成盐:经拆分纯化后的粗品直接通氯化氢进行释放并成盐,得具光学活性的S-2-氨基丁酰胺盐酸盐。本发明原料廉价易得、操作简单、方法条件温和、工艺安全性高、设备要求低,容易实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成制备领域,具体涉及一种S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
手性药物左乙拉西坦的化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,其制备方法已有文献报道,如CN1015541B、EP1566376和CN1583721A等。2-氨基丁酰胺盐酸盐是左乙拉西坦的重要中间体,已有较多的专利文献如WO2006/095362、US2007/087924报道了使用2-氨基丁酰胺盐酸盐合成左乙拉西坦,因此2-氨基丁酰胺盐酸盐在左乙拉西坦。化学合成2-氨基丁酰胺盐酸盐的主要方法有:1)使用丁酸作为起始原料,经过溴化、甲酯化、氨化、酸化步骤得到2-氨基丁酰胺,最后调酸得到2-氨基丁酰胺盐酸盐。该方法需要四步反应,且使用环境不友好的原料溴,胺化过程需高压进行,不利于产业化的进行,同时提高了生产成本,给生产带来了安全隐患;2)以2-氨基丁酸为原料,通过二氯亚砜氯代、氨化、酸化得到本产品,此方法使用了二氯亚砜,二氯亚砜所产生的氯化氢虽然可通过碱液吸收排放,但二氧化硫吸收效果差,含硫废水对环境污染比较大,国家有关部门已经明确规定,必须逐步替代这些对环境污染严重的有毒、有害试剂;3)采用2-溴丁酸,先氨化制备制备2-氨基丁酸,然后再甲酯化制备2-氨基丁酸甲酯,再酰胺化的合成路线,然后经过拆分,拆分后使用氢氧化钠或氨水释放后再成盐的方法得到产品,这样获得的产品在收率方面不会很高,主要原因是由于步骤比较长,过程复杂,造成产品收率偏低的问题。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题,本发明提供一种S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法,该原料廉价易得、操作简单、方法条件温和、工艺安全性高、设备要求低,容易实现工业化大生产。
为解决上述现有技术存在的问题,本发明采取的技术方案为:一种S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法,包括如下步骤:
1)氨化:2-溴丁酸甲酯分别在甲醇胺溶液、无水异丙醇中氨化生成混旋2-氨基丁酰胺;
2)拆分:混旋2-氨基丁酰胺通过与L-酒石酸结合成盐析出,进行拆分纯化;
3)释放成盐:经拆分纯化后的粗品直接通氯化氢进行释放并成盐,得具光学活性的S-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
步骤1)中所述氨化步骤为:反应瓶中,加入重量百分含量为25%氨气的甲醇氨溶液,降温至10℃以下,2-3小时内滴加2-溴丁酸甲酯,其中甲醇氨溶液与2-溴丁酸甲酯重量比为(23-28):(5-7),滴完2-溴丁酸甲酯后密封反应釜,保温1小时后,撤除冷冻,自然升温至20℃,于20℃搅拌38-42小时,搅拌过程中,取样检测2-溴丁酸甲酯,当含量小于0.5%时到达反应终点,于60-90℃减压蒸干,得白色固体,此过程中氨水可回收套用,将所得白色固体中加入无水异丙醇,回流2小时,然后冷冻至10℃,甩滤,甩滤所得白色固体为溴化铵做固废处理,甩滤所得母液进行浓缩,浓缩过程回收异丙醇,浓缩所得残余油状物即为游离2-氨基丁酰胺。
所述无水异丙醇加入量为2-溴丁酸甲酯重量的2.5-3倍。
步骤2)中所述拆分步骤为:将步骤1)中获得的2-氨基丁酰胺油状物投入反应瓶中,抽入2.5-3.4倍重量份的甲醇,搅拌溶解,继续搅拌2小时后,缓慢加入L-酒石酸,搅拌下开启冷却水冷却至室温,有大量固体结晶析出,过滤即得粗品复盐。
所述2-氨基丁酰胺与L-酒石酸摩尔比为(15-16):8。
步骤3)中所述释放成盐步骤具体为:将步骤2)中过滤出的粗品复盐投入反应瓶中,并抽入2倍重量份的甲醇,搅拌下通入干燥的氯化氢气体至PH值为1-2,后冷却至室温,过滤,少量甲醇淋洗,烘干即得S-2-氨基丁酰胺盐酸盐固体,熔点:260-262 ℃,[α]=+24°(C=1,H2O)。
本发明所述方法与现有技术相比具有如下优点:
1)本发明选择采用2-溴丁酸甲酯为原料,一步法制备2-氨基丁酰胺的合成路线,原料廉价易得、操作简单、方法条件温和、工艺安全性高、设备要求低,且按照本发明,能很好地解决产品在制备过程中总收率低的问题;
2)本发明提供了采用直接通氯化氢释放成盐的方法,大大简化了操作条件,进一步提高了收率;
3)反应过程中产生的固废、废气易回收,对环境友好。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
实施例1
往2000ml的反应瓶中,加入1350g的含重量比25%氨气的甲醇氨溶液,取样送检氨水含量确保氨气质量分数为25%,降温于10℃以下,2小时内滴加300g2-溴丁酸甲酯,滴完2-溴丁酸甲酯后,密闭反应釜,保温1小时,撤除冷冻,自然升温至20℃,搅拌40小时,保温过程中,取样检测2-溴丁酸甲酯,当含量小于0.5%时到达反应终点,于75℃减压蒸干,得白色固体,此过程中氨水可回收套用,将所得白色固体中加入750g 无水异丙醇,回流2小时,然后冷冻至10℃,甩滤,甩滤所得白色固体为溴化铵做固废处理,甩滤所得母液进行浓缩,浓缩过程回收异丙醇,浓缩所得残余油状物即为游离2-氨基丁酰胺169g;
将获得的2-氨基丁酰胺油状物169g投入1000ml反应瓶中,抽入500g的甲醇,搅拌溶解,搅拌2小时后,将120g的L-酒石酸缓慢加入到反应瓶中,搅拌下开启冷却水冷却至室温,有大量固体结晶析出,过滤即得粗品复盐250g;
将过滤出的粗品复盐投入1000 ml反应瓶中,并抽入500g的甲醇,搅拌下通入干燥的氯化氢气体,至PH值至1.5,后冷却至室温,过滤,少量甲醇淋洗,烘干即得S-2-氨基丁酰胺盐酸盐固体110g,总收率:47.8%,熔点:260-262 ℃,[α]=+24°(C=1,H2O)。
实施例2
往2000ml的反应瓶中,加入1350g的含重量比25%氨气的甲醇氨溶液,取样送检氨水含量确保氨气质量分数为25%,降温于10℃以下,3小时内滴加300g2-溴丁酸甲酯,滴完2-溴丁酸甲酯后,密闭反应釜,保温1小时,撤除冷冻,自然升温至20℃,搅拌38小时,保温过程中,取样检测2-溴丁酸甲酯,当含量小于0.5%时到达反应终点,于60℃减压蒸干,得白色固体,此过程中氨水可回收套用,将所得白色固体中加入800g 无水异丙醇,回流2小时,然后冷冻至10℃,甩滤,甩滤所得白色固体为溴化铵做固废处理,甩滤所得母液进行浓缩,浓缩过程回收异丙醇,浓缩所得残余油状物即为游离2-氨基丁酰胺150g;
将获得的2-氨基丁酰胺油状物150g投入1000ml反应瓶中,抽入500g的甲醇,搅拌溶解,搅拌2小时后,将119g的L-酒石酸缓慢加入到反应瓶中,搅拌下开启冷却水冷却至室温,有大量固体结晶析出,过滤即得粗品复盐243g;
将过滤出的粗品复盐投入1000 ml反应瓶中,并抽入500g的甲醇,搅拌下通入干燥的氯化氢气体,至PH值至1,后冷却至室温,过滤,少量甲醇淋洗,烘干即得S-2-氨基丁酰胺盐酸盐固体105g,总收率:45.9%,熔点:260-262 ℃,[α]=+24°(C=1,H2O)。
Claims (1)
1.一种S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法,包括如下步骤:
1)氨化:反应瓶中,加入重量百分含量为25%氨气的甲醇氨溶液,降温至10℃以下,2-3小时内滴加2-溴丁酸甲酯,其中甲醇氨溶液与2-溴丁酸甲酯重量比为(23-28):(5-7),滴完2-溴丁酸甲酯后密封反应釜,保温1小时后,撤除冷冻,自然升温至20℃,于20℃搅拌38-42小时,搅拌过程中,取样检测2-溴丁酸甲酯,当含量小于0.5%时到达反应终点,于60-90℃减压蒸干,得白色固体,在所得白色固体中加入无水异丙醇,回流2小时,然后冷冻至10℃,甩滤,甩滤所得母液进行浓缩,浓缩过程回收异丙醇,浓缩所得残余油状物即为游离2-氨基丁酰胺;
2)拆分:将步骤1)中获得的2-氨基丁酰胺油状物投入反应瓶中,抽入2.5-3.4倍重量份的甲醇,搅拌溶解,继续搅拌2小时后,缓慢加入L-酒石酸,搅拌下开启冷却水冷却至室温,有大量固体结晶析出,过滤即得粗品复盐;
3)释放成盐:将步骤2)中过滤出的粗品复盐投入反应瓶中,并抽入2倍重量份的甲醇,搅拌下通入干燥的氯化氢气体至PH值为1-2,后冷却至室温,过滤,少量甲醇淋洗,烘干即得S-2-氨基丁酰胺盐酸盐固体;
所述无水异丙醇加入量为2-溴丁酸甲酯重量的2.5-3倍;所述2-氨基丁酰胺与L-酒石酸摩尔比为(15-16):8。
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